KR20070088485A

KR20070088485A - 시나칼세트의 정제법

Info

Publication number: KR20070088485A
Application number: KR1020077004036A
Authority: KR
Inventors: 레비탈 리프시츠리론; 유리이 라이지; 레비탈 라마티; 에스티 마롬
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2007-08-29
Also published as: JP4638491B2; KR20070083471A; MX2007000983A; WO2006127933A1; EP1975150A1; CA2605736A1; JP2010280715A; CA2606099A1; US20070060645A1; TW200716512A; IL185108A0; EP1883618B1; JP2008507565A; US20070099998A1; JP2008507566A; ATE445587T1; EP1883618A1; US7294735B2; ES2334260T3; IL185494A0

Abstract

분리된 시나칼세트 카바메이트, 이의 제조 방법, 및 시나칼세트 카바메이트의 참조 마커 및 표준으로서의 사용 방법을 제공한다. 또한, 시나칼세트 카바메이트를 실질적으로 함유하지 않는 시나칼세트 염, 및 이의 제조 방법도 제공한다.

시나칼세트 카바메이트, 시나칼세트 염

Description

시나칼세트의 정제법 {PURIFICATION OF CINACALCET}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 본 출원에 참고로 포함된 미국가출원 번호 60/684,152(2005년 5월 23일 제출); 60/698,613(2005년 7월 11일 제출); 60/702,918(2005년 7월 26일 제출); 60/734,669(2005년 11월 7일 제출); 60/738,827(2005년 11월 21일 제출); 60/696,981(2005년 7월 5일 제출); 60/697,111(2005년 7월 6일 제출); 60/701,232(2005년 7월 20일 제출); 60/706,910(2005년 8월 9일 제출); 60/735,126(2005년 11월 8일 제출); 60/794,804(2006년 4월 24일 제출); 60/730,050(2005년 10월 24일 제출); 60/732,083(2005년 10월 31일 제출); 60/733,008(2005년 11월 2일 제출); 60/741,787(2005년 12월 1일 제출); 및 60/750,910(2005년 12월 15일 제출)의 우선권을 주장한다.

본 발명의 분야

본 발명은 시나칼세트 불순물인 시나칼세트 카바메이트에 관한 것이다.

(R)-α-메틸-N-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-1-나프탈렌메탄아민(이하, "시나칼세트" 또는 "CNC"로 언급)은 CAS 번호 226256-56-0, 화학식 C₂₂H₂₂F₃N, 및 이하 구조식을 가진다:

시나칼레트는 시나칼세트 염산염(이하, "CNC-HCl"로 언급)의 유리 베이스 형태이고, CAS 번호 364782-34-3 및 하기 구조식을 가진다:

CNC-HCl은 SENSIPAR™으로 시판중이며, 칼시미메틱스(calcimimetics)로 알려진 화합물의 분류 중 FDA에 의해 승인된 최초의 약물이다. 칼시미메틱스는 칼슘 수용체를 활성화시킴으로써 부갑상선 호르몬("PTH")의 분비를 감소시키는 경구 활성이 있는 소분자의 분류이다. PTH의 분비는 칼슘에 반응하는 수용체에 의해 통상 조절된다. 칼시미메틱제는 이러한 수용체의 칼슘에 대한 민감도를 증가시켜, 부갑상선 호르몬의 방출을 저해시켜 수시간 이내에 부갑상선 호르몬의 수준을 감소시킨다. 칼시미메틱스는 PTH의 과량 분비에 의해 특징지워지는 증상인 부갑상선기능항진증(부갑상선 상의 칼슘 수용체가 혈류 중 칼슘에 적절히 반응하지 못하게 됨)을 치료하는데 사용된다. PTH 수준의 증가(이는 2차 부갑상선기능항진증을 지시해줌)는 칼슘과 인의 대사작용의 변화, 골통증, 골절, 및 심장혈관으로 인한 사망의 위험 증가와 연관된다. CNC-HCl은 칼시미메틱스로 만성 신장 질환을 가지는 환자 투석시 2차 부갑상선기능항진증의 치료용으로 승인되었다. CNC-HCl로의 치료는 PTH의 혈청 수준은 물론, 칼슘/인 이온 생성물(칼슘과 인의 함량의 혈액 내 측정치)을 감소시킨다.

무기 이온 수용체 활성 분자, 특히 시나칼세트의 일반 구조식을 가지는 것과 같은 칼슘 수용체-활성 분자에 대해서는 미국특허 번호 6,011,068에 공개되어 있다. 미국특허 번호 6,211,244에서는, 시나칼세트와 관련된 칼슘 수용체-활성 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 방법을 공개한다. 시나칼세트 및 이의 엔안티오머(enantiomer)는 미국특허 번호 6,211,244; DRUGS OF THE FUTURE, 27(9), 831 (2002); 미국특허 번호 5,648,541; 4,966,988; 및 Tetrahedron Letters (2004) 45: 8355, footnote 12에 공개된 방법을 이용하는 여러 방법에 의해 제조할 수 있다.

