KR20070083471A - 시나칼셋 염산염 결정형 ｉ의 제조 방법 - Google Patents

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쉐론 아브하르-메이단
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Abstract

본 발명은 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조 방법을 제공한다.

Description

시나칼셋 염산염 결정형 Ｉ의 제조 방법{PROCESSES FOR PREPARING CINACALCET HYDROCHLORIDE CRYSTAL FORM I}
관련 출원
본 출원은 2005년 5월 23일 출원된 미국 가출원 번호 60/684,152; 2005년 7월 11일 출원된 미국 가출원 번호 60/698,613; 2005년 7월 26일 출원된 60/702,918; 2005년 11월 7일 출원된 미국 가출원 번호 60/734,669; 2005년 11월 21일 출원된 미국 가출원 번호 60/738,827; 2005년 12월 15일 출원된 미국 가출원 번호 60/750,910; 2005년 7월 5일 출원된 미국 가출원 번호 60/696,981; 2005년 7월 6일 출원된 미국 가출원 번호 60/697,111; 2005년 7월 20일 출원된 미국 가출원 번호 60/701,232; 2005년 8월 9일 출원된 미국 가출원 번호 60/706,910; 2005년 11월 8일 출원된 미국 가출원 번호 60/735,126; 2006년 4월 24일 출원된 미국 가출원 번호 60/794,804; 2005년 10월 24일 출원된 미국 가출원 번호 60/730,050; 2005년 10월 31일 출원된 미국 가출원 번호 60/732,083; 2005년 11월 2일 출원된 미국 가출원 번호 60/733,008; 및 2005년 12월 1일 출원된 미국 가출원 번호 60/741,787의 우선권 주장을 청구하며, 이는 그 전체를 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 (R)-α-메틸-N-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-1-나프탈렌 메탄 아민 염산염의 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.
(R)-α-메틸-N-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-1-나프탈렌메탄 아민(본 명세서에서는 "시나칼셋(Cinacalcet)" 또는 "CNC"라 함)은 CAS 번호가 226256-56-0이고, 화학식이 C22H22F3N이며, 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112007007896674-PCT00001
시나칼셋은 시나칼셋 염산염(본 명세서에서는 "CNC-HCl"이라 함)의 유리 염기 형태이며, 이는 CAS 번호가 364782-34-3이며, 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112007007896674-PCT00002
CNC-HCl은 SENSIPAR™으로 시판 중이며, 칼시미메틱으로 공지된 화합물의 부류 중에서는 FDA로부터 승인받은 제1 약물이었다. 칼시미메틱은 활성화 칼슘 수용체에 의해 파라티로이드 호르몬("PTH")의 분비를 감소시키는 경구적으로 활성인 소분자의 부류이다. PTH의 분비는 일반적으로 칼슘-민감 수용체에 의해 조절된다. 칼시미메틱은 파라티로이드 호르몬의 방출을 억제하고 수시간 내에 파라티로이드 호르몬 수준을 낮추는 칼슘에 대한 이러한 수용체의 감도를 증가시킨다. 칼시미메틱은, 파라티로이드 샘의 칼슘 수용체가 혈류 중에서 칼슘에 대해 적절히 반응하는 것에 실패할 때 일어나는 PTH의 과분비에 특징이 있는 병태인 부갑상선 기능 항진 증의 치료에 이용된다. 2차 부갑상선 기능 항진증의 지표인 PTH의 증가된 수준은 칼슘 및 인의 변경된 대사와 관련이 있는데, 이는 골 통증, 골절, 및 심혈관사에 대한 증가된 위험을 초래할 수 있다. 칼시미메틱으로서, CNC-HCl이 투석 중인 만성 신장염 환자에서 2차 부갑상선 기능 항진증의 치료에 대해 승인받았다. CNC-HCl을 이용한 치료는 혈액 중 칼슘 및 인의 양의 척도가 되는 칼슘/인 이온 생성물 뿐 아니라 PTH의 혈장 수준을 낮춘다.
