CN113527262B - 一种德拉沙星及其葡甲胺盐的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种德拉沙星及其葡甲胺的制备工艺，特别是德拉沙星葡甲胺的精制工艺，将中间产物DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，冰浴条件下使用Branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应，加入4%的KOH溶液，加热回流40‑50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC‑MS/MS检测粉末为德拉沙星，加入蒸馏水，与葡甲胺混合得到德拉沙星葡甲胺盐；本发明通过优化制备过程，减少了有机溶剂的使用，缩短了反应时间，另外冰浴和增加界面载体材料有助于收率的提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种德拉沙星及其葡甲胺盐的制备方法领域，包括德拉沙星及其葡甲胺盐的制备和精制方法。
背景技术
德拉沙星(delafloxacin)，是由湧泳制药株会社(Wakunaga pharmaceuticalCo.,Ltd.)于1996年开始研发的新一代广谱氟喹诺酮类抗生素,又名ABT-492。具有优秀的广谱抗菌和杀菌活性，包括耐药葡萄球菌以及链球菌、厌氧菌等。德拉沙星葡甲胺盐为德拉沙星可溶的药用形式，用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABSSSI),用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABSSSI),可口服或静脉注射。化学名：1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸葡甲胺盐，英文别名：1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate(salt)。
目前用于德拉沙星的合成方法有两种途径：
1)以3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，通过缩合环反应制备：
2)以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料，进行氯代反应制备：
上述路线1)中的杂质多产生于缩合高温反应过程，并且高温回流条件下进行水解也会产生各种杂质，导致产品纯度不足，需要进一步精制反应；同样，路线2)中NCS选择性氯代容易造成其他位点取代基的活化，从而产生杂质。另外，由于在合成过程中需要使用大量的催化剂氯代剂等，如DBU(1,,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，造成了杂质产生。
为了确保德拉沙星葡甲胺盐产物的纯度，现有技术多采用精制德拉沙星的方法，提高德拉沙星纯度后与葡甲胺进行成盐反应。精制方法包括水解成盐后固液分离、重结晶等。例如CN201310124425.9公开了一种德拉沙星的精制办法。通过将德拉沙星加至非质子溶剂中，加水，加热搅拌长时间重结晶，使得到高纯度的德拉沙星。该法引入的有机溶剂如N-N二甲基乙酰胺沸点高，不易除尽，有溶剂残留再次产生杂质；另外还有成盐法精制德拉沙星，步骤较为繁琐，影响化合物收率。
发明内容
本发明通过制备中加以超声化学方法，意外获得更纯净的德拉沙星葡甲胺盐，杂质减少，从而简化了对德拉沙星的前期的精制步骤，优化反应步骤，减少氯代杂质。该方法在特定条件下重复性高，可以简化步骤并减少不良有机溶剂的残存量，纯度和收率均得以提高。
根据已公开的报道，可以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料，进行氯代反应制备生成德拉沙星(DLSX09)，DLSX09与葡甲胺成盐生成德拉沙星葡甲胺盐(DLX10),如下图所示，其中：
DMF为二甲基甲酰胺，SOCl2为二氯亚砜，Et3N为三乙胺，THF为四氢呋喃，AC2O为乙酸酐，NMP为N-甲基吡咯烷酮，DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，SM03为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，EA为乙酸乙酯，MeA为乙醇胺，IPA为异丙醇，NCS为N-氯代丁二酰亚胺。
本发明对现有工艺的改进在于DLSX07氯代以及德拉沙星成盐步骤，将以上述方法制备的中间产物DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，使用Branson数字超声发生器超声处理，优选10-30％振幅，更优选20％振幅；
超声处理1-5分钟，优选超声处理1分钟，更优选超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊；
