CN1312116C - 钙受体活性化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式a)、b)、c)并且能调控一种无机离子受体的一种或多种活性的化合物以及通过调控无机离子受体活性来治疗疾病或失调的方法。优选地，该化合物能模拟或阻遏细胞外Ca2+对钙受体的作用。

Description

钙受体活性化合物
本申请是申请日为1995年10月23日，申请号为95197005.4，发明名称为“钙受体活性化合物”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及能够调控一种或多种无机离子受体活性的化合物的设计、开发、组成及应用。
发明背景
体内某些细胞不仅对化学信号，而且对离子(如细胞外钙离子(Ca2+))产生应答。细胞外Ca2+的浓度(本文记作[Ca2+])的变化改变这些细胞的功能性应答。一种这样的特化细胞是分泌甲状旁腺激素(PTH)的甲状旁腺细胞。PTH是调节血液和细胞外液中Ca2+体内平衡的主要内分泌因子。
PTH通过作用于骨和肾细胞，提高血液中Ca2+水平。这种[Ca2+]的提高作用作为负反馈信号，抑制PTH分泌。[Ca2+]和PTH分泌之间的相互关系形成维持体内Ca2+平衡的主要机制。
细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞，调节PTH分泌。已证实存在一种甲状旁腺细胞表面蛋白，该蛋白可以检测[Ca2+]变化。Brown等， 自 然，366，574，1993。在甲状旁腺细胞中，该蛋白作为细胞外Ca2+的受体(“钙受体”)检测[Ca2+]变化并引发功能性细胞应答，即PTH分泌。
细胞外Ca2+能作用于不同细胞功能，综述见Nemeth等， 细胞钙，11，319，1990。关于副滤泡细胞(C细胞)和甲状旁腺细胞中的胞外Ca2+作用的讨论见Nemeth，细胞钙，11，323，1990。这些细胞表达相似的Ca2+受体。Brown等 自然，366，574，1993；Mithal等， 骨骼和矿物质研究杂 志，9增刊1，282页，1994；Rogers等， 骨骼和矿物质研究杂志，9增刊1，409页，1994；Garrett等， 骨骼和矿物质研究杂志，9增刊1，409页，1994。关于细胞外Ca2+对骨骼破骨细胞的作用的讨论见Zaidi， 生物 科学报道，10，493，1990。另外，角化细胞、近肾小球细胞、滋养层、胰β细胞和脂肪细胞均对细胞外钙的变化有响应，这可能反映这些细胞的钙受体的活化。
关于不同化合物体外模拟细胞外Ca2+的能力的讨论见Nemeth等(精胺和亚精胺)《健康与疾病中的钙结合蛋白》1987，学术出版公司，33-35页；Brown等(例如新霉素) 内分泌学128，3047，1991；Chen等(diltiazem及其类似物TA-3090) 骨骼和矿物质研究杂志，5，581，1990；和Zaidi等(Verapamil)， 生化和生物物理研究公报167，807，1990。Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959，和Nemeth等，PCT/US92/07152，国际出版号WO 93/04373描述了能够调控无机离子对含有无机离子受体的细胞的作用的各种化合物。
发明背景中提供的参考文献不认为是优先技术。
发明概述
本发明描述能调控一种无机离子受体的一种或多种活性的化合物以及通过调控无机离子受体活性来治疗疾病或失调的方法。优选的化合物能模拟或阻遏细胞外钙对细胞表面钙受体的作用。
可通过调控无机离子受体活性来治疗的疾病或失调包括下列一种或多种类型：(1)其特征在于无机离子体内平衡异常，优选的是钙体内平衡异常的疾病或失调；(2)其特征在于细胞外或细胞内信使数量异常的疾病或失调，所述信使的产生受无机离子受体活性，优选的是钙离子受体活性的影响；(3)其特征在于细胞内或细胞外信使的异常作用(例如一种在种类或数量上不同的作用)，但可被无机离子受体活性，优选的是钙受体活性改善的疾患；(4)调控无机离子受体活性，优选的是钙受体活性，可以起到有益作用的其它疾病或失调，例如这样一种疾病或失调，其中受体活性激发一种细胞内或细胞外信使的产生从而补偿另一信使数量异常。其分泌和/或作用受调控无机离子受体活性影响的细胞外信使包括无机离子、激素、神经递质、生长因子和趋化因子等。细胞内信使的例子包括cAMP，cGMP，IP3和甘油二酯。
因此，本发明的化合物优选地调节钙受体活性并用于治疗可受调控钙受体一种或多种活性影响的疾病或失调。钙受体蛋白使某些特化细胞对细胞外Ca2+浓度产生应答。例如，细胞外Ca2+抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素，抑制破骨细胞对骨的吸收，以及激发C细胞分泌降钙素。
在优选实施方案中，该化合物被用于治疗其特征在于骨骼和矿物质体内平衡异常，更优选的是钙的体内平衡异常的疾病或失调。细胞外Ca2+受到严格的体内平衡控制并控制多种过程，如血凝、神经和肌肉的可兴奋性和正常的骨骼形成。钙体内平衡异常的特征在于一种或多种下列活性：(1)血清钙的异常增减；(2)钙随尿排出量的异常增减；(3)骨骼钙水平的异常增减，用例如骨骼矿物质密度测量得知；(4)食物中钙的异常吸收；(5)影响血清钙水平的信使如甲状旁腺激素和降钙素的产生和/或释放的异常增减；以及(6)由影响血清钙水平的信使引发的应答的异常变化。钙的体内平衡的这些不同方面的异常增减与一般人群中存在的钙的体内平衡的异常增减相关并且通常与疾病或失调相联系。
其特征为钙的体内平衡异常的疾病或失调可能是由不同的细胞缺陷造成的，如钙受体活性缺陷，钙受体的数量缺陷或是钙受体所影响的细胞内蛋白有缺陷。例如在甲状旁腺细胞中，钙受体与Gi蛋白偶联，后者反过来抑制环腺苷酸的产生。Gi蛋白缺陷可以影响某抑制环腺苷酸产生的能力。
因此，本发明的第一个方面涉及一种调控无机离子受体的化合物及其药用盐和复合物，其具有下式：
结构I
Figure C0213022500051
其中Ar1是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，各取代基独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙酰基、亚乙二氧基；
Ar2是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，各取代基独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN和乙酰氧基；
q是0、1、2或3；
R是H或低级烷基。
本发明的化合物具有优选的立体化学性质。结构I中的CH3位于手性中心，并提供α-(R)-甲基结构。若R是CH3，结构I中的R也位于手性中心，并提供(R)-甲基结构。因此若R是CH3，结构I的化合物有(R，R)立体化学性质。
无机离子受体活性是无机离子受体活化引发的过程。这些过程包括可以作为细胞内或细胞外信使的分子的生产。
调控无机离子受体的化合物包括离子模拟物(ionomimetics)、离子裂解物(ionolyics)、钙模拟物和钙裂解物。离子模拟物是结合无机离子受体并模拟(即激发或加强)无机离子在无机离子受体上的作用。优选地，该化合物影响一种或多种钙受体活性。钙模拟物是影响一种或多种钙受体活性并结合钙受体的离子模拟物。
离子裂解物是结合无机离子受体并阻遏(即抑制或减弱)无机离子在无机离子受体上一种或多种活性的化合物。优选地，该化合物影响一种或多种钙受体活性。钙裂解物是阻遏一种或多种细胞外钙引发的钙受体活性并结合钙受体的离子裂解物。
离子模拟物和离子裂解物可以结合与天然无机离子配体结合的相同受体位点或结合另一位点(例如变构位点)。例如NPS R-467结合钙受体，导致钙受体活性，因此NPS R-467属于钙模拟物。但NPS R-467结合钙受体上的位点与细胞外钙结合位点不同(即变构位点)。
计算该化合物的EC50或IC50可量测该化合物的有效性。EC50是产生最大模拟效应的一半的化合物浓度。IC50是产生最大阻遏效应的一半的化合物浓度。钙受体上化合物的EC50和IC50可通过检测钙受体上细胞外钙的一种或多种活性来确定。用于测量EC50和IC50的检测的例子描述见Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959，和Nemeth等，PCT/US92/07175，国际出版号WO 93/04373，(两种出版物均在此引入作为参考)以及下文。这种检测包括卵细胞表达试验和测量钙受体活性引起的细胞内钙离子浓度([Ca2+]i)增加。优选地，这种试验测量与钙受体活性相关的一种特定激素的释放或抑制。
调控无机离子受体的化合物优选地选择性靶向于特定细胞的无机离子受体活性。例如，某一给定浓度的一种化合物对一种细胞类型的钙受体活性的影响远大于对另一细胞类型的钙受体活性的影响，则实现对钙受体活性的选择性靶向。优选地，体内或体外测得差别效应为10倍或更大。更优选地，差别效应在体内测量，化合物浓度以血浆浓度或细胞外液浓度测量，测量的效应是细胞外信使如血浆降钙素、甲状旁腺激素或血浆钙的产生。例如在优选实施方案中，该化合物选择性地靶向于PTH分泌而非降钙素分泌。
优选地，该化合物是钙模拟物或钙裂解物，用下述试验测得，在钙受体上的EC50或IC50小于等于5μM，更优选地小于等于1μM、100nM、10nM或1nM。更优选地，该试验测量用表达人类甲状旁腺钙受体的核酸转化且加载(load)fura-2的HEK293细胞中胞内Ca2+。EC50或IC50更有利，因为这可以在体内或体外用更低浓度的该化合物。EC50和IC50低的化合物的发现使得设计和合成具有类似或改善的效能、有效性和/或选择性的其它化合物成为可能。
本发明另一方面涉及一种调控无机离子受体的化合物及其药用盐和复合物，它具有下式：
结构II
Figure C0213022500071
其中Ar3是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，各取代基独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、N(CH3)2、乙基、亚乙二氧基；
Ar4是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，各取代基独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN和乙酰氧基；
R8是氢或苯基；
R9是氢或甲基；以及
R10是氢、甲基或苯基。
本发明另一方面涉及一种调控无机离子受体的化合物，其具有下式：
结构III
Figure C0213022500081
其中Ar5是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，各取代基独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、苄基、苄氧基，α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙酰基、亚乙二氧基、-CH＝CH-苯基；
Ar6是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，各取代基独立地选自乙酰基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、甲酯基、OCH2C(O)C2H5和乙酰氧基；
R11是氢或甲基；以及
R12是氢或甲基。
本发明另一方面涉及一种药物组合物，它由本文描述的调控无机离子受体的化合物和生理可接受载体组成。“药物组合物”指一种以适于对哺乳动物(优选的是人)给药的形式存在的组合物。优选地，药物组合物含有足够量的适当药物形式的调控钙受体的化合物，能够对人起治疗作用。
对适当给药形式的考虑因素在本领域是已知的，包括毒性、可溶性、给药途径和维持活性。例如，注射入血液中的药物组合物应当可溶。
药物组合物也可配制成药用盐类(例如酸加成盐)及其复合物。这类盐的制备物通过改变化合物的物理特性而不妨碍它发挥生理作用而促进其医药应用。
本发明另一方面涉及用本文描述的调控无机离子受体的化合物调控无机离子受体活性来治疗患者的方法。该方法涉及用含有治疗有效量的调控无机离子受体的化合物的药物组合物对患者给药。在优选实施方案中，用治疗有效量的调控钙受体的化合物对患者给药来调控钙受体活性，从而治疗疾病或失调。
调控无机离子受体的化合物及含有该化合物的组合物可用于治疗患者。“患者”指这样一种哺乳动物，其中调控无机离子受体有有益的效应。需要通过调控无机离子受体来治疗的患者可用医学界已知的标准技术来确定。
优选地，患者是患有以下一种或多种特征的疾病或失调的人：(1)无机离子的体内平衡异常，更优选的是钙的体内平衡异常；(2)其生产或分泌受无机离子受体活性，更优选的是钙受体活性影响的信使水平异常；(3)其功能受无机离子受体活性，更优选的是钙受体活性影响的信使的水平或活性异常。
特征为钙的体内平衡异常的疾病包括甲状旁腺机能亢进、骨质疏松和其它骨骼和矿物质相关功能失调等(描述见例如标准医学课本如《Harrison氏内服药原理》)。用模拟或阻遏细胞外Ca2+在钙受体上一种或多种效应的调控钙受体的化合物，直接或间接影响患者体内蛋白质或其它化合物的水平可治疗这些疾病。
“治疗有效量”指在一定程度上缓解患者疾病或失调的一种或多种症状；或将与疾病或失调相关或有因果关系的一种或多种生理或生化参数部分或全部恢复至正常的化合物量。
在优选实施方案中，患者患有特征为一种或多种钙受体调节的组分水平异常的疾病或失调，并且该化合物在选自下列细胞的细胞钙受体上有活性；甲状旁腺细胞、破骨细胞、近肾小球肾细胞、近端肾小管肾细胞、远端肾小管肾细胞、中枢神经系统细胞、外周神经系统细胞、Henle氏环和/或收集管粗上升支的细胞、表皮的角化细胞、甲状腺中副囊泡细胞(C细胞)、肠道细胞、血小板、血管平滑肌细胞、心房细胞、胃泌素分泌细胞、胰高血糖素分泌细胞、肾小球膜细胞、乳腺细胞、β细胞、脂肪细胞、免疫细胞、胃肠道细胞、皮肤细胞、肾上腺细胞、垂体细胞、下丘脑细胞和后穹窿(subfornical)器官的细胞。
更优选地，细胞选自：甲状旁腺细胞、中枢神经系统细胞、外周神经系统细胞、肾Henle氏环和/或收集管的粗上升支的细胞、甲状腺的副囊泡细胞(C细胞)、肠道细胞、胃肠道细胞、垂体细胞、下丘脑细胞和后穹窿器官的细胞。
在优选实施方案中，化合物是作用于甲状旁腺细胞钙受体并且降低患者血清中甲状旁腺激素水平的钙模拟物。更优选地，该水平降至足以使血浆Ca2+减少的程度。最优选地，甲状旁腺激素水平降至正常个体水平。
在另一优选实施方案中，化合物是作用于甲状旁腺细胞钙受体并且提高患者血清中甲状旁腺激素水平的钙裂解物。更优选地，该水平升至足以导致患者骨矿物质密度升高的程度。
用标准医学技术，如血检或尿检可鉴定需要接受这种治疗的患者。例如通过检测其产生或分泌受无机离子浓度变化影响的蛋白质的缺陷。或通过检测影响无机离子体内平衡的无机离子或激素的水平异常。
本申请通篇用到多个实施例。这些实施例决非用于限制本发明。
从下面的附图、发明详述、实施例和权利要求可明显看出本发明的其它特征与优点。
附图简述
图1a-1r给出不同化合物的化学结构。
图2-131给出本文描述的优表性化合物的物理数据。
优选实施方案描述
本发明涉及能够调控一种或多种无机离子受体活性的化合物，优选地，该化合物能模拟或阻遏细胞外离子对具有无机离子受体的细胞的作用，更优选地，该细胞外离子是Ca2+，该效应作用于含钙受体的细胞上。涉及钙活性、钙受体和/或调控钙受体的化合物的出版物包括：Brown等， 自然366：574，1993；Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO94/18959；Nemeth等，PCT/US92/07175，国际出版号WO 93/04373；Shoback和Chen， 骨骼和矿物质研究杂志，9：293(1994)；以及Racke等， FEBS快报(FEBS Lett.) 333：132，(1993)。这些出版物不被认为是本发明的先有技术。
I.钙受体
钙受体存在于不同细胞类型中，可以在不同细胞类型中有不同功能。下列细胞响应钙后的医药效应与钙受体的存在相一致：甲状旁腺细胞、破骨细胞、近肾小球肾细胞、近端肾小管肾细胞、远端肾小管肾细胞、中枢神经系统细胞、外周神经系统细胞、Henle氏环和/或收集管粗上升支的细胞、表皮的角化细胞、甲状腺的副囊泡细胞(C细胞)、肠道细胞、血小板、血管平滑肌细胞、心房细胞、胃泌素分泌细胞、胰高血糖素分泌细胞、肾小球膜细胞、乳腺细胞、β细胞、脂肪细胞、免疫细胞、胃肠道细胞、皮肤细胞、肾上腺细胞、垂体细胞、下丘脑细胞和后穹窿器官的细胞。另外，物理数据证实钙受体也存在于甲状旁腺细胞、中枢神经系统细胞、外周神经系统细胞、肾Henle环和/或收集管粗上升支的细胞、甲状腺的副囊泡细胞(C细胞)、肠道细胞、胃肠道细胞、垂体细胞、下丘脑细胞和后穹窿器官的细胞。
这些不同细胞类型的钙受体可能不同。也可能一种细胞含有不只一种钙受体。比较不同细胞来源的钙受体活性与氨基酸序列显示存在不同的钙受体类型。例如钙受体可应答许多二价和三价阳离子。甲状旁腺钙受体应答钙和Gd3+，而破骨细胞应答二价阳离子如钙，但不应答Gd3+。因此甲状旁腺钙受体与破骨细胞的钙受体在药理上是不同的。
另一方面，编码甲状旁腺细胞和C细胞的钙受体的核酸序列显示这些受体的氨基酸结构相似。然而钙模拟物在甲状旁腺细胞和C细胞上表现不同的药理性质，调节不同活性。因此，尽管钙受体可能有相似或甚至相同的结构。但其药理特性可能依表达它的细胞或器官类型不同而差别显著。
通常钙受体对细胞外Ca2+的亲和性低(表观Kd通常大于0.5mM)。钙受体可能包括一种自由的或结合的效应子机理，其定义见Cooper、Bloom和Roth，《神经药理学的生化基础》，第四章，因此与细胞内钙受体如钙调蛋白和肌钙蛋白不同。
钙受体响应细胞外钙水平的变化。确切的变化依赖特定受体和含有受体的细胞系。例如钙对甲状旁腺细胞上钙受体的体外效应包括：
1.胞内钙增加。这种增加是由于胞外钙的内流和/或胞内钙的募集。胞内钙增加的特征包括：
(a)快速(到达峰值的时间＜5秒)而暂时性的[Ca2+]i增加，对1μM La3+或1μM Gd3+抑制有抗性，用离子霉素预处理(细胞外Ca2+不存在时)后消除；
(b)增加不受二氢吡啶抑制；
(c)暂时性增加被10mM氟化钠预处理10分钟消除；
(d)暂时性增加被蛋白激酶C(PKC)的激活物如佛波醇十四烷酸乙酯(PMA)，欧亚瑞香脂或(-)-吲哚内酰胺V预处理所减小。蛋白激酶C的整体效应是使钙的浓度响应曲线向右移，而不影响最大响应；以及
(e)用百日咳毒素预处理(100ng/ml大于4小时)不影响该增加。
2.肌醇-1，4，5-三磷酸或甘油二酯形成的快速(＜30秒)增加。用百日咳毒素预处理(100ng/ml＞4小时)不影响该增加；
3.抑制多巴胺和异丙基肾上腺素激发的环AMP形成。该效应被百日咳毒素预处理(100ng/ml＞4小时)阻遏；以及
4.抑制PTH分泌。用百日咳毒素预处理(100ng/ml＞4小时)不影响对PTH分泌的抑制。
用本领域已知技术可方便地确定钙对不同细胞中其它钙受体的效应。这些效应在观察到甲状旁腺细胞中胞内钙增加这一点上相似。但这种效应预计在其它方面，例如引起或抑制不是甲状旁腺激素的一种激素的释放上会有不同。
II.调控无机离子受体的化合物
调控无机离子受体的化合物调控一种或多种无机离子受体活性。优选的调控钙受体的化合物是钙模拟物和钙裂解物。通过筛选依据具有特定活性的化合物(即引导化合物)为模型而构建的一些化合物来鉴定调控无机离子受体的化合物。
测量钙受体活性的优选方法是测量[Ca2+]i的变化。可用不同的技术如利用被表达人甲状旁腺钙受体的核酸转导且载有fura-2的HEK293细胞；以及通过测量用编码钙受体的核酸注射的爪蟾卵细胞中Cl-流来测量[Ca2+]i的变化。(见Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO94/l8959。)例如，poly(A)+mRNA可得自表达钙受体的细胞，如甲状旁腺细胞、破骨细胞、近肾小球肾细胞、近端肾小管肾细胞、远端肾小管肾细胞、Henle环和/或收集管的粗上升支的细胞、表皮的角化细胞、甲状腺的副囊泡细胞(C细胞)、肠道细胞、中枢神经细胞、外周神经系统细胞、血小板、血管平滑肌细胞、心房细胞、胃泌素分泌细胞、胰高血糖素分泌细胞、肾小球膜细胞、乳腺细胞、β细胞、脂肪细胞、免疫细胞和胃肠道细胞。优选地，核酸来自甲状旁腺细胞，C细胞或破骨细胞。更优选地，核酸编码钙受体并且位于质粒或载体上。
在优选实施方案中，调控钙受体的化合物是钙模拟物，抑制体内破骨细胞对骨的重吸收作用；抑制体外破骨细胞对骨的重吸收作用；激活C细胞体外或体内的降钙素分泌；抑制甲状旁腺细胞体外分泌甲状旁腺激素和降低体内PTH分泌；提高体内降钙素水平；或阻遏破骨细胞体外对骨的重吸收作用以及抑制体内对骨的重吸收作用。
在另一优选实施方案中调控钙受体的化合物是钙裂解物，激发甲状旁腺细胞体外分泌甲状旁腺激素以及提高体内甲状旁腺激素水平。
优选地，该化合物选择性地靶向于特定细胞中无机离子受体活性，更优选的是钙受体活性。“选择性地”指给定浓度的该化合物对一种细胞类型上无机离子受体活性的作用比对另一种细胞类型上无机离子受体活性的作用大。优选地，差别效应为10倍或更大。优选地，浓度指血浆浓度，测量的效应是细胞外信使如血浆降钙素，甲状旁腺激素或血浆钙的生产。例如在优选实施方案中，化合物选择性地靶向于PTH分泌而非降钙素分泌。
在另一优选实施方案中，该化合物在一种或多种，但非全部下列细胞中的EC50和IC50小于等于5μM：甲状旁腺细胞、破骨细胞、近肾小球肾细胞、近端肾小管肾细胞、远端肾小管肾细胞、中枢神经系统细胞、外周神经系统细胞、Henle环和/或收集管粗上升支的细胞、表皮的角化细胞、甲状腺的副囊泡细胞(C细胞)、肠道细胞、血小板、血管平滑肌细胞、心房细胞、胃泌素分泌细胞、胰高血糖素分泌细胞、肾小球膜细胞、乳腺细胞、β细胞、脂肪细胞、免疫细胞、胃肠道细胞、皮肤细胞、肾上腺细胞、垂体细胞、下丘脑细胞和后穹窿器官的细胞。更优选地，细胞选自甲状旁腺细胞、中枢神经系统细胞、外周神经系统细胞、肾中Henle环和/或收集管粗上升支的细胞、甲状腺的副囊泡细胞(C细胞)、肠道细胞、胃肠道细胞、垂体细胞、下丘脑细胞和后穹窿器官的细胞。物理数据如原位杂交和抗体染色已证实该组细胞中存在钙受体。
优选地，调控无机离子受体的化合物模拟或阻遏具有无机离子受体的细胞，细胞外离子的作用，从而具有医疗作用。调控无机离子受体的化合物对具有不同类型无机离子受体形态的细胞可以具有相同或不同的作用(例如，具有正常无机离子受体，正常数量的无机离子受体，异常无机离子受体，异常数量的无机离子受体的细胞)。
调控钙受体的化合物优选地模拟或阻遏细胞外离子在具有钙受体的细胞上的所有作用。但是钙模拟物不具有细胞外Ca2+的所有生物活性。相似地，钙裂解物不能阻遏细胞外钙造成的所有活性。另外不同的钙模拟物和不同的钙裂解物不一定与细胞外Ca2+结合在钙受体上相同的位点来起作用。
无机调控化合物不需要与天然配体以相同程度或完全相同的形式影响无机受体活性。例如同作用于钙受体的钙相比，钙模拟物可以以不同程度，不同持续时间，结合不同的结合位点或具有不同的亲和性来影响钙受体活性。
A.钙模拟物(Calcimimetic)
1.结构I化合物
能够调控钙受体活性的结构I化合物(及其药用盐及复合物)具有下式：
Figure C0213022500141
其中Ar1是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，各取代基独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙基、亚乙二氧基、优选地每个取代基独立选自CH3、CH3O、CH3CH2O、亚甲二氧基、Br、Cl、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和乙酰氧基。更优选地，Ar1是具有1-5个取代基的萘基或苯基。各取代物独立地选自：异丙基、CH3O、CH3S、CF3O、I、Cl、F、CF3、CH3、更优选的是CF3O、I、Cl、F、CF3；