시나칼셋의 일반 구조식을 갖는 것들과 같은 무기 이온 수용체-활성 분자, 특히 칼슘 수용체-활성 분자가 미국 특허 번호 6,011,068에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 6,211,244는 시나칼셋과 관련된 칼슘-수용체 활성 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 개시한다. 시나칼셋 및 이의 거울상 이성체는 미국 특허 번호 6,211,244; 문헌[DRUGS OF THE FUTURE, 27(9), 831(2002)]; 미국 특허 번호 5,648,541, 4,966,988; 및 문헌[Tetrahedron Letters(2004) 45: 8355, footnote 12]에 개시된 방법을 이용하여 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 시나칼셋 염산염의 고상의 물리적 특성에 관한 것이다. 이 특성은 시나칼셋 염산염이 고체 형태로 얻어지는 조건을 제어함으로써 영향을 받을 수 있다. 고상의 물리적 특성은 예컨대 분쇄된 고체의 유동성, 수성 유체 중 용해 속도, 밀집화(compaction)에 대한 행동 및 저장 안정성을 포함한다. 이러한 다형의 새로운 제조 방법의 발견은 약학적 생성물의 성능 특성을 개선시키는 기회를 제공한다.
문헌[FDA's published Summary Basis of Approval of New Drug Application #21688]은 시나칼셋 염산염이 상온에서 단지 하나의 안정한 결정형을 갖는다고 언 급한다. 그러나, 결정 시나칼셋 염산염의 제조 방법에 대한 종래 기술의 개시는 없다. 따라서, 결정 시나칼셋 염산염의 추가의 제조 방법이 당업계에서 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 약 13.9, 19.0, 21.3 및 25.5±0.2° 2θ에서의 분말 X선 회절 피크에 특징이 있는 시나칼셋 염산염의 결정형(형태 I로 명명)의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 시나칼셋 염산염이 저용해도를 갖는 용매 중에 시나칼셋 염기의 용액을 제공하는 단계; 염산으로 용액을 산성화시켜 반응 혼합물을 얻는 단계; 반응 혼합물을 유지하여 침전을 얻는 단계; 및 침전화된 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계를 포함하는 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 일구체예에서, 본 발명은 물, MTBE 및 C5-C8 알칸으로 구성된 군에서 선택되는 용매 중에 무정형 시나칼셋 염산염의 슬러리를 제공하는 단계; 약 2 내지 30 시간 동안 약 실온 내지 환류 온도의 온도에서 슬러리를 유지하는 단계; 및 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계를 포함하는 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조 방법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 C3-C6 케톤 또는 C1-C5 직쇄형 또는 분지쇄형 알콜 중에서 선택되는 용매 중에 시나칼셋 염산염의 용액을 제공하는 단계; 용액을 반용매와 조합하는 단계; 용액을 유지하여 침전을 얻는 단계; 및 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계를 포함하는 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조 방법을 포함한다.
도 1은 시나칼셋 염산염 결정형 I의 XRD 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 시나칼셋 염산염 결정형 I의 DSC 열 분석도를 도시한다.
도 3은 시나칼셋 염산염 결정형 I의 TGA 열 분석도를 도시한다.
도 4는 무정형 시나칼셋 염산염의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 바의 "RT"는 실온을 지칭하며, 약 18℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 22℃의 온도를 지칭하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바의 "시나칼셋 염산염 결정형 I"은 약 13.9, 19.0, 21.3 및 25.5±0.2° 2θ에서의 분말 X선 회절("XRD") 피크에 특징이 있는 시나칼셋 염산염의 결정형을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바의 "무정형 시나칼셋 염산염"은 실질적으로 도 4에 도시된 바의 분말 XRD 패턴에 특징이 있고, 공계류 중인 미국 가출원 번호 60/739,215 및 60/742,626에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있는 시나칼셋 염산염의 형태를 지칭한다.
현재 SENSIPAR™으로서 시판 중인 결정 시나칼셋 염산염은 약 13.9, 19.0, 21.3 및 25.5±0.2° 2θ에서의 분말 XRD 피크에 특징이 있다. 이 결정형은 약 15.0, 15.5, 16.0, 17.9, 23.7 및 24.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴 또는 실질적으로 도 1에 도시된 바의 분말 XRD 패턴에 추가로 특징이 있을 수 있다. 결정형의 차동 주사 열량계("DSC") 열 분석도는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같이 약 160℃ 내지 약 170℃ 및 약 175℃ 내지 약 185℃에서 2개의 흡열 피크를 나타낸다. 실질적으로 도 4에 도시된 바의 이 결정형의 열중량 분석("TGA") 열 분석도는 1% 미만의 중량 손실을 나타내며, 따라서 이 형태는 무수인 것으로 여겨진다.