다른 합성 화합물과 마찬가지로, 시나칼세트 염은 반응하지 않은 출발 물질; 출발 물질, 합성 부산물 및 분해 생성물 중에 함유된 불순물의 화학물질 유도체를 비롯한 공정 불순물을 함유할 수 있다. 또한, 본 기술분야에서는 활성 약학 성분("API") 중에 존재하는 불순물이 예를 들어, 화학물질 합성을 비롯한 제조 공정 중에 또는 저장 중에 API의 분해를 초래할 수 있다고 알려져 있다.

API의 저장기간을 말해주는 인자인 안정성뿐만 아니라, 상업적인 제조 공정에서 제조되는 API의 순도는 상업화에 있어 필요한 조건이다. 상업적인 제조 공정 동안 도입되는 불순물은 극소량으로 제한되어야 하며, 바람직하게는 실질적으로 존재하지 않아야 한다. 예를 들어, API 제조자를 위한 [International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use("ICH")]의 Q7A 가이드는 공정 불순물이 설정된 한계 아래로 유지될 것을 요구하고 있다. 이러한 가이드는 제조 공정 중에서 결정화, 증류 및 액체-액체 추출과 같은 정제 단계를 비롯하여, 온도, 압력, 시간 및 화학량론적 비율과 같은 공정 변수와 원료의 품질에 대해 상세히 기술하고 있다.

화학 반응의 생성물 혼합물은 거의 약학 표준에 부합하는 충분한 순도를 가지는 단일 화합물일 수가 없다. 반응의 부산물 및 부수 생성물 및 반응에 사용되는 부가적인 시약은, 대부분의 경우에 있어 생성물 혼합물 중에 존재할 것이다. 시나칼세트 염과 같은 API의 공정의 특정 단계에서는, 전형적으로 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC") 또는 박층 크로마토그래피("TLC")에 의해 순도를 분석하여, 계속되는 공정에 적합한지를, 궁극적으로는 약학 생성물에 사용하기 적합한지를 판단해야 한다. API는 절대 순수할 것을 요구하지는 않으며, 절대 순도는 실제 얻기 어려운 이론적으로 이상적인 것이다. 또한, 순도 표준은 API에 가능한 불순물이 존재하지 않아 임상 용도에 가능한 안전하도록 설정된다. 미국 식품의약청의 가이드라인은 0.1% 미만으로 일부 불순물 양을 제한할 것을 권장하고 있다.

일반적으로, 부수적인 생성물, 부산물, 및 부가적인 시약(이를 합쳐서 "불순물"로 칭함)은 분광학적인 방법 및/또는 다른 물리적 방법으로 확인한 후, 피크 위치, 예를 들어, 크로마토그램 내 피크 위치, 또는 TLC 플레이트 중 스팟의 위치와 연관시킨다. [Strobel, H. A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd ed. (Wiley & Sons: New York 1989), p.953 ("Strobel")]을 참고하길 바란다. 이 후, 불순물은 예를 들어, 크로마토그램 내 이의 상대적인 위치에 의해 확인될 수 있으며, 이때, 크로마토그램 내 위치는 컬럼에 샘플을 주입한 시간과 특정 성분이 검출기를 통해 용리된 시간 간격을 통상 분으로 측정한다. 크로마토그램 내 상대적인 위치는 "체류 시간(retention time)"으로 알려져 있다.

체류 시간은 기기의 조건은 물론 여러 다른 인자들에 기초한 평균값으로 다양할 수 있다. 불순물의 정확한 확인시 이러한 변형인자에 대한 영향을 최소화하기 위해, 이를 수행하는 자는 불순물을 확인하는데 상대 체류 시간("RRT")을 사용한다. [Strobel p.922]을 참고하길 바란다. 불순물의 RRT는 이의 체류 시간을 참조 마커의 체류 시간으로 나눈 것이다. 이는 검출가능하도록 충분히 많은 양이면서 컬럼을 포화시키지 않을 정도로 충분히 낮은 양으로 혼합물 중에 존재하거나 또는 혼합물에 첨가된, API가 아닌 다른 화합물을 선별하는데 유리할 수 있으며, RRT의 측정을 위한 참조 마커로서 이러한 화합물을 사용하는데 유리할 수 있다.

약물 제조, 연구 개발 분야의 당업자라면, 상대적으로 순수한 화합물이 "참조 표준"으로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 참조 표준은 참조 마커와 유사하나, 단순한 정성적 분석보다는 정량적 분석에 사용될 수 있다. 참조 표준은 공지 농도를 가지는 참조 표준과 비공지된 혼합물을 동일한 기법을 사용하여 분석하는 경우에는 "외부 표준"이 된다. [Strobel p.924; Snyder, L.R.; Kirkland, J.J. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2d ed. (John Wiley & Sons: New York 1979), p.549 ("Snyder")]를 참고하길 바란다. 혼합물 중 화합물의 양은 검출기 반응의 등급을 비교하여 측정할 수 있다. 본 명세서에 참고로 포함된 미국특허 번호 6,333,198을 참고하길 바란다.

