CN106619636B - 一种德拉沙星的杂质化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种和/或多种德拉沙星的杂质化合物或其盐，以及他们的制备方法，以及该杂质化合物在德拉沙星的质量控制中的用途。

Description

一种德拉沙星的杂质化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学以及分析化学领域，具体涉及一种德拉沙星的杂质化合物及其制备方法以及该杂质在德拉沙星或其葡甲胺盐制造过程中控制质量的用途。
背景技术
德拉沙星(Delafloxacin)，化学名为： 1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，结构式如式II所示，其相应的葡甲胺盐结构如式I所示：
Figure 79885DEST_PATH_IMAGE001
德拉沙星是由日本Wakunaga制药有限公司研制的一种氟喹诺酮类化合物，目前由Melinta治疗公司进行开发，获得美国FDA的QIDP资格，目前处于III期临床研究阶段。其作用机制与其他氟喹诺酮类药物相同，作用于细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，突出的抑酶活性可降低细菌耐药突变的选择性，有望成为治疗呼吸道、泌尿道感染、急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)等病症的候选药物。
WO9711068公开了一种制备德拉沙星的方法，其反应路线如下：
本路线以2,4,5-三氟，2-氯苯甲酸为起始物料，经多步反应得到化合物a，化合物a与氮杂环丁烷缩合得到德拉沙星。
WO2006015194公开了一种制备德拉沙星的方法，其反应路线如下:
本路线以2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料，经多步反应制得化合物1，再水解得到德拉沙星，最后与葡甲胺成德拉沙星葡甲胺盐。
本领域已知出于对人体给药的安全考虑，在一种有效的药物成分(API)产品商业化之前需要由国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)规定，每种杂质的限量少于0.15%的重量比，未鉴定的和/或非特征性杂质的限量更低，通常少于0.1%的重量比。本领域同时可知，杂质研究是药物研发的一项重要内容，直接关系到药物的质量控制以及安全性，通过鉴定药物活性成分或药物产品中的杂质结构以及确定杂质的量，可以大大加强对产品质量和安全性的控制。关于德拉沙星或任何活性药物成分(API)的杂质可能来自API本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质的化学衍生物、合成副产物和降解产物。目前，关于德拉沙星的杂质研究除专利WO2010036329提出在工艺放大过程中会产生一个特定的双分子缩合的工艺杂质外，没有文献报道其他相关的工艺杂质以及降解杂质。因此，进一步识别、研究和化学表征德拉沙星或其葡甲胺盐的杂质对进一步提高德拉沙星或其葡甲胺盐质量控制的水平和安全性有重要意义。
针对现有技术的不足，本发明人对德拉沙星或其葡甲胺盐生产过程中的杂质控制进行了系统研究，制备出了多个以前从未鉴定和报道过的德拉沙星或其葡甲胺盐的主要杂质，包括化合物CFMC及其盐、化合物ADHO及其盐、化合物ADCF及其盐。这些化合物可能在德拉沙星的生产和存储过程中产生，关于其结构从未报道过，也从未被独立制备和与德拉沙星或其葡甲胺盐分离。本发明人发现这些杂质化合物对德拉沙星的质量有较大影响，需要识别和制备出这些杂质化合进而用于德拉沙星或其葡甲胺盐的纯度、杂质和定量分析，以控制产品质量。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种德拉沙星或其葡甲胺盐的药物组合物及其杂质化合物，所述杂质化合物具有如下化学结构，本文将下述化学结构的杂质化合物从左至右依次简称为“CFMC”、“ADHO”、“ADCF” 和“CFQO”。
Figure 250283DEST_PATH_IMAGE003
其中,式CFMC化合物中A代表手性中心，表示为R、S或R和S的混合物。
上述这些杂质化合物是在德拉沙星或其葡甲胺盐在制备、存储和使用中产生的，可以以酸或盐的形式存在。
化合物CFMC及其盐，其化学名为：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((2-羟基-3-(甲基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基正己基)氨基)丙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸,其中，所述盐包括碱式加成盐或酸式加成盐,所述碱式加成盐包括铵盐，碱金属盐，葡甲胺盐等，所述酸式加成盐包括硫酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等。
化合物ADHO及其盐，其化学名为：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-3-羟基-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4(1氢)-喹啉酮，其中，所述盐包括碱式加成盐或酸式加成盐，所述碱式加成盐包括铵盐，碱金属盐，葡甲胺盐等，所述酸式加成盐包括硫酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等。
