CN113620957B - 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法 - Google Patents
一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法，其以2，3‑二甲基吡嗪为起始原料，AIBN引发下，经NCS分批加料实现单氯代，再经盖布瑞尔反应制得2‑甲基‑3‑氨甲基吡嗪，再三氟乙酰化，多聚磷酸关环得到8‑甲基‑3‑(三氟甲基)咪唑[1,5‑a]吡嗪。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法。
背景技术
8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪(1435487-57-2)是一种常用医药化工中间体，常规制备方法以2-氯-3-甲基吡嗪为起始原料，经氰化钠取代，高压氢化还原，三氟乙酰化，三氯氧磷关环等一系列反应制得，具体工艺如下。
现有工艺原料2-氯-3-甲基吡嗪价格昂贵，工艺中用到剧毒的氰化物及三氯氧磷，高温高压的氢化条件，昂贵的钯炭，并且容易产生二取代的偶合杂质，最终产物质量不高纯度较低，既不安全也不绿色环保，不适合工业化生产。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种利用廉价原料来制备胺甲基吡嗪类化合物的方法，该方法解决了收率问题，安全问题及价格问题，更适合产业及市场需求。
本发明是通过下述技术方案实现的：
一种胺甲基吡嗪类化合物的方法，以2，3-二甲基吡嗪为起始原料，AIBN引发下，经NCS分批加料实现单氯代，控制NCS的比例，选择合适的溶剂实现双取代杂质比例在5％以下，粗品收率近100％，再经盖布瑞尔反应制得2-甲基-3-氨甲基吡嗪，再三氟乙酰化，多聚磷酸关环得到8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪。
具体路线如下：
进一步的，本发明的一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)2，3-二甲基吡嗪溶于氯仿中，加入N-氯代丁二酰亚胺、偶氮二异丁氰，加热回流反应，反应完全后，冷却搅拌，放置、过滤，滤渣用氯仿洗涤，合并滤液及洗涤液，减压浓缩得到粘稠红棕色油状物，放冷，加甲叔醚析出固体，过滤，浓缩得到浅黄至红棕色油状液体化合物2；
(2)将邻苯二甲酰亚胺加入到二甲基甲酰胺中，搅拌加入碳酸钾，反应液升温，反应后降温至室温，加入化合物2，控温，反应完全后，减压浓缩去除二甲基甲酰胺，残留物用水洗涤，过滤，滤液弃去；再分别用水、甲叔醚漂洗，甩干，除去甲叔醚，烘干即可化合物3；
(3)化合物3加入乙醇、水合肼，加热回流，反应后，冷却，过滤，滤渣用乙醇洗涤，过滤，合并滤液；滤液浓缩得到红棕色半油状物，向其中加入乙醇、二氯甲烷，搅拌析出固体，过滤，滤液I备用；滤渣再用二氯甲烷洗涤，过滤，滤液II；滤液I、II合并浓缩得到油状化合物4；
(4)化合物4溶于二氯甲烷中，冰盐水冷却，滴加入三氟乙酸酐反应完全后，浓缩干得到红棕色油状物即得化合物5；
(5)预热的多聚磷酸中，升温，加入化合物5，加完后，升温，完全反应后，梯度降温，滴水，用氢氧化钠水溶液调pH，控温，反应液变浑浊，有土黄色固体生成，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，浓缩得到褐色固体，加入甲醇打浆，冷却后过滤，甲醇洗涤，得到化合物6即褐色晶体8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪。
进一步的，本发明步骤(1)中所述的温度为50-70℃，优选60℃。
进一步的，本发明步骤(1)2，3-二甲基吡嗪、N-氯代丁二酰亚胺、偶氮二异丁氰按其质量比为70-80:74-120:2-3，优选比例为75：111：2.2。本发明通过控制NCS添加比例，选择合适的溶剂实现双取代杂质比例在5％以下。
进一步的，本发明步骤(1)中所述的N-氯代丁二酰亚胺、偶氮二异丁氰的量分两次加入，第一次在开始反应时加入，第二次在反应一半时加入，以达到反应平稳，经NCS分批加料实现单氯代，控制减少双取代杂质的目的。
进一步的，本发明步骤(1)反应完全检测通过TLC色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯2:1。
