CN113372336A - 依匹哌唑的制备方法和用途 - Google Patents

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CN113372336A CN202010115561.1A CN202010115561A CN113372336A CN 113372336 A CN113372336 A CN 113372336A CN 202010115561 A CN202010115561 A CN 202010115561A CN 113372336 A CN113372336 A CN 113372336A
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王玉兵
冷传新
刘培元
范传文
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刘涛
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明涉及一种制备依匹哌唑的方法，包括将苯并[B]噻吩‑4‑基哌嗪盐酸盐、缚酸剂、催化剂加入水中，然后加入7‑(4‑卤代丁氧基)‑1H‑喹啉‑2‑酮加热搅拌反应。本发明还涉及将该方法用于制备高纯度的依匹哌唑。本发明提供的方法，绿色反应，环境友好，反应体系结晶，无需额外的溶剂进行后处理，操作简单，稳定性好，收率和纯度高，适于工业化生产。

Description

依匹哌唑的制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依匹哌唑的绿色制备方法，以及用于制备高纯度依匹哌唑的用途。
背景技术
依匹哌唑(Brexpiprazole)，化学名称为7-(4-(4-(苯并[B]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，具有下式所示的化学结构，是由丹麦灵北制药与日本大冢制药株式会社联合研制的治疗成人精神分裂症与重度抑郁症的辅助治疗药物，于2015年07月获得FDA上市许可，商品名为Rexuhi。
Figure BDA0002391382860000011
化合物专利WO2006112464及多篇文献(如Org.Process Res.Dev.,2018,22(11),pp1471–1480)等中所描述的制备依匹哌唑，所用的溶剂为DMF，加热反应后，加入水中，过滤沉淀，得到依匹哌唑，收率为87％。专利WO2013162046中所描述的制备依匹哌唑的溶剂为乙醇/水，专利CN201410853528.3中所描述的制备依匹哌唑的溶剂为甲醇/水，专利CN201510033843.6中所描述的制备依匹哌唑的溶剂为乙腈。以上工艺制备方法均采用有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂作为反应溶剂，该工艺存在以下不足：①反应使用有机溶剂或混合溶剂难以回收，产生危废较多；②后处理得到依匹哌唑固体需要使用额外的溶剂结晶，工业化生产中大量增加废液，不符合绿色环保的趋势。
发明内容
针对现有技术存在的不足，寻找能够适合工业化生产的方法是迫切的。实验过程中研发人员意外的发现，采用对底物溶解性十分差的水作为溶剂，在特定的反应条件下，却得到了预料不到的反应效果，成功地解决了现有技术的不足。
本发明提供一种制备依匹哌唑的方法，该方法包括以下步骤：
将苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐、缚酸剂、催化剂加入水中，加入7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮加热搅拌反应结束后，降温，抽滤，得到依匹哌唑。反应式如下：
Figure BDA0002391382860000021
其中，水的用量为7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的10～100倍量(w/w)，优选20～40倍量(w/w)；7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，其中卤素X为Cl、Br、I中的一种或几种的混合物；苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐用量为7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮摩尔量的0.9～2.0倍量(mol/mol)，优选为1.0～1.1倍量(mol/mol)；反应温度为80～100℃，优选90～100℃；反应时间为5～15h，优选8～10h；缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸钠；催化剂为碘化钠、碘化钾中的一种，优选为碘化钠。
制备得到的依匹哌唑，不经烘干可直接进行成盐回碱后制备得到高纯度的依匹哌唑，制得的依匹哌唑产品纯度＞99.85％，单个杂质≤0.05％，制备路线如下：
Figure BDA0002391382860000022
需要指出的是，在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到。
本发明所述的依匹哌唑的制备方法具有以下有益效果：(1)采用绿色工艺，不使用有机溶剂，符合绿色环保的趋势；(2)采用反应体系结晶，后处理无需额外加入溶剂；(3)反应底物无需过量使用，避免浪费；(4)转化率高，易于工业化生产，可直接进行下一步，避免能源的浪费。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。
比较例1：按Org.Process Res.Dev.,2018,22(11),pp 1471–1480中所描述的方法制备依匹哌唑
在25～35℃下，将10.12g苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐、6g碳酸钾和7克碘化钾加入80mL DMF中，搅拌，室温下加入10.0g 7-(4-氯代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，升温至70℃搅拌反应10h后TLC监测反应终点，将反应液加入50mL纯化水中，过滤，滤饼用二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶，干燥后得到依匹哌唑，8.7g，收率50.5％，纯度为96.52％。
实施例1依匹哌唑的制备
将425.2g苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐、202.4g碳酸钠和286.0g碘化钠加入8L纯化水中，搅拌，加入400.0g 7-(4-氯代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，升温至90～100℃反应12h，降温至45～50℃，抽滤，滤饼于80～90℃烘干5h，得依匹哌唑650g，收率94.34％，纯度96.58％。
MS(ESI，m/z)：434.19(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝11.59(s,1H)；7.79～7.82(d,1H)；7.69～7.70(d,1H)；7.60～7.62(d,1H)；7.55～7.57(t,1H)；7.39～7.41(d,1H)；7.25～7.29(t,1H)；6.87～6.89(d,1H)；6.80～6.82(m,1H)；6.28～6.31(d,1H)；4.04～4.07(t,2H)；3.06(s,4H)；2.62(s,4H)；2.43～2.46(t,2H)；1.79～1.82(t,2H)；1.63～1.68(m,2H)。
实施例2依匹哌唑的制备
将17.0g苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐、10.6g碳酸钾和12.6g碘化钾加入320mL纯化水中，搅拌，加入16.0g 7-(4-氯代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，升温至80～90℃反应15h，降温至45～50℃，离心，滤饼于80～90℃烘干5h，得依匹哌唑25.6g，收率92.89％，纯度97.12％。
实施例3依匹哌唑的制备
将8.5g苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐、5.3g碳酸钾和6.3g碘化钾加入190mL纯化水中，搅拌，加入9.4g 7-(4-溴代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，升温至85～95℃反应8h，降温至45～50℃，离心，滤饼于80～90℃烘干5h，得依匹哌唑12.67g，收率92.07％，纯度95.13％。
实施例4依匹哌唑的制备
将8.5g苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐、5.3g碳酸钾和6.3g碘化钾加入190mL纯化水中，搅拌，加入10.9g 7-(4-碘代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，升温至85～95℃反应5h，降温至45～50℃，离心，滤饼于80～90℃烘干5h，得依匹哌唑12.47g，收率90.55％，纯度96.10％。
实施例5依匹哌唑的制备
将170g苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐、106g碳酸钾和126g碘化钾加入3.2L纯化水中，搅拌，加入161g 7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(7-(4-氯代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮与7-(4-溴代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的比例约为95:5)，升温至90～100℃反应10h，降温至45～50℃，离心，滤饼于80～90℃烘干5h，得依匹哌唑256g，收率(以7-(4-氯代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮计算)92.31％，纯度96.38％。
实施例6依匹哌唑的制备
将8.5kg苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐、4.04kg碳酸钠和5.70kg碘化钠加入160L纯化水中，搅拌，加入8.0kg 7-(4-氯代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，升温至90～100℃反应8h，降温至45～50℃，离心，滤饼于80～90℃烘干5h，得依匹哌唑13.08kg，收率94.92％，纯度96.18％。
实施例7高纯度依匹哌唑的制备(以实施例6的依匹哌唑为原料)
将实施例6制备得到的依匹哌唑13.00kg加入到130kg甲醇中，加入4.64kg的浓盐酸，回流搅拌溶解后降温至室温，离心，滤饼为依匹哌唑盐酸盐，纯度99.29％。
将依匹哌唑盐酸盐湿品加入130kg甲醇中，加入70kg纯化水，滤液用8mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8～10，降温至室温，离心，滤饼于80～90℃烘干5h，得依匹哌唑产品11.75kg，收率90.38％，纯度为99.88％，单个杂质均≤0.05％。