化合物ADCF及其盐，其化学名为：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((2,3-环氧丙基)-氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，其中，所述盐包括碱式加成盐或酸式加成盐，所述碱式加成盐包括铵盐，碱金属盐，葡甲胺盐等。所述酸式加成盐包括硫酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等。
化合物CFQO及其盐，其化学名为：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4(1氢)-喹啉酮。其中，所述的盐包括酸式加成盐。对于化合物CFQO的酸式加成盐包括硫酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种药物组合物，包含德拉沙星或其葡甲胺盐，其含量不低于99%HPLC百分面积，和一种或多种杂质化合物，所述杂质化合物选自化合物CFMC或其盐、化合物ADHO或其盐、化合物ADCF或其盐和化合物CFQO或其盐中的一种或多种，所述杂质化合物的单个杂质的含量不高于0.15%HPLC峰面积。
Figure 422639DEST_PATH_IMAGE004
优选的，在上述实施方案中，本发明的组合物，所述杂质化合物的单个杂质的含量不高于0.1%HPLC峰面积，具体的，化合物CFMC或其盐的含量不高于0.1%HPLC峰面积，化合物ADHO或其盐的含量不高于0.1%HPLC峰面积，化合物ADCF或其盐的含量不高于0.1%HPLC峰面积，化合物CFQO或其盐的含量不高于0.1%HPLC峰面积。
一方面，本发明的一种药物组合物，包含德拉沙星或其葡甲胺盐，其含量不低于99%HPLC百分面积，和杂质化合物CFMC或其盐，其含量不高于0.15%HPLC峰面积，优选的，不高于0.1%HPLC峰面积，更优选的，不高于0.05%HPLC峰面积。
另一方面，本发明的一种药物组合物，包含德拉沙星或其葡甲胺盐，其含量不低于99%HPLC百分面积，和所述杂质化合物ADHO或其盐，其含量不高于0.15%HPLC峰面积，优选的，不高于0.1%HPLC峰面积, 更优选的，不高于0.05%HPLC峰面积。
又一方面，在一实施方案中，本发明的一种药物组合物，包含德拉沙星或其葡甲胺盐，其含量不低于99%HPLC百分面积，和所述杂质化合物ADCF或其盐，其含量不高于0.15%HPLC峰面积，优选的，不高于0.1%HPLC峰面积, 更优选的，不高于0.05%HPLC峰面积。
又一方面，本发明的一种药物组合物，包含德拉沙星或其葡甲胺盐，其含量不低于99%HPLC百分面积，和所述杂质化合物CFQO或其盐，其含量不高于0.15%HPLC峰面积，优选的，不高于0.1%HPLC峰面积, 更优选的，不高于0.05%HPLC峰面积。
在上述实施方案中，本发明的德拉沙星葡甲胺盐的组合物，进一步包括：德拉沙星葡甲胺盐的HPLC百分面积不小于99%，杂质化合物CFMC的HPLC百分面积不大于0.15%，0.1%，0.05%，和/或杂质化合物ADHO的HPLC百分面积不大于0.15%，0.1%，0.05%，和/或杂质化合物ADCF的HPLC百分面积不大于0.15%，0.1%，0.05%，和/或杂质化合物CFQO的HPLC百分面积不大于0.15%，0.1%，0.05%。
上述“HPLC百分面积”是指产物的纯度，是用高效液相色谱(HPLC)面积归一化法测定的。每个组分的检测限浓度下限0.02%。含量或纯度的数值是经测量数据四舍五入所得。
在另一实施方案中，本发明的一种德拉沙星的杂质化合物或其盐，选自如下的化合物CFMC、化合物ADHO、化合物ADCF和化合物CFQO中的一种或多种，
Figure 473947DEST_PATH_IMAGE005
其中，式CFMC中，A代表为手性中心，A表示为R、S或R和S的混合物。
本发明的目的还在于还提供了本发明所述杂质化合物的制备方法，具体实施如下。
在一具体实施方案中， 一种制备化合物CFMC的方法，包括将式II化合物与卤化氢反应得到式III化合物，式III化合物与葡甲胺反应制得化合物CFMC，
式III中，X代表氯、溴或碘。
上述本发明的方法，所述卤化氢选自氯化氢、溴化氢、碘化氢和它们的溶液。所述溶液可以是水溶液，也可以是醇溶液。
在另一具体实施方案中，一种制备述化合物ADHO的方法，包括将式II化合物在溶剂中通过氧化剂氧化制得，所述溶剂为乙醇、水、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈,所述氧化剂选自氧气、过氧化氢、硝酸、高氯酸及其盐、次氯酸及其盐、高锰酸钾、括叔丁基过氧化氢、过氧苯甲酸和间氯过氧苯甲酸，优选氧气或过氧化氢。
Figure 512496DEST_PATH_IMAGE007
在一具体实施方案中，一种制备化合物CFQO的办法，包括将式II所述化合物在合适溶剂中加热反应制得，所说的合适溶剂包括N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。
Figure 109831DEST_PATH_IMAGE008
本发明的目的还提供了所述杂质化合物CFMC或其盐、化合物ADHO或其盐、化合物ADCF或其盐和化合物CFQO或其盐用于控制测定德拉沙星葡甲胺盐质量的用途。所述用途具体实施如下。