Ar2是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，各取代基独立地选自：低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN和乙酰氧基，优选地每个取代物独立地选自CH3、CH3O、CH3CH2O、亚甲二氧基、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和乙酰氧基。更优选地，Ar2是具有1-5个取代基的萘基或苯基，各取代基独立地选自：异丙基、CH3O、CH3S、CF3O、I、Cl、F、CF3和CH3、更优选的是CF3O、I、Cl、F、CH3O和CF3。
q是0、1、2或3；且
R是H或CH3。
“低级烷基”指含有1-4个碳，优选的1-3个碳原子的饱和碳氢化合物，可以是直链或支链。
“低级烷氧基”指“O-低级烷基”。其中“O”是连接到低级烷基上的氧。
“低级硫代氧基”指“S-低级烷基”。其中“S”是连接到低级烷基上的硫。
“低级卤代烷基”指被至少一个卤素取代的低级烷基。优选地仅是低级烷基的末端碳被卤素取代并且有1-3个卤素。更优选地，低级卤代烷基含1个碳。优选地，卤素取代物为Cl或F。
“低级卤代烷氧基”指“O-低级卤代烷基”。其中“O”是连接到低级卤代烷基上的氧。
a.Ar1和Ar2均为任意取代的苯基
在优选实施方案中，Ar1和Ar2均为任意取代的苯基且化合物具有下式：
其中R是氢或甲基，
m和n各自独立地是0、1、2、3、4或5；
每个X独立地选自：低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙基、亚乙二氧基。优选地每个X独立地选自CH3、CH3O、CH3CH2O、亚甲二氧基、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和乙酰氧基。更优选地，每个X独立地选自异丙基、CH3O、CH3S、CF3O、I、Cl、F、CF3和CH3，更优选的是CF3O、I、Cl、F和CF3；
每个Z独立地选自：低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN和乙酰氧基。优选地每个Z独立地选自CH3、CH3O、CH3CH2O、亚甲二氧基、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和乙酰氧基。更优选地，每个Z独立地选自异丙基、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、F和CH3。
在更优选的实施方案中，至少一个Z取代基在间位。更优选地，该化合物具有下式：
其中R是氢或甲基；
m是0、1、2、3、4或5，优选的是1或2；
每个X独立地选自：低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙基、亚乙二氧基，优选地每个取代基独立地选自：CH3、CH3O、CH3CH2O、亚甲二氧基、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和乙酰氧基。更优选的是异丙基、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、F和CH3。
更优选地，该化合物具有下式：
其中R是氢或甲基；
R1是卤素或氢，优选地，R1是F或氢；
R2是氢、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、或低级卤代烷氧基、优选地，R2是氢、CF3、CH3、OCF3、或F，而且
R3的氢、卤素或烷氧基，优选地，R3是Cl、F、氢或甲氧基，更优选的是甲氧基。
在可选的更优选的组合中；R1、R2和R3中至少两个是卤素，优选的是F，且R是氢或CH3；R是氢或CH3，R2是低级卤代烷基或低级卤代烷氧基，优选的是OCF3或CF3，且R1和R3是氢；R是CH3，R3是卤素，优选的是Cl，R1是卤素或氢，优选的是F或氢，R2是氢，低级烷基，低级卤代烷基或低级卤代烷氧基，优选的是氢、CF3、CH3、OCF3或F。
b.Ar2是萘基且q是0
另一优选实施方案中，Ar2是萘基，q是0，化合物具有下式：
Figure C0213022500172
其中Ar1是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，每个取代基独立地选自：低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙基、亚乙二氧基，优选地每个取代基独立地选自：CH3、CH3O、CH3CH2O、亚甲二氧基、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和乙酰氧基。更优选地，Ar1是具有1-5个取代基的萘基或苯基，每个取代基独立地选自：异丙基、CH3O、CH3S、CF3、CF3O、I、Cl、F和CH3。
更优选地，Ar1是任意取代的苯基，化合物具有下式：
Figure C0213022500181
其中Xn表示上述任意取代的苯基的任意取代基(优选的取代基和取代基数目的描述见上)。
更优选地，化合物具有下式：
Figure C0213022500182
其中R是CH3或氢；
R4是低级烷基、卤素或烷氧基、优选地是异丙基，氯或甲氧基；且
R5是氢，低级烷基或卤素优选的是甲基、CH3、Br或Cl。
c.Ar2是萘基且q是2
在另一优选实施方案中，Ar1是取代苯基，Ar2是萘基，q是2，化合物具有下式：
Figure C0213022500191
其中R是氢或CH3；
n是0、1、2、3、4或5，优选的是1或2；
每个x独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙基、亚乙二氧基、优选地每个取代基独立选自：CH3、CH3O、CH3CH2O、亚甲二氧基、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和乙酰氧基。更优选的是异丙基、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、F和CH3。
更优选地，化合物具有下式：
其中R6是氢，低级卤代烷基或低级卤代烷氧基、优选的是氢，OCF3或CF3，且
R7是卤素或氢，优选的是氯或氢。
在另一实施方案中R，R6和R7如上述(带有上述优选取代基)，条件是R和R6均为氢，R7不是Cl；以及R是CH3，R6和R7如上述(带有上述优选取代基)。
2.结构II化合物
结构II化合物具有下式：
其中Ar3是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，每个取代基独立地选自：低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、N(CH3)2、乙基、亚乙二氧基、优选的是N(CH3)2、低级烷氧基或低级烷基；
Ar4是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，每个取代基独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN和乙酰氧基，优选的是低级烷氧基，更优选的是甲氧基；
R8是氢或苯基，优选的是氢；
R9是氢或甲基；
R10是氢、甲基或苯基，更优选地，当R10是甲基时，其连接的手性碳是(R)立体异构体。
优选地，结构II中的α-甲基是(R)-α-甲基。
3.结构III化合物
结构III化合物具有下式：
Figure C0213022500202
其中Ar5是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，每个取代基独立地选自：低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙酰氧基、苄基、苄氧基，α，α-二甲基苄基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙基、亚乙二氧基、-CH＝CH-苯基，优选的是低级烷基、苯氧基、-CH＝CH-苯基、二甲基苄基、甲氧基、亚甲基或亚乙基；
Ar6是被0至5个取代基任意取代的萘基或苯基，每个取代基独立地选自乙基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级硫代烷基、亚甲二氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、OH、CH2OH、CONH2、CN、甲酯基、OCH2C(O)C2H5和乙酰氧基，优选的是甲氧基、低级烷基、苯基、卤素、CF3、CN、甲酯基或OCH2C(O)C2H5；
R11是氢或甲基；优选地，当R11是甲基时，其连接的碳是(R)立体异构体；且
R12是氢或甲基，优选地当R12是甲基时，其连接的碳是(R)立体异构体。
4.钙模拟物活性
用本领域已知的方法可确定化合物模拟Ca2+在钙受体上的活性的能力，描述见Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959。例如在体外甲状旁腺上检测时，钙模拟物具有一种或多种，优选的是全部下述活性：
1.该化合物导致细胞内钙浓度快速(到达峰值的时间＜5秒)瞬时增加，对1μM La3+或1μM Gd3+的抑制有抗性。[Ca2+]i的增加在细胞外Ca2+不存在时仍存在，但被离子霉素预处理(细胞外Ca2+不存在)消除；
2.该化合物加强了受低于最大浓度的细胞外Ca2+诱发的[Ca2+]i增加；
3.细胞外Ca2+诱发的[Ca2+]i增加不受二氢吡啶抑制；
4.该化合物造成的[Ca2+]i暂时性增加不能被10mM氟化钠预处理10分钟所消除；
5.该化合物造成的[Ca2+]i暂时性增加不能被蛋白激酶C(PKC)的激活剂如佛波醇十四乙酯(PMA)，欧亚瑞香脂或(-)-吲哚内酰胺V的预处理所减少。蛋白激酶C激活物的整体效应是使钙的浓度响应曲线向右移，但不影响最大响应；
6.该化合物导致肌醇-1，4，5-三磷酸和/或甘油二酯形成的快速(＜30秒)增加；
7.该化合物抑制多巴胺或异丙基肾上腺素激发的环AMP形成；
8.该化合物抑制PTH分泌；
9.用百日咳毒素预处理(100ng/ml，＞4小时)阻遏该化合物对环AMP形成的抑制效应，但不影响[Ca2+]i，肌醇-1，4，5-三磷酸，或甘油二酯的增加和PTH分泌的减少；
10.该化合物在注射了牛或人甲状旁腺细胞的poly(A)+富集mRNA的爪蟾卵细胞中引发Cl-流增加，但对注射了水或肝mRNA的爪蟾卵细胞无作用；且
11.相似地，使用来自甲状旁腺细胞的克隆的钙受体，该化合物将在注射了编码受体的特定cDNA或mRNA的爪蟾卵细胞中引发应答。
用已知技术可以测量不同的钙活性。(见Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959)。模拟Ca2+在钙响应性细胞(优选的是钙受体)上活性的化合物的平行定义由这里提供的实施例以及Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959中显而易见。
优选地，用这里描述的生物试验或根据Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959测量，该化合物具有一种或多种，更优选的是所有下述活性：引发内源钙的暂时性增加，持续时间小于30秒(优选地通过募集内源钙)；引发[Ca2+]i快速增加，在30秒内发生；引发[Ca2+]i的持续增加(大于30秒)(优选地通过外源钙内流)；引发肌醇-1，4，5-三磷酸或甘油二酯水平增加，优选地小于60秒中发生；以及抑制多巴胺或异丙基肾上腺素激发的环AMP形成。
[Ca2+]i的暂时性增加优选地被10mM氟化钠预处理细胞10分钟消除，或者用蛋白激酶C的激活物，优选的是佛波醇十四烷酸乙酯(PMA)，欧亚瑞香脂或(-)-吲哚内酰胺V短暂预处理细胞(不超过10分钟)所减小。
C.钙裂解物
用根据本发明公开的标准技术可确定该化合物阻遏细胞外钙在钙受体上的活性的能力。(也见Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959。)例如对甲状旁腺细胞应用时，阻遏细胞外钙效应的化合物在体外甲状旁腺细胞上受检验时，具有一种或多种，更优选的是全部下述特征：
1.该化合物部分地或完全地阻遏浓度增大的细胞外Ca2+的如下能力：
(a)增大[Ca2+]i，
(b)募集细胞内Ca2+，
(c)增加肌醇-1，4，5-三磷酸形成，
(d)减少多巴胺或异丙基肾上腺素激发的环AMP形成，和
(e)抑制PTH分泌；
2.该化合物阻遏注射了牛或人甲状旁腺细胞的poly(A)+-mRNA的爪蟾卵细胞中受细胞外Ca2+或钙模拟物化合物引发的Cl-流增加，但注射了水或肝mRNA的爪蟾卵细胞中无这种Cl-流增加；
3.相似地，使用来自甲状旁腺细胞的克隆的钙受体，该化合物将阻遏注射了编码受体的cDNA，mRNA或cRNA的爪蟾卵细胞中受细胞外Ca2+或钙模拟物化合物引发的应答。
阻遏钙在钙响应性细胞(优选的是钙受体)上的作用的化合物的平行定义在本文提供的实施例以及Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959中显而易见。
III.疾病或失调的治疗
可通过调控钙受体活性来治疗的疾病或失调在本领域已知。例如根据受钙受体活性调节的细胞的功能性应答可以鉴定能通过调控钙受体活性来治疗的疾病或失调。受钙受体调节的细胞的功能性应答在本领域已知，包括甲状旁腺细胞分泌PTH，C细胞分泌降钙素，破骨细胞的重吸收作用。
这样的功能性应答与不同疾病或失调相联系。例如甲状旁腺功能亢进造成的血浆PTH水平升高。降低血浆PTH水平能有效地治疗甲状旁腺功能亢进。类似地，血浆降钙素水平升高与重吸收作用的抑制相联系。抑制骨重吸收作用能有效治疗骨质疏松。因此，钙受体活性的调控可用来治疗如下疾病如甲状旁腺功能亢进和骨质疏松。
调控无机离子受体活性，优选的是钙受体活性的化合物可用来为患一系列疾病或失调的患者带来良好疗效。例如，骨质疏松是与年龄相关的疾病，其特征在于骨质量减少，骨折危险增大。化合物可被用来直接(例如一种破骨细胞离子模拟化合物)或通过增加内源降钙素水平(例如C细胞钙模拟物)间接地阻遏破骨细胞重吸收作用。可选地，对甲状旁腺细胞钙受体有活性的钙裂解物可以升高甲状旁腺激素的循环水平，刺激骨形成。所有这三种方法均会给骨质疏松患者带来良好疗效。
另外已知间断的低剂量PTH可以造成骨质的同化效应及相应的骨重建。因此引发甲状旁腺激素暂时性增加的化合物及剂量方案(例如用甲状旁腺细胞离子裂解物间断给药)能增加骨质疏松患者的骨质。
其它疾病或失调的鉴定可通过鉴定与某种疾病或失调相联系并受钙受体活性调节的其它细胞功能性应答来进行。用类似方法可鉴定能通过调控其它无机离子受体来治疗的疾病或失调。
本发明的调控无机离子受体的化合物可对一种无机离子受体起作用，产生一种或多种细胞效应，最终产生治疗效果。本发明的调控钙受体的化合物能对钙受体起作用，产生一种或多种细胞效应，最终产生治疗效果。本发明通过靶向于含钙受体的细胞可治疗不同的疾病。
例如原发性甲状旁腺机能亢进(HPT的特征是高血钙和循环PTH水平异常升高。与HPT主要类型相联系的缺陷是甲状旁腺细胞对细胞外Ca2+的负反馈调节敏感性降低。因此在原发性HPT患者的组织中，细胞外Ca2+的“调定点”向右移，需要用高于正常浓度的细胞外Ca2+来抑制PTH分泌。而且在原发性HPT中即使高浓度的细胞外Ca2+经常只能部分地抑制PTH分泌。在继发性(尿毒)HPT中尽管Ca2+抑制PTH分泌的程度正常但观察到细胞外Ca2+的调定点类似地变大。PTH分泌的变化与[Ca2+]i的变化相平行：受细胞外Ca2+诱导的[Ca2+]i增加的调定点向右移且这种增加的数量级减小。
继发性HPT患者也可能患肾病性骨营养不良。钙模拟物看来可用于治疗这些患者的异常PTH分泌与骨营养不良。
模拟细胞外Ca2+活性的化合物可用于长时程控制原发性和继发性HPT。这些化合物提供了抑制PTH分泌需要的但高血钙不能独立实现的附加刺激因而有助于缓解高血钙。效率比细胞外Ca2+高的化合物可能克服甲状旁腺瘤造成的在原发性HPT主要形式中特别麻烦的PTH分泌中看中看来不可抑制的成分。可选地或附加的，这些化合物能抑制PTH的合成，而长期高血钙已显示能抑制牛和人腺瘤的甲状旁腺组织中早前期PTH mRNA的水平。长期高血钙还抑制甲状旁腺细胞的体外增殖，故而钙模拟物也能有效限制继发性HPT中甲状旁腺细胞增生性状。
除甲状旁腺细胞的其它细胞能直接对细胞外Ca2+浓度的生理变化应答。例如甲状腺副囊泡细胞(C细胞)的降钙素分泌受细胞外Ca2+浓度变化调节。
分离的破骨细胞响应细胞外Ca2+浓度的增加，相应的[Ca2+]i增加部分地来自细胞内Ca2+的募集。破骨细胞中[Ca2+]i增加与骨吸收作用的抑制相联系。成骨细胞释放碱性磷酸盐直接受钙激发。
肾中近肾小球细胞分泌肾素同PTH分泌一样被细胞外Ca2+浓度增加所抑制。细胞外Ca2+导致这些细胞中细胞内Ca2+的募集。其它肾细胞对钙的应答如下：Ca2+增多抑制近端肾小管细胞的1，25(OH)2-维生素D的形成，激发远端肾小管细胞中钙结合蛋白的生产，抑制Ca2+和Mg2+的肾小管重吸收和血管紧张素对Henle环粗上升支(MTAL)的作用，减弱血管紧张素对皮质收集管细胞的作用并且影响肾小球血管中血管平滑肌细胞。
钙还促进肠道杯状细胞、乳腺细胞和皮肤细胞的分化；抑制心房分泌心房钠尿肽；减少血小板中cAMP聚集；改变胃泌素和胰高血糖素的分泌；作用于血管平滑肌细胞来修饰血管活性因子的细胞分泌；并且影响中枢神经系统和外周神经系统的细胞。
因此有足够证据显示Ca2+除了有广泛的细胞内信号作用，还可作为细胞外信号调节某些特化细胞的应答。本发明的化合物可用于治疗与这些细胞中受破坏的Ca2+应答相联系的疾病或失调。
可以治疗或预防的特定的疾病或失调，根据受影响的细胞，还包括中枢神经系统疾病或失调如癫痫发作，中风，头部外伤，脊髓损伤，低氧诱导的神经细胞损伤如心搏停止或初生苦痛(neonatal distress)，癫痫，退行性神经疾病如老年痴呆症，杭廷顿氏症和帕金森氏症，痴呆，神经紧张，抑郁，焦虑，恐慌，强迫观念与行为失调，外伤后紧张症，精神分裂症，恶性精神抑制综合症，和图雷特氏综合症；涉及肾过度重吸收水的疾病如异常ADH分泌综合症(SIADH)，肝硬变，充血式心力衰竭和肾炎；高血压，预防和/或降低阳离子抗生素(例如氨糖苷抗生素)的肾毒性；消化道运动疾病如腹泻和大肠痉挛；胃肠道溃疡；过度钙吸收引起的胃肠道疾病如肉样瘤病；和自体免疫疾病及器官移植排斥。
虽然本发明的调控钙受体的化合物典型地用于治疗人，但也可用来治疗其它温血动物的相似或相同疾病，如其它灵长类动物，家畜如猪，牛，禽类；及竞技动物和宠物如马，狗和猫。
IV.给药
本发明描述的不同化合物可用于通过调控无机离子受体活性，尤其是钙受体活性来治疗不同病症。本发明的化合物可被配制为用于多种方式给药，如全身和局部或定位给药。技术与制剂一般可参阅《雷明顿氏医药科学》Mack出版公司，Easton，宾州。离子模拟物和离子裂解物的给药的讨论见Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959。
适当的剂量形式部分依赖其应用和给药途径，例如口服、透皮或注射。无论靶细胞在多细胞宿主还是在培养物中，这种剂量形式均应使化合物到达靶细胞。例如注射入血流的药物化合物或组合物应当可溶。其它因素在本领域是已知的，包括毒性及阻止化合物或组合物发挥效力的剂量形式等考虑因素。
化合物也可配制成药用盐类(例如酸加成盐)及其复合物。药用盐是在其给药浓度下无毒的盐。这种盐的制备物可改变化合物的物理特性而不妨碍它行使其生理功能，从而方便其药物应用。物理性质的有用变化包括降低熔点以协助跨粘膜给药，增大可溶性来促进药物的高浓度给药。
药用盐包括酸加成盐如含有硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、磷酸盐、磺胺盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基磺胺盐和奎尼酸盐的酸加成盐。(见例如PCT/US92/03736，在此引入作为参考)。药用盐可得自如下酸如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸和奎尼酸。
药用盐可用标准技术制备。例如，化合物的游离碱形式溶于含适当酸的合适溶剂，如水或水-酒精溶液，再通过蒸发溶液分离。在另一实施例中通过将游离碱与有机溶剂中的酸反应来制备盐。
载体或赋形剂也可用于协助化合物给药。载体和赋形剂的例子包括碳酸钙，磷酸钙，各种糖如乳糖、葡萄糖、或蔗糖或各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理相容性溶剂。组合物或药物组合物可用不同途径给药，包括静脉内、腹膜内、皮下和肌肉内，口服，局部或跨粘膜给药。
全身给药的方式优选为口服。可选地可以注射，例如肌肉内、静脉、腹膜内和皮下注射。为进行注射，将本发明化合物配成溶液，优选地用生理相容性缓冲液如Hank’s液或任氏液。另外，化合物可配成固体形式，使用前重新溶解或悬浮。也可制成冰冻干燥形式。
全身给药也可用跨粘膜或透皮方式，或者将化合物口服。对于跨粘膜或透皮给药，在制剂中用与待渗透的屏障相适应的渗透剂。这种渗透剂一般在本领域已知，包括例如用于跨粘膜给药的胆酸盐和梭链孢酸衍生物。另外去污剂可用来协助渗透。跨粘膜给药可用例如鼻腔喷剂或栓剂。对口服给药，化合物可配成常规的口服剂量形式如胶囊，片剂和液体制剂。
对于局部给药，本发明的化合物可配制成油膏、药膏、凝胶或霜剂，这在本领域是已知的。
本发明的各种化合物的给药量用标准操作方法确定。一般来说，治疗有效量是约1纳摩尔至1微摩尔化合物，优选的是0.1纳摩尔和1微摩尔，这依赖其EC50和IC50及患者的年龄与体形及与患者有关的疾病或失调。通常对接受治疗的动物，该剂量在0.1至50mg/kg之间，优选的是0.01至20mg/kg受治疗的动物。
V.实施例
下面提供实施例以阐明本发明的不同方面与实施方案。这些实施例不是用来限制本发明的。
实施例1：从人甲状旁腺瘤克隆人甲状旁腺钙受体
本实施例描述用pBoPCaR1作杂交探针从人甲状旁腺瘤克隆人甲状旁腺钙受体(见Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO94/18959)。在弱严谨条件下用探针交叉杂交鉴定编码人甲状旁腺钙受体的核酸。
从诊断患有原发性甲状旁腺功能亢进的39岁白种男子取出的人甲状旁腺腺瘤制备信使RNA。用pBoPCaR1作杂交探针Northern印迹分析该mRNA鉴定到约5Kb和约4Kb的钙受体转录物。从该mRNA构建cDNA文库。在琼脂糖凝胶上根据大小选择大于3Kbp的双链cDNA，连到克隆载体λZapII中。用pBoPCaR1的5.2Kbp cDNA插入序列作杂交探针筛选50万个初级重组噬菌体。用[32P]-dCTP随机启动合成来标记pBoPCaR1插入序列至比活为1×109cpm/μg。
筛选文库时的杂交严谨性为38℃400mM Na+，50％甲醛。将噬菌斑提升滤膜(plaque lift filter)用浓度为500,000cmp/ml的探针杂交20小时。然后用1×SSC 40℃洗1小时。
通过与pBoPCaR1杂交初次筛选得大约250个阳性克隆。其中7个经过二次筛选和三次筛选分离到与pBoPCaR1探针杂交的单克隆。这7个克隆作限制酶图谱和Southern印迹分析。3个克隆含约5Kbp的cDNA插入序列，看来对应于5Kb mDNA的全长克隆。2个克隆含约4Kbp的cDNA插入序列，看来对应4Kb mRNA的全长克隆。
两个不同大小插入序列的限制酶图谱显示它们在5′端有相似序列区，但其3′端序列不同。DNA序列分析显示小的插入序列可能是由于在大插入序列所用的多聚腺苷化位点上游的可选多聚腺苷化。
两种大小的代表性cDNA插入序列被亚克隆至质粒载体pBluescript8K。线性化后用T7 RNA聚合酶生产的cRNA转录物作体外转录。将cRNA转录物注射入爪蟾卵细胞(150ng/μl RNA；50nl/卵细胞)作功能分析。温育2-4天后检测卵细胞中是否存在有功能的钙受体。加入适当钙受体激动剂激发钙激活的Cl-流，检测到两种克隆类型均有有功能的钙受体。已知的钙受体激动剂，包括NPS R-467和NPS R-568(见Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959)，激活卵细胞表达的受体的浓度与激活天然甲状旁腺受体的有效浓度几乎相同。因此两种克隆均编码有功能的人甲状旁腺钙受体。
