CN115819339A - 6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法 - Google Patents

6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种重要的药物中间体6,7‑二氟‑8‑羟基‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸的合成方法，该药物中间体用于合成左氧氟沙星具有很大的优势，包括以下步骤：采用3,4‑二氟‑2‑羟基苯胺和2‑(氯亚甲基)‑1,3‑二乙酯丙二酸经过偶联、环合和水解后得到产物，原料易得，反应条件温和，最终得到的产物纯度高达98％，收率高达95％，后处理步骤简单，适合大规模生产。

Description

6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式I)的合成方法。
背景技术
6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式I)是一种重要的医药化工中间原料，主要用于左氧氟沙星的合成。以6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸为原料，只需要通过环合、取代两步反应即可得到左氧氟沙星。反应式如下所示：
Figure BDA0003977826080000011
但是，目前尚未有适用于工业化大产量生产的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式I)的合成方法，限制了左氧氟沙星的便捷合成的途径。因此，急需设计出适用于工业化大生产的原料6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式I)的合成方法，为后续生产左氧氟沙星奠定坚实的基础。
发明内容
本发明为了克服上述技术问题，提供了一种6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式I)的合成方法，为后续生产左氧氟沙星的便利性提供保障。该方法制备原料易得，收率高，适用于工业化推广使用。
解决上述技术问题的技术方案如下：
以3,4-二氟-2-羟基苯胺和2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联反应、环合反应和水解反应后得到式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；
合成路线如下：
Figure BDA0003977826080000021
包括以下步骤：
1)偶联反应：
将2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和3,4-二氟-2-羟基苯胺按照重量比为1：1.2～1.5加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入吡啶，所述的吡啶加入总量为2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸重量的0.5～0.7倍，升温至回流温度，保持回流状态，持续搅拌反应5～6h，后处理得偶联化合物；
2)环合反应：
向步骤1)得到的偶联化合物中加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为无水磷酸；其中，步骤1)中所述的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸与本步骤所述的无水磷酸加入量的重量体积比为1：5～9(g/mL)；保持100±2℃反应4～5h，将混合物冷却至60℃以下，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品。
3)水解反应：
将步骤2)得到的式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品加入至乙酸溶剂中，升高温度至回流，在浓硫酸存在的条件下水解，所述的式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯、浓硫酸、水、乙酸的重量比为1：0.8～1.0：1.0～2.0：7～8；搅拌反应6～7h，后处理后得水解产物6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸粗品，再用乙酸乙酯重结晶提纯后得到产物纯品。
进一步地说，步骤1)所述的后处理是用溶剂稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，其中溶剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯的任意一种。分别用质量浓度为5％的HCl水溶液、质量浓度为5％的NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤至少一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
进一步地说，步骤3)所述的后处理包括反应完后冷却，减压回收乙酸，残留物倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥得水解产物式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸粗品。
本发明的另一个目的在于提供一种如上述方法制备的式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸作为生产左氧氟沙星的原料，通过环合、取代两步反应得到左氧氟沙星，该方法具有反应步骤简单，各步反应收率好、适合工业化应用等优点。
反应式如下所示：
Figure BDA0003977826080000041
本发明的有益效果是：
本发明所涉及的合成方法，以2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和3,4-二氟-2-羟基苯胺为原料，经过偶联、环合和水解反应得到式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，反应简单，操作方便，后处理流程少，原料成本投入低，且材料价廉易得，市场供应稳定；偶联反应中，分批加入吡啶，有利于反应朝着生成产物方向进行，为后续提高产物收率奠定基础。环合反应中，选用加热后流动性较好的无水磷酸作为环合剂，有利于提高产物收率及纯度，而且反应完成后，后处理步骤简单，更有利于工业化推广。
本发明的合成方法反应条件温和，对反应设备要求不高，易于推广至工业大生产，制得的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸收率可达95％以上，纯度高达98％以上，符合绿色化学合成的发展趋势。为左氧氟沙星的合成提供了保障，同时节约了成本。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
图1是实施例3最终产品的核磁氢谱图；
图2是实施例3最终产品的核磁碳谱图。
具体实施方式
本发明合成步骤中所用到的试剂及原料市场上均有售，其中无水磷酸为市售的85％的磷酸加入五氧化二磷制得。
实施例1：
1)偶联反应：
将1kg的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和1.2kg的3,4-二氟-2-羟基苯胺加入至反应容器内，并分三次向反应容器内加入吡啶共计500g，升温至回流温度，保持回流状态，持续搅拌反应6h，反应完成后用乙酸乙酯稀释，分别用质量浓度为5％的HCl水溶液、质量浓度为5％的NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
2)环合反应：
向步骤1)得到的偶联化合物中加入无水磷酸5000mL，保持100±2℃反应5h，将混合物冷却至60℃以下，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品，重量收率100％。
3)水解反应：
取1kg步骤2)得到的式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品加入至7kg乙酸溶剂中，并向混合物内加入800g浓硫酸和1kg水，升高温度至回流，搅拌反应7h，反应完冷却，减压回收乙酸，残留物倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥后得水解产物式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸粗品，再用乙酸乙酯重结晶提纯后得到产物纯品，重量收率95.3％。