참조 표준은 또한 2개의 화합물에 대한 검출기의 민감도의 차이를 보상하는 "반응 인자"가 예측되는 경우에는 혼합물 중 다른 화합물의 양을 확인하는 데에도 사용될 수 있다. [Strobel p.894]를 참고하길 바란다. 이러한 목적을 위해, 참조 표준은 혼합물에 직접 첨가되며, "내부 표준"으로 알려져 있다. [Strobel p.925; Snyder p.552]를 참조하길 바란다.

비공지된 혼합물이 참조 표준의 첨가없이도 검출가능한 양의 참조 표준 화합물을 함유하는 경우, 참조 표준은 "표준 첨가"로 알려진 기법을 사용하여 내부 표준으로 제공될 수 있다.

"표준 첨가 기법"에서, 공지된 서로 다른 양의 내부 표준을 첨가함으로써 적어도 2개의 샘플을 준비한다. [Strobel, pp. 391-393; Snyder pp. 571, 572]을 참고하길 바란다. 첨가없이 혼합물 중에 존재하는 참조 표준으로 인한 검출기 반응의 비율은 각각의 샘플에 첨가된 참조 표준의 양에 대해 검출기 반응을 플랏팅하여, 이 플랏을 참조 표준의 0 농도에 외삽하여 측정할 수 있다. 예를 들어, [Strobel, Fig. 11.4, p.392]을 참고하길 바란다. HPLC(예를 들어, 자외선("UV") 검출기 또는 굴절률 검출기) 중 검출기의 반응은 HPLC 컬럼으로부터 용리되는 각각의 화합물마다 상이할 수 있으며, 전형적으로 상이하다. 공지된 반응 인자는 컬럼으로부터 용리되는 상이한 화합물에 대한 반응기의 반응 신호의 차이를 설명해준다.

본 기술분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 화학 구조와 합성 경로를 이해하고 최종 생성물 중 불순물의 양에 영향을 주는 변수들을 확인함으로써, 불순물 공정 관리는 크게 개선된다.

반응하지 않은 출발 물질, 반응 부산물, 부수적인 반응의 생성물, 또는 분해 생성물을 비롯한 시나칼세트 중에 존재하는 불순물(이들로 제한되는 것은 아님)은 바람직하지 않으며, 극단적인 경우에는 API를 함유하는 제형으로 치료를 받은 환자에게 해로울 수도 있다. 따라서, 시나칼세트 샘플 중에 존재하는 불순물의 수준을 측정하고, 이러한 불순물을 제거하는 방법은 본 기술분야에서 요구된다고 하겠다.

본 발명의 개요

한 구체예에서, 본 발명은 시나칼세트 불순물인 시나칼세트 카바메이트, 하기 구조식을 가지는 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필(R)-1(나프탈렘-1-일)에틸 카바메이트("CNC-카바메이트")를 제공한다:

다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC로 측정시 시나칼세트 카바메이트를 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 함유하는 시나칼세트 염을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 크로마토그래피법으로 측정시 시나칼세트 카바메이트를 약 3 면적% 내지 약 6 면적%의 양으로 함유하는 시나칼세트 베이스를, 아세톤, 직쇄 또는 분지쇄 C₂ _-8 에테르, 이들의 혼합물, 또는 물에 용해시키는 단계; (b) 염화수소를 첨가하여 침전물을 얻는 단계; 및 (c) 시나칼세트 염산염을 회수하는 단계를 포함하는, 크로마토그래피법(바람직하게는 HPLC 또는 TLC)으로 측정시 시나칼세트 카바메이트를 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 함유하는, 시나칼세트 염, 시나칼세트 염산염의 제조 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 시나칼세트 카바메이트를 참조 마커 또는 참조 표준으로 사용하는 방법을 제공한다. 시나칼세트 카바메이트를 시나칼세트 염산염의 샘플 중에 시나칼세트 카바메이트의 존재를 결정하기 위한 참조 마커로 사용할 수 있다. 또한, 시나칼세트 카바메이트를 CNC-카바메이트의 상대량을 측정하기 위한 참조 표준으로 사용할 수도 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 1개 이상 배치의 시나칼세트 베이스의 1개 이상의 샘플을 제공하는 단계; (b) 단계 (a)에서 얻은 각각의 샘플 중 CNC-카바메이트의 수준을 측정하는 단계; (c) 단계 (b) 수행시 측정치(들)에 기초하여, HPLC로 측정시 CNC-카바메이트의 수준을 약 3 면적% 내지 약 6 면적%의 양으로 포함하는 샘플에 기초하여 시나칼세트 베이스 배치를 선택하는 단계; 및 (d) 단계 (c)에서 선택된 배치를 사용하여 시나칼세트 염을 제조하는 단계를 포함하는, CNC-카바메이트를 함유하는 시나칼세트 염의 제조 방법을 제공한다.