超声可选频率15kHz，功率650-800w；
滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应，优选6-7h反应时间，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤，加入4％的KOH乙醇溶液，加热回流40-50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC-MS/MS检测粉末为德拉沙星。
将上述滤饼置反应瓶中加入蒸馏水，与葡甲胺混合，德拉沙星与葡甲胺重量比例1：3-0.3，可优选加入多个界面载体材料，包括但不限于玻片；
室温条件下Branson数字超声波超声，优选超声仪450CE，振幅10-30％，优选15％振幅，可以超声4分钟(6X 30秒的间隔)，磁力搅拌10分钟后静置；优选每30秒超声间隔2分钟静置，超声时间4-6分钟，直至界面有白色浑浊物质析出，停止超声，磁力搅拌10分钟后静置，界面有白色浑浊物质析出，过滤后乙醇洗涤，干燥得到白色粉末，HPLC检测为德拉沙星葡甲胺盐，收率可达92％，纯度99.85％，
本发明的有益效果：
1)本发明尝试了非水介质中的超声化学反应，在特定条件下，可以增加产品纯度，降解部分有机杂质，减少了副产物产生。
2)简化了析晶、纯化等步骤，通过调整投料比优化反应条件，提高收率并缩短反应时间，制备中条件温和，易于重复。
附图说明
图1：制备得到的德拉沙星的LC-MC图谱
图2：德拉沙星葡甲胺盐HPLC图谱
具体实施方式
对比实施例1：德拉沙星，德拉沙星葡甲胺的制备
加入上一步产物，原甲酸三乙酯和乙酸酐，回流反应
反应瓶中加入15.6g2、4、5-三氟苯甲胺，室温条件下加入甲苯10.7g，7.8gSOCl2，9.8gDMF，升温至120℃，反应1-2h，生成2，4，5三氟苯甲酰氯(TCL检测反应完成，Mol.wt:194.54)；室温条件将18.98g丙二酸单乙酯钾盐、12.7g四氢呋喃和7.9g甲苯混合加入反应釜，加入9.8g三乙胺和4.7g氧化镁，升温80℃反应后，在冰浴条件下滴加上述2，4，5三氟苯甲酰氯充分反应，加入原甲酸三乙酯12.3g，乙酸酐15.76g，搅拌均匀，回流加热反应，TCL检测反应完成(Mol.wt:302.25)，冷却室温，加入12.5g乙腈和45.5gNMP，3，5-二氟-2，6-二氨甲基吡啶8.7g，室温条件搅拌过夜，HPLC检测反应完成后，加入水溶液，析出晶体，抽滤烘干，得到DLSX04(Mol.wt:401.29),HPLC检测收率93％。
取20g上述DLSX04加入反应釜中，加入无水氯化锂2g，NMP150g，加热至45℃，搅拌条件下滴加15gDBU，继续搅拌，直至HPLC检测反应完成(Mol.wt:381.28)，向反应液中加入45gSM03，搅拌，加入DBU20g，搅拌反应3-4h后加热至55℃，向反应液中加入15g异丁酸酐，搅拌2h，检测反应完成((Mol.wt:504.46)，向反应液中加入乙酸乙酯20g，搅拌均匀后滴加10％柠檬酸水溶液，直至析出晶体，静置5h，抽滤，真空干燥，得到淡黄色固体物质DLSX07,HPLC检测收率93％，纯度99％，m/z(MH+)487.76。
取30g的DLSX07,悬浮于40gEA中，控制温度于15℃，滴加7gNCS和200mg浓硫酸以及20g乙醇胺溶液，搅拌反应2h，分馏有机层，用1.5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液分别洗涤，加入无水硫酸钠搅拌干燥后蒸发溶剂，得到浓缩物，加入异丙醇150g，室温提滴加4％的氢氧化钾溶液200g，搅拌过夜，加入12％的乙酸溶液150g，室温条件下析晶，抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄粉末，HPLC检测即为德拉沙星((Mol.wt:440.76)，m/z(MH+)441.03，收率88％，纯度97％。
将上述方法制备的德拉沙星(DLSX09)15g溶解于50ml异丙醇和50ml水的混合溶液中，加入10g葡甲胺，60℃加热搅拌，至溶液澄清，继续搅拌3-4h，降温至室温，有白色固体析出，搅拌过夜后过滤，异丙醇洗涤，干燥得到德拉沙星葡甲胺，HPLC检测收率90％，纯度99％，
实施例2:德拉沙星，德拉沙星葡甲胺的制备
将以上述实施例1制备的中间产物DLSX07(4.95kg)室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯5.45kg，室温条件下使用Branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸(20g)与NCS(1kg)，室温条件下搅拌反应，6-7h后，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤2次，加入4％的KOH溶液，加热回流40-50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC-MS/MS检测粉末为德拉沙星，收率85％，纯度99.30％。