进一步的，本发明步骤(1)所述冷却至10-25℃，放置14-24小时。
进一步的，本发明步骤(2)中所述的温度为25-90℃。由于步骤(2)中再加入化合物2反应时有气泡和升温现象，因此优选温度不超过60℃，以避免爆沸发生。
进一步的，本发明步骤(2)反应完全检测通过TLC色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯2:1。
进一步的，本发明步骤(2)中邻苯二甲酰亚胺、二甲基甲酰胺与化合物2的质量比为90-120:280-320:90-110,优选比例为102:300:96。
进一步的，本发明步骤(3)中冷却温度0-15℃。
进一步的，步骤(3)中所述的化合物3、乙醇和水合肼的质量比为90-100:250-350:20-30，优选比例97:300:27。所述水合肼的浓度为80-85％，优选浓度85％。
进一步的，本发明步骤(4)在滴加三氟乙酸酐时，开始有大量烟雾，注意要碱吸收。所述的碱为氢氧化钠，优选30％的氢氧化钠水溶液。
进一步的，由于在滴加三氟乙酸酐时，会产生大量烟雾，因此需要在温度10±2℃以下添加，控制放热升温，保障产品质量避免杂质的生成同时减少烟雾的形成。
进一步的，本发明步骤(4)中所述的化合物4与三氟乙酸酐质量比为40-50:90-100，优选比例46:95。
进一步的，本发明步骤(5)中所述多聚磷酸与化合物5的质量比为250-300:126-142，优选比例270:139。
进一步的，本发明步骤(5)中所述升温温度为100-140℃。本发明所述的梯度降温，先降到90-110℃，加水；再降温到65-85℃加氢氧化钠溶液；再控温75±2℃以下。
进一步的，本发明步骤(5)中所述的化合物5需要分次加入，并需要有负压碱吸收，控制升温至140±2℃。是因为加入化合物5时中间有气泡及三氟乙酸被置换出来，三氟乙酸回流现象，可适当真空抽走并碱吸收，注意升温速率，以免气泡过多，发生冲料现象。所述碱为氢氧化钠，优选30％的氢氧化钠水溶液。
进一步的，本发明步骤(5)反应完全检测通过TLC色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯1:1。
进一步的，所述的制备方法，包括如下步骤：
(1)2，3-二甲基吡嗪溶于氯仿中,加入NCS及偶氮二异丁氰，加热到60℃反应开始回流，继续反应4h后，适当降温，再次加入NCS及偶氮二异丁氰，使反应平稳，二取代杂质控制在5％以下，再次升温回流反应4小时，反应完全，冷却搅拌至室温或10℃，次日过滤，滤渣用少量氯仿洗涤，合并母液，40-50℃减压旋干，得到粘稠红棕色油装物，放冷后加入甲叔醚，搅拌后固体析出，冷却搅拌2小时，再次过滤，甲叔醚洗，滤液旋干，得到化合物2；
(2)邻苯二甲酰亚胺加入到DMF中，搅拌下加入碳酸钾，反应液升温到60℃，反应2小时，再降温到到室温，滴加或分批加入化合物2，有气泡及升温现象，控温不超过60℃，搅拌半小时后再次升温到90℃±2℃，继续反应2小时，反应完全，减压浓缩去除DMF，降温后残余物中加入水，室温搅拌1小时，过滤得灰白色固体，少量水漂洗，少量甲叔醚漂洗，甩干，先室温晒干去甲叔醚，再80℃±2℃烘干后得到化合物3；
(3)化合物3加入到乙醇中，再加入85％水合肼，加热回流，期间先溶解后析出大量固体，反应3小时后，冷却到0-15℃，搅拌3小时，过滤，少量乙醇洗，合并滤液，滤液浓缩得到红棕色的半油状物，向残余物中加入乙醇，二氯甲烷，搅拌半小时，还会析出少量固体，再次过滤，二氯甲烷洗涤固体，母液浓缩，得到油状化合物4；
(4)化合物4溶于二氯甲烷中，冰盐水冷却下控温10±2℃以下，滴加入三氟乙酸酐，开始有大量烟雾，注意要碱吸收，加完后室温反应2小时，50-60℃浓缩干得到红棕色油状物化合物5；
(5)80℃预热的多聚磷酸加入到反应瓶中，升温到100-120℃，分批加入上步化合物5，负压碱吸收，加完后升温到140℃±2℃，控温140℃±2℃反应3小时，反应完全后，降温到100℃±2℃，滴加水，降温到70-80℃，用40-50％氢氧化钠水溶液调pH到6-7，开始控温75℃±2℃以下，后40℃±2℃以下，临近终点反应液变浑浊，有土黄色固体生产，EA萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，浓缩得到褐色固体，加入甲醇打浆，冷却后过滤，甲醇洗涤，得到褐色晶体8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪。