实施例2：
1)偶联反应：
将1kg的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和1.5kg的3,4-二氟-2-羟基苯胺加入至反应容器内，并分四次向反应容器内加入吡啶共计700g，升温至回流温度，保持回流状态，持续搅拌反应5h，反应完成后用乙酸乙酯稀释，分别用质量浓度为5％的HCl水溶液、质量浓度为5％的NaOH水溶液和饱和食盐水交替洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
2)环合反应：
向步骤1)得到的偶联化合物中加入无水磷酸9000mL，保持100±2℃反应4h，将混合物冷却至60℃以下，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品，重量收率100％。
3)水解反应：
取1kg步骤2)得到的式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品加入至8kg乙酸溶剂中，并向混合物内加入1kg浓硫酸和2kg水，升高温度至回流，搅拌反应6h，反应完冷却，减压回收乙酸，残留物倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥后得水解产物式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸粗品，再用乙酸乙酯重结晶提纯后得到产物纯品，重量收率97.8％。
实施例3：
1)偶联反应：
将1kg的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和1.3kg的3,4-二氟-2-羟基苯胺加入至反应容器内，并分三次向反应容器内加入吡啶共计600g，升温至回流温度，保持回流状态，持续搅拌反应5.5h，反应完成后用乙酸乙酯稀释，分别用质量浓度为5％的HCl水溶液、质量浓度为5％的NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
2)环合反应：
向步骤1)得到的偶联化合物中加入无水磷酸7000mL，保持100±2℃反应4.5h，将混合物冷却至60℃以下，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品，重量收率100％。
3)水解反应：
取1kg步骤2)得到的式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品加入至7.5kg乙酸溶剂中，并向混合物内加入900g浓硫酸和1.5kg水，升高温度至回流，搅拌反应6.5h，反应完冷却，减压回收乙酸，残留物倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥后得水解产物式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸粗品，再用乙酸乙酯重结晶提纯后得到产物纯品，重量收率96.3％。
该实施例得到的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸纯品的表征如下：
mp＞250℃；
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:15.65(s,1H),12.75(s,1H),9.98(s,1H),8.80(s,1H),6.91(s,1H)；
13C NMR(75MHz,DMSO)δ:178.52,168.25,153.62,152.12,141.47,136.71,133.17,128.30,112.25,107.74；
MS(m/z):[M+H]+:272。
HPLC：98.6％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质上对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于，以3,4-二氟-2-羟基苯胺和2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联反应、环合反应和水解反应后得到；
合成路线如下：
Figure FDA0003977826070000011
包括以下步骤：
1)偶联反应：
将2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和3,4-二氟-2-羟基苯胺按照重量比为1：1.2～1.5加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入吡啶，所述的吡啶加入总量为2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸重量的0.5～0.7倍，升温至回流温度，保持回流状态，持续搅拌反应5～6h，后处理得偶联化合物；
2)环合反应：
向步骤1)得到的偶联化合物中加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为无水磷酸；其中，步骤1)中所述的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸与本步骤所述的无水磷酸加入量的重量体积比为1：5～9(g/mL)；保持100±2℃反应4～5h，经萃取、洗涤、干燥、过滤处理后得到式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品；
3)水解反应：
将步骤2)得到的式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品加入至乙酸溶剂中，升高温度至回流，在浓硫酸存在的条件下水解，所述的式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯、浓硫酸、水、乙酸的重量比为1：0.8～1.0：1.0～2.0：7～8；搅拌反应6～7h，后处理后得水解产物式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸粗品，再用乙酸乙酯重结晶提纯后得到产物纯品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的后处理是用溶剂稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，分别用质量浓度为5％的HCl水溶液、质量浓度为5％的NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤至少一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯的任意一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)所述的萃取、洗涤、干燥、过滤处理的具体步骤如下：
环合反应完成后，将混合物冷却至60℃以下，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式II所示的2-(((3-(乙氧基羰基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)所述的后处理包括反应完后冷却，减压回收乙酸，残留物倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥得水解产物式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸粗品。
6.如权利要求1所述的方法制备的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的应用，其特征在于，作为生产左氧氟沙星的原料。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，以式I所示的6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸为原料，通过环合、取代两步反应得到左氧氟沙星，反应式如下所示：
Figure FDA0003977826070000031
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