在具体实施方案中，一种测定德拉沙星或其葡甲胺盐及其杂质的方法，包括：
(1) 提供一种德拉沙星或其葡甲胺盐的样品；
(2) 提供一种含有一种或多种已知量的杂质化合物的参照样品，所述杂质化合物选自权利要求3的化合物CFMC或其盐、化合物ADHO或其盐、化合物ADCF或其盐和化合物CFQO或其盐；
(3) 用HPLC测定（1）的德拉沙星或其葡甲胺盐样品和/或(2)的参照样品，确定德拉沙星或其葡甲胺盐样品中CFMC和/或ADHO和/或ADCF和/或CFQO化合物的量。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，进一步包括根据德拉沙星或其葡甲胺盐样品和参照样品的测试结果对比和或计算化合物CFMC、ADHO、ADCF或CFQO在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中存在的量。
本发明的杂质化合物的制备具体实现如下：
化合物CFMC及其盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)式II化合物在适量溶剂中搅拌，滴入浓盐酸，加热，反应完毕后蒸出溶剂，水洗后得到化合物式1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。
(2)取化合物式1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸在适量溶剂中搅拌，加入葡甲胺，加热搅拌至反应完全，柱层析得到化合物CFMC。
其中步骤(1)中的溶剂包括水，甲醇，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，乙腈等，步骤(2)中的溶剂包括水，甲醇，乙醇，乙腈等。
所制备的化合物CFMC及其盐纯度为具有至少0.01%的纯度，或者至少有0.1%的纯度，或者至少有1%的纯度，或者至少有5%的纯度，或者至少有10%的纯度，或者至少有15%的纯度，或者至少有25%的纯度，或者至少有50%的纯度，或者至少有75%的纯度，或者至少有95%的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化法的纯度。
化合物ADHO及其盐的制备方法。该方法包括在合适溶剂中，用至少一种氧化剂氧化德拉沙星(式II的化合物)，得到化合物ADHO。其中氧化剂包括无机氧化剂和有机氧化剂，其中，无机氧化剂包括氧气、过氧化氢、硝酸、高氯酸及其盐、次氯酸及其盐、高锰酸钾；有机氧化剂包括叔丁基过氧化氢、过氧苯甲酸和间氯过氧苯甲酸，优选过氧化氢或氧气。该方法还包括通过本领域任何已知可适用的有机溶剂和任何已知方式纯化的步骤，如有机溶剂萃洗，重结晶，柱层析等方法。
化合物ADHO及其盐的制备方法，包括：式II化合物在适量溶剂中搅拌，加入双氧水溶液，搅拌至反应完全，过滤，固体用适量水洗涤，得到化合物ADHO。其中合适的溶剂包括水，甲醇，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，乙腈等。
所制备的化合物ADHO及其盐纯度为具有至少0.01%的纯度，或者至少有0.1%的纯度，或者至少有1%的纯度，或者至少有5%的纯度，或者至少有10%的纯度，或者至少有15%的纯度，或者至少有25%的纯度，或者至少有50%的纯度，或者至少有75%的纯度，或者至少有95%的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化法的纯度。
化合物ADCF及其盐的制备方法。该方法包括取制备的化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((3-卤代-2-羟基丙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式III)在合适溶剂中与碱性物质反应后制得ADCF。所说的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺。该方法还包括通过本领域任何已知可适用的有机溶剂和任何已知方式纯化的步骤，如有机溶剂萃洗，重结晶，柱层析等方法。
优选的，化合物ADCF及其盐的制备方法，包括：取制备的化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((3-卤代-2-羟基丙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式III)在乙醇中搅拌，加入氢氧化钾溶液搅拌至反应完全，滴加醋酸溶液析晶，抽滤，固体水洗得到化合物ADCF。
所制备的化合物ADCF及其盐纯度为具有至少0.01%的纯度，或者至少有0.1%的纯度，或者至少有1%的纯度，或者至少有5%的纯度，或者至少有10%的纯度，或者至少有15%的纯度，或者至少有25%的纯度，或者至少有50%的纯度，或者至少有75%的纯度，或者至少有95%的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化法的纯度。
化合物CFQO及其盐的制备方法，该方法包括在合适溶剂中，德拉沙星(式II的化合物)加热搅拌反应制备CFQO。所说的合适溶剂包括N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。该方法还包括通过本领域任何已知可适用的有机溶剂和任何已知方式纯化的步骤，如有机溶剂萃洗，重结晶，柱层析等方法。