将每种大小的插入序列亚克隆至pBluescript中制备得质粒pHuPCaR5.2和pHuPCaR4.0。插入序列的核酸序列和氨基酸序列由SEQID NO：1和2给出。
在两种cDNA插入序列的核酸序列中观察到几处不同。两种cDNA插入序列的序列分析显示在3′非翻译区存在至少两段序列差异，这可能由于可选的多聚腺苷化。另外插入序列5′端有序列差异。这些不同序列对应非翻译区，可能是由于有不同的转录起始和/或拼接。
在cDNA克隆pHuPCaR5.2和pHuPCaR4.0(见SEQ.ID.NO.1和2)的编码区中观察到三处附加的序列差异位点，显示这些cDNA克隆编码不同蛋白。人CaR基因序列分析显示cDNA克隆pHuPCaR5.2比pHuPCaR4.0 cDNA克隆多出的30个碱基对来自不同的mRNA拼接。不同mRNA拼接预示在pHuPCaR5.2 cDNA编码的CaR多肽对应于pHuPCaR4.0 cDNA编码的多肽氨基酸#536和#537位点插入10个附加的氨基酸。另外pHuPCaR4.0在氨基酸#925处编码谷酰胺(Gln)，在990位编码甘氨酸(Gly)，而pHuPCaR5.2在两个等价的位点均编码精氨酸(Arg)。人CaR基因在这些位置分别编码Gln和Arg。pHuPCaR4.0cDNA与人DNA的差异看来代表人类群体中真实的序列多态性，而pHuPCaR5.2中单碱基变化可能反映其克隆时的突变。两种cDNA均编码有功能的钙受体，这通过在测量Cl-电导时注射了由这些cDNA克隆制备的cRNA的爪蟾卵细胞均响应细胞外钙可知。不过也可能这两种受体的功能和/或药理上不同。
实施例2.选择表达钙受体的稳定的重组细胞
分离到稳定表达两种人钙受体和牛钙受体的克隆细胞系。钙受体cDNA被亚克隆到两种不同的可购得的表达载体；pMSG(得自Pharmacia)和Cep 4B(得自Invitrogen)中。第一个载体含有黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(gpt)的可选择标记基因，稳定转化的细胞可越过添加2μg/ml氨基喋呤和25μg/ml霉酚酸造成的嘌呤生物合成途径屏障。第二个载体编码潮霉素(200μg/ml)抗性基因。用Not I和Hind III限制酶从母体pBluescript质粒中移出HuPCaR5.2和HuPCaR4.0 cDNA(分别为SEQ ID NO：1和2)，然后直接连接到用Not I+Hind III消化的Cep4B中或用DNA聚合酶的Klenow片段处理后平末端连接至Sma I消化的pMSG中。
如上述含HuPCaR5.2插入序列的pMSG亚克隆被转染至CHO细胞中。筛选出20个抗性克隆，然后表征。如上述，含HuPCaR5.2插入序列的Cep4B亚克隆被转染至HEK293细胞中。用潮霉素筛选得到稳定的克隆库。类似地制备表达HuPCaR4.2受体同功型的克隆。
从潮霉素筛选的HEK 293细胞库中得到的细胞用含HuPCaR5.2插入序列的Cep4B转染，再铺到放在12孔组织培养平板各小孔中的胶原包被的AKlar小块上。2-6天后除去培养基，用平衡的盐溶液和1ml含1μMfura2-AM，lmM CaCL2和0.1％BSA，1mM CaCl2的缓冲液洗细胞。37℃下用荧光光度计测量对钙受体激动物应答的荧光，激发和发射波长分别为340nm和510nm。信号标定时加入离子霉素(40μM)确定Fmax，加入0.3M EGTA，2.5M Tris HCl，pH10确定表观Fmin。作为加入下述钙受体激动物：Ca2+(10mM)，Mg2+(20mM)和NPS R-467后的响应，观察到[Ca2+]i活跃增加。表达有功能的物质K受体的对照细胞不对这些钙模拟物化合物进行应答。
得到用pHuPCaR4.0序列转染的HEK 293细胞的另外的克隆分离物。如上述分离净化其对钙模拟物的应答，只是这些细胞在悬液中受试。
实施例3：用加载fura-2的甲状旁腺细胞测量钙受体活性
本小节描述从牛和人得到甲状旁腺细胞以及用甲状旁腺细胞测量钙受体活性的方法。
从附近屠宰场新宰杀的牛(12-15周大)中得到甲状旁腺，装在含(mM)：NaCl，126；KCl，4；MgCl2，1；Na-HEPES，20；pH7.4；葡萄糖，5.6；和可变量的CaCl2(例如1.25mM)的冰冷甲状旁腺细胞缓冲液(PCB)中运至实验室。从由于原发性或尿素性甲状旁腺功能亢进(尿素HPT)接受甲状旁腺组织手术摘除的患者得到人甲状旁腺，与牛组织一样处理。
将腺体除去多余脂肪和结缔组织，再用小剪刀剪成边长约2-3mm的小方块。用胶原酶消化制备解离的甲状旁腺细胞，然后在Percoll缓冲液中离心纯化。得到的甲状旁腺细胞制备物基本不含血红细胞，脂肪细胞，和毛细组织；检验方法是相差显微法和苏丹黑B染色。解离并纯化的甲状旁腺细胞是含5到20个细胞的小簇(cluster)。用锥虫兰或溴乙锭的排除作标示的细胞存活率通常为95％。
虽然此时细胞可用于实验，但还是应当将细胞培养过夜后确定其生理应答(例如PTH分泌的抑制能力和[Ca2+]i的静息水平)。原代培养物还有一个优点，即细胞用放射性同位素可标记至同位素平衡，这对涉及测量肌醇磷酸盐代谢的研究十分必要。
在Percoll梯度纯化后，用1∶1的补充了50μg/ml链霉素，100U/ml青霉素，5μg/ml庆大霉素的Ham’s F12 Dulbecco’s改性Eagle’s培养基(GIBCO)和ITS+混合物洗几次细胞。ITS+是含有胰岛素，转铁蛋白，硒，和牛血清清蛋白(BSA)-亚麻酸的预混的溶液(CollaborativeResearch，Bedford，麻省)。然后将细胞转移至塑料烧瓶(75或150cm2；Falcon)中，37℃在含5％CO2的潮湿空气中温育过夜。在过夜培养物中不添加血清，因为血清会使细胞附在塑料上增殖并脱分化。上述条件下培养的细胞脱水后可以方便地从烧瓶中取出并且与新鲜制备的细胞有相同的存活力。
将纯化的甲状旁腺细胞重悬于含1μM fura-2-乙酰氧基甲酯的1.25mM CaCl2-2％BSA-PSB中，37℃温育20分钟。然后使细胞沉淀，重悬于缺少酯的相同缓冲液中，37℃再温育15分钟。用含0.5BSA和0.5mM CaCl2的PCB洗两次，保存于室温(约20℃)中。使用前将细胞用预热的0.5mM CaCl2-pCB稀释5倍，得到的BSA的终浓度为0.1％。用于荧光记录的小杯中的细胞浓度为1-2×106/ml。
在37℃下用装备了耐热杯架和磁力搅拌器的荧光光度计(Biomedical Instrumentation Group，宾州大学，费城，宾州)测量加载了指示剂的细胞的荧光激发和发射波长分别为340nm和510nm。该荧光显示细胞液中Ca2+水平。用毛地黄皂苷(50μg/ml，终浓度)标定荧光信号以得到最大荧光(Fmax)，用EGTA(10mM，pH8.3，终浓度)得到最小荧光(Fmin)，以及224nm的离解常数。染料泄漏依赖于温度，大多发生在加热小杯中的细胞后前两分钟。此后染料泄漏增加很慢。为了较正对染料泄漏的标定，将细胞置于小杯后搅拌2-3分钟。然后除去细胞悬液，沉淀细胞，将上清放回清洁的小杯中。用毛地黄皂苷和EGTA处理上清，估计染料泄漏的为全部Ca2+依赖性荧光信号的10-15％。从表观Fimn中减去该估计值。
实施例4：用加载Fura-2的HEK 293/pHuPCaR 4.0
细胞测量钙受体活性
本小节描述用加载Fura-2的HEK 293/pHuPCaR 4.0细胞测量钙受体活性的方法。将pHuPCaR 4.0转染的HEK 293细胞在用含5μM fluo-3/AM的20mM HEPES缓冲的Dulbecco’s改性Eagle’s培养基中室温温育1小时，加载上fura-2。然后用含1mM CaCl2和1mM MgCl2的20mM HEPES缓冲的Hank’s平衡的盐溶液洗涤。再将待检验化合物加到细胞中，测量荧光(激发和发射波长分别为340和510nm)。
实施例5：测量化合物调控钙受体活性的能力
用加载fura-2的被编码pHuPCaR 4.0的核酸转染的HEK 293细胞或用加载了fura-2的甲状旁腺细胞检测其中[Ca2+]i增加来检测不同化合物调控钙受体活性的能力。不同实验的结果由表1.a，1.b.1，1.b.2，1.c和2总结。表1.a，1.b.1，1.b.2，1.c总结了根据实施例4的描述(即用加载了fura-2的被编码pHuPCaR 4.0的核酸转染的HEK 293细胞)检测的不同浓度的各化合物对钙受体活性的作用。
表2总结了不同实验的结果，其中EC50对加载了fura-2的甲状旁腺细胞或HEK 293/pHuPCaR 4.0计算。细胞如实施例2(对甲状旁腺细胞)或实施例3(对HEK 293/pHuPCaR 4.0细胞)的描述加载fura-2并试验。
表1.a.在表达人钙受体的HEK 293细胞中在3.3ng/ml时产生
超过40％的应答的钙模拟物化合物
   化合物代号                 4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
   参照化合物R-56817P17X 95101105 698693 245451
   24X24Y17J25A17E     126119116122116     109120118120110     124127122114110     1091021029292
   24Z14S25E17G14T17H14O25I12J     138116132125126126119119131     138106129128125124119113130     135105122119117111102114113     908885777774747468
   化合物代号              4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
   12I25G9R12F12O23Z17M16V25O25J16L12N16T25U17P16Q23E17C25L8Z17X13R17O23Q16X24V13O17N21V24M13U     11513011811012912611914611510713711397122127122132     111115108110117126115114115123138106971071011101131209710110513211211411198115108116134108     939910110194100991029610598102889586881029985979398969896719486999979     68666463626159585756565555555453535252525151515151505049484847
  化合物代号              4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
    24P17Y11X25H22J9C13S10Q13P8K13N10N12H25P18A14L     14010911510310611490     1389410010799104102100110981149711581111109     110797689718287848381887794758878     46464545454545444444434343414040
表1.b.1在表达人钙受体的HEK 293细胞中在33ng/ml时产生
超过40％应答的钙模拟物化合物
    化合物代号              4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
    参照化合物R-56817P17X 95101105 698693 245451
    12C16I     134121     125117     9896     3936
  化合物代号              4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
    17D17F24C25K13F21F21S10F14R13G14Z16N8U23W12G15G25M13V14P6T14Q17L24K24U25Q8J23H21C＝4U25F16R17I 11612412513210611111812212311713911811212311110611612113497118     1081111131071221091319610712810315912997139113100110103129101104106106951041141148510097     91908786858585848482828282818180797978787878787877777776767676     3828323538363427372920811253532253330153531302520392817282518
    化合物代号                4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
    24J21O24G15I21D20Y10P23M14Y17K12E17Z16W23K25X13W23P18B21Y17W23A23G13M21U21R10S/10T17R13X4N21E15J 109111117113981171069612511112710480     10310994931049510297109971219910210794109999610092103939210410086981021009475     75757575757474747373737373727271706968676767666666656565656464     31372224172482617372337424221222263613241315181513131313413
   化合物代号               4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
   22Y21G24L10V10W/10X17B23Y11Y 106     1148810599989287103     6463626261616161     28181089191620
表1.b.2在表达人钙受体的HEK 293细胞中在330ng/ml时产生
超过40％的应答的钙模拟物化合物
   化合物代号             4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
   参照化合物R56817P17X18C23T4V8G23I21M24O3U9A12M12B 9910213798130 9510110587749384102102114898286110 6986936060595958585857565656 2454511831631786114
   化合物代号               4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
   21P8T10L/10M24I14N23R23S21T10W/10X13T6R20I24A12D6X18T21X23J10Z16Z23N16U11D23X17A20J22X23U9Z16J25N4P 109104133122128991191029294     9285998489869711281909487851098474101619688968596948880868774767381     5655555555545353535352525252525251515151505050494948484848474646     1313411151333467129510142295924417810343188
   化合物代号             4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
   23O13Q4G12Y12L23F11W8H25V25W10R21N8S8X13E     1118995124123     799583808882818859698298737594     464646464545444443424242424040     1351010527268747192
表1.c.在表达人钙受体的HEK 293细胞中在3.3ng/ml时产生
超过40％应答的钙模拟物化合物
    化合物代号                4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
    参照化合物R56817P17X7X3H3L16O8O/8Q 129124 951011058584818180 698693282114 24545120
   化合物代号              4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
   14A23L1T7W4H8D5M4U24E16M4M2S17V2X23D4P5B/5C3M16K5D4D24B24H5L2Y5G3V2Q14B13Z8A24D     98107941309191787681759387     7877767677757372716868676666666565646262616160605958565655545453     10373721351134292715353220193618133432161016144112234     7964-113811134539
   化合物代号              4种浓度下的活性百分比(ng/mL)
    3300     330     33     3.3
   1D13I3B8C14H7U5E13H13Y4J14I4B3D3R3A14J4I 85112881068055     5352525149494848474745454545414140 31557362811842769 1512475
表2图1的芳基烷基胺钙模拟物在体外对甲状旁腺
细胞钙受体的活性(EC50≤5μM)
  化合物代号(来自图1)     EC50(μM)   化合物代号(来自图1)     EC50(μM)
    NPS R-467     2.0     11X     0.83
    NPS R-568     0.60     11Y     2.8
    3U     0.64     12L     1.7
    3V     1.8     12U     1.2
    4A     1.4     12V     0.42
    4B     2.0     12W     3.2
    4C     2.0     12Y     2.0
    4D     4.4     12Z     0.11
    4G     1.8     13Q     Ca.0.8
    4H     ＞3.0     13R     0.25
    4J     2.2     13S     ＜0.13
    4M     2.1     13U     0.19
    4N     0.8     13X     ＜0.75
    4P     1.6     14L     0.26
    4R/6V     4.2     14Q     0.47
    4S     3.3     14U     0.13
    4T/4U     1.6     14V     1.7
    4V     2.5     14Y     0.38
    4W     2.3     15G     ca.0.5
    4Y     1.3     16Q     0.04
    4Z/5A     4.4     16R     0.36
    5B/5C     2.8     16T     0.04
    5W/5Y     3.6     16V     ＜0.13
    6E     2.7     16W     0.59
    6F(R，R-)     0.83     16X     0.10
    6R     3.4     17M     0.15
    6T     2.9     17O     0.04
    6X     2.5     17P     0.04
    7W     3.2     17R     0.39
    7X     1.1     17W     0.43
    8D     2.5     17X     0.02
    8J     0.78     20F     ＜1.0
    8K     1.3     20I     ＞1.0
    8R     2.6     20J     ＞3.0
    8S     1.7     20R     2.4
    8T     1.8     20S     4.2
    8U     0.44     21D     3.0
    8X     0.76     21F     0.38
    8Z     0.40     21G     1.1
    9C     0.60     21O     0.26
    9D     1.4     21P     0.43
    9R     0.25     21Q     1.4
    9S     4.8     21R     0.37
    10F     0.89     25C     ＞2
    11D     1.8     25D     0.019
实施例6-17化合物的合成
本文描述的化合物可用标准技术合成，描述见如Nemeth等，PCT/US93/01642，国际出版号WO 94/18959。下面提供的实施例描述了文中涉及的化合物的代表性合成。
化合物9R，14U和17P的合成是通过将购置的醛或酮用伯胺在氰硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行还原性胺化制备的。化合物11Y、12H、12K、12M、14S、14T、16L-0、17E、17G、17J、24X、24Y、25A、25E-25K和25O用类似方法制备。
发现在合成这三种化合物(9R，14U和16P)时用三乙酰氧基硼氢化钠得到需要的非对映异构体，其非对映异构选择性大于氰硼氢化钠。富集的混合物进一步用正相HPLC或从有机溶剂中重结晶而被纯化成单个非对映异构体。
化合物8J、8U、11X、17M和25Y是通过将伯胺与醛或酮在异丁氢基钛(IV)存在下缩合制备的。得到的中间体亚胺被氰硼氢化钠，硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作用而被原位(insitu)还原。化合物8U合成用的中间体enamine用二氢氧化钯在碳上催化还原。
化合物12U，12V和12Z用胺与腈的二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)介导的缩合反应制备。得到的中间体亚胺被氰硼氢化钠或硼氢化钠原位还原。中间体链烯(化合物12U和12V)在EtOH中用碳上的钯催化氢化。用游离碱与挥发HCl作用得到白色固体，将化合物转化成其盐酸盐。
这些合成中的胺购自Aldrich化学品公司，Milwaukee，WI或Celgene公司，Warren，N.J.或用标准技术合成。所有其它试剂均购自Aldrich化学品公司。
实施例6：化合物25Y的合成
N-(3-(2-苯基)丙基)-1-(1-萘基)乙胺