단계 (a)의 시나칼세트 베이스 샘플이 단계 (b)에서의 측정치에 따라 HPLC로 측정시 CNC-카바메이트를 약 3 면적%보다 많은 양으로 함유하는 경우, 단계 (c)를 수행하기 이전에 샘플을 정제할 수도 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC로 측정시 약 0.03 면적% 내지 0.15 면적%의 시나칼세트 카바메이트를 함유하는 시나칼세트 베이스 또는 이의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC로 측정시 약 0.03 면적% 내지 0.15 면적%의 시나칼세트 카바메이트를 함유하는 시나칼세트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 배합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 상세한 설명

본 명세서에서 사용된 실온은 약 18℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 22℃의 온도를 나타내는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "CNC"는 시나칼세트를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 "시나칼세트 염"은 시나칼세트 베이스의 pKa보다 낮은 pKa를 가지는 임의의 염일 수 있다. 이러한 염을 형성하는데 사용할 수 있는 적절한 산에는, HCl, HBr, H₂SO₄, 옥살산, 타르타르산, 숙신산 및 시트르산이 포함될 수 있다. 시나칼세트 염이 시나칼세트 HCl인 것이 보다 바람직하다.

본 명세서에 사용한 용어 "참조 마커"는 예를 들어, 크로마토그램 내의 또는 박층 크로마토그래피(TLC) 플레이트 상의 이들의 위치에 기초하여 혼합물의 성분을 확인하기 위해 정성적 분석에 사용된다. [Strobel pp. 921, 922, 953]을 참고하길 바란다. 이러한 경우에는, 혼합물 중에 이러한 화합물이 존재한다면 혼합물에 반드시 첨가할 필요는 없다. "참조 마커"는 정성적인 분석에만 사용하는 반면, 참조 표준은 정량적 분석, 또는 정성적 분석, 또는 둘 다에 사용할 수 있다. 그러므로, 참조 마커는 참조 표준의 하위에 속하는 것으로, 참조 표준의 정의 이내에 포함된다.

본 명세서에 사용된 용어 "참조 표준"은 약학적 활성 성분의 정량적 분석과 정성적 분석 모두에 사용될 수 있는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 화합물의 HPLC 체류 시간으로 상대 체류 시간을 측정하여, 정성적 분석이 가능해진다. HPLC 컬럼에 주입하기 이전에 용액 중 화합물의 농도를 HPLC 피크 아래의 면적과 비교하여, 정량적 분석이 가능해진다.

참조 표준은 전술한 바와 같은 일반 용어로 기술된다. 그러나, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 검출기 반응은, 예를 들어, UV 또는 굴절률 검출에 의해 HPLC 시스템의 용리액으로부터 또는 예를 들어, 화염 이온화 검출("FID") 또는 열전도성 검출에 의해 기체 크로마토그래프의 용리액으로부터, 또는 기타 검출기 반응, 예를 들어, 형광성 TLC 플레이트 상의 스폿의 UV 흡광도로부터 얻어진 크로마토그램의 피크 높이 또는 적분한 피크 면적일 수 있다. 참조 표준의 위치는 시나칼 세트 염 및 시나칼세트 염의 불순물에 대한 상대 체류 시간을 계산하는데 사용될 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명은 질량 분광("MS") 분석에 의해 측정된 분자량이 401 g/mole이고, 하기 구조식을 가지는 시나칼세트 불순물인 시나칼세트 카바메이트("CNC-카바메이트")를 제공한다:

본 발명의 CNC-카바메이트는 이하 서술한 바와 같이, 약 1.67, 1.95, 2.73, 4.12, 5.11, 5.68, 및 7.35-8.15 ppm에서 수소 화학적 쉬프트를 가지는 ¹H NMR 스펙트럼; 약 21.59, 30.42, 31.96, 46.58, 63.99, 122.16-142.23, 및 155.63 ppm에서 탄소 화학적 쉬프트를 가지는 ¹³C NMR; 및 HPLC 분석시 약 22-23분의 체류 시간("RT") 또는 약 2.6의 상대 체류 시간("RRT") 중에서 선택된 데이터를 특징으로 할 수 있다.

CNC-카바메이트는 예를 들어, 미국가출원 번호 60/681,671 및 60/702,918에 공개된 방법에 의해, 시나칼세트 베이스의 합성시 형성될 수 있다. 이 방법은 승온에서 용매와 함께 베이스의 존재하에, 하기 화학식 II의 메실레이트(FTOMs)를 하기 화학식 III의 (R)-나프틸에틸 아민("R-NEA")과 배합하여, 하기 화학식 IV의 CNC 베이스를 얻는 단계를 포함한다:

화학식 II:

화학식 III:

화학식 IV:

CNC 베이스는 산과 추가적으로 반응하여 시나칼세트 염을 형성할 수 있다. 선택된 시나칼세트 염은 시나칼세트 베이스의 pKa 보다 낮은 pKa를 가지는 임의의 염일 수 있다. 이러한 염을 형성하는데 사용할 수 있는 적절한 산으로는, HCl, HBr, H₂SO₄, 옥살산, 타르타르산, 숙신산 및 시트르산을 들 수 있다. 시나칼세트 염이 시나칼세트 HCl인 것이 보다 바람직하다.