所制备的化合物ADCF及其盐纯度为具有至少0.01%的纯度，或者至少有0.1%的纯度，或者至少有1%的纯度，或者至少有5%的纯度，或者至少有10%的纯度，或者至少有15%的纯度，或者至少有25%的纯度，或者至少有50%的纯度，或者至少有75%的纯度，或者至少有95%的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化法的纯度。
本发明提供了一种测定德拉沙星或其葡甲胺盐的杂质的方法，该方法包括：
(1) 提供一种德拉沙星或其葡甲胺盐的样品；
(2) 提供一种含已知量的化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的参照样品；
(3) 用HPLC测定(1)的德拉沙星或其葡甲胺盐样品和/或(2)的参照样品，确定德拉沙星葡甲胺盐样品中CFMC和/或ADHO和/或ADCF和/或CFQO化合物的量。
上述测定方法中，德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的含量不大于0.15%，更优选的含量不大于0.1%或0.05%。上述HPLC(高效液相色谱)方法，一般包括外标法，内标法，加校正因子的主成分自身对照法，相对保留时间法等，这些方法的具体操作是本领域常规的知识，所述的确定包括根据德拉沙星或其葡甲胺盐的样品和杂质化合物的参照样品的测试结果计算或对比化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的存在量。所述计算是本领域常规的知识和计算公式。
上述外标法包括：提供一种化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的参照样品，用HPLC测试，提供一种含德拉沙星或其葡甲胺盐样品，在相同条件下用HPLC测试，根据测试结果计算化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的量。
在一个外标法的具体实施方案中，该方法具体包括以下步骤：
(1) 定量配制含化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的参比溶液，在一组条件下注入HPLC柱，获得HPLC图谱，其中参比溶液中的化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的量和特性是已知的。
(2) 定量配制含德拉沙星或其葡甲胺盐的供试溶液，在相同组条件下注入HPLC柱，获得HPLC图谱。
(3) 通过对比步骤(1)和步骤(2)的HPLC图谱上色谱峰的保留时间或相对保留时间和峰高计算出化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的含量。
上述内标法包括：提供一种化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐作参照样品，以德拉沙星或其葡甲胺盐为内标物，通过HPLC测试得出相对保留时间和校正因子；提供一种德拉沙星或其葡甲胺盐样品，用相同条件的HPLC测试；根据测试结果及相对保留时间和校正因子，计算化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的量。
在一个内标法的具体实施方案中，该方法具体包括：定量配制含化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐和含德拉沙星或其葡甲胺盐作为内标物的参比溶液，在一组条件下注入HPLC柱，获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)，其中参比溶液中的化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐和德拉沙星或其葡甲胺盐的量和特性是已知的。定量配制含德拉沙星或其葡甲胺盐的供试溶液，在相同组条件下注入HPLC柱，获得第二HPLC图谱（该图谱可以是一张，也可以是一组）；通过第一HPLC图谱计算出色谱峰的相对保留时间和校正因子，对比第二HPLC图谱上色谱峰的相对保留时间和峰面积或峰高计算出化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的量。
上述校正因子法，该方法包括提供一种化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐作参照样品，通过与德拉沙星或其葡甲胺盐HPLC的对比测试得出校正因子；提供一种德拉沙星或其葡甲胺盐的样品，用相同条件进行HPLC测试；用化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐样品中的相应杂质进行定位；根据测试结果及校正因子计算化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的量。