室温搅拌3-苯基-1-丙胺(135mg，1mmol)，1′-乙酰萘酮(170mg，1mmol)和异丙氧基钛(IV)(355mg，1.3mmol)的混合物1小时。用1M乙醇化氰硼酸钠(1mL)处理产生反应，室温搅拌16小时。用醚稀释反应物再用水处理(0.1mL)。将反应物离心，除去醚层，浓缩成乳状油。一小部分该物质用含0.1％。异丙胺的二氯甲烷至二氯甲烷中含10％甲醇的梯度HPLC(Phenomenex，1.0×25cm，5μM硅石)纯化。用GC/EI-MS测得产物(游离碱)是单一组分(Rt＝10.48分)m/Z(相对强度)289(M+，11)，274(63)，184(5)，162(5)，155(100)，141(8)，115(8)，91(45)，77(5)。
实施例7：化合物8J的合成
N-(3-苯基丙基)-1-(3-硫甲基苯基)乙胺盐酸盐
将3′-氨基乙酰苯(2.7g，20mmol)溶于4mL浓缩HCl，4g冰和8mL水中。溶液冷却至0℃，亚硝酸钠(1.45g，21mmol)溶于3-5ml水，加入溶液中超过5分钟，维持温度低于6℃。将硫代甲醇钠(1.75g，25mmol)溶于5mL水，冷却至0℃。将重氮盐加入该溶液超过10分钟，维持温度低于10℃。将反应物搅拌1小时，温度升至与环境相同。反应混合物合成醚和水层。将醚层分离出来，用碳酸钠和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥。醚挥发后得到74％产率的3′-硫甲基乙酰苯。减压蒸馏纯化粗提物质。
3-苯基丙胺(0.13g，1mmol)，3′-硫甲基乙酰苯(0.17g，1mmol)和异丙醇钛(IV)(0.36g，1.25mol)混合放置4小时。加入乙醇(1mL)和氰硼氢化钠，将反应物搅拌过夜。加入4ml和200μL水引发反应。将混合物旋涡振荡，然后离心分离出固体。醚层从沉淀物中分开，真空除去溶剂。油重新溶于二氯甲烷，用制备型TLC在硅胶上纯化化合物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到纯油质的标题化合物：GC/EI-MS(Rt＝7.64分钟)m/Z(相对强度)285(M+，18)，270(90)，180(17)，151(100)，136(32)，104(17)，91(54)，77(13)。
实施例8：化合物8U的合成
N-3-(2-甲氧苯基)-1-丙基-(R)-3-甲氧基-α-甲基苄胺盐酸盐
室温下搅拌(R)-(+)-3-甲氧基-α-甲基苄胺(3.02g，20mmol)，2-甲氧基肉桂醛(3.24g，20mmol)和异丙醇钛(IV)(8.53g，30mmol，1.5Eq.)的混合物2小时，用1M(20mL)乙醇化氰硼氢化钠处理。将反应物搅拌过夜(16小时)，用二乙醚稀释，再用水(1.44mL，80mmol，4Eq.)处理。混合1小时后，将反应混合物离心，去除醚层，浓缩成油。将该物质重溶于冰醋酸，加氢氧化钯摇动，再在室温下60磅氢中氢化。过滤除去催化剂，将得到的溶液浓缩成稠油。该物质重溶于二氯甲烷，用1NNaOH中和。从水相中分离出二氯甲烷溶液，通过无水碳酸钾干燥，浓缩成油。将该物质重溶于醚，用二乙醚中的1M HCl处理。收集得到的沉淀物，用二乙醚清洗，在空气中干燥。该物质(游离碱的GC/EI-MS(Rt＝9.69分钟)显示出单一组分：m/Z(相对强度)299(M+，21)，284(100)，164(17)，150(8)，135(81)，121(40)，102(17)，91(43)，77(18)。
实施例9：化合物9R的合成
(R)-N-(1-(2-萘基)乙基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐
(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(10.0g，58mmol)，2′-乙酰萘(9.4g，56mmol)，异丙醇钛(IV)(20.7g，730mmol)和EtOH(无水)(100mL)加热至60℃3小时。然后加入氰硼氢化钠(NaCNBH3)(3.67g，58.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将醚(1L)和H2O(10mL)加入反应混合物，离心除去得到的沉淀。上清在真空下蒸发，用热己烷将粗产品重结晶4次，得到1.5g纯(98+％)非对映异构体。将游离碱溶于己烷，过滤，加入发烟HCl，沉淀产物为白色固体(1.1g，6％产率)，熔点：200-240℃软化(dec.)。
实施例10：化合物11X的合成
N-(4-异丙基苯基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐
(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(1.06g，6.2mmol)，4-异丙基苯甲醛(0.92g，6.2mmol)和异丙醇钛(IV)(2.2g，7.7mmol)的混合物加热至100℃5分钟，然后在室温下搅拌4小时。加入氰硼氢化钠(NaCNBH3)(0.39g，6.2mmol)，再加EtOH(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将醚(100mL)和H2O(1mL)加入反应混合物中，离心除去得到的沉淀。上清在真空下蒸发，粗提产品在硅胶上层析(50mm×30cm柱)(用1％MeOH(CHCl3)洗脱)，层析后的物质重溶于己烷，加入发烟HCl，沉淀产物为白色固体(0.67g，35％产率)，熔点：257-259℃。
实施例11：化合物12U的合成
N-3-(2-甲基苯基)-1-丙基-(R)-3-甲氧基-α-甲基苄胺盐酸盐
将2-甲基肉桂腈(1.43g，10mmol)在二氯甲烷中(10mL)的溶液冷却至0℃，滴加(15分钟)1M二异丁基铝氢化物(10mL，二氯甲烷)处理。将反应物在0℃下搅拌15分钟，滴加(15分钟)二氯甲烷(10mL)中1M(R)-(+)-3-甲氧基-α-甲基苄胺(1.51g，10mmol)处理。将反应物在0℃下搅拌1小时，倒入含氰硼氢化钠(1g，16mmol)的乙醇(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应物用醚稀释，用1N NaOH中和。移去醚层，用无水碳酸钾干燥，浓缩成油。该物质在硅石上用二氯甲烷至二氯甲烷中含5％甲醇的梯度层析。得到不饱和中间体，GC/EI-MS(Rt＝10.06分钟)为单一组分。m/Z(相对强度)281(M+，17)，266(59)，176(19)，146(65)，135(73)，131(100)，91(21)，77(13)。
将乙醇化的不饱和中间体在碳披钯存在时在室温下氢化16小时。将该反应的产物用二乙醚中的1M HCl处理，转化成盐酸盐。该物质的GC/EI-MS(Rt＝9.31分钟)显示出单一组分：m/Z(相对强度)283(M+，21)，268(100)，164(12)，148(8)，135(85)，121(12)，105(49)，91(23)，77(21)。
实施例12：化合物12V的合成
N-3-(3-甲基苯基)-1-丙基-(R)-3-甲氧基-α-甲基苄胺盐酸盐
该化合物的制备按照实施例11的方法进行，但用的是2-甲基肉桂腈。不饱和中间体用GC/EI-MS(Rt＝10.21分钟)为单一组分：m/Z(相对强度)281(M+，57)，266(86)，146(98)，135(88)，131(100)，115(43)，102(26)，91(43)，77(18)。用实施例11的方法还原该物质并形成盐酸盐，得到产物。该物质(游离碱)的GC/EI-MS(Rt＝9.18分钟)显示为单一组分：m/Z(相对强度)283(M+，19)，268(100)，164(11)，148(8)，135(76)，121(16)，105(45)，91(23)，77(21)。
实施例13：化合物12Z的合成
N-3-(2-氯苯基)-1-丙基-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐
该化合物的制备按照实施例11的方法进行，但用的是10mmol量级的2-氯氢化肉桂腈和(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺。用二氯甲烷至二氯甲烷中含5％甲醇的梯度通过硅石进行层析，得到产物，TLC分析(二氯甲烷中含5％甲醇)为单一组分。用二乙醚中1M HCl处理制备得盐酸盐。
实施例14：化合物14U的合成
(R)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐
(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(1.1g，6.2mmol)，4′-甲氧基乙酰苯(0.93g，6.2mmol)，异丙醇钛(IV)(2.2g，7.7mmol)和EtOH(无水的)(1mL)的混合物加热至60℃3小时。然后加入氰硼氢化钠(NaCNBH3)(0.39g，6.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将醚(200mL)和H2O(2mL)加入反应混合物中，离心除去得到的沉淀。将上清在真空下蒸发，粗提产品在硅胶上层析(25mm×25cm柱)(用1％MeOH/CHCl3洗脱)。将该物质的一部分用HPLC层析[Selectosil，5μM硅胶；25cm×10.0mm(Torrence，加州)，4mL每分钟；UV检测275nM；12％乙酸乙酯-88％己烷(洗脱时间12.0分钟)]。HPLC纯化的非对映异构体再溶入己烷中，加入发烟HCl，沉淀产物为白色固体(20mg)，熔点：209-210℃(dec.)。
实施例15：化合物17M的制备
N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐
(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(6.6g，39mmol)，3′- 氯-4′-甲氧基苯甲醛(16.6g，39mmol)，和异丙醇钛(IV)(13.8g，48.8mmol)和EtOH(无水)(30mL)的混合物加热至80℃30分钟，然后在室温下搅拌3小时。再加入氰硼氢化钠(NaCNBH3)(2.45g，39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将醚(100mL)和H2O(2mL)加入反应混合物，离心除去得到的沉淀。上清在真空下蒸发，粗提产品在硅胶上层析(50mm×30cm柱)(用CH2Cl2洗脱)。层析的物质再溶于己烷(500mL)，用Norit@过滤(0.2μM)脱色，然后加发烟HCl，沉淀产物为白色固体(10.2g，56％产率)，熔点：241-242℃(dec.)。
实施例16：化合物17P的合成
4-甲氧基-3-甲基乙酰苯[17P前体]
4′-羟基-3′-甲基乙酰苯(5.0g，33.3mmol)，碘甲烷(5.7g，40.0mmol)，K2CO3(颗粒状，无水)(23.0g，167mmol)和丙酮(250mL)的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤除去无机盐，真空下蒸发，粗提产品溶于醚(100mL)，用H2O(2×20mL)洗。将有机相干燥(Na2SO4)后蒸发得4.5g，82.4％产率。该酮用于下述反应，不需进一步纯化。
(R)-N-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐[化合物17P]
(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(4.24g，24.8mmol)，4′-甲氧基-3′-甲基乙酰苯(4.06g，24.8mmol)，异丙醇钛(IV)(8.8g，30.9mmol)和EtOH(无水)(1mL)的混合物加热至100℃2小时。加入异丙醇(45mL)，将反应物冰浴冷却至10℃。然后分若干部分加入三乙酰氧硼氢化钠(NaHB(O2CCH3)3)(10.5g，49.5mmol)共15分钟。再将反应混合物加热至70℃18小时。将混合物冷却至室温，加入醚(400mL)。离心悬浮液，收集上清，用醚(400mL)洗涤沉淀物。混合的有机洗涤液在真空下蒸发。残余物重溶入醚(400mL)中，用1N NaOH(4×50mL)和H2O(2×50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将EtOH(无水)加入湿的残余物中，然后旋转蒸发器彻底干燥得到油状物。将混合物在硅胶上层析(50mm×30cm)[用(1％MeOH：1％IPA：CHCl3洗脱)。得48g油]。
所需的非对映异构体进一步用HPLC层析纯化[SUPELCOSILTM PLC-S：，18μM硅胶；25cm×21.2mm(Supelco，Inc.Bellefonte，宾州)，7mL每分钟；UV检测275nM；20％EtOAc-80％己烷(洗脱时间9.5-11.0分钟；UV检测275nM；20％EtOAc-80％己烷(洗脱时间9.5-11.0分钟)]。该混合物(洗脱剂中100mg/mL溶液)的注射(800μL等分试样)给出65mg所需异构体。多次HPLC注射得到1.0g纯化物质。HPLC层析的物质溶于己烷(50mL)，用发烟HCl沉淀得到盐酸盐。用烧结玻璃收集该盐，用己烷洗涤，得到1.0g白色固体，熔点：204-205℃。
实施例17：化合物17X的合成
3-氯-4-甲氧基苯甲醛
3-氯-4-羟基苯甲醛(25g，160mmol)，碘甲烷(27.25g，192mmol)，K2CO3(颗粒状，无水)(110.6g，800mmol)和丙酮(300mL)的混合物回流3小时。反应混合物然后被冷却至室温。加入二乙醚(500mL)，用纸将混合物过滤除去无机盐。滤过物减压蒸发，溶于二乙醚(800mL)，用0.1N NaOH(3×100mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)后真空蒸发得到24g，92％产率的粗提产物。将该物质进一步用硅胶(50mm×30cm)层析纯化(用己烷-EtOAc，5∶1洗脱)得到15.02g，56％产率的白色固体：TLC(己烷-EtOAc，5∶1)Rf＝0.24；GC Rt＝4.75分钟；MS(EI)m/Z 170(M+)，172(M+2)。
1-甲基-(3′-氯-4′-甲氧基苄基)乙醇
将3-氯-4-甲氧基苯甲醛(13g，76.5mmol)，甲基氯化镁(52g，153mmol)和THF(300mL)的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温。滴加NH4Cl(饱和溶液，6mL)再加入二乙醚(500mL)，用纸将混合物过滤除去无机盐。将滤过物减压蒸发，得到的固体溶于二乙醚(300mL)，水洗(4×25mL)。将有机层干燥(Na2SO4)，真空下蒸发，得到11.3g，80％产率的粗提产物。该物质进一步用硅胶(50mm×30cm)层析(用CH2CH2洗脱)纯化得11.3g，63％产率的油；TLC(CH2Cl2)Rf＝0.25；GC Rt＝5.30分钟；MS(EI)m/Z 186(M+)，188(M+2)。
3′-氯-4′-甲氧基乙酰苯
1-甲基-(3′-氯-4′-甲氧基苄基)乙醇(7.6g，41mmol)，氯铬酸吡啶(PCC)(13.16g，61.5mmol)和CH2Cl2(300mL)的混合物在室温下搅拌2小时。加入二乙醚(1000mL)，得到的混合物置于硅胶层析柱(50mm×30cm)(用二乙醚洗脱)得到7.3g，97％产率的粗固体产物。该物质的GC分析显示其纯度为99％，用于下列反应时无需进一步纯化。TLC(二乙醚)Rf＝1.0；GC Rt＝5.3分钟；MS(EI)m/Z 184(M+)，184(M+2)。
(R，R)-N-(1-乙基-4′-甲氧基-3′-氯苯基)-1-(1-萘基乙基)胺
将3′-氯-4′-甲氧基乙酰苯(5.3g，29mmol)，(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(4.98g，29mmol)，异丙醇钛(IV)(10.2g，36mmol)和异戊醇的混合物加热至100℃3小时。三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(O2CCH3)3；12.29g，58mmol)分若干部分加入10分钟。反应混合物加热回流30分钟然后在室温下搅拌18小时。将混合物倒入二乙醚(500mL)；加入H2O(2mL)，离心悬浮液除去钛盐的微小沉淀物。收集上清，用醚洗沉淀(500mL)。混合有机层干燥(Na2SO4)后真空蒸发得到6.81g，70％产率的粗提产品。
将该物质用硅胶(50mm×30cm)层析(用3％MeOH-97％CH2Cl2洗脱)进一步纯化得到2.01g油。通过重结晶进一步纯化该非对映异构体。用发烟HCl将游离碱(1.98g)转化成其HCl盐。该盐溶于热的异丙醇(65mL)，用纸将溶液过滤。将滤过物真空干燥，得到的固体溶于异丙醇(30mL)。室温放置18小时后，收集结晶固体，用冷异丙醇(20mL)洗，干燥得到0.87g，40％(来自游离碱)的非对映异构体的纯盐酸盐：熔点：236-2371/2℃(dec)；TLC(MeOH-CH2Cl2[99：1])Rf＝0.25；GC Rt＝11.06分钟；FTIR(KBr沉淀，cm-1)3433，2950，2931，2853，2803，2659，2608，2497，1604，1595，1504，1461，1444，1268，1260，1067，1021，802，781，733；MS(EI)m/Z 339(M+)，341(M+2)。
实施例18：另外的合成方案
22Z和23A的制备
向二甲基甲酰胺(100mL)中氢化钠(2.173g，在油中60％，54.325mmol)的搅拌溶液中滴加磷酸三乙酯(12.47g，55.65mmol)，室温下搅拌30分钟。然后滴加二甲基甲酰胺(50ml)中m-三氟甲氧基苯甲醛(10.0g，52.6mmol)溶液，然后将溶液在室温下搅拌30分钟，100℃搅拌30分钟。加入水淬灭反应，用二乙醚(500mL)转移到另一漏斗中。醚溶液用饱和氯化铵(4×500ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油状乙基m-三氟甲氧基肉桂酸酯；m/Z(相对强度)260(M+，19)，232(16)，215(100)，187(21)，101(28)。
将乙醇(100ml)中的乙酯用催化量(10％重量)的氢氧化钯在60磅氢中还原。还原(2小时室温下)后，将反应物过滤，浓缩得到油状乙基m-三氟甲氧基氢化肉桂酸：m/Z(相对强度)262(M+，16)，217(7)，188(100)，175(28)，103(31)，91(18)，77(23)。
将饱和乙酯在室温下在乙醇-10M氢氧化钠(1∶1)溶液中水解16小时。然后酸化溶液，将产物抽提进二乙醚。醚溶液在无水磷酸镁上干燥，浓缩得到固体m-三氟甲氧基氢化肉桂酸m/Z(相对强度)234(M+，46)，188(100)，174(65)，103(27)，91(12)，77(17)。
在过量巯基氯(thionyl chloride)中在室温下搅拌酸4小时。减压(100℃)蒸发过量的巯基氯，得到油状m-三氟甲氧基氢化肉桂基氯。产物无需进一步纯化即可使用。
将四氢呋喃中m-三氟甲氧基氢化肉桂基氯(9.8g，39mmol)的溶液冷却至-78℃，滴加溴化甲基镁(39mmol)溶液(3M 13mL，在四氢呋喃中)。将反应物在-78℃下搅拌4小时，在室温下搅拌8小时，然后用稀HCl淬灭。反应混合物用二乙醚抽提。将醚用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩成油。用己烷至丙酮的梯度对该物质用硅石层析得到油状4-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丁酮；m/Z(相对强度)232(M+，68)，217(7)，189(59)，175(31)，103(28)，43(100)。
将4-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丁酮(2.32g，10mmol)，(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(1.51g，10mmol)和异丙醇钛(IV)(3.55g，12.5mmol)的溶液在室温下搅拌4小时。反应混合物用乙醇化的氰硼氢化钠(10mmol)溶液(10ml，1M)处理后在室温下搅拌16小时。将该反应物用二乙醚稀释(50ml)并用水(0.72ml，40mmol)处理。彻底混合后，将溶液离心，醚层脱水浓缩得到油状固体。固体悬浮于二乙醚，用0.45μM CR PTFE Acrodisc过滤，浓缩得到澄清的油。用氯仿中的5％甲醇重复性制备型薄层层析得到两个非对映异构体(S，R)-N-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丁基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，22Z[m/Z(相对强度)367(M+，3)，352(20)，232(4)，178(47)，135(100)，105(14)，91(10)，77(11)]和(R，R)-N-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丁基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，23A；m/Z(相对强度)367(M+，3)，352(19)，232(7)，178(43)，135(100)，105(19)，91(10)，77(11)。
22X和22Y的制备
以相似的方式将等摩尔量的4-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丁酮，(R)-1-(1-萘基)乙胺和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原中间体亚胺。用氯仿中5％甲醇分离净化(work-up)和重复性制备型薄层层析得到(S，R)-N-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-2-丁基]-1-(1-萘基)乙胺，22X；m/Z(相对强度)387(M+，3)，372(15)，198(15)，176(12)，155(100)，128(8)，115(6)，109(4)，103(5)，77(8)和(R，R)-N-[4-(3-1三氟甲氧基苯基)-2-丁基]-1-(1-萘基)乙胺，22Y，m/Z(相对强度)387(M+，2)，372(12)，198(16)，176(11)，155(100)，128(8)，115(6)，109(4)，103(5)，77(8)。
4T的制备
以相似的方式将等摩尔量的4-(2-氯苯基)-2-丁酮，制备自O-氯苯甲醛，(R)-1(3-甲氧基苯基)乙胺和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原中间体亚胺。用氯仿中的5％甲醇分离净化和重复性制备型薄层层析得到(R，R)-N-[4-(2-氯苯基)-2-丁基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，4T；m/Z(相对强度)317(M+，3)，302(16)，178(62)，135(100)，125(15)，105(10)，91(6)，77(8)。
21Y的制备
以相似的方式将等摩尔量的4-(3-三氟甲基苯基)-2-丁酮，制备自m-三氟甲基苯甲醛，(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原中间体亚胺。用氯仿中的5％甲醇的分离净化和用重复性制备型薄层层析得到(R，R)-N-[4-(3-三氯甲基苯基)-2-丁基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，21Y[M/Z(相对强度)351(M+，2)，336(18)，216(4)，202(3)，178(45)，135(100)，105(13)，91(9)，77(8)]和(S，R)-N-[4-(3-三氟甲基苯基)-2-丁基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，21X。