다른 구체예에서, 본 발명은 시나칼셋 염산염이 저용해도를 갖는 용매 중에 시나칼셋 염기의 용액을 제공하는 단계; 염산으로 용액을 산성화시켜 반응 혼합물을 얻는 단계; 반응 혼합물을 유지하여 침전을 얻는 단계; 및 침전화된 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계를 포함하는, 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조 방법을 포함한다.
시나칼셋 염산염이 저용해도를 갖는 용매는 물, C3-C6 케톤, C5-C8 지방족 또는 방향족 탄화수소, 에틸 아세테이트 이외의 C3-C6 에스테르, C1-C5 알콜, C2-C5 에테르, 디메틸아세트아미드("DMAc"), 디메틸포름아미드("DMF"), 디메틸설폭시드("DMSO"), N-메틸-2-피롤리돈("NMP") 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 물, 아세톤, n-헵탄, n-펜탄, 디에틸 에테르, 이소부틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE"), 에탄올, DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, DMA, DMAc, n-펜탄, n-헥산 및 시클로헥산으로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 용매는 물, 톨루엔, 아세톤 및 MTBE로 구성된 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 용매는 MTBE이다.
시나칼셋 염기 및 용매를 적어도 용액을 얻기에 충분한 양으로 약 실온에서 조합한다.
혼합물의 산성화는 기체 또는 수성 염산을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 용액을 수성 염산으로 산성화시킬 경우, 산은 실질적으로 모든 시나칼셋 염기와 반응하기에 충분한 양, 더욱 바람직하게는 시나칼셋 염기 1 몰당 약 1 내지 약 2 몰의 양으로 존재한다. 수성 용액을 적가하거나 또는 일부분으로 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 용액을 기체 염산으로 산성화시킬 경우, 형성되는 침전이 존재하지 않을 때까지 산성화시킨다.
바람직하게는, 염산의 첨가 후 얻어지는 반응 혼합물을 약 20 분 내지 약 72 시간 동안 교반한다.
시나칼셋 염산염 결정형 I은 여과, 세정, 바람직하게는 사용되는 용매를 이용한 세정 및 건조와 같이 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 회수할 수 있다. 건조는, 바람직하게는 감압 하에서 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 일정한 중량이 얻어질 때까지 수행한다.
본 발명의 일구체예에서, 시나칼셋 결정형 I은 물, MTBE 및 C5-C8 알칸으로 구성된 군에서 선택되는 용매 중에 무정형 시나칼셋 염산염의 슬러리를 제조하는 단계; 약 2 내지 30 시간 동안 약 실온 내지 환류 온도의 온도에서 슬러리를 유지하는 단계; 및 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계를 포함하는 방법으로 제조한다.
바람직하게는, 용매는 물, MTBE 및 n-헥산으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 용매는 무정형 시나칼셋 염산염 1 g당 약 5 내지 약 25 ml의 양으로 사용한다.
바람직하게는 약 2 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 24 시간 동안 슬러리를 유지한다.
회수 단계는 여과, 세정 및 건조를 포함할 수 있다. 건조는 바람직하게는 감압 하에서, 바람직하게는 진공 하에서, 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 생성물은 약 5 시간 이상 동안, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 약 24 시간 동안 건조한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 C3-C6 케톤, C1-C5 직쇄형 또는 분지쇄형 알콜 중에서 선택되는 용매 중에 시나칼셋 염산염의 용액을 제공하는 단계; 용액을 반용매와 조합하는 단계; 용액을 유지하여 침전을 얻는 단계; 및 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계를 포함하는 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조 방법을 포함한다.
바람직하게는, 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로필 알콜("IPA") 및 메탄올로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 용매는 적어도 용액을 얻기에 충분한 양, 바람직하게는 시나칼셋 염산염 1 g당 약 3 내지 약 33 ml의 양으로 존재한다.