在一个校正因子法的具体实施方案中，该方法具体包括：定量配制含化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐和含德拉沙星或其葡甲胺盐的参比溶液，参比溶液可以混合配制，也可以分别单独配制，在一组条件下注入HPLC柱，获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)，其中参比溶液中化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的量和特性是已知的，定量配制含德拉沙星或其葡甲胺盐的供试溶液，在相同条件下注入HPLC柱，获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)，向含有德拉沙星或其葡甲胺盐的供试溶液中加入一定量的含化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的参比溶液，在相同条件下注入HPLC，获得第三HPLC图谱(该图谱用于化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的定位)。通过第一HPLC图谱计算出色谱峰的校正因子，通过第三HPLC图谱的定位，第二HPLC图谱上化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐色谱峰的峰面积计算出化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的量。
上述相对保留时间法，该方法包括：提供一种化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐作参照样品，用HPLC测试，提供一种德拉沙星或其葡甲胺盐样品，用相同条件HPLC测试，在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中定量加入化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐，用相同HPLC条件测试；根据测试结果计算化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的量。
在一个相对保留时间法的具体实施方案中，该方法具体包括：定量配制含化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的参比溶液，在一组条件下注入HPLC柱，获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张，也可以是一组)，其中参比溶液中化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的量和特性是已知的，定量配制含德拉沙星或其葡甲胺盐的供试溶液，在相同的条件下注入HPLC柱，获得第二HPLC图谱(该图谱可以是这一行，也可以是一组)，向含德拉沙星或其葡甲胺盐的供试溶液中加入定量的含化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的参比溶液，在相同组条件下注入HPLC柱，获得第三HPLC图谱(该图谱可以是这一行，也可以是一组)，通过HPLC图谱上的保留时间和/或峰面积计算出化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中的量。
上述测定的方法进一步还包括，以书面形式备案化合物CFMC或其盐和/或化合物ADHO或其盐和/或化合物ADCF或其盐和/或化合物CFQO或其盐的化学特性和/或其作为杂质在德拉沙星或其葡甲胺盐供试品中的存在和/或量。
上述方法中HPLC柱可以是反相柱也可以是正相，其中优选反相HPLC柱，更优选反相C18HPLC柱；流动相可以采用含水、乙腈、甲酸铵溶液、磷酸盐溶液等或其混合物的溶液进行洗脱；检测波长为226～300nm，优选254nm。
上述方法所述的“一组”图谱包括平行进样测试的图谱组、浓稀对照的图谱组等。
上述通过参比溶液和供试品溶液的HPLC测试并计算供试品中杂质的存在和/或量的方法是本技术领域内的常规方法。如进一步提高测试的准确性，可以对测试方法进行必要的方法学验证。
本发明提供了多个德拉沙星或其葡甲胺盐的主要杂质及其制备方法，及其用于德拉沙星及其葡甲胺盐进行纯度分析定量的方法。同时提供了这些杂质的结构，有利于产品安全性和质量的控制。本发明有效解决了现有技术中的缺乏对已知关键杂质控制的不足之处。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。实例中使用的术语和缩写具有通常的含义，如℃、1HNMR、13CNMR、HPLC分别是指摄氏度、核磁共振H谱、核磁共振碳13谱、高效液相色谱。在核磁共振数据中，s代表单峰，d代表双峰，t代表三重峰，m代表多重峰。
实施例 1
1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
反应瓶中加入德拉沙星4.0g，30ml乙醇，搅拌，缓慢滴入浓盐酸20ml，回流反应5h，旋蒸大部分溶剂，抽滤得固体，少量水洗涤，得到粗品用甲醇和二氯甲烷TLC柱层析纯化得到2.7g产品。ESI-MS，m/z中MH+峰为477。1HNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：3.484～3.516(1H，m)，3.529～3.636(2H，ABX)，3.668(1H，brs)，3.876(1H，Brs)，5.547(1H，s)，6.309(1H，s)，6.743(2H，s)，7.927～7.958(1H，t)，7.942～7.965(1H，d)，8.719(1H，s)，14.600(1H，brs)。13CNMR(600MHz，DMSO- d6) δ(ppm)：47.822，48.778，70.249，106.638～106.674(d)，108.349，111.289～111.442(d)，113.991～114.289(t)，116.532～116.582(d)，133.770～133.861(d)，135.334，141.279～141.358(d)，142.928～144.609(dd)，144.967～146.718(dd)，146.076～146.174(d)，149.192～150.835(d)，150.710，165.297，176.569。