25C和25D的制备
以相似的方式将等摩尔量的4-(3-三氟甲基苯基)-2-丁酮，(R)-1-(1-萘基)乙胺和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原中间体亚胺。用氯仿中的5％甲醇的分离净化和重复性制备型薄层层析得到(S，R)-N-[4-(3-三氯甲基苯基)-2-丁基]-1-(1-萘基)乙胺，25C[m/Z(相对强度)37(M+，3)，356(16)，198(15)，155(100)，129(8)，115(5)，109(3)，77(2)]和(R，R)-N-[4-(3-三氟甲基苯基)-2-丁基]-1-(1-萘基)乙胺，25D；m/Z(相对强度)371(M+，3)，356(16)，198(15)，155(100)，129(8)，115(5)，109(3)，77(2)。
21D的制备
以相似的方式将等摩尔量的4-苯基-2-丁酮(Aldrich化学品公司)，(R)-1-(3-甲氯基苯基)乙胺和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原中间体亚胺。用氯仿中的5％甲醇的分离净化和重复性制备型薄层层析得到(R，R)-N-(4-苯基-2-丁基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，21D[m/Z(相对强度)283(M+，4)，268(13)，178(45)，135(100)，105(15)，91(43)，77(11)]和(S，R)-N-(4-苯基-2-丁基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，21E。
21F的制备
以相似的方式将等摩尔量的4-苯基-2-丁酮(Aldrich化学品公司)，(R)-1-(1-萘基)乙胺和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原中间体亚胺。用氯仿中的5％甲醇的分离净化和重复性制备型薄层层析得到(R，R)-N-(4-苯基-2-丁基)-1-(1-萘基)乙胺，21F；[m/Z(相对强度)303(M+，6)，288(14)，198(22)，155(100)，129(8)，115(5)，91(19)，77(4)。
12Z的制备
将二氯甲烷中的2-氯氢化肉桂腈(Aldrich化学品公司，1.66g，10mmol)的搅拌溶液冷却至-78℃，滴加二异丁基铝氢化物(1.42g，10mmol)处理。将反应物在室温下搅拌1小时，冷却至-78℃，用二氯甲烷(25ml)中的1-(1-萘基)乙胺(1.71g，10mmol)的溶液处理。将反应物移至冰浴，搅拌2小时。然后将反应物直接倒入乙醇中硼氢化钠(50ml，0.2M，10mmol)的搅拌溶液中。将混合物室温搅拌30分钟，加10％HCl淬灭过量的硼氢化钠。加10N NaOH将溶液调至碱性，移至分离漏斗，用二乙醚(300ml)洗涤。除去水相，用1N NaOH(3×100mL)洗剩下的有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩成油。用氯仿至10％甲醇-氯仿梯度将该物质硅胶层析得到2.34g(72％产率)澄清油状(R)-N-[3-(2-氯苯基)丙基)-1-(1-萘基)乙胺，12Z；m/Z(相对强度)323(M+，2)，308(63)，288(7)，196(5)，184(5)，155(100)，125(24)，115(8)，103(4)，91(3)，77(7)。
12B的制备
以相似的方式用二异丁基铝氢化物处理2-甲基肉桂腈，用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺处理中间体铝-亚胺复合物。用乙醇化的硼氢化钠处理中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的(R)-N-[3-(2-甲基苯基)丙-2-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，12B；m/Z(相对强度)281(M+，6)，266(5)，176(27)，146(75)，135(63)，131(100)，115(25)，105(21)，91(21)，77(21)。
12C的制备
以相似的方式用二异丁基铝氢化物处理2-甲基肉桂腈，用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺处理中间体铝-亚胺复合物。用乙醇化的硼氢化钠处理中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的(R)-N-[3-(2-甲基苯基)丙-2-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，12C；m/Z(相对强度)281(M+，4)，266(15)，176(18)，146(62)，135(58)，131(100)，115(23)，105(19)，91(38)，77(17)。
12D的制备
以相似的方式用二异丁基铝氢化物处理2，4，6-三甲基肉桂腈，用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺处理中间体铝-亚胺复合物。用乙醇化的硼氢化钠处理中间体亚胺。分离净化和电泳得到澄清无色油状的(R)-N-[3-(2，4，6-三甲基苯基)丙-2-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，12D；m/Z(相对强度)309(M+，8)，294(25)，174(82)，159(100)，135(52)，129(29)，105(21)，91(17)，77(14)。
12E的制备
以相似的方式用二异丁基铝氢化物处理4-异丙基肉桂腈，用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺处理中间体铝-亚胺复合物。用乙醇化的硼氢化钠处理中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的(R)-N-[3-(4-异丙基苯基)丙-2-烯基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，12E；m/Z(相对强度)309(M+，9)，294(7)，174(98)，159(22)，135(80)，177(100)，105(35)，91(37)，77(19)。
12F的制备
以相似的方式用二异丁基铝氢化物处理2，4-二甲基肉桂腈，用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺处理中间体铝-亚胺复合物。用乙醇化的硼氢化钠处理中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的(R)-N-[3-2，4-二甲基苯基)丙-2-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，12F；m/Z(相对强度)295(M+，8)，294(15)，174(29)，160(75)，145(100)，135(68)，117(21)，105(30)，91(26)，77(19)。
12G的制备
以相似的方式用二异丁基铝氢化物处理3-甲基肉桂腈，用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺处理中间体铝-亚胺复合物。用乙醇化的硼氢化钠处理中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的(R)-N-[3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，12G；m/Z(相对强度)281(M+，5)，266(9)，176(24)，146(71)，135(62)，131(100)，115(23)，105(19)，91(41)，77(18)。
25E的制备
以相似的方式用二异丁基铝氢化物处理肉桂腈，用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺处理中间体铝-亚胺复合物。用乙醇化的硼氢化钠处理中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的(R)-N-(3-苯基丙-2-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，25E；m/Z(相对强度)267(M+，3)，252(14)，176(17)，135(62)，117(100)，105(28)，91(56)，77(33)。
25G的制备
以相似的方式用二异丁基铝氢化物处理α-甲基肉桂腈，用(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺处理中间体铝-亚胺复合物。用乙醇化的硼氢化钠处理中间体亚胺。分离净化和层析制得澄清无色油状的(R)-N-(2-甲基-3-苯基丙-2-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，25G；m/Z(相对强度)281(M+，5)，266(18)，190(12)，146(78)，135(82)，131(100)，115(21)，105(21)，91(62)，77(19)。
6X的制备
用二甲基甲酰胺(50ml)中的磷酸二乙基氰甲酯(13.3g，75mmol)溶液处理二甲基甲酰胺(150ml)中氢化钠(1.8g，75mmol)的搅拌的溶液。将反应物在室温下搅拌30分钟。然后将反应物用3-氯苯甲(10.54g，75mmol)处理，室温搅拌1小时。60℃搅拌30分钟。然后加入水(200ml)淬灭反应。将反应混合物用二乙醚转移到分离漏斗，用水(5×300ml)和盐溶液洗涤得到的有机相。有机层用无水碳酸钾干燥，浓缩得到固体3-氯肉桂腈(11.06g)。将固体溶于四氢呋喃(50ml)用过量二硼烷处理，室温下搅拌30分钟。将反应物倒入冰/10％HCl中。用二乙醚(2×200ml)洗酸性水相。加10N NaOH调水相成碱性，用二乙醚(200ml)抽提。醚抽提物用无水碳酸钾干燥，浓缩得到油状3-(3-氯苯基)丙胺(0.6g，354mmol)。将3-(3-氯苯基)丙胺(0.6g，354mmol)，3′-甲氧基乙酰苯(0.53g，354mmol)和1.25摩尔当量的异丙醇钛(IV)(1.26g，443mmol)室温搅拌4小时，用乙醇化的氰硼氢化钠(5ml，1M，5mmol)处理中间体亚胺。将反应物在室温下搅拌16小时，用二乙醚(50ml)稀释，用水(0.32ml，17.7mmol)处理。充分混合后将溶液离心，使醚层浓缩成牛奶状固体。该物质悬浮于二乙醚中，用0.45μM CR PTFE Acrodisc过滤。醚洗液浓缩成油。用3％甲醇-二氯甲烷(含0.1％异丙胺层析该物质(硅石，制备型薄层层析)得到N-[3-(3-氯苯基)丙基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，6X；m/Z(相对强度)303(M+，3)，288(40)，196(3)，164(8)，135(100)，126(46)，103(26)，91(29)，77(29)。
6V的制备
在室温下将等摩尔量的3-(4-氯苯基)丙胺(如上以相似方式制备自4-氯苯甲醛，3′-甲氧基乙酰苯和1.25摩尔当量的异丙醇钛(IV)混合4小时，用乙醇化的氰硼氢化钠(5ml，1M，5mmol)处理中间体亚胺。分离净化和层析得到油状N-[3-(4-氯苯基)丙基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，6V；m/Z(相对强度)303(M+，8)，288(91)，196(4)，164(10)，135(100)，125(61)，103(21)，91(21)，77(18)。
20A的制备
以相似的方式，将等摩尔量的1-(1-甲氧基苯基)丙胺，4-叔丁基乙酰苯和1.25摩尔当量的异丙醇钛(IV)在室温下混合4小时，用乙醇化的氰硼氢化钠(5ml，1M，5mmol)处理中间体亚胺。分离净化和层析得到油状(R)-N-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]-1-(1-萘基)乙胺，20A，m/Z(相对强度)331(M+，12)，316(29)，161(70)，155(100)，131(14)，127(31)，115(10)，105(6)，91(10)，77(10)。
25H和25I的制备
以相似的方式在室温下将等摩尔量的(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，反-4-苯基-3-丁烯-2-酮和1.25摩尔当量的异丙醇钛(IV)混合4小时，用乙醇化的氰硼氢化钠(5ml，1M，5mmol)处理中间体亚胺。分离净化和层析得到油状(R，R)-N-(2-甲基-4-苯基J-3-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，25H；m/Z(相对强度)283(M+，4)，268(13)，178(40)，135(100)，105(15)，91(47)，77(13)和油状(S，R)-N-(2-甲基-4-苯基J-3-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，25I；m/Z(相对强度)283(M+，4)，268(13)，178(40)，135(100)，105(15)，91(47)，77(13)。
16L和16M的制备
以相似的方式在室温下将等摩尔量的(R)-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺，3-甲氧基乙酰苯和1.25摩尔当量的异丙醇钛(IV)混合4小时，用乙醇化的氰硼氢化钠(5ml，1M，5mmol)处理中间体亚胺。分离净化和层析得到油状(R，R)-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，16L；m/Z(相对强度)284(M-1，1)，270(85)，150(83)，135(100)，120(12)，105(28)，91(25)，77(23)。和油状(S，R)-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，16M；m/Z(相对强度)284(M-1，1)，270(53)，150(98)，135(100)，120(11)，105(33)，91(25)，77(23)。
5B/5C的制备
以相似的方式用4-氯乙酰苯制备3-甲基-3-(4-氯苯基)肉桂腈。该腈被催化还原(氢氧化钯，乙酸，60磅氢气2小时)生成3-甲基-3-(4-氯苯基)丙胺。在室温下将等摩尔量该胺，3′-甲氧基乙酰苯和1.25摩尔当量的异丙醇钛(IV)混合4小时，用乙醇化的氰硼氢化钠(5ml，1M，5mmol)处理中间体亚胺。分离净化和层析得到油状N-(3-甲基-3-(4-氯苯基)丙基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，5B/5C；m/Z(相对强度)317(M+，12)，302(74)，210(2)，182(4)，164(12)，135(100)，121(25)，103(40)，91(19)，77(28)。
4Z/5A的制备
以相似的方式用3-氯乙酰苯制备3-甲基-3-(3-氯苯基)肉桂腈。该腈被催化还原(氢氧化钯，乙酸，60磅氢气2小时)生成3-甲基-3-(3-氯苯基)丙胺。在室温下将等摩尔量的该胺，3′-甲氧基乙酰苯和1.25摩尔当量的异丙醇钛(IV)混合4小时，用乙醇化的氰硼氢化钠(5ml，1M，5mmol)处理中间体亚胺。分离净化和层析得到油状N-[3-甲基-3-(3-氯苯基)丙基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，4Z/5A；m/Z(相对强度)283(M+，17)，268(71)，164(13)，135(100)，121(21)，105(27)，91(26)，77(14)。
4Y的制备
以相似的方式用2-氯乙酰苯制备3-甲基-3-(2-氯苯基)肉桂腈。该腈被催化还原(氢氧化钯，乙酸，60磅氢气2小时)生成3-甲基-3-(2-氯苯基)丙胺。在室温下将等摩尔量的该胺，3′-甲氧基乙酰苯和1.25摩尔当量的异丙醇钛(IV)混合4小时，用乙醇化的氰硼氢化钠(5ml，1M，5mmol)处理中间体亚胺。分离净化和层析得到油状N-[3-甲基-3-(2-氯苯基)丙基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，4Y；m/Z(相对强度)283(M+，17)，268(71)，164(13)，135(100)，121(21)，105(27)，91(26)，77(4)。
6T的制备
将二氯甲烷中的NPS R-568(30.3g，100mmol)溶液在-78℃用三溴化硼(50g，200ml)逐滴处理。在室温下搅拌反应物1小时，将其倒在冰上。用氯仿从水相中抽提氢溴酸。溶于氯仿的物质用50％HCl洗(4×100ml)。氯仿洗液用无水硫酸镁干燥，浓缩得到(R)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-1-(3-羟基苯基)乙胺盐酸盐固体。二甲基甲酰胺中的氢化钠(0.48g，20mmol)溶液用(R)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-1-(3-羟基苯基)乙胺盐酸盐(3.25g，10mmol)处理，将反应物在室温下搅拌1小时。将反应用碘乙烷(1.17g，11mmol)处理，室温搅拌16小时。分离净化和用氯仿中3％甲醇硅石层析得到油状(R)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-1-(3-乙氧基苯基)乙胺，6T；m/Z(相对强度)316(M+，1)，302(100)，282(11)，196(5)，178(7)，149(74)，121(34)，103(25)，91(28)，77(29)。
6R的制备
以相似的方式用NPS R-467制备油状(R)-N-(3-苯基丙基)-1-(3-乙氧基苯基)乙胺，6R；m/Z(相对强度)283(M+，10)，268(74)，178(11)，162(8)，149(100)，121(30)，103(16)，91(86)，77(29)。
3U的制备
在室温下将等摩尔量的3，3-二苯基丙胺(2.11g，10mmol)，1′-乙酰萘酮(1.70g，10mmol)和1.25当量的异丙醇钛(IV)(3.55g，12.5mmol)搅拌4小时，然后将反应混合物用乙醇化的氰硼氢化钠(12.5ml，12.5mmol)的1M溶液处理，在室温下搅拌16小时。反应用二乙醚(50ml)稀释，用水(0.72ml，40mmol)处理。充分混合后将混合物离心，使醚层脱水，浓缩成牛奶状油。将该油悬浮于二乙基醚，用0.45μM CR PTFE Acrodisc过滤。将二乙醚滤过物浓缩，得到澄清无色油状N-(3，3-二苯基丙基)-1-(1-苯基)乙胺，3U；m/Z(相对强度)365(M+，17)，350(19)，181(23)，155(100)，141(25)，115(11)，91(13)，77(6)。
6F的制备
以相似的方式如上处理等摩尔量的1-(3-甲氧基苯基)乙胺(1.51g，10mmol)，2′-乙酰萘酮(1.70g，10mmol)和1.25当量的异丙醇钛(IV)(3.55g，12.5mmol)。分离净化得到澄清无色油状的N-[1-(2-萘基)乙基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，6F；m/Z(相对强度)305(M+，1)，290(35)，170(49)，155(100)，135(55)，115(28)，105(10)，91(9)，77(10)。
4G的制备
以相似的方式将等摩尔量的(R)-1-苯基乙胺，1′-乙酰萘酮和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原所得到的中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的N-[1-(1-萘基)乙基]-1-苯基乙胺，4G；m/Z(相对强度)275(M+，16)，260(79)，155(100)，127(27)，105(70)，77(32)。
4H的制备
以相似的方式将等摩尔量的(R)-1-苯基乙胺，2′-乙酰萘酮和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原所得到的中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的N-[1-(2-萘基)乙基]-1-苯基乙胺，4H；m/Z(相对强度)275(M+，1)，260(61)，155(100)，120(36)，105(55)，77(15)。
6E的制备
以相似的方式将等摩尔量的(1-(3-甲氧基苯基)乙胺，1′-乙酰萘酮和1.25当量的异丙醇钛(IV)混合，用乙醇化的氰硼氢化钠还原所得到的中间体亚胺。分离净化和层析得到澄清无色油状的N-1-(1-萘基)乙基-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，6E；m/Z(相对强度)305(M+，10)，290(30)，170(43)，155(100)，135(69)，115(9)，105(15)，91(14)，77(18)。
实施例19：药物制剂
适于对病人给药的药物制剂由表3给出。
表3
    成分     mg/胶囊   g/典型的5000胶囊批量
NPS R-568     56.0     280.0
预明胶化的淀粉NF     134.0     670.0
微晶化纤维素NF     34.0     170.0
胶体二氧化硅     1.0     5.0
总量     225mg     1125g
其它NPS(R)-568盐酸盐制剂和剂量形式的例子包括适于用标准技术持续或延续释药的那些。
用标准技术也可以确定适当的剂量。例如在一组实验中，NPS(R)-568盐酸盐的10-400mg口服剂量在受试人中显示出药理活性。口服NPS(R)-568盐酸盐后在人血浆中观察到显著水平的17Q(NPS(R)-568的一种主要代谢物)的O-葡糖苷结合物。因此17Q的O葡糖苷结合物可能产生有益效果。
用标准技术可确定NPS(R)-568的其它适当剂量范围。
根据本申请所提供的技术，本领域专业人员也可确定本文描述的其它化合物的适当剂量范围、制剂和剂量形式。
其它实施方案在下述权利要求的范围内，因此虽然只给出并描述了几个实施方案，在不偏离本发明的实质与范围的条件下，对本发明可有不同的改进。
序列表
(1)一般资料：
(i)申请人：NPS Pharmaceuticals，Inc.
(ii)发明名称：钙受体活性化合物
(iii)序列数：2
(iv)相关地址：
(A)收信人：Lyon & Lyon
(B)街道：First Interstate World
Center，Suite 4700
633 West Fifth Street
(C)城市：Los Angeles
(D)州：California
(E)国家：USA
(F)邮编：90017
(v)计算机可读形式：
(A)介质类型：3.5吋盘，1.44Mb存贮量
(B)计算机：IBM PC兼容型
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：FastSeq
(vi)当前申请资料：
(A)申请号：
(B)提交日期：
(C)分类：
(vii)在先申请资料：
全部在先申请包括下述申请：2
(A)申请号：U.S.08/353,784
(B)提交日期：1994年12月8日
(A)申请号：PCT/US/94/12117