将上述滤饼15kg置反应瓶中加入蒸馏水，与10kg葡甲胺混合，室温条件下使用Branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理1分钟，磁力搅拌10分钟后，界面逐渐有白色浑浊物质析出，静置2h过滤后乙醇洗涤，干燥得到白色粉末，HPLC检测为德拉沙星葡甲胺盐，收率90％，纯度99.55％，最大单杂含量低于0.01％。
实施例3：德拉沙星，德拉沙星葡甲胺的制备
将以上述对比实施例1制备的中间产物DLSX07(4.95kg)室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯5.45kg，冰浴条件下使用Branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸(20g)与NCS(1kg)，室温条件下搅拌反应，6-7h后，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤2次，加入4％的KOH溶液，加热回流40-50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC-MS/MS检测粉末为德拉沙星，收率90％，纯度99.6％。
将上述滤饼15kg置反应瓶中加入蒸馏水，与10kg葡甲胺混合，加入多个界面载体材料(玻片)，室温条件下Branson数字超声波仪450CE，15％振幅，每30秒超声间隔2分钟静置，超声时间4-6分钟，直至界面有白色浑浊物质析出，停止超声，磁力搅拌10分钟后静置，过滤，乙醇洗涤，干燥得到白色粉末，HPLC检测为德拉沙星葡甲胺盐，收率92.3％，纯度99.85％，最大单杂含量低于0.01％。
上述产物德拉沙星(DLSX09)LC-MS/MS图谱参见图1，德拉沙星葡甲胺(DLSX10)的HPLC图谱参见图2。
上述试验结果显示，通过优化制备工艺，得到了纯度较高的产品，同时由于超声化学反应在非水介质中的结果难于预期，本发明通进过测试和对比，不仅缩短反应时间，提高收率，并且简化了析晶的步骤，另外冰浴和增加界面载体材料有助于收率的提高，可能和空化作用冲击有关。
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。
Claims (4)
1.一种德拉沙星的制备方法，由以下步骤组成：
将DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，使用Branson数字超声发生器超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应6-7h，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤2次，加入4%的KOH溶液，加热回流40-50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC-MS/MS检测粉末为德拉沙星；
其中，NCS为N-氯代丁二酰亚胺；超声频率为15kHz，功率650-800w，在室温或冰浴条件下使用超声 ；
DLSX07为如下结构式化合物
2.权利要求1所述方法，其中超声振幅为10-30%，超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理1分钟。
3.一种德拉沙星葡甲胺盐的制备方法，其特征在于由如下步骤组成：
步骤1：将DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，使用Branson数字超声发生器超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应6-7h，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤2次，加入4%的KOH溶液，加热回流40-50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC-MS/MS检测粉末为德拉沙星；
其中，NCS为N-氯代丁二酰亚胺；超超频率为15kHz，功率650-800w，在室温或冰浴条件下使用超声；
DLSX07为如下结构式化合物
步骤2：将上述滤饼置反应瓶中加入蒸馏水，搅拌并加入葡甲胺，德拉沙星与葡甲胺重量比例1：3-0.3，反应瓶中加入多个界面载体材料，室温条件下Branson数字超声仪450CE超声，振幅10-30%，每30秒超声间隔2分钟静置，超声时间4-6分钟，直至界面有白色浑浊物质析出，停止超声，磁力搅拌10分钟后静置，过滤析出物后乙醇洗涤，干燥即得白色粉末物质，HPLC检测为德拉沙星葡甲胺盐。
4.权利要求3所述制备方法，其中所述界面载体材料为玻片或薄膜，所述德拉沙星葡甲胺盐单杂含量低于0.01%。
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