实施例2
1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((2-羟基-3-(甲基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基正己基)氨基)丙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(CFMC)的合成
取实施例一所制备的样品1.0g加入反应瓶中，加乙醇20ml，葡甲胺1.2g，加热至50℃搅拌至5h反应完全，浓缩溶剂后得粗品用甲醇和二氯甲烷TLC柱层析纯化得到产品0.7g产品。ESI-MS，m/z中MH+峰为636。1HNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：2.243～2.266(3H，s)，2.432～2.520(4H，m)，3.384～3.603(9H，m)，4.190～6.399(8H，brs)，6.756(2H，s)，7.928～7.948(1H，d)，7.928～7.962(1H，t)，8.701(1H，s)。13CNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：43.531～44.006，49.997， 61.070～61.508，62.430～62.698，63.839，67.596，70.570，70.868，71.867，72.469，106.228，108.606，110.429～110.583(d)，113.970～114.253(t)，116.302，133.917，135.305，141.567，142.844～144.592(d)，144.924～146.646(d)，146.063～146.161(d)，149.169～150.711(d)，150.484，165.480，176.424。
实施例3
1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-3-羟基-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4(1氢)-喹啉酮(ADHO)的合成
于反应瓶中加入德拉沙星5.0g，甲醇20ml，加入30%双氧水15ml，室温搅拌15h后用饱和亚硫酸钠水溶液100ml处理，充分搅拌，过滤，水洗，烘干得产品4.1g。ESI-MS，m/z中MH+峰为413。1HNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：4.025～4.078 (2H，brs)，4.437(1H，brs)，4.568～4.616 (2H，brs)，5.651(1H，s)，6.547(2H，s)，7.514(1H，s)，7.713～7.736 (1H，d)，7.837～7.868 (1H，t)，8.816 (1H，brs)。13CNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：61.651，66.866，104.910～104.946(d)，109.604～109.750(d)，113.852～114.134(t)，117.335～117.379(d)，127.334，135.477，135.622～135.681(d)，140.031，141.373～141.455(d)，142.262～143.794(dd)，143.904～145.502 (dd)，145.728～145.823(d)，148.883～150.505(d)，170.272。
实施例4
1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4(1氢)-喹啉酮(CFQO)的合成
于反应瓶中加入德拉沙星5.0g，DMF25ml，加热至110℃反应15h，降温，倾入水中析晶，搅拌充分后抽滤，水洗，所得粗品用甲醇和二氯甲烷TLC柱层析纯化得到产品2.6g产品。ESI-MS，m/z中MH+峰为397。1HNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：4.018～4.033(1H，m)，4.085～4.100(1H，m)，4.419～4.456(1H，m)，4.568(1H，brs)，4.627(1H，brs)，5.651(1H，s)，6.089～6.102(1H，d)，6.595(2H，s)，7.653～7.677(1H，d)，7.813～7.826(1H，d)，7.877～7.908(1H，t)。13CNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：61.627，66.858，66.858，105.588～105.623(d)，109.818，110.067～111.214(d)，113.959～114.215(t)，119.031～119.073(d)，135.575～135.516(d)，136.911，141.810～141.889(d)，142.263～143.839(d)，143.871～145.580(d)，145.501，145.836～145.932(d)，149.119～150.796(d)，175.279。