(B)提交日期：1994年10月21日
(viii)律师/代理人资料：
(A)姓名：Heber，Sheldon O.
(B)注册号：38，179
(C)参考/登记号：215/304
(ix)远程通讯资料：
(A)电话：(213)489-1600
(B)电传：(213)955-0440
(C)电报：67-3510
(2)SEQ ID NO：1的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：5006个碱基对
(B)类型：核酸
(C)链型：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：cDNA to mRNA
(ix)特性：
(A)名称/关键词  CDS
(B)位置：436...3699
(D)其它资料：
(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：
GCTGCTGTGG CCGGACCCGA AGGCGGGCGC CGGGAGCGCA                40
GCGAGCCAGA CGCGCCTCTC CAAGACCGTG ACCTTGGCAT                80
AGGGAGCGGG GCTGCGCGCA GTCCTGAGAT CAGACCAGAG                120
CTCATCCTCG TGGAGACCCA CGGCCGAGGG GCCGGAGCTG                160
CCTCTGTGCG AGGGAGCCCT GGCCGCGGCG CAGAAGGCAT                200
CACAGGAGGC CTCTGCATGA TGTGGCTTCC AAAGACTCAA                240
GGACCACCCA CATTACAAGT CTGGATTGAG GAAGGCAGAA                280
ATGGAGATTC AAACACCACG TCTTCTATTA TTTTATTAAT                320
CAATCTGTAG ACATGTGTCC CCACTGCAGG GAGTGAACTG                360
CTCCAAGGGA GAAACTTCTG GGAGCCTCCA AACTCCTAGC                400
TGTCTCATCC CTTGCCCTGG AGAGACGGCA GAACC                     435
ATG GCA TTT TAT AGC TGC TGC TGG GTC CTC TTG GCA            471
Met Ala Phe Tyr Ser Cys Cys Trp Val Leu Leu Ala
  1               5                  10
CTC ACC TGG CAC ACC TCT GCC TAC GGG CCA GAC CAG         507
Leu Thr Trp His Thr Ser Ala Tyr Gly Pro Asp Gln
         15                  20
CGA GCC CAA AAG AAG GGG GAC ATT ATC CTT GGG GGG         543
Arg Ala Gln Lys Lys Gly Asp Ile Ile Leu Gly Gly
 25                  30                  35
CTC TTT CCT ATT CAT TTT GGA GTA GCA GCT AAA GAT         579
Leu Phe Pro Ile His Phe Gly Val Ala Ala Lys Asp
             40                  45
CAA GAT CTC AAA TCA AGG CCG GAG TCT GTG GAA TGT         615
Gln Asp Leu Lys Ser Arg Pro Glu Ser Val Glu Cys
     50                  55                  60
ATC AGG TAT AAT TTC CGT GGG TTT CGC TGG TTA CAG         651
Ile Arg Tyr Asn Phe Arg Gly Phe Arg Trp Leu Gln
                 65                  70
GCT ATG ATA TTT GCC ATA GAG GAG ATA AAC AGC AGC         687
Ala Met Ile Phe Ala Ile Glu Glu Ile Asn Ser Ser
         75                  80
CCA GCC CTT CTT CCC AAC TTG ACG CTG GGA TAC AGG         723
Pro Ala Leu Leu Pro Asn Leu Thr Leu Gly Tyr Arg
 85                  90                  95
ATA TTT GAC ACT TGC AAC ACC GTT TCT AAG GCC TTG         759
Ile Phe Asp Thr Cys Asn Thr Val Ser Lys Ala Leu
            100                 105
GAA GCC ACC CTG AGT TTT GTT GCT CAA AAC AAA ATT         795
Glu Ala Thr Leu Ser Phe Val Ala Gln Asn Lys Ile
    110                 115                 120
GAT TCT TTG AAC CTT GAT GAG TTC TGC AAC TGC TCA         831
Asp Ser Leu Asn Leu Asp Glu Phe Cys Asn Cys Ser
                125                 130
GAG CAC ATT CCC TCT ACG ATT GCT GTG GTG GGA GCA         867
Glu His Ile Pro Ser Thr Ile Ala Val Val Gly Ala
        135                 140
ACT GGC TCA GGC GTC TCC ACG GCA GTG GCA AAT CTG         903
Thr Gly Ser Gly Val Ser Thr Ala Val Ala Asn Leu
145                 150                 155
CTG GGG CTC TTC TAC ATT CCC CAG GTC AGT TAT GCC         939
Leu Gly Leu Phe Tyr Ile Pro Gln Val Ser Tyr Ala
            160                 165
TCC TCC AGC AGA CTC CTC AGC AAC AAG AAT CAA TTC         975
Ser Ser Ser Arg Leu Leu Ser Asn Lys Asn Gln Phe
    170                 175                 180
AAG TCT TTC CTC CGA ACC ATC CCC AAT GAT GAG CAC       1011
Lys Ser Phe Leu Arg Thr Ile Pro Asn Asp Glu His
                185                 190
CAG GCC ACT GCC ATG GCA GAC ATC ATC GAG TAT TTC       1047
Gln Ala Thr Ala Met Ala Asp Ile Ile Glu Tyr Phe
        195                 200
CGC TGG AAC TGG GTG GGC ACA ATT GCA GCT GAT GAC       1083
Arg Trp Asn Trp Val Gly Thr Ile Ala Ala Asp Asp
205                 210                 215
GAC TAT GGG CGG CCG GGG ATT GAG AAA TTC CGA GAG       1119
Asp Tyr Gly Arg Pro Gly Ile Glu Lys Phe Arg Glu
            220                 225
GAA GCT GAG GAA AGG GAT ATC TGC ATC GAC TTC AGT       1155
Glu Ala Glu Glu Arg Asp Ile Cys Ile Asp Phe Ser
    230                 235                 240
GAA CTC ATC TCC CAG TAC TCT GAT GAG GAA GAG ATC       1191
Glu Leu Ile Ser Gln Tyr Ser Asp Glu Glu Glu Ile
                245                 250
CAG CAT GTG GTA GAG GTG ATT CAA AAT TCC ACG GCC       1227
Gln His Val Val Glu Val Ile Gln Asn Ser Thr Ala
        255                 260
AAA GTC ATC GTG GTT TTC TCC AGT GGC CCA GAT CTT       1263
Lys Val Ile Val Val Phe Ser Ser Gly Pro Asp Leu
265                 270                 275
GAG CCC CTC ATC AAG GAG ATT GTC CGG CGC AAT ATC       1299
Glu Pro Leu Ile Lys Glu Ile Val Arg Arg Asn Ile
            280                 285
ACG GGC AAG ATC TGG CTG GCC AGC GAG GCC TGG GCC       1335
Thr Gly Lys Ile Trp Leu Ala Ser Glu Ala Trp Ala
    290                 295                 300
AGC TCC TCC CTG ATC GCC ATG CCT CAG TAC TTC CAC       1371
Ser Ser Ser Leu Ile Ala Met Pro Gln Tyr Phe His
                305                 310
GTG GTT GGC GGC ACC ATT GGA TTC GCT CTG AAG GCT       1407
Val Val Gly Gly Thr Ile Gly Phe Ala Leu Lys Ala
        315                 320
GGG CAG ATC CCA GGC TTC CGG GAA TTC CTG AAG AAG       1443
Gly Gln Ile Pro Gly Phe Arg Glu Phe Leu Lys Lys
325                 330                 335
GTC CAT CCC AGG AAG TCT GTC CAC AAT GGT TTT GCC       1479
Val His Pro Arg Lys Ser Val His Asn Gly Phe Ala
            340                 345
AAG GAG TTT TGG GAA GAA ACA TTT AAC TGC CAC CTC       1515
Lys Glu Phe Trp Glu Glu Thr Phe Asn Cys His Leu
    350                 355                 360
CAA GAA GGT GCA AAA GGA CCT TTA CCT GTG GAC ACC       1551
Gln Glu Gly Ala Lys Gly Pro Leu Pro Val Asp Thr
                365                 370
TTT CTG AGA GGT CAC GAA GAA AGT GGC GAC AGG TTT       1587
Phe Leu Arg Gly His Glu Glu Ser Gly Asp Arg Phe
        375                 380
AGC AAC AGC TCG ACA GCC TTC CGA CCC CTC TGT ACA       1623
Ser Asn Ser Ser Thr Ala Phe Arg Pro Leu Cys Thr
385                 390                 395
GGG GAT GAG AAC ATC AGC AGT GTC GAG ACC CCT TAC       1659
Gly Asp Glu Asn Ile Ser Ser Val Glu Thr Pro Tyr
            400                 405
ATA GAT TAC ACG CAT TTA CGG ATA TCC TAC AAT GTG       1695
Ile Asp Tyr Thr His Leu Arg Ile Ser Tyr Asn Val
    410                 415                 420
TAC TTA GCA GTC TAC TCC ATT GCC CAC GCC TTG CAA       1731
Tyr Leu Ala Val Tyr Ser Ile Ala His Ala Leu Gln
                425                 430
GAT ATA TAT ACC TGC TTA CCT GGG AGA GGG CTC TTC       1767
Asp Ile Tyr Thr Cys Leu Pro Gly Arg Gly Leu Phe
        435                 440
ACC AAT GGC TCC TGT GCA GAC ATC AAG AAA GTT GAG       1803
Thr Asn Gly Ser Cys Ala Asp Ile Lys Lys Val Glu
445                 450                 455
GCG TGG CAG GTC CTG AAG CAC CTA CGG CAT CTA AAC       1839
Ala Trp Gln Val Leu Lys His Leu Arg His Leu Asn
            460                 465
TTT ACA AAC AAT ATG GGG GAG CAG GTG ACC TTT GAT       1875
Phe Thr Asn Asn Met Gly Glu Gln Val Thr Phe Asp
    470                 475                 480
GAG TGT GGT GAC CTG GTG GGG AAC TAT TCC ATC ATC       1911
Glu Cys Gly Asp Leu Val Gly Asn Tyr Ser Ile Ile
                485                 490
AAC TGG CAC CTC TCC CCA GAG GAT GGC TCC ATC GTG       1947
Asn Trp His Leu Ser Pro Glu Asp Gly Ser Ile Val
        495                 500
TTT AAG GAA GTC GGG TAT TAC AAC GTC TAT GCC AAG       1983
Phe Lys Glu Val Gly Tyr Tyr Asn Val Tyr Ala Lys
505                 510                 515
AAG GGA GAA AGA CTC TTC ATC AAC GAG GAG AAA ATC        2019
Lys Gly Glu Arg Leu Phe Ile Asn Glu Glu Lys Ile
            520                 525
CTG TGG AGT GGG TTC TCC AGG GAG CCA CTC ACC TTT        2055
Leu Trp Ser Gly Phe Ser Arg Glu Pro Leu Thr Phe
    530                 535                 540
GTG CTG TCT GTC CTC CAG GTG CCC TTC TCC AAC TGC        2091
Val Leu Ser Val Leu Gln Val Pro Phe Ser Asn Cys
                545                 550
AGC CGA GAC TGC CTG GCA GGG ACC AGG AAA GGG ATC        2127
Ser Arg Asp Cys Leu Ala Gly Thr Arg Lys Gly Ile
        555                 560
ATT GAG GGG GAG CCC ACC TGC TGC TTT GAG TGT GTG        2163
Ile Glu Gly Glu Pro Thr Cys Cys Phe Glu Cys Val
565                 570                 575
GAG TGT CGT GAT GGG GAG TAT AGT GAT GAG ACA GAT        2199
Glu Cys Pro Asp Gly Glu Tyr Ser Asp Glu Thr Asp
            580                 585
GCC AGT GCC TGT AAC AAG TGC CCA GAT GAC TTC TGG        2235
Ala Ser Ala Cys Asn Lys Cys Pro Asp Asp Phe Trp
    590                 595                 600
TCC AAT GAG AAC CAC ACC TCC TGC ATT GCC AAG GAG        2271
Ser Asn Glu Asn His Thr Ser Cys Ile Ala Lys Glu
                605                 610
ATC GAG TTT CTG TCG TGG ACG GAG CCC TTT GGG ATC        2307
Ile Glu Phe Leu Ser Trp Thr Glu Pro Phe Gly Ile
        615                 620
GCA CTC ACC CTC TTT GCC GTG CTG GGC ATT TTC CTG        2343
Ala Leu Thr Leu Phe Ala Val Leu Gly Ile Phe Leu
625                 630                 635
ACA GCC TTT GTG CTG GGT GTG TTT ATC AAG TTC CGC        2379
Thr Ala Phe Val Leu Gly Val Phe Ile Lys Phe Arg
            640                 645
AAC ACA CCC ATT GTC AAG GCC ACC AAC CGA GAG CTC        2415
Asn Thr Pro Ile Val Lys Ala Thr Asn Arg Glu Leu
    650                 655                 660
TCC TAC CTC CTC CTC TTC TCC CTG CTC TGC TGC TTC        2451
Ser Tyr Leu Leu Leu Phe Ser Leu Leu Cys Cys Phe
                665                 670
TCC AGC TCC CTG TTC TTC ATC GGG GAG CCC CAG GAC        2487
Ser Ser Ser Leu Phe Phe Ile Gly Glu Pro Gln Asp
        675                 680
TGG ACG TGC CGC CTG CGC CAG CCG GCC TTT GGC ATC       2523
Trp Thr Cys Arg Leu Arg Gln Pro Ala Phe Gly Ile
685                 690                 695
AGC TTC GTG CTC TGC ATC TCA TGC ATC CTG GTG AAA       2559
Ser Phe Val Leu Cys Ile Ser Cys Ile Leu Val Lys
            700                 705
ACC AAC CGT GTC CTC CTG GTG TTT GAG GCC AAG ATC       2595
Thr Asn Arg Val Leu Leu Val Phe Glu Ala Lys Ile
    710                 715                 720
CCC ACC AGC TTC CAC CGC AAG TGG TGG GGG CTC AAC       2631
Pro Thr Ser Phe His Arg Lys Trp Trp Gly Leu Asn
                725                 730
CTG CAG TTC CTG CTG GTT TTC CTC TGC ACC TTC ATG       2667
Leu Gln Phe Leu Leu Val Phe Leu Cys Thr Phe Met
        735                 740
CAG ATT GTC ATC TGT GTG ATC TGG CTC TAC ACC GCG       2703
Gln Ile Val Ile Cys Val Ile Trp Leu Tyr Thr Ala
745                 750                 755
CCC CCC TCA AGC TAC CGC AAC CAG GAG CTG GAG GAT       2739
Pro Pro Ser Ser Tyr Arg Asn Gln Glu Leu Glu Asp