반용매는 시나칼셋 염산염이 저용해도를 갖는 용매이다. 바람직하게는, 반용매는 물, 환형 또는 비환형 C5-C8 탄화수소, 지방족 또는 분지쇄형 C2-C5 에테르 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 반용매는 시나칼셋 염산염이 실질적으로 불용성인 용매, 예컨대 물, n-헵탄, n-헥산, n-펜탄, 디에틸 에테르, MTBE, 시클로헥산 또는 이의 혼합물이다.
반용매와 용액의 조합은 일부분으로 또는 방울방울로 달성할 수 있다. 반용매는 바람직하게는 용액의 약 4 부피 내지 약 100 부피의 양으로 첨가한다. 반용매의 첨가 후 얻어진 반응 혼합물은 바람직하게는 약 10 분 이상 동안, 더욱 바람직하게는 약 10 분 내지 약 24 시간 동안 교반한다.
시나칼셋 염산염 결정형 I은 여과, 세정, 바람직하게는 사용된 용매를 이용한 세정 및 건조와 같이 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 회수할 수 있다. 건조는 바람직하게는 감압 하에서 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 일정한 중량이 얻어질 때까지 수행한다.
본 발명을 특정의 바람직한 구체예를 참조로 하여 설명하였지만, 본 명세서를 고려하여 다른 구체예가 존재할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 제조 방법을 상세히 기재하는 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 추가로 정의한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 물질 및 방법 모두에 대해 다수의 변형이 실행될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
무정형 시나칼셋 염산염으로부터의 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조
실시예 1
4 ml의 수 중 0.5 g의 무정형 시나칼셋 염산염의 슬러리를 23.5 시간 동안 환류 온도에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2 ml의 물로 세정한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.46 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 2
4 ml의 MTBE 중 0.3 g의 무정형 시나칼셋 염산염의 슬러리를 18.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2 ml의 MTBE로 세정한 후, 7 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.26 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 3
6 ml의 MTBE 중 0.3 g의 무정형 시나칼셋 염산염의 슬러리를 2 시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 추가 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 4 ml의 MTBE로 세정한 후, 7 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.19 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 4
6 ml의 n-헥산 중 0.3 g의 무정형 시나칼셋 염산염의 슬러리를 4 시간 동안 환류 온도에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 5 ml의 n-헥산으로 세정한 후, 15 시간 동안 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켜 0.23 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
시나칼셋 염기로부터의 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조
실시예 5
4 ml의 무수 에탄올에 0.1 g의 시나칼셋 염기를 용해시켜 시나칼셋 염기의 용액을 형성하였다. 그 다음, 15 ml의 1N 염산("HCl")을 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 상온에서 교반하여 침전을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 6 ml의 물로 세정하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.97 g의 시나칼셋 염산염을 얻었다. 최종 생성물을 분말 XRD로 분석하였다. 도 2에 도시된 결과의 분말 XRD 회절 패턴은 생성물이 시나칼셋 염산염 결정형 I임을 나타낸다.