CNC-카바메이트는 이하 표 1에 나타낸 바와 같이, 시나칼세트 베이스의 합성시 상이한 용매를 사용하는 경우 다양한 양으로 형성될 수 있다.

표 1:

용매	화합물 ( II )의 CNC 베이스로의 전환율%	온도	시간 (hrs)	CNC - 카바 메이트의 수준 ( HPLC 면적%)
아세톤	60%	환류(56℃)	88	1.6
메틸 이소-부틸 케톤("MIBK")	81%	환류(120℃)	13	11.5
MIBK	78%	환류(80℃)	13	4.4
이소프로판올("IPA")	88%	환류(80℃)	17	7.2
에틸 아세테이트("EtOAc")	80%	환류(76℃)	30	7.0
에탄올("EtOH")	68%	환류(78℃)	3	10.0
아세토니트릴("ACN")	93%	환류(81℃)	16	2.9
PTC 무첨가 톨루엔	81%	환류(110℃)	14	12.0
PTC 첨가 톨루엔(TBAB)	39%	80℃	13	40.5
PTC 첨가 톨루엔(분취액 336)	23%	80℃	2.5	31.0

본 발명의 다른 구체예에서는 분리된 CNC-카바메이트를 제공한다. 시나칼세트 베이스 합성시 형성된 CNC-카바메이트는 CNC-카바메이트를 함유하는 시나칼세트 베이스를 컬럼 크로마토그래피 처리하여 분리할 수 있다. 컬럼 크로마토그래피시 정지상으로 실리카 겔을 사용하며, CNC-카바메이트를 이것이 흡착된 컬럼에서 제거하기 위한 용리액 구배로, 먼저 100% n-헥산으로 시작하여 20% 에틸 아세테이트/80% n-헥산을 10분에 걸쳐 사용한다,

전술한 컬럼 크로마토그래피에서, 정지상인 고체 흡착제는 (통상적으로) 수직 유리 컬럼에 위치하며, 이동상인 액체는 꼭대기에 첨가되어 (중력 또는 외부 압력에 의해) 컬럼을 통해 흘러 내려간다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 정제 기법으로 사용된다; 이는 혼합물로부터 소정의 화합물을 분리시킨다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 분석할 혼합물을 컬럼의 꼭대기에 주입한다. 액체 용매(용리액)를중력 또는 공기압의 주입에 의해 컬럼을 통과시킨다. 흡착제상에 흡착된 용질과 컬럼을 통해 흘러내려가는 이동상 간의 평형화가 이루어진다. 혼합물 중의 서로 다른 성분들은 정지상 및 이동상과 서로 다르게 상호작용하므로, 이들은 이동상을 서로 다른 정도로 이동하여 분리가 일어나게 될 것이다. 개별적인 성분들 또는 용리액은 컬럼의 바닥부에서 용매 방울로 회수된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 크로마토그래피법에 의해 측정시 CNC-카바메이트를 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 함유하는 시나칼세트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 크로마토그래피법으로 측정시 시나칼세트 카바메이트를 약 3 면적% 내지 약 6 면적%의 양으로 함유하는 시나칼세트 베이스를, 아세톤, 직쇄 또는 분지쇄 C₂ _-8에테르, 이들의 혼합물 또는 물에 용해시키는 단계; (b) 염화수소를 혼합하여 침전물을 얻는 단계; 및 (c) 시나칼세트 염산염을 회수하는 단계를 포함하는, 크로마토그래피법, 바람직하게는 HPLC 또는 TLC로 측정시, CNC-카바메이트를 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 함유하는 시나칼세트 HCl의 제조 방법을 제공한다.

바람직한 용매는 아세톤 또는 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE")이다. 첨가한 HCl은 기체 형태 또는 수용액 형태일 수 있다. HCl을 기체로 첨가하는 것이 바람직하다. 기체 HCl을 시나칼세트 베이스에 대해 약 1 내지 2 당량으로 첨가하는 것이 더욱 바람직하다. HCl이 수용액인 경우에는 약 1N의 농도로 약 1.5 당량 첨가하는 것이 바람직하다. 반응을 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 얻어진 시나칼세트 HCl은 결정형일 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, CNC-카바메이트의 참조 마커 또는 참조 표준으로서의 용도를 제공한다.

시나칼세트 베이스 또는 염 중에 시나칼세트 카바메이트의 존재를 측정하기 위한 시나칼세트 카바메이트의 참조 마커로서의 사용은, (a) 컬럼 크로마토그래피법(예, HPLC 또는 TLC)에 의해 CNC-카바메이트를 포함하는 참조 마커 중에 시나칼세트 카바메이트에 대응되는 체류 시간을 측정하는 단계; (b) 컬럼 크로마토그래피법으로 시나칼세트 베이스 또는 염 샘플을 러닝시키는 단계; 및 (c) 단계 (a)의 체류 시간을 사용하여, 샘플 중 시나칼세트 카바메이트의 존재를 확인하는 단계를 포함하는 방법에 의한다.