            760                 765
GAG ATC ATC TTC ATC ACG TGC CAC GAG GGC TCC CTC       2775
Glu Ile Ile Phe Ile Thr Cys His Glu Gly Ser Leu
    770                 775                 780
ATG GCC CTG GGC TTC CTG ATC GGC TAC ACC TGC CTG       2811
Met Ala Leu Gly Phe Leu Ile Gly Tyr Thr Cys Leu
                785                 790
CTG GCT GCC ATC TGC TTC TTC TTT GCC TTC AAG TCC       2847
Leu Ala Ala Ile Cys Phe Phe Phe Ala Phe Lys Ser
        795                 800
CGG AAG CTG CCG GAG AAC TTC AAT GAA GCC AAG TTC       2883
Arg Lys Leu Pro Glu Asn Phe Asn Glu Ala Lys Phe
805                 810                 815
ATC ACC TTC AGC ATG CTC ATC TTC TTC ATC GTC TGG       2919
Ile Thr Phe Ser Met Leu Ile Phe Phe Ile Val Trp
            820                 825
ATC TCC TTC ATT CCA GCC TAT GCC AGC ACC TAT GGC       2955
Ile Ser Phe Ile Pro Ala Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly
    830                 835                 840
AAG TTT GTC TCT GCC GTA GAG GTG ATT GCC ATC CTG       2991
Lys Phe Val Ser Ala Val Glu Val Ile Ala Ile Leu
                845                 850
GCA GCC AGC TTT GGC TTG CTG GCG TGC ATC TTC TTC       3027
Ala Ala Ser Phe Gly Leu Leu Ala Cys Ile Phe Phe
        855                 860
AAC AAG ATC TAC ATC ATT CTC TTC AAG CCA TCC CGC       3063
Asn Lys Ile Tyr Ile Ile Leu Phe Lys Pro Ser Arg
865                 870                 875
AAC ACC ATC GAG GAG GTG CGT TGC AGC ACC GCA GCT       3099
Asn Thr Ile Glu Glu Val Arg Cys Ser Thr Ala Ala
            880                 885
CAC GCT TTC AAG GTG GCT GCC CGG GCC ACG CTG CGC       3135
His Ala Phe Lys Val Ala Ala Arg Ala Thr Leu Arg
    890                 895                 900
CGC AGC AAC GTC TCC CGC AAG CGG TCC AGC AGC CTT       3171
Arg Ser Asn Val Ser Arg Lys Arg Ser Ser Ser Leu
                905                 910
GGA GGC TCC ACG GGA TCC ACC CCC TCC TCC TCC ATC       3207
Gly Gly Ser Thr Gly Ser Thr Pro Ser Ser Ser Ile
        915                 920
AGC AGC AAG AGC AAC AGC GAA GAC CCA TTC CCA CGG       3243
Ser Ser Lys Ser Asn Ser Glu Asp Pro Phe Pro Arg
925                 930                 935
CCC GAG AGG CAG AAG CAG CAG CAG CCG CTG GCC CTA       3279
Pro Glu Arg Gln Lys Gln Gln Gln Pro Leu Ala Leu
            940                 945
ACC CAG CAA GAG CAG CAG CAG CAG CCC CTG ACC CTC       3315
Thr Gln Gln Glu Gln Gln Gln Gln Pro Leu Thr Leu
    950                 955                 960
CCA CAG CAG CAA CGA TCT CAG CAG CAG CCC AGA TGC       3351
Pro Gln Gln Gln Arg Ser Gln Gln Gln Pro Arg Cys
                965                 970
AAG CAG AAG GTC ATC TTT GGC AGC GGC ACG GTC ACC       3387
Lys Gln Lys Val Ile Phe Gly Ser Gly Thr Val Thr
        975                 980
TTC TCA CTG AGC TTT GAT GAG CCT CAG AAG AAC GCC       3423
Phe Ser Leu Ser Phe Asp Glu Pro Gln Lys Asn Ala
985                 990                 995
ATG GCC CAC AGG AAT TCT ACG CAC CAG AAC TCC CTG       3459
Met Ala His Arg Asn Ser Thr His Gln Asn Ser Leu
            1000                1005
GAG GCC CAG AAA AGC AGC GAT ACG CTG ACC CGA CAC       3495
Glu Ala Gln Lys Ser Ser Asp Thr Leu Thr Arg His
    1010                1015               1020
CAG CCA TTA CTC CCG CTG CAG TGC GGG GAA ACG GAC       3531
Gln Pro Leu Leu Pro Leu Gln Cys Gly Glu Thr Asp
                1025                1030
TTA GAT CTG ACC GTC CAG GAA ACA GGT CTG CAA GGA       3567
Leu Asp Leu Thr Val Gln Glu Thr Gly Leu Gln Gly
        1035                1040
CCT GTG GGT GGA GAC CAG CGG CCA GAG GTG GAG GAC       3603
Pro Val Gly Gly Asp Gln Arg Pro Glu Val Glu Asp
1045                1050                1055
CCT GAA GAG TTG TCC CCA GCA CTT GTA GTG TCC AGT       3639
Pro Glu Glu Leu Ser Pro Ala Leu Val Val Ser Ser
            1060                1065
TCA CAG AGC TTT GTC ATC AGT GGT GGA GGC AGC ACT       3675
Ser Gln Ser Phe Val Ile Ser Gly Gly Gly Ser Thr
    1070                1075                1080
GTT ACA GAA AAC GTA GTG AAT TCA TAAAATGGAA            3709
Val Thr Glu Asn Val Val Asn Ser
                1085
GGAGAAGACT GGGCTAGGGA GAATGCAGAG AGGTTTCTTG           3749
GGGTCCCAGG GATGAGGAAT CGCCCCAGAC TCCTTTCCTC           3789
TGAGGAAGAA GGGATAATAG ACACATCAAA TGCCCCGAAT           3829
TTAGTCACAC CATCTTAAAT GACAGTGAAT TGACCCATGT           3869
TCCCTTTAAA ATTAAAAAAA AGAAGAGCCT TGTGTTTCTG           3909
TGGTTGCATT TGTCAAAGCA TTGAGATCTC CACGGTCAGA           3949
TTTGCTGTTC ACCCACATCT AATGTCTCTT CCTCTGTTCT           3989
ATCCCACCCA ACAGCTCAGA GATGAAACTA TGGCTTTAAA           4029
CTACCCTCCA GAGTGTGCAG ACTGATGGGA CATCAAATTT           4069
GCCACCACTA GAGCTGAGAG TCTGAAAGAC AGAATGTCAC           4109
CAGTCCTGCC CAATGCCTTG ACAACAGACT GAATTTTAAA           4149
TGTTCACAAC ATAAGGAGAA TGTATCTCCT CCTATTTATG           4189
AAAACCATAT GATATTTTGT CTCCTACCTG CTGCTGCTAT           4229
TATGTAACAT CCAGAAGGTT TGCACCCCTC CTATACCATA           4269
TGTCTGGTTC TGTCCAGGAC ATGATACTGA TGCCATGTTT           4309
AGATTCCAGG ATCACAAGAA TCACCTCAAA TTGTTAGGAA           4349
GGGACTGCAT AAACCAATGA GCTGTATCTG TAATTAATAT            4389
TCCTATATGT AGCTTTATCC TTAGGAAAAT GCTTCTGTTG            4429
TAATAGTCCA TGGACAATAT AAACTGAAAA ATGTCAGTCT            4469
GGTTTATATA AGGCAGTATT ATTGAGCTCT ATTTCCCCAC            4509
CCCACTATCC TCACTCCCAT AAGCTAAGCC TTATGTGAGC            4549
CCCTTCAGGG ACTCAAGGGT CCAGAAGTCC CTCCCATCTC            4589
TACCCCAAAG AATTCCTGAA GCCAGATCCA CCCTATCCCT            4629
GTACAGAGTA AGTTCTCAAT TATTGGCCTG CTAATAGCTG            4669
CTAGGGTAGG AAAGCGTGGT TCCAAGAAAG ATCCACCCTC            4709
AAATGTCGGA GCTATGTTCC CTCCAGCAGT GGTATTAATA            4749
CTGCCGGTCA CCCAGGCTCT GGAGCCAGAG AGACAGACCG            4789
GGGTTCAAGC CATGGCTTCG TCATTTGCAA GCTGAGTGAC            4829
TGTAGGCAGG GAACCTTAAC CTCTCTAAGC CACAGCTTCT            4869
TCATCTTTAA AATAAGGATA ATAATCATTC CTTCCCCTCA            4909
GAGCTCTTAT GTGGATTAAA CGAGATAATG TATATAAAGT            4949
ACTTTAGCCT GGTACCTAGC ACACAATAAG CATTCAATAA            4989
ATATTAGTTA ATATTAT                                     5006
(2)SEQ ID NO：2的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：3809个碱基对
(B)类型：核酸
(C)链型：单链
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：cDNA to mRNA
(ix)特性：
(A)名称/关键词  CDS
(B)位置：373...3606
(D)其它资料：
(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：
CAACAGGCAC CTGGCTGCAG CCAGGAAGGA CCGCACGCCC           40
TTTCGCGCAG GAGAGTGGAA GGAGGGAGCT GTTTGCCAGC             80
ACCGAGGTCT TGCGGCACAG GCAACGCTTG ACCTGAGTCT             120
TGCAGAATGA AAGGCATCAC AGGAGGCCTC TGCATGATGT             160
GGCTTCCAAA GACTCAAGGA CCACCCACAT TACAAGTCTG             200
GATTGAGGAA GGCAGAAATG GAGATTCAAA CACCACGTCT             240
TCTATTATTT TATTAATCAA TCTGTAGACA TGTGTCCCCA             280
CTGCAGGGAG TGAACTGCTC CAAGGGAGAA ACTTCTGGGA             320
GCCTCCAAAC TCCTAGCTGT CTCATCCCTT GCCCTGGAGA             360
GACGGCAGAA CC ATG GCA TTT TAT AGC TGC TGC TGG           396
              Met Ala Phe Tyr Ser Cys Cys Trp
                1               5
GTC CTC TTG GCA CTC ACC TGG CAC ACC TCT GCC TAC         432
Val Leu Leu Ala Leu Thr Trp His Thr Ser Ala Tyr
     10                  15                  20
GGG CCA GAC CAG CGA GCC CAA AAG AAG GGG GAC ATT         468
Gly Pro Asp Gln Arg Ala Gln Lys Lys Gly Asp Ile
                 25                  30
ATC CTT GGG GGG CTC TTT CCT ATT CAT TTT GGA GTA         504
Ile Leu Gly Gly Leu Phe Pro Ile His Phe Gly Val
         35                  40
GCA GCT AAA GAT CAA GAT CTC AAA TCA AGG CCG GAG         540
Ala Ala Lys Asp Gln Asp Leu Lys Ser Arg Pro Glu
 45                  50                  55
TCT GTG GAA TGT ATC AGG TAT AAT TTC CGT GGG TTT         576
Ser Val Glu Cys Ile Arg Tyr Asn Phe Arg Gly Phe
             60                  65
CGC TGG TTA CAG GCT ATG ATA TTT GCC ATA GAG GAG         612
Arg Trp Leu Gln Ala Met Ile Phe Ala Ile Glu Glu
     70                  75                  80
ATA AAC AGC AGC CCA GCC CTT CTT CCC AAC TTG ACG         648
Ile Asn Ser Ser Pro Ala Leu Leu Pro Asn Leu Thr
                 85                  90
CTG GGA TAC AGG ATA TTT GAC ACT TGC AAC ACC GTT         684
Leu Gly Tyr Arg Ile Phe Asp Thr Cys Asn Thr Val
         95                 100
TCT AAG GCC TTG GAA GCC ACC CTG AGT TTT GTT GCT         720
Ser Lys Ala Leu Glu Ala Thr Leu Ser Phe Val Ala
105                 110                 115
CAA AAC AAA ATT GAT TCT TTG AAC CTT GAT GAG TTC         756
Gln Asn Lys Ile Asp Ser Leu Asn Leu Asp Glu Phe
            120                 125
TGC AAC TGC TCA GAG CAC ATT CCC TCT ACG ATT GCT         792
Cys Asn Cys Ser Glu His Ile Pro Ser Thr Ile Ala
    130                 135                140
GTG GTG GGA GCA ACT GGC TCA GGC GTC TCC ACG GCA         828
Val Val Gly Ala Thr Gly Ser Gly Val Ser Thr Ala
                145                 150
GTG GCA AAT CTG CTG GGG CTC TTC TAC ATT CCC CAG         864
Val Ala Asn Leu Leu Gly Leu Phe Tyr Ile Pro Gln
        155                 160
GTC AGT TAT GCC TCC TCC AGC AGA CTC CTC AGC AAC         900
Val Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Arg Leu Leu Ser Asn
165                 170                 175
AAG AAT CAA TTC AAG TCT TTC CTC CGA ACC ATC CCC         936
Lys Asn Gln Phe Lys Ser Phe Leu Arg Thr Ile Pro
            180                 185
AAT GAT GAG CAC CAG GCC ACT GCC ATG GCA GAC ATC         972
Asn Asp Glu His Gln Ala Thr Ala Met Ala Asp Ile
    190                 195                 200
ATC GAG TAT TTC CGC TGG AAC TGG GTG GGC ACA ATT         1008
Ile Glu Tyr Phe Arg Trp Asn Trp Val Gly Thr Ile
                205                 210
GCA GCT GAT GAC GAC GGG TAT CGG CCG GGG ATT GAG         1044
Ala Ala Asp Asp Asp Tyr Gly Arg Pro Gly Ile Glu
        215                 220
AAA TTC CGA GAG GAA GCT GAG GAA AGG GAT ATC TGC         1080
Lys Phe Arg Glu Glu Ala Glu Glu Arg Asp Ile Cys
225                 230                 235
ATC GAC TTC AGT GAA CTC ATC TCC CAG TAC TCT GAT         1116
Ile Asp Phe Ser Glu Leu Ile Ser Gln Tyr Ser Asp
            240                 245
GAG GAA GAG ATC CAG CAT GTG GTA GAG GTG ATT CAA         1152
Glu Glu Glu Ile Gln His Val Val Glu Val Ile Gln
    250                 255                 260
AAT TCC ACG GCC AAA GTC ATC GTG GTT TTC TCC AGT         1188
Asn Ser Thr Ala Lys Val Ile Val Val Phe Ser Ser
                265                 270
GGC CCA GAT CTT GAG CCC CTC ATC AAG GAG ATT GTC         1224
Gly Pro Asp Leu Glu Pro Leu Ile Lys Glu Ile Val
        275                 280
CGG CGC AAT ATC ACG GGC AAG ATC TGG CTG GCC AGC       1260
Arg Arg Asn Ile Thr Gly Lys Ile Trp Leu Ala Ser
285                 290                 295