Claims (10)

1.一种制备依匹哌唑的方法，包括如下步骤：将苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐(化合物II)、缚酸剂、催化剂加入水中，加入7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(化合物I)加热搅拌，反应结束后，降温，抽滤，干燥，得到依匹哌唑(化合物III)，反应式如下：
Figure FDA0002391382850000011
2.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于水的用量为7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的10～100倍量(w/w)，优选20～40倍量(w/w)。
3.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于所述的7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，其中卤素X为Cl、Br、I中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于所述的苯并[B]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐用量为7-(4-卤代丁氧基)-1H-喹啉-2-酮摩尔量的0.9～2.0倍量(mol/mol)，优选为1.0～1.1倍量(mol/mol)。
5.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于反应温度为80～100℃，优选为90～100℃。
6.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于反应时间为5～15h，优选为8～10h。
7.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸钠。
8.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于催化剂为碘化钠、碘化钾中的一种，优选为碘化钠。
9.权利要求1-8任一项所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于所述方法制得的依匹哌唑收率大于90％，纯度大于95％。
10.一种高纯度依匹哌唑的制备方法，其特征在于所述方法包含权利要求1-8任一项的方法制备得到依匹哌唑，然后不经烘干直接进行成盐回碱反应后得到高纯度的依匹哌唑，纯度＞99.85％，单个杂质≤0.05％，反应路线如下：
Figure FDA0002391382850000021
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114044772A (zh) * 2021-11-29 2022-02-15 浙江国邦药业有限公司 一种依匹哌唑合成方法及其中间体

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