다른 구체예에서, (a) 크로마토그래피법(HPLC 또는 TLC)을 사용하여 공지량의 CNC-카바메이트를 포함하는 참조 마커 중에 CNC-카바메이트에 대응되는 피크 아래의 면적을 측정하는 단계; 및 (b) 단계 (a)의 면적을 CNC-카바메이트로 오염된 시나칼세트 염 또는 베이스를 포함하는 샘플에서 측정된 피크 아래 면적에 대해 비교함으로써, CNC-카바메이트의 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 시나칼세트 염 또는 베이스 중에 CNC-카바메이트의 양을 측정하는 방법을 제공한다.

당업자라면 크로마토그래피법을 수행하는데 어려움이 없을 것이다. 한 실시예에서, HPLC법은 (a) CNC의 샘플을 1:1 비율의 아세토니트릴:물의 혼합물과 배합하여 용액을 얻는 단계; (b) 이 용액을 100×4.6 mm BDS Hypersil C-18 (또는 유사한) 컬럼에 주입하는 단계(실온에서 유지함); (c) 3:2 부피 비율의 버퍼:아세토니트릴 혼합물, 아세토니트릴, 및 2:9:9 비율의 버퍼:아세토니트릴:에탄올을 용리액으로 사용하여 컬럼으로부터 샘플을 구배적으로 용리시키는 단계; 및 (d) UV 검출기로, 바람직하게는 243 nm 파장에서 각각 샘플 중에 CNC-카바메이트의 양을 측정하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, (a) 1개 이상 배치의 시나칼세트 베이스의 1개 이상의 샘플을 제공하는 단계; (b) 단계 (a)의 각각의 샘플 중 CNC-카바메이트의 수준을 측정하는 단계; (c) 단계 (b) 수행시 측정치(들)에 기초하여, HPLC로 측정시 CNC-카바메이트의 수준을 3 면적% 내지 약 6 면적%의 양으로 포함하는 샘플에 기초하여, 시나칼세트 베이스 배치를 선택하는 단계; (d) 단계 (c)에서 선택된 배치를 사용하여 시나칼세트 염을 제조하는 단계를 포함하는, 크로마토그래피법으로 측정시 CNC-카바메이트를 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 포함하는 시나칼세트 염의 제조 방법을 제공한다.

바람직하게, 단계 (d)에서 제조된 시나칼세트 염은 HPLC로 측정시 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 존재한다.

단계 (a)의 시나칼세트 베이스 샘플이 단계 (b)의 측정치에 따라 약 3 면적%보다 많은 CNC-카바메이트를 함유하는 경우에, 단계 (c)를 수행하기 이전에 샘플을 정제할 수도 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 시나칼세트 카바메이트를 함유하는 시나칼세트 베이스 또는 염(전술한 방법들 중 임의의 방법으로 선택적으로 제조됨); 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

한 양태에서, 본 발명은 HPLC에 의해 약 0.03 면적% 내지 0.15 면적%의 CNC-카바메이트를 함유하는 시나칼세트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

도 1은 카바메이트를 실질적으로 함유하지 않는 시나칼세트 HCl 샘플의 전형적인 HPLC 크로마토그램을 도시한다.

HPLC 방법

CNC - 카바메이트를 분석하기 위한 HPLC 방법

컬럼 및 패킹 Hypersil GOLD 250 mm 4.6 mm 3μ C.N 25003-254630

용리액 40% - 0.02 M KH₂PO₄(KOH로 pH=6.0으로 조절)

60% - 아세토니트릴

정지 시간 35분

유속 1.0 ml/분

검출기 210 nm

주입 부피 10 μl

희석제 50% 물 : 50% ACN

컬럼 온도 상온

시나칼세트 HCl 샘플은 약 10 mg의 시나칼세트 HCl을 50 ml 부피의 플라스크에 정확히 측량하고, 용해한 후, 희석제로 부피를 희석하여 준비한다. 그 후, 샘플을 HPLC 컬럼에 주입하고, 마지막 구배까지 크로마토그램을 계속 진행시킨다. 각각의 불순물의 면적은 적절한 인테그레이터(integrator)를 이용하여 측정한다.

샘플 중 임의의 불순물은 다음과 같이 계산된다:

샘플 중 분순물% = 샘플 중 불순물 면적 / Σ 모든 피크의 면적 × 100

CNC의 샘플을 1:1 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합물과 배합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 실온에서 100×4.6 mm BDS Hypersil C-18 (또는 유사한) 컬럼에 주입하였다. 3:2 부피 비율의 버퍼:아세토니트릴 혼합물, 아세토니트릴, 및 2:9:9 비율의 버퍼:아세토니트릴:에탄올을 용리액으로 사용하여 컬럼으로부터 샘플을 구배적으로 용리시키고, UV 검출기로, 바람직하게는 243 nm 파장에서 각각 샘플 중에 CNC-카바메이트의 양을 측정하였다.