실시예 6
0.93 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 50 ml의 n-헵탄에 용해시켰다. 그 다음, HCl 가스가 용액 내로 기포 발생하여 침전을 얻었다. HCl 가스를 침전이 관찰되지 않을 때까지 첨가하였다. 그 다음, 생성된 슬러리를 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 n-헵탄으로 세정한 후, 17 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.75 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 7
0.3 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 6 ml의 n-헵탄 중에 교반하였다. 그 다 음, 3 ml의 1N HCl을 일부분으로 첨가하자 즉시 침전이 생성되었다. 생성된 혼합물을 실온, 즉 약 20℃ 내지 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 4 ml의 n-헵탄으로 세정한 후, 25 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.3 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 8
0.8 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 50 ml의 n-헥산에 용해시켰다. 그 다음, HCl 가스가 용액 내로 기포 발생하여 침전을 얻었다. HCl 가스를 침전이 관찰되지 않을 때까지 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 n-헥산으로 세정하고, 17 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 0.76 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 9
0.85 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 50 ml의 시클로헥산에 용해시켰다. 그 다음, 유성 침전이 얻어질 때까지 HCl 가스가 용액 내로 기포 발생하였다. 그 다음, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.54 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 10
0.75 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 50 ml의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 그 다음, HCl 가스가 용액 내로 기포 발생하여 침전을 얻었다. 생성된 슬러리를 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 여과에 의해 생성물을 단리하고, 10 ml의 디에틸 에테르로 세정하고, 16 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.55 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 11
0.3 g의 시나칼셋 염기를 실온, 즉 약 20℃ 내지 약 25℃에서 6 ml의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 그 다음, 3 ml의 1N HCl을 일부분으로 용액에 첨가하자 즉시 침전이 생성되었다. 생성된 슬러리를 실온, 즉 약 20℃ 내지 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 5 ml의 디에틸 에테르로 세정하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.26 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 12
0.72 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 50 ml의 수 중에 교반하였다. 그 다음, HCl 가스가 용액 내로 기포 발생하여 침전을 얻었다. 생성된 슬러리를 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 20 ml의 물로 세정하고, 19 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.56 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 13
1.0 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 30 ml의 n-펜탄에 부분 용해시켰다. 그 다음, HCl 가스가 용액 내로 기포 발생하여 침전을 얻었다. HCl 가스를 침전이 관찰되지 않을 때까지 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 25 ml의 n-펜탄으로 2회 세정하고, 16 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.87 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 14
2.2 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 2 ml의 아세톤에 용해시켰다. 그 다음, 10 ml의 1N HCl을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하여 침전을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 물로 세정하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 1.75 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다. 순도: 99.9 HPLC 면적%.
실시예 15
2.0 g의 시나칼셋 염기를 아세톤(10 ml)에 용해시켰다. 그 다음, HCl 가스(0.3 g; 1.5 당량)가 용액 내로 기포 발생하였다. 얻어진 용액을 감압 하에서 건조될 때까지 증발시켜 2.1g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 16
시나칼셋 염기(2.O g)를 실온에서 아세톤(4 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 1N HCl(1.5 당량) 및 물(40 ml)을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하여 침전을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물(10 ml)로 세정하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 1.75 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 17
0.3 g의 시나칼셋 염기를 실온, 즉 약 20℃ 내지 약 25℃에서 4 ml의 이소부 틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음, 2 ml의 1N HCl을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하여 침전을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 5 ml의 이소부틸 아세테이트로 세정하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.12 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 18
0.49 g의 시나칼셋 염기를 실온, 즉 약 20℃ 내지 약 25℃에서 10 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 그 다음, 2 ml의 1N HCl을 일부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하여 침전을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 톨루엔으로 세정하고, 17 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.02 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 19
1.2 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 20 ml의 MTBE 중에 교반하였다. 그 다음, 10 ml의 1N HCl을 일부분으로 첨가하였다. 침전화가 즉시 발생하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 5 ml의 MTBE로 세정하고, 16.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.58 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 20
0.83 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 50 ml의 MTBE에 용해시켰다. 그 다음, HCl 가스가 용액 내로 기포 발생하였다. 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하여 침전을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 8 ml의 MTBE로 세정하고, 15 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.5 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 21
CNC 염기(3.15 g)를 실온에서 MTBE(15 부피)에 용해시켰다. HCl 가스가 얻어진 용액 내로 기포 발생하여 침전을 얻었다. HCl 가스를 침전이 관찰되지 않을 때까지 첨가하였다. 슬러리를 추가 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 생성물을 여과에 의해 단리하고, MTBE(2 x 2 ml)로 세정하고, 16 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 1.93 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 22
CNC 염기(3.0 g)를 실온에서 MTBE(20 부피)에 첨가하였다. HCl 가스가 얻어진 용액 내로 기포 발생하여 침전을 얻었다. HCl 가스를 침전이 관찰되지 않을 때까지 첨가하였다. 슬러리를 추가 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 생성물을 여과에 의해 단리하고, MTBE(2 x 2ml)로 세정하고, 15 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 2.08 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 23
0.75 g의 시나칼셋 염기를 실온에서 3 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 그 다음, 14 ml의 1N HCl을 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반하여 침전을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2 ml의 물로 세정하고, 17 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.5 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 24
5 g의 CNC 염기를 실온에서 5 ml의 DMF에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 1N HCl을 4 분에 걸쳐 용액에 적가하였다. 생성된 슬러리를 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고, 2 x 10 ml의 물로 세정하고, 14.5 시간 동안 50℃에서 건조시켜 4.13 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 25