专业名词：
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
AIBN：偶氮二异丁氰；
NH2NH2.H2O：水合肼；
DMF：二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
TFAA：三氟乙酸酐；
PPA：多聚磷酸；
有益效果
1、本申请以廉价的2，3-二甲基吡嗪为起始原料，经氯代及盖布瑞尔反应制得2-甲基-3-氨甲基吡嗪，再三氟乙酰化，多聚磷酸关环得到目标产物。不仅解决了原料2-氯-3-甲基吡嗪价格昂贵的问题，并且运用经典的盖布瑞尔反应制得2-甲基-3-氨甲基吡嗪，质量可控，避免了剧毒氰化物的使用及其后续的高温高压氢化还原的安全环保问题。最后的关环用多聚磷酸替代三氯氧磷同时也降低了成本，避免使用三氯氧磷产生的大量废氯化氢气体，腐蚀设备，污染环境，后处理平稳，避开残余的三氯氧磷能量积聚导致的急剧放热，保障安全。
2、以2，3-二甲基吡嗪为起始原料，AIBN引发下，经NCS分批加料实现单氯代，控制NCS的比例，选择合适的溶剂实现双取代杂质比例在5％以下，粗品收率近100％，再经盖布瑞尔反应制得2-甲基-3-氨甲基吡嗪，再三氟乙酰化，多聚磷酸关环得到8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪。
3、本发明的制备方法具有稳定的反应收率、收率高，得到的化合物纯度高。
附图说明
图1本发明实施例1的1HNMR图；
图2本发明实施例1HPLC色谱图；
图3本发明实施例1MS图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
实施例1
1)化合物2的制备实例：
化合物1(75Kg，694.4mol，1eq)溶于氯仿(550Kg)中,加入NCS(74.2Kg,556mol,0.8eq)及偶氮二异丁氰(1.1Kg,6.94mol，0.01eq))，加热到60℃反应开始回流，继续反应4h后，适当降温，再次加入NCS(37.1Kg,278mol,0.4eq)及偶氮二异丁氰(1.1Kg,6.94mol，0.01eq)，使反应平稳，二取代杂质控制在5％以下，再次升温回流反应4小时左右，TLC(PE/EA＝2：1)检测反应约20-30％原料剩余，继续反应2小时，检测反应完全，冷却搅拌至室温或10℃左右，次日过滤，滤渣用少量氯仿洗涤，合并母液，40-50℃减压旋干，得到粘稠红棕色油装物，放冷后加入50Kg甲叔醚，搅拌后固体析出，冷却搅拌2小时，再次过滤，10Kg甲叔醚洗，滤液旋干，得到100Kg左右(粗品收率100％，不需要太干，产物有雾末夹带现象)浅黄到红棕色油状液体，直接用于下一步反应。
2)化合物3的制备实例：
邻苯二甲酰亚胺(102Kg,695mol,1eq)加入到DMF(300Kg)中，搅拌下加入碳酸钾(96Kg,695mol,1eq)，反应液升温到60℃，反应2小时，再降温到室温，滴加(或分批加入)上一步粗产品100Kg，有气泡及升温现象，控温不超过60℃，搅拌半小时后再次升温到90℃左右，继续反应2小时，TLC检测(PE/EA＝2：1)反应完全，减压浓缩去除DMF，降温后残余物中加入200Kg自来水，室温搅拌1小时，过滤得灰白色固体，少量水(50Kg)漂洗，少量甲叔醚(50Kg)漂洗，甩干，先室温晒干去甲叔醚，再80℃简单烘干后得到约97Kg化合物3(收率60％左右)。
3)化合物4的制备实例：
化合物3(97Kg,382mol,1eq)加入到300Kg乙醇中，再加入85％水合肼(27Kg,458.7mol,1.2eq)，加热回流，期间先溶解后析出大量固体，反应3小时后，冷却到0-15℃，搅拌3小时，过滤，少量乙醇洗(60Kg)，合并滤液，滤液浓缩得到46Kg红棕色的半油状物，向残余物中加入15Kg乙醇，50Kg二氯甲烷，搅拌半小时，还会析出少量固体，再次过滤，10Kg二氯甲烷洗涤固体，母液浓缩，得到46Kg左右油状化合物4(收率近100％)。
4)化合物5的制备实例：
化合物4(46Kg,375.3mol，1eq)溶于150Kg二氯甲烷中，冰盐水冷却下控温10℃以下，滴加入三氟乙酸酐(95Kg,450.4mol,1.2eq)，开始有大量烟雾，注意要碱吸收，加完后室温反应2小时，50-60℃浓缩干得到红棕色油状物，尽量浓缩干净，趁热称重后(约139Kg)直接用于下一步关环。