实施例5
1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-((2,3-环氧丙基)-氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(ADCF)的合成
取实施例一所制备的样品1.0g加入反应瓶中，加入10%氢氧化溶液5ml，60℃搅拌反应5h，缓慢滴加15%的醋酸溶液4ml，抽滤，滤饼用适量水洗涤，得粗品用甲醇和二氯甲烷TLC柱层析纯化得到产品0.6g产品。ESI-MS，m/z中MH+峰为441。1HNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：2.535(1H，brs)，2.709～2.724(1H，m)，3.173(1H，brs)，3.601(1H，m)，3.812(1H，m)，6.659(1H，brs)，6.757～6.771(2H，d)，7.939～7.979(1H，q)，7.947～7.970(1H，d)，8.731(1H，s)，14.568(1H，brs)。13CNMR(600MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：47.822，48.778，70.249，106.638～ 106.674(d)，108.349，111.289～111.442(d)，113.991～114.289(t)，116.532～116.582(d)，133.770～133.861(d)，135.334，141.279～141.358(d)，142.928～144.609(dd)，144.967～146.718(dd)，146.076～146.174(d)，149.192～150.835(d)，150.710，165.297，176.569。
实施例6
德拉沙星葡甲胺盐中，杂质CFMC、ADHO、CFQO、ADCF的测定(外标法)。
分别称取德拉沙星杂质样品CFMC、ADHO、CFQO、ADCF各约5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至10ml，即得每1ml中约含0.5mg的参比溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(sunfire，4.6mm×150mm，5µm)；0.02mol/L甲酸铵溶液-甲醇为流动相，并采用以下条件进行梯度洗脱，检测波长为254nm，柱温25℃，流速为2.0ml/min。精密量取参比溶液25µL，注入高效液相色谱仪，分别记录CFMC、ADHO、CFQO、ADCF的峰面积或峰高。
取德拉沙星葡甲胺盐约12.5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至25ml，即得每1ml中约含0.5mg的供试溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(sunfire，4.6mm×150mm，5µm)；0.02mol/L甲酸铵溶液-甲醇为流动相，并采用以下条件进行梯度洗脱，检测波长为254nm，柱温25℃，流速为2.0ml/min。精密量取供试溶液25µL，注入高效液相色谱仪，分别记录CFMC、ADHO、CFQO、ADCF的峰面积或峰高。
通过对比参比溶液和供试溶液中德拉沙星杂质CFMC、ADHO、ADCF、CFQO的峰面积或峰高计算出该供试品中含德拉沙星杂质CFMC、ADHO、ADCF、CFQO的量。
仪器：Agilent高效液相色谱仪
色谱柱：sunfire(4.6mm×150mm，5µm)
柱温：25℃
检测波长：254nm
流速：2.0ml/min
进样量：25µL
流动相：0.02mol/L甲酸铵溶液-甲醇(90：10)，按下表1的条件进行洗脱。
Figure 68560DEST_PATH_IMAGE009
按此方法可以测试德拉沙星及其葡甲胺盐中杂质CFMC、ADHO、ADCF、CFQO等的含量，取批号141217的德拉沙星葡甲胺盐样品进行测定，结果见下表2：
Figure 303625DEST_PATH_IMAGE010
实施例7
德拉沙星葡甲胺盐中，杂质CFMC、ADHO、ADCF、CFQO的测定(内标法)。
分别称取德拉沙星杂质样品CFMC、ADHO、ADCF、CFQO各约12.5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至25ml，即得每1ml中约含0.5mg各杂质样品的对照品溶液。另取德拉沙星葡甲胺盐对照品约12.5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至25ml，即得德拉沙星葡甲胺盐的对照品溶液。分别精密量取德拉沙星葡甲胺盐的对照品溶液0.5ml，杂质CFMC的对照品溶液0.5ml，加流动相稀释至100ml，即得浓度分别为2.5µg/ml的混合对照品溶液1。再分别精密量取德拉沙星葡甲胺盐的对照品溶液和杂质ADHO的对照品溶液各0.5ml，加流动相稀释至100ml，即得浓度分别为2.5µg/ml的混合对照品溶液2。