5 g의 CNC 염기를 실온에서 5 ml의 DMSO에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 1N HCl을 10 분에 걸쳐 용액에 적가하였다. 생성된 슬러리를 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2 x 15 ml의 물로 세정하고, 14.5 시간 동안 50℃에서 건조시켜 4.11 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 26
5 g의 CNC 염기를 실온에서 5 ml의 NMP에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 1N HCl을 8 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고, 2 x l0 ml의 물로 세정하고, 14.5 시간 동안 50℃에서 건조시켜 4.31 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 27
5 g의 CNC 염기를 실온에서 5 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 1N HCl을 7 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고, 2 x l0 ml의 물로 세정하고, 14.5 시간 동안 50℃에서 건조시켜 4.30 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 28
5 g의 CNC 염기를 실온에서 5 ml의 디메틸아세트아미드에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 1N HCl을 12 분에 걸쳐 용액에 적가하였다. 생성된 슬러리를 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고, 2 x 10 ml의 물로 세정하고, 14.5 시간 동안 50℃에서 건조시켜 4.53 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
용매/ 반용매법에 의한 시나칼셋 염산염으로부터의 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조
실시예 29
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 7 ml의 아세톤에 용해시켰다. 그 다음, 35 ml의 n-헵탄을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 4 ml의 n-헵탄으로 세정하고, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.26 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 30
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 9 ml의 아세톤에 용해시켰다. 그 다음, 45 ml의 디에틸 에테르를 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.18 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 31
1.0 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 18 ml의 아세톤에 용해시켰다. 얻어진 용액을 300 ml의 디에틸 에테르에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 16 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.53 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 32
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 9 ml의 아세톤에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 n-헥산을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2 ml의 n-헥산으로 세정하고, 16 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.3 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 33
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 9 ml의 아세톤에 용해시켰다. 그 다음, 70 ml의 MTBE를 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.16 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 34
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 7 ml의 아세톤에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 시클로헥산을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 4 ml의 시클로헥산으로 세정하고, 16 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.23 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 35
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 9 ml의 아세톤에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 n-펜탄을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 3 ml의 n-펜탄으로 세정하고, 16 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.35 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 36
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 2 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 그 다음, 15 ml의 n-펜탄을 적가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2 ml의 n-펜탄으로 세정하고, 18 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.24 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 37
0.5 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 3 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 얻어진 용액을 300 ml의 n-펜탄에 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 17.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.3 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 38
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 2 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 그 다음, 15 ml의 n-펜탄을 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2 ml의 n-펜탄으로 세정하고, 18 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.18 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 39
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 2 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 그 다음, 15 ml의 MTBE를 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 18 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.16 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 40
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 2 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 그 다음, 15 ml의 물을 적가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 5 ml의 물로 세정하고, 18 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.19 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 41
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 2 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 그 다음, 15 ml의 디에틸 에테르를 적가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 17 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.14 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 42
0.24 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 1.5 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 그 다음, 15 ml의 n-헥산을 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 17 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.23 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 43
0.4 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 13 ml의 IPA에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 n-헥산을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 6.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 16 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.05 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 44
0.3 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 10 ml의 IPA에 용해시켰다. 그 다음, 50 ml의 n-펜탄을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 17.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.1 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
실시예 45
0.64 g의 시나칼셋 염산염을 실온에서 2 ml의 메탄올에 용해시켰다. 그 다음, 15 ml의 물을 일부분으로 첨가하고, 혼합물을 50 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 17 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 0.4 g의 시나칼셋 염산염 결정형 I을 얻었다.
본 명세서에 개시된 본 발명이 상기 기재한 목적을 충족시키기를 의도하는 것은 명백하지만, 다수의 변형 및 구체예가 당업자에게 의해 고안될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 청구 범위는 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 있는 모든 이러한 변형 및 구체예를 포괄하기를 의도한다.