5)8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪(1435487-57-2)，即化合物(6)的制备实例：
预热的270Kg多聚磷酸80℃，加入到反应瓶中，升温到100-120℃，小心分批加入上步139Kg化合物(4)，中间有气泡及三氟乙酸被置换出来，注意分批加入及负压碱吸收，加完后升温到140℃左右，(注意中间有气泡产生及三氟乙酸回流现象，可适当真空抽走并碱吸收，注意升温速率，以免气泡过多，发生冲料现象)，控温140℃反应3小时，没有气泡生成后TLC检测，完全反应(PE/EA＝1：1)，降温到100℃左右，滴加150Kg水，降温到70-80℃左右，用40-50％氢氧化钠(约150Kg氢氧化钠)水溶液调pH到6-7，开始控温75℃以下，后40℃以下，临近终点反应液变浑浊，有土黄色固体生产，EA萃取两次(200Kg*2)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(150Kg)洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，浓缩得到褐色固体，加入少量甲醇20Kg甲醇打浆，冷却后过滤，少量甲醇5Kg洗涤，得到约50Kg褐色晶体8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪(1435487-57-2)，即化合物(6)，HPLC纯度97％，从起始原料2，3-二甲基吡嗪算总收率为34.8％。
图1所示，1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.711(S，3H)，δ7.612-7.624(d，1H，J＝4.8Hz)，δ7.773(S，1H),δ7.831-7.844(d，1H，J＝5.2Hz)
实施例2
1)化合物2的制备实例：
化合物1(7.5Kg，69.4mol，1eq)溶于氯仿(55Kg)中,加入NCS(3.7Kg,27.8mol,0.4eq)及偶氮二异丁氰(0.11Kg,0.69mol，0.01eq))，加热到60℃反应开始回流，继续反应4h后，适当降温，再次加入NCS(3.7Kg,27.8mol,0.4eq)及偶氮二异丁氰(0.11Kg,0.69mol，0.01eq)，使反应平稳，二取代杂质控制在5％以下，再次升温回流反应4小时左右，TLC(PE/EA＝2：1)检测反应约20-30％原料剩余，继续反应2小时，检测反应完全，冷却搅拌至室温或10℃左右，次日过滤，滤渣用少量氯仿洗涤，合并母液，40-50℃减压旋干，得到粘稠红棕色油装物，放冷后加入5Kg甲叔醚，搅拌后固体析出，冷却搅拌2小时，再次过滤，1Kg甲叔醚洗，滤液旋干，得到7.5Kg左右(粗品收率75％，不需要太干，产物有雾末夹带现象)浅黄到红棕色油状液体，直接用于下一步反应。
2)化合物3的制备实例：
邻苯二甲酰亚胺(10.2Kg,69.4mol,1eq)加入到DMF(30Kg)中，搅拌下加入碳酸钾(9.6Kg,69.4mol,1eq)，反应液升温到60℃，反应2小时，再降温到室温，滴加(或分批加入)上一步粗产品7.5Kg，有气泡及升温现象，控温不超过60℃，搅拌半小时后再次升温到90℃，继续反应2小时，TLC检测(PE/EA＝2：1)反应完全，减压浓缩去除DMF，降温后残余物中加入20Kg自来水，室温搅拌1小时，过滤得灰白色固体，少量水(5Kg)漂洗，少量甲叔醚(50Kg)漂洗，甩干，先室温晒干去甲叔醚，再80℃简单烘干后得到约7.3Kg化合物3(收率60％左右)。
3)化合物4的制备实例：
化合物3(5.1Kg,19.1mol,1eq)加入到18Kg乙醇中，再加入85％水合肼(1.6Kg,22.9mol,1.2eq)，加热回流，期间先溶解后析出大量固体，反应3小时后，冷却到0-15℃，搅拌3小时，过滤，少量乙醇洗(3Kg)，合并滤液，滤液浓缩得到2.3Kg红棕色的半油状物，向残余物中加入1Kg乙醇，2Kg二氯甲烷，搅拌半小时，还会析出少量固体，再次过滤，1Kg二氯甲烷洗涤固体，母液浓缩，得到2.3Kg左右油状化合物4(收率近100％)。
4)化合物5的制备实例：
化合物4(2Kg,15.0mol，1eq)溶于150Kg二氯甲烷中，冰盐水冷却下控温10℃以下，滴加入三氟乙酸酐(4.0Kg,18.0mol,1.2eq)，开始有大量烟雾，注意要碱吸收，加完后室温反应2小时，50-60℃浓缩干得到红棕色油状物，尽量浓缩干净，趁热称重后(约5.6Kg)直接用于下一步关环。