CNC - 카바메이트로 실질적으로 오염된 시나칼세트 베이스의 제조

실시예 1

25.5 g의 메실레이트(FTOMs)를 아세토니트릴(204 ml)에 용해시켰다. (R)-1- 나프틸에틸 아민(14.5 ml) 및 무수 K₂CO₃(24.9 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하여, 환류 온도에서 16시간 동안 유지시켰다. 이후, 염을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 DCM(75 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 5%의 HCl 수용액(pH=1), 이후 NaHCO₃ 포화 용액(pH=8-9), 마지막으로 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄로 건조 및 여과하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켜, HPLC로 측정시 3 면적%의 CNC-카바메이트를 함유하는 시나칼세트 베이스를 33.4 g 얻었다.

실시예 2

10.0 g의 메실레이트(FTOMs)(1 당량)를 톨루엔(60 ml)에 용해시켰다. (R)-1- 나프틸에틸 아민(0.98 당량) 및 무수 K₂CO₃(2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하여, 환류 온도에서 14시간 동안 유지시켰다. 이후, 염을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 DCM(75 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 5%의 HCl 수용액(pH=1), 이후 NaHCO₃ 포화 용액(pH=8-9), 마지막으로 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄로 건조 및 여과하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켜, HPLC로 측정시 12 면적%의 CNC-카바메이트를 함유하는 시나칼세트 베이스를 11.0 g 얻었다.

실시예 3

5.0 g의 메실레이트(FTOMs)(1 당량)를 톨루엔(80 ml)에 용해시켰다. (R)-1- 나프틸에틸 아민(0.98 당량) 및 무수 K₂CO₃(2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃까지 12시간 동안 가열하였다. 이후, 테트라부틸 암모늄 브로마이드("TBAB")(FTOMs 1 몰당 5%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 추가 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 염을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 DCM(75 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 5%의 HCl 수용액(pH=1), 이후 NaHCO₃ 포화 용액(pH=8-9), 마지막으로 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄로 건조 및 여과하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켜, HPLC에 의해 40.5 면적%의 CNC-카바메이트를 함유하는 시나칼세트 베이스를 얻었다. CNC-카바메이트는 실리카 겔; 용리액 구배(100% n-헥산 - 20% 에틸 아세테이트/80% n-헥산)으로 10분 동안 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

정제 단계 - 오염된 시나칼세트 베이스로부터 CNC - 카바메이트가 실질적으로 정제된 시나칼세트 염산염의 제조

실시예 4

실시예 1에 따라 제조한 시나칼세트 베이스(2.O g)를 실온에서 아세톤(4 ml)에 용해시켰다. 이후, 1N의 HCl(1.5 당량) 및 물(40 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 이 생성물을 여과로 분리하고, 물(10 ml)로 세척한 후, 진공 오븐 내에서 50℃로 24시간 동안 건조하여, HPLC로 측정시 0.15 면적% 미만의 CNC-카바메이트를 함유하는 시나칼세트 염산염을 1.75 g 얻었다(HPLC에 의한 순도 99.9%).

실시예 5

CNC 베이스(3.15 g)를 실온에서 MTBE(15 부피)에 용해시켰다. HCl 기체를 시나칼세트 염산염의 추가적인 결정화가 관찰되지 않을 때까지 얻어진 용액에 주입하였다. 이 슬러리를 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 생성물을 여과로 분리하고, MTBE(2×2 ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 50℃로 16시간 동안 건조시켜, HPLC로 측정시 0.1 면적% 미만의 CNC-카바메이트를 함유하는 CNC HCl을 1.93 g 얻었다.

실시예 6

CNC 베이스(3.0 g)를 실온에서 MTBE(20 부피)에 용해시켰다. HCl 기체를 시나칼세트 염산염의 추가적인 결정화가 관찰되지 않을 때까지 얻어진 용액에 주입하였다. 이 슬러리를 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 생성물을 여과로 분리하고, MTBE(2 x 2 ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 50℃로 15시간 동안 건조시켜, HPLC로 측정시 0.1 면적% 미만의 CNC-카바메이트를 함유하는 CNC HCl을 2.08 g 얻었다.

본 명세서에 공개된 본 발명은 전술한 목적을 부합하도록 계측된 것이 명백하므로, 당업자라면 여러 변형예들과 구체예들을 예측할 수 있을 것이다. 그러므로, 이하 청구항은 본 발명의 기술 사상과 범위 이내인 이러한 모든 변형예들과 구체예들을 포함하는 것이다.