再分别精密量取德拉沙星葡甲胺盐的对照品溶液和杂质CFQO的对照品溶液各0.5ml，加流动相稀释至100ml，即得浓度分别为2.5µg/ml的混合对照品溶液3。再分别精密量取德拉沙星葡甲胺盐的对照品溶液和杂质ADCF的对照品溶液各0.5ml，加流动相稀释至100ml，即得浓度分别为2.5µg/ml的混合对照品溶液4。按高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(sunfire，4.6mm×150mm，5µm)；0.02mol/L甲酸铵溶液-甲醇为流动相，并采用以下条件进行梯度洗脱，检测波长为254nm，柱温25℃，流速为2.0ml/min。分别精密量取上述1、2、3、4混合对照品溶液各25µl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。根据浓度和峰面积或峰高分别计算出德拉沙星杂质CFMC、ADHO、ADCF、CFQO的校正因子。
另取德拉沙星供试品约12.5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至25ml，即得每1ml中约含0.5mg的供试溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(sunfire，4.6mm×150mm，5µm)；0.02mol/L甲酸铵溶液-甲醇为流动相，并采用以下条件进行梯度洗脱，检测波长为254nm，柱温25℃，流速为2.0ml/min。精密量取供试品溶液25µl，注入高效液相色谱仪，记录供试溶液色谱图中的杂质CFMC、ADHO、ADCF、CFQO的峰面积或峰高。
通过校正因子和供试品中德拉沙星各杂质化合物CFMC、ADHO、ADCF、CFQO的面积或峰高计算出该供试样品含个杂质的量。
仪器：Agilent高效液相色谱仪
色谱柱：sunfire(4.6mm×150mm，5µm)
柱温：25℃
检测波长：254nm
流速：2.0ml/min
进样量：25µL
流动相：0.02mol/L甲酸铵溶液-甲醇(90：10)，按下表3的条件进行洗脱。
按此方法可以测试德拉沙星及其葡甲胺盐中杂质CFMC、ADHO、ADCF、CFQO等的含量，取批号141223的德拉沙星葡甲胺盐样品进行测定，结果见下表4。
Figure 672607DEST_PATH_IMAGE012

Claims (14)

1.一种药物组合物，包含德拉沙星或其葡甲胺盐，其含量不低于99%HPLC百分面积，和一种或多种杂质化合物，所述杂质化合物选自化合物CFMC或其盐、化合物ADHO或其盐、化合物ADCF或其盐、化合物CFQO或其盐，所述杂质化合物中单个杂质的含量不高于0.15%HPLC峰面积
。
2.一种如权利要求1所述的组合物，所述杂质化合物的单个杂质的含量不高于0.1%HPLC峰面积。
3.一种德拉沙星的杂质化合物或其盐，选自化合物CFMC、化合物ADHO、化合物ADCF和化合物CFQO中的一种或多种, 式CFMC中，A为手性中心，A表示为R、S或R和S的混合物
Figure 263709DEST_PATH_IMAGE002
。
4.一种制备化合物CFMC的方法,该方法包括将式II的化合物与卤化氢反应制备化合物式III化合物，式III化合物与葡甲胺反应制得CFMC
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
5.一种如权利要求4所述的方法，所述卤化氢选自氯化氢、溴化氢、碘化氢和它们的溶液。
6.一种制备述化合物ADHO的方法,该方法包括将式II化合物在溶剂中通过氧化剂氧化制得
Figure 210806DEST_PATH_IMAGE004
。
7.一种如权利要求6所述的方法，所述溶剂为乙醇、水、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
8.一种如权利要求6所述的方法，所述的氧化剂选自氧气、过氧化氢、硝酸、高氯酸及其盐、次氯酸及其盐、高锰酸钾、叔丁基过氧化氢、过氧苯甲酸和间氯过氧苯甲酸。
9.一种制备化合物ADCF的方法，包括将式III化合物与碱性物质反应后制得
Figure 477839DEST_PATH_IMAGE005
。
10.一种如权利要求9所述的方法，所述碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二甲胺、三乙胺或二异丙基乙基胺。
11.一种制备化合物CFQO的方法，包括将式II所述化合物在合适溶剂中加热反应制得
。
12.一种如权利要求11所述的方法，所说的合适溶剂包括N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。
13.一种测定德拉沙星葡甲胺盐及其杂质的方法，包括：
(1) 提供一种德拉沙星或其葡甲胺盐的样品；
(2) 提供一种含有一种或多种已知量的杂质化合物的参照样品，所述杂质化合物选自权利要求3的化合物CFMC或其盐、化合物ADHO或其盐、化合物ADCF或其盐和化合物CFQO或其盐；
(3) 用HPLC测定（1）的德拉沙星或其葡甲胺盐样品和(2)的参照样品，确定德拉沙星或其葡甲胺盐样品中CFMC和/或ADHO和/或ADCF化合物的量。
14.一种如权利要求13所述的方法，包括根据德拉沙星或其葡甲胺盐样品和参照样品的测试结果对比和或计算化合物CFMC、ADHO、ADCF或CFQO在德拉沙星或其葡甲胺盐样品中存在的量。
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