5)8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪(1435487-57-2)，即化合物(6)的制备实例：
预热的12Kg多聚磷酸(80℃)加入到反应瓶中，升温到100-120℃，小心分批加入上步5.6Kg化合物(4)，中间有气泡及三氟乙酸被置换出来，注意分批加入及负压碱吸收，加完后升温到140℃左右，(注意中间有气泡产生及三氟乙酸回流现象，可适当真空抽走并碱吸收，注意升温速率，以免气泡过多，发生冲料现象)，控温140℃反应3小时，没有气泡生成后TLC检测，完全反应(PE/EA＝1：1)，降温到100℃左右，滴加150Kg水，降温到70-80℃左右，用40-50％氢氧化钠(约6.0Kg氢氧化钠)水溶液调pH到6-7，开始控温75℃以下，后40℃以下，临近终点反应液变浑浊，有土黄色固体生产，EA萃取两次(8.0Kg*2)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(6.0Kg)洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，浓缩得到褐色固体，加入少量甲醇(1Kg)打浆，冷却后过滤，少量甲醇(1Kg)洗涤，得到约2.0Kg褐色晶体8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪，即化合物(6)，HPLC纯度97％，从起始原料2，3-二甲基吡嗪算总收率为26.1％。
实施例3
1)化合物2的制备实例：
化合物1(7.5Kg，69.4mol，1eq)溶于氯仿(55Kg)中,加入NCS(4.6Kg,34.7mol,0.5eq)及偶氮二异丁氰(0.11Kg,0.69mol，0.01eq)，加热到60℃反应开始回流，继续反应4h后，适当降温，再次加入NCS(4.6Kg,34.7mol,0.5eq)及偶氮二异丁氰(0.11Kg,0.69mol，0.01eq)，使反应平稳，二取代杂质控制在5％以下，再次升温回流反应4小时左右，TLC(PE/EA＝2：1)检测反应约20-30％原料剩余，继续反应2小时，检测反应完全，冷却搅拌至室温或10℃左右，次日过滤，滤渣用少量氯仿洗涤，合并母液，40-50℃减压旋干，得到粘稠红棕色油装物，放冷后加入5Kg甲叔醚，搅拌后固体析出，冷却搅拌2小时，再次过滤，2Kg甲叔醚洗，滤液旋干，得到8.6Kg左右(粗品收率87％，不需要太干，产物有雾末夹带现象)浅黄到红棕色油状液体，直接用于下一步反应。
2)化合物3的制备实例：
邻苯二甲酰亚胺(10.2Kg,69.4mol,1eq)加入到DMF(30Kg)中，搅拌下加入碳酸钾(9.6Kg,69.4mol,1eq)，反应液升温到60℃，反应2小时，再降温到到室温，滴加(或分批加入)上一步粗产品7.5Kg，有气泡及升温现象，控温不超过60℃，搅拌半小时后再次升温到90℃，继续反应2小时，TLC检测(PE/EA＝2：1)反应完全，减压浓缩去除DMF，降温后残余物中加入20Kg自来水，室温搅拌1小时，过滤得灰白色固体，少量水(5Kg)漂洗，少量甲叔醚(50Kg)漂洗，甩干，先室温晒干去甲叔醚，再80℃简单烘干后得到约7.5Kg化合物3(收率61％)。
3)化合物4的制备实例：
化合物3(7.5Kg,29.6mol,1eq)加入到75Kg乙醇中，再加入85％水合肼(2.1Kg,35.5mol,1.2eq)，加热回流，期间先溶解后析出大量固体，反应3小时后，冷却到0-15℃，搅拌3小时，过滤，少量乙醇洗(5Kg)，合并滤液，滤液浓缩得到红棕色的半油状物，向残余物中加入5Kg乙醇及5Kg二氯甲烷，搅拌半小时，还会析出少量固体，再次过滤，2Kg二氯甲烷洗涤固体，母液浓缩合并，得到1.7Kg油状化合物4(收率100％)。
4)化合物5的制备实例：
化合物4(1.7Kg,13.8mol，1eq)溶于5.5Kg二氯甲烷中，冰盐水冷却下控温10℃以下，滴加入三氟乙酸酐(3.5Kg,16.6mol,1.2eq)，开始有大量烟雾，注意要碱吸收，加完后室温反应2小时，50-60℃浓缩干得到红棕色油状物，尽量浓缩干净，趁热称重5.1Kg，直接用于下一步关环。
5)8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪(1435487-57-2)，即化合物(6)的制备实例：