Claims (29)

  1. a. 시나칼셋(Cinacalcet) 염산염이 저용해도를 갖는 용매 중에 시나칼셋 염기의 용액을 제공하는 단계;
    b. 염산으로 용액을 산성화시켜 반응 혼합물을 얻는 단계;
    c. 반응 혼합물을 유지하여 침전을 얻는 단계; 및
    d. 침전화된 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계
    를 포함하는, 약 13.9, 19.0, 21.3, 25.5±0.2° 2θ에서의 분말 XRD 피크에 특징이 있는 시나칼셋 염산염 결정형의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매는 물, C3-C6 케톤, C5-C8 지방족 또는 방향족 탄화수소, 에틸 아세테이트 이외의 C3-C6 에스테르, C2-C5 알콜, C2-C5 에테르, DMAc, DMF, DMSO, NMP 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매는 물, 아세톤, n-헵탄, n-펜탄, 디에틸 에테르, 이소부틸 아세테이트, 톨루엔, MTBE, 에탄올, DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, DMAc, n-펜탄, n-헥산 및 시클로헥산으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용매는 물, 톨루엔, 아세톤 및 MTBE로 구성된 군에서 선택 되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염산은 기체 또는 수성인 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 추가의 침전이 형성되지 않을 때까지, 기체 염산으로 용액을 산성화시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 분 내지 약 72 시간 동안 반응 혼합물을 유지하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 시나칼셋 염산염을 회수하기 위해 침전을 여과, 세정 및 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 감압 하에서 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 침전을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  10. a. 물, MTBE 및 C5-C8 알칸으로 구성된 군에서 선택되는 용매 중에 실질적으로 도 4에 도시된 바의 XRD 회절 패턴에 특징이 있는 무정형 시나칼셋 염산염의 슬 러리를 제공하는 단계;
    b. 약 2 내지 30 시간 동안 약 실온 내지 환류 온도의 온도에서 슬러리를 유지하는 단계; 및
    c. 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계
    를 포함하는, 약 13.9, 19.0, 21.3, 25.5±0.2° 2θ에서의 분말 XRD 피크에 특징이 있는 시나칼셋 염산염 결정형의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매는 물, MTBE 또는 n-헥산인 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 용매는 약 5 내지 약 25 ml/g의 무정형 시나칼셋 염산염의 양으로 사용되는 것인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리는 약 2 시간 이상 동안 유지하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 슬러리는 약 2 내지 약 24 시간 동안 유지하는 것인 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 시나칼셋 염산염을 회수하기 위해 슬러리를 여과, 세정 및 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 감압 하에서 여과 및 세정된 슬러리를 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 약 45℃ 내지 약 50℃의 온도에서 여과 및 세정된 슬러리를 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 시간 이상 동안 여과 및 세정된 슬러리를 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 7 내지 약 24 시간 동안 여과 및 세정된 슬러리를 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  20. a. C3-C6 케톤, C1-C5 직쇄형 또는 분지쇄형 알콜 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 중에 시나칼셋 염산염의 용액을 제공하는 단계;
    b. 용액을 반용매와 조합하는 단계;
    c. 용액을 유지하여 침전을 얻는 단계; 및
    d. 시나칼셋 염산염 결정형 I을 회수하는 단계
    를 포함하는, 시나칼셋 염산염 결정형 I의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 용매는 아세톤, 에탄올, IPA 및 메탄올로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 반용매는 시나칼셋 염산염이 실질적으로 불용성인 하나인 것인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 반용매는 물, 환형 또는 비환형 C5-C8 탄화수소, 지방족 또는 분지쇄형 C2-C5 에테르 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  24. 제20항 내지 제22항에 있어서, 반용매는 물, n-헵탄, n-헥산, n-펜탄, 디에틸 에테르, MTBE, 시클로헥산 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 제20항 내지 제24항에 있어서, 반용매는 약 4 부피 내지 약 100 부피의 용액의 양으로 첨가하는 것인 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 분 이상 동안 교반함으로써 용액을 유지하여 침전을 얻는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  27. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 분 내지 약 24 시간 동안 교반함으로써 용액을 유지하여 침전을 얻는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 침전을 여과, 세정 및 건조시켜 시나칼셋 염산염을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 감압 하에서 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 침전을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
KR1020077001966A 2005-05-23 2006-05-23 시나칼셋 염산염 결정형 ｉ의 제조 방법 KR20070083471A (ko)

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