Claims

하기 구조식을 가지는 시나칼세트 불순물인 시나칼세트 카바메이트:
분리된 제1항의 시나칼세트 카바메이트 불순물.
제1항의 시나칼세트 불순물을 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 포함하는 시나칼세트 염.
제3항에 있어서, 염이 시나칼세트 염산염인 시나칼세트 염.
(a) 시나칼세트 카바메이트를 약 3% 내지 약 6%의 양으로 함유하는 시나칼세트 베이스(base)를, 아세톤, 직쇄 또는 분지쇄 C₂ _-8 에테르, 이들의 혼합물, 및 물로 구성된 군에서 선택된 용매에 용해시키는 단계;

(b) 염화수소를 혼합하여 침전물을 얻는 단계; 및

(c) 시나칼세트 염산염을 회수하는 단계

를 포함하는, 제4항의 시나칼세트 염산염의 제조 방법.
제5항에 있어서, 용매가 아세톤 또는 메틸 tert-부틸 에테르인 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 염화수소가 기체 또는 수용액인 방법.
제7항에 있어서, 염화수소가 기체인 방법.
(a) 크로마토그래피법에 의해 제1항의 시나칼세트 카바메이트를 포함하는 참조 마커 중에 시나칼세트 카바메이트에 대응되는 체류 시간(retention time)을 측정하는 단계;

(b) 크로마토그래피법으로 시나칼세트 베이스 또는 염 샘플을 러닝시키는 단계; 및

(c) 단계 (a)의 체류 시간을 사용하여, 샘플 중 시나칼세트 카바메이트의 존재를 확인하는 단계

를 포함하는, 시나칼세트 베이스 또는 염 중에 시나칼세트 카바메이트의 존재를 측정하기 위해, 시나칼세트 카바메이트를 참조 마커로 사용하는 방법.
제9항에 있어서, 크로마토그래피법이 HPLC 또는 TLC인 방법.
크로마토그래피법을 사용하여 제1항의 시나칼세트 카바메이트의 공지량을 포 함하는 참조 마커 중에 시나칼세트 카바메이트에 대응되는 피크 아래의 면적을 측정하는 단계; 및

측정된 피크의 면적을, 시나칼세트 카바메이트로 오염된 시나칼세트 염 또는 베이스를 포함하는 샘플에서 측정된 피크 아래 면적에 대해 비교함으로써, 샘플 중 시나칼세트 카바메이트의 수준을 측정하는 단계

를 포함하는, 시나칼세트 염 또는 베이스 중에 시나칼세트 카바메이트의 양을 측정하기 위해, 시나칼세트 카바메이트를 참조 표준으로 사용하는 방법.
제11항에 있어서, 크로마토그래피법이 HPLC 또는 TLC인 방법.
(a) 1개 이상 배치의 시나칼세트 베이스의 1개 이상의 샘플을 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)의 각각의 샘플 중 시나칼세트 카바메이트의 수준을 측정하는 단계;

(c) 단계 (b) 수행시 측정치(들)에 기초하여, HPLC로 측정시 시나칼세트 카바메이트의 수준을 약 3 면적% 내지 약 6 면적%의 양으로 포함하는 샘플에 기초하여 시나칼세트 베이스 배치를 선택하는 단계;

(d) 단계 (c)에서 선택된 배치를 사용하여 시나칼세트 염을 제조하는 단계;

(e) 배치를 아세톤, 직쇄 또는 분지쇄 C₂ _-8 에테르, 이들의 혼합물, 및 물로 구성된 군에서 선택된 용매에 용해시키는 단계;

(f) 산을 혼합하여 침전물을 얻는 단계; 및

(g) 시나칼세트 염을 회수하는 단계

를 포함하는, HPLC로 측정시 제1항의 시나칼세트 카바메이트를 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 포함하는 시나칼세트 염의 제조 방법.
제13항에 있어서, 단계 (d)의 시나칼세트 염이 HPLC로 측정시 약 0.03 면적% 내지 0.15 면적%의 양으로 존재하는 방법.
(a) 1개 이상 배치의 시나칼세트 베이스의 1개 이상의 샘플을 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)의 각각의 샘플 중 시나칼세트 카바메이트의 수준을 측정하는 단계;

(c) 단계 (b) 수행시 측정치(들)에 기초하여, HPLC로 측정시 시나칼세트 카바메이트의 수준을 0.15 면적%보다 많은 양으로 포함하는 샘플에 기초하여, 시나칼세트 베이스 배치를 선택하는 단계;

(d) 단계 (c)에서 선택된 배치를 사용하여 시나칼세트 염을 제조하는 단계;

(e) 배치를 아세톤, 직쇄 또는 분지쇄 C₂ _-8 에테르, 이들의 혼합물, 및 물로 구성된 군에서 선택된 용매에 용해시키는 단계;

(f) 산을 혼합하여 침전물을 얻는 단계; 및

(g) 시나칼세트 염을 회수하는 단계

를 포함하는, HPLC로 측정시 제1항의 시나칼세트 카바메이트를 약 0.03 면적% 내지 약 0.15 면적%의 양으로 포함하는 시나칼세트 염의 제조 방법.
HPLC로 측정시 약 0.03 면적% 내지 0.15 면적%의 시나칼세트 카바메이트를 함유하는 제3항 또는 제4항의 시나칼세트 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
HPLC로 측정시 약 0.03 면적% 내지 0.15 면적%의 제1항의 시나칼세트 카바메이트를 함유하는 시나칼세트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
제1항의 시나칼세트 카바메이트의 참조 마커 또는 참조 표준으로서의 용도.