预热的10Kg多聚磷酸(80℃)加入到反应瓶中，升温到100-120℃，小心分批加入上步5Kg化合物(4)，中间有气泡及三氟乙酸被置换出来，注意分批加入及负压碱吸收，加完后升温到140℃左右，(注意中间有气泡产生及三氟乙酸回流现象，可适当真空抽走并碱吸收，注意升温速率，以免气泡过多，发生冲料现象)，控温140℃反应3小时，没有气泡生成后TLC检测，完全反应(PE/EA＝1：1)，降温到100℃左右，滴加6Kg水，降温到70-80℃左右，用40-50％氢氧化钠(约7Kg氢氧化钠)水溶液调pH到6-7，开始控温75℃以下，后40℃以下，临近终点反应液变浑浊，有土黄色固体生产，EA萃取两次(7Kg*2)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(8Kg)洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，浓缩得到褐色固体，加入少量甲醇1Kg甲醇打浆，冷却后过滤，少量甲醇0.5Kg洗涤，得到约1.9Kg褐色晶体8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪，即化合物(6)，HPLC纯度98％，从起始原料2，3-二甲基吡嗪算总收率为30.3％。
实施例4各步骤反应监控液相条件
色谱条件-1
仪器：LC-2010A岛津高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent 5TC-C18(2)250*4.6mm(其他C18柱也可以)
柱温：25℃，检测波长220nm，254nm流速：1.0ml/min,进样体积10μl
溶剂：甲醇
流动相：A乙腈，B 20nm/l磷酸二氢钠二水合物水溶液
化合物-1：流动相A:B＝10:90,其他同色谱条件-1
化合物-1到化合物-2流动相梯度洗脱，其他条件同色谱条件-1
| 时间 | A | B |
| 0.01 | 10 | 90 |
| 15 | 10 | 90 |
| 45 | 90 | 10 |
| 45.01 | 10 | 90 |
| 55 | stop |
化合物-2到化合物-3：流动相A:B＝10:90,其他同色谱条件-1
色谱条件-2
仪器：LC-2010A岛津高效液相色谱仪
色谱柱：CHIRALPAK AY-H 5μm 250*4.6mm
柱温：20℃，检测波长254nm，220nm流速：1.0ml/min,进样体积10μl
溶剂：乙醇
流动相：A正己烷B乙醇(0.1％二乙胺)
化合物-3到化合物-4到化合物-5：流动相A:B＝92:8,其他同色谱条件-2
色谱条件-3
仪器：LC-2010A岛津高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent 5TC-C18(2)250*4.6mm(其他C18柱也可以)
柱温：40℃，检测波长220nm，254nm流速：1.0ml/min,进样体积10μl
溶剂：甲醇
流动相：A乙腈B15nm/l磷酸二氢钠二水合物水溶液，PH＝6.0
化合物-5到化合物-6流动相A:B＝20:80,其他同色谱条件-3，如图2。
试验例1对比试验
对比例1具体工艺
对比例2具体工艺
其中：R1,R2,R3均为H
本发明实施例1工艺
表1本发明工艺与对比例比较
结论：从表1可见，本发明的工艺制备得到的中间产物2-甲基-3-氨甲基吡嗪收率达到超过60％，终产物8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪总收率最高，且纯度大于现有技术。从生产时间和生产成本角度看，本发明的工艺更适合产业化生产利于推广使用。
试验例2
不同溶剂回流条件下，不同NCS比例，相同AIBN催化(0.02eq)条件下氯代粗产物收率表：
表2
从表2可见，本发明溶剂选择氯仿，NCS用量1.0-1.2eq，氯代粗产物收率高，最优1.2eq。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (19)
1.一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法，其合成路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物1溶于氯仿中，加入N-氯代丁二酰亚胺、偶氮二异丁氰，加热回流反应，反应完全后，冷却搅拌，放置、过滤，滤渣用氯仿洗涤，合并滤液及洗涤液，减压浓缩得到粘稠红棕色油状物，放冷，加甲叔醚析出固体，过滤，浓缩得到浅黄至红棕色油状液体化合物2；