GAG GCC TGG GCC AGC TCC TCC CTG ATC GCC ATG CCT       1296
Glu Ala Trp Ala Ser Ser Ser Leu Ile Ala Met Pro
            300                 305
CAG TAC TTC CAC GTG GTT GGC GGC ACC ATT GGA TTC       1332
Gln Tyr Phe His Val Val Gly Gly Thr Ile Gly Phe
    310                 315                 320
GCT CTG AAG GCT GGG CAG ATC CCA GGC TTC CGG GAA       1368
Ala Leu Lys Ala Gly Gln Ile Pro Gly Phe Arg Glu
                325                 330
TTC CTG AAG AAG GTC CAT CCC AGG AAG TCT GTC CAC       1404
Phe Leu Lys Lys Val His Pro Arg Lys Ser Val His
        335                 340
AAT GGT TTT GCC AAG GAG TTT TGG GAA GAA ACA TTT       1440
Asn Gly Phe Ala Lys Glu Phe Trp Glu Glu Thr Phe
345                 350                 355
AAC TGC CAC CTC CAA GAA GGT GCA AAA GGA CCT TTA       1476
Asn Cys His Leu Gln Glu Gly Ala Lys Gly Pro Leu
            360                 365
CCT GTG GAC ACC TTT CTG AGA GGT CAC GAA GAA AGT       1512
Pro Val Asp Thr Phe Leu Arg Gly His Glu Glu Ser
    370                 375                 380
GGC GAC AGG TTT AGC AAC AGC TCG ACA GCC TTC CGA       1548
Gly Asp Arg Phe Ser Asn Ser Ser Thr Ala Phe Arg
                385                 390
CCC CTC TGT ACA GGG GAT GAG AAC ATC AGC AGT GTC       1584
Pro Leu Cys Thr Gly Asp Glu Asn Ile Ser Ser Val
        395                 400
GAG ACC CCT TAC ATA GAT TAC ACG CAT TTA CGG ATA       1620
Glu Thr Pro Tyr Ile Asp Tyr Thr His Leu Arg Ile
405                 410                 415
TCC TAC AAT GTG TAC TTA GCA GTC TAC TCC ATT GCC       1656
Ser Tyr Asn Val Tyr Leu Ala Val Tyr Ser Ile Ala
            420                 425
CAC GCC TTG CAA GAT ATA TAT ACC TGC TTA CCT GGG       1692
His Ala Leu Gln Asp Ile Tyr Thr Cys Leu Pro Gly
    430                 435                 440
AGA GGG CTC TTC ACC AAT GGC TCC TGT GCA GAC ATC       1728
Arg Gly Leu Phe Thr Asn Gly Ser Cys Ala Asp Ile
                445                 450
AAG AAA GTT GAG GCG TGG CAG GTC CTG AAG CAC CTA       1764
Lys Lys Val Glu Ala Trp Gln Val Leu Lys His Leu
        455                 460
CGG CAT CTA AAC TTT ACA AAC AAT ATG GGG GAG CAG       1800
Arg His Leu Asn Phe Thr Asn Asn Met Gly Glu Gln
465                 470                 475
GTG ACC TTT GAT GAG TGT GGT GAC CTG GTG GGG AAC       1836
Val Thr Phe Asp Glu Cys Gly Asp Leu Val Gly Asn
            480                 485
TAT TCC ATC ATC AAC TGG CAC CTC TCC CCA GAG GAT       1872
Tyr Ser Ile Ile Asn Trp His Leu Ser Pro Glu Asp
    490                 495                 500
GGC TCC ATC GTG TTT AAG GAA GTC GGG TAT TAC AAC       1908
Gly Ser Ile Val Phe Lys Glu Val Gly Tyr Tyr Asn
                505                 510
GTC TAT GCC AAG AAG GGA GAA AGA CTC TTC ATC AAC       1944
Val Tyr Ala Lys Lys Gly Glu Arg Leu Phe Ile Asn
        515                 520
GAG GAG AAA ATC CTG TGG AGT GGG TTC TCC AGG GAG       1980
Glu Glu Lys Ile Leu Trp Ser Gly Phe Ser Arg Glu
525                 530                 535
GTG CCC TTC TCC AAC TGC AGC CGA GAC TGC CTG GCA       2016
Val Pro Phe Ser Asn Cys Ser Arg Asp Cys Leu Ala
            540                 545
GGG ACC AGG AAA GGG ATC ATT GAG GGG GAG CCC ACC       2052
Gly Thr Arg Lys Gly Ile Ile Glu Gly Glu Pro Thr
    550                 555                 560
TGC TGC TTT GAG TGT GTG GAG TGT CCT GAT GGG GAG       2088
Cys Cys Phe Glu Cys Val Glu Cys Pro Asp Gly Glu
                565                 570
TAT AGT GAT GAG ACA GAT GCC AGT GCC TGT AAC AAG       2124
Tyr Ser Asp Glu Thr Asp Ala Ser Ala Cys Asn Lys
        575                 580
TGC CCA GAT GAC TTC TGG TCC AAT GAG AAC CAC ACC       2160
Cys Pro Asp Asp Phe Trp Ser Asn Glu Asn His Thr
585                 590                 595
TCC TGC ATT GCC AAG GAG ATC GAG TTT CTG TCG TGG       2196
Ser Cys Ile Ala Lys Glu Ile Glu Phe Leu Ser Trp
            600                 605
ACG GAG CCC TTT GGG ATC GCA CTC ACC CTC TTT GCC       2232
Thr Glu Pro Phe Gly Ile Ala Leu Thr Leu Phe Ala
    610                 615                 620
GTG CTG GGC ATT TTC CTG ACA GCC TTT GTG CTG GGT       2268
Val Leu Gly Ile Phe Leu Thr Ala Phe Val Leu Gly
                625                 630
GTG TTT ATC AAG TTC CGC AAC ACA CCC ATT GTC AAG       2304
Val Phe Ile Lys Phe Arg Asn Thr Pro Ile Val Lys
        635                 640
GCC ACC AAC CGA GAG CTC TCC TAC CTC CTC CTC TTC       2340
Ala Thr Asn Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Leu Leu Phe
645                 650                 655
TCC CTG CTC TGC TGC TTC TCC AGC TCC CTG TTC TTC       2376
Ser Leu Leu Cys Cys Phe Ser Ser Ser Leu Phe Phe
            660                 665
ATC GGG GAG CCC CAG GAC TGG ACG TGC CGC CTG CGC       2412
Ile Gly Glu Pro Gln Asp Trp Thr Cys Arg Leu Arg
    670                 675                 680
CAG CCG GCC TTT GGC ATC AGC TTC GTG CTC TGC ATC       2448
Gln Pro Ala Phe Gly Ile Ser Phe Val Leu Cys Ile
                685                 690
TCA TGC ATC CTG GTG AAA ACC AAC CGT GTC CTC CTG       2484
Ser Cys Ile Leu Val Lys Thr Asn Arg Val Leu Leu
        695                 700
GTG TTT GAG GCC AAG ATC CCC ACC AGC TTC CAC CGC       2520
Val Phe Glu Ala Lys Ile Pro Thr Ser Phe His Arg
705                 710                 715
AAG TGG TGG GGG CTC AAC CTG CAG TTC CTG CTG GTT       2556
Lys Trp Trp Gly Leu Asn Leu Gln Phe Leu Leu Val
            720                 725
TTC CTC TGC ACC TTC ATG CAG ATT GTC ATC TGT GTG       2592
Phe Leu Cys Thr Phe Met Gln Ile Val Ile Cys Val
    730                 735                 740
ATC TGG CTC TAC ACC GCG CCC CCC TCA AGC TAC CGC       2628
Ile Trp Leu Tyr Thr Ala Pro Pro Ser Ser Tyr Arg
                745                 750
AAC CAG GAG CTG GAG GAT GAG ATC ATC TTC ATC ACG       2664
Asn Gln Glu Leu Glu Asp Glu Ile Ile Phe Ile Thr
        755                 760
TGC CAC GAG GGC TCC CTC ATG GCC CTG GGC TTC CTG       2700
Cys His Glu Gly Ser Leu Met Ala Leu Gly Phe Leu
765                 770                 775
ATC GGC TAC ACC TGC CTG CTG GCT GCC ATC TGC TTC       2736
Ile Gly Tyr Thr Cys Leu Leu Ala Ala Ile Cys Phe
            780                 785
TTC TTT GCC TTC AAG TCC CGG AAG CTG CCG GAG AAC        2772
Phe Phe Ala Phe Lys Ser Arg Lys Leu Pro Glu Asn
    790                 795                 800
TTC AAT GAA GCC AAG TTC ATC ACC TTC AGC ATG CTC        2808
Phe Asn Glu Ala Lys Phe Ile Thr Phe Ser Met Leu
                805                 810
ATC TTC TTC ATC GTC TGG ATC TCC TTC ATT CCA GCC        2844
Ile Phe Phe Ile Val Trp Ile Ser Phe Ile Pro Ala
        815                 820
TAT GCC AGC ACC TAT GGC AAG TTT GTC TCT GCC GTA        2880
Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Val Ser Ala Val
825                 830                 835
GAG GTG ATT GCC ATC CTG GCA GCC AGC TTT GGC TTG        2916
Glu Val Ile Ala Ile Leu Ala Ala Ser Phe Gly Leu
            840                 845
CTG GCG TGC ATC TTC TTC AAC AAG ATC TAC ATC ATT        2952
Leu Ala Cys Ile Phe Phe Asn Lys Ile Tyr Ile Ile
    850                 855                 860
CTC TTC AAG CCA TCC CGC AAC ACC ATC GAG GAG GTG        2988
Leu Phe Lys Pro Ser Arg Asn Thr Ile Glu Glu Val
                865                 870
CGT TGC AGC ACC GCA GCT CAC GCT TTC AAG GTG GCT        3024
Arg Cys Ser Thr Ala Ala His Ala Phe Lys Val Ala
        875                 880
GCC CGG GCC ACG CTG CGC CGC AGC AAC GTC TCC CGC        3060
Ala Arg Ala Thr Leu Arg Arg Ser Asn Val Ser Arg
885                 890                 895
AAG CGG TCC AGC AGC CTT GGA GGC TCC ACG GGA TCC        3096
Lys Arg Ser Ser Ser Leu Gly Gly Ser Thr Gly Ser
            900                 905
ACC CCC TCC TCC TCC ATC AGC AGC AAG AGC AAC AGC        3132
Thr Pro Ser Ser Ser Ile Ser Ser Lys Ser Asn Ser
    910                 915                 920
GAA GAC CCA TTC CCA CAG CCC GAG AGG CAG AAG CAG        3168
Glu Asp Pro Phe Pro Gln Pro Glu Arg Gln Lys Gln
                925                 930
CAG CAG CCG CTG GCC CTA ACC CAG CAA GAG CAG CAG        3204
Gln Gln Pro Leu Ala Leu Thr Gln Gln Glu Gln Gln
        935                 940
CAG CAG CCC CTG ACC CTC CCA CAG CAG CAA CGA TCT        3240
Gln Gln Pro Leu Thr Leu Pro Gln Gln Gln Arg Ser
945                 950                 955
CAG CAG CAG CCC AGA TGC AAG CAG AAG GTC ATC TTT       3276
Gln Gln Gln Pro Arg Cys Lys Gln Lys Val Ile Phe
            960                 965
GGC AGC GGC ACG GTC ACC TTC TCA CTG AGC TTT GAT       3312
Gly Ser Gly Thr Val Thr Phe Ser Leu Ser Phe Asp
    970                 975                 980
GAG CCT CAG AAG AAC GCC ATG GCC CAC GGG AAT TCT       3348
Glu Pro Gln Lys Asn Ala Met Ala His Gly Asn Ser
                985                 990
ACG CAC CAG AAC TCC CTG GAG GCC CAG AAA AGC AGC       3384
Thr His Gln Asn Ser Leu Glu Ala Gln Lys Ser Ser
        995                 1000
GAT ACG CTG ACC CGA CAC CAG CCA TTA CTC CCG CTG       3420
Asp Thr Leu Thr Arg His Gln Pro Leu Leu Pro Leu
1005                1010                1015
CAG TGC GGG GAA ACG GAC TTA GAT CTG ACC GTC CAG       3456
Gln Cys Gly Glu Thr Asp Leu Asp Leu Thr Val Gln
            1020                1025
GAA ACA GGT CTG CAA GGA CCT GTG GGT GGA GAC CAG       3492
Glu Thr Gly Leu Gln Gly Pro Val Gly Gly Asp Gln
    1030                1035                1040
CGG CCA GAG GTG GAG GAC CCT GAA GAG TTG TCC CCA       3528
Arg Pro Glu Val Glu Asp Pro Glu Glu Leu Ser Pro
                1045                1050
GCA CTT GTA GTG TCC AGT TCA CAG AGC TTT GTC ATC       3564
Ala Leu Val Val Ser Ser Ser Gln Ser Phe Val Ile
        1055                1060
AGT GGT GGA GGC AGC ACT GTT ACA GAA AAC GTA GTG       3600
Ser Gly Gly Gly Ser Thr Val Thr Glu Asn Val Val
1065                1070                1075
AAT TCA TAAAATGGAA GGAGAAGACT GGGCTAGGGA              3636
Asn Ser
GAATGCAGAG AGGTTTCTTG GGGTCCCAGG GATGAGGAAT           3676
CGCCCCAGAC TCCTTTCCTC TGAGGAAGAA GGGATAATAG           3716
ACACATCAAA TGCCCCGAAT TTAGTCACAC CATCTTAAAT           3756
GACAGTGAAT TGACCCATGT TCCCTTTAAA AAAAAAAAAA           3796
AAAAAGCGGC CGC                                        3809

Claims (7)

1.一种化合物或其可药用盐，所述化合物是：
24J(R)-N-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-(1-萘基)乙胺。
2.一种药物组合物，含有权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗患有其特征在于骨骼和矿物质体内平衡异常的疾病或失调的病人的药物中的应用。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗患有甲状旁腺功能亢进的病人的药物中的应用。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗患有骨质疏松症的病人的药物中的应用。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗患有高血压的病人的药物中的应用。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗患有肾病性骨营养不良的药物中的应用。
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