(2)将邻苯二甲酰亚胺加入到二甲基甲酰胺中，搅拌加入碳酸钾，升温，反应后降温至室温，加入化合物2，控温，反应完全后，减压浓缩去除二甲基甲酰胺，残留物用水洗涤，过滤，滤液弃去；再分别用水、甲叔醚漂洗，甩干，除去甲叔醚，烘干，即得化合物3；
(3)化合物3加入乙醇、水合肼，加热回流，反应后，冷却，过滤，滤渣用乙醇洗涤，过滤，合并滤液；滤液浓缩得到红棕色半油状物，向其中加入乙醇、二氯甲烷，搅拌析出固体，过滤，滤液I备用；滤渣再用二氯甲烷洗涤，过滤，滤液II备用；滤液I、II合并浓缩，得到油状化合物4；
(4)化合物4溶于二氯甲烷中，冰盐水冷却，滴加入三氟乙酸酐，反应完全后，浓缩，得到红棕色油状化合物5；
(5)预热的多聚磷酸中，加入化合物5，加完后，升温，完全反应后，梯度降温，滴水，用氢氧化钠水溶液调pH，控温，反应液变浑浊，有土黄色固体生成，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，浓缩，得到褐色固体，加入甲醇打浆，冷却后过滤，甲醇洗涤，得到褐色晶体化合物6，即8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的化合物1、N-氯代丁二酰亚胺和偶氮二异丁氰的质量比为70-80:74-120:2-3。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的化合物1、N-氯代丁二酰亚胺和偶氮二异丁氰的质量比为75：111：2.2。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的N-氯代丁二酰亚胺、偶氮二异丁氰的量分两次加入，第一次在开始反应时加入，第二次在反应一半时加入。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的邻苯二甲酰亚胺、二甲基甲酰胺和化合物2的质量比为90-120:280-320:90-110。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的邻苯二甲酰亚胺、二甲基甲酰胺和化合物2的质量比为102:300:96。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的化合物3、乙醇和水合肼的质量比为90-100:250-350:20-30。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的化合物3、乙醇和水合肼的质量比为97:300:27。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的化合物4与三氟乙酸酐质量比为40-50:90-100。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的化合物4与三氟乙酸酐的质量比为46:95。
12.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的多聚磷酸与化合物5的质量比为250-300:126-142。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的多聚磷酸与化合物5的质量比为270:139。
14.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，在温度10±2℃滴加三氟乙酸酐，并用碱吸收，所述的碱为氢氧化钠。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的碱为30％的氢氧化钠水溶液。
16.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述升温温度为100-140℃；所述的梯度降温为，先降到90-110℃，加水，再降温到65-85℃，加氢氧化钠溶液；再控温至75±2℃。
17.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的化合物5需要分次加入，并用负压碱吸收，控制升温至140±2℃。
18.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物1溶于氯仿中，加入N-氯代丁二酰亚胺及偶氮二异丁氰，加热到60℃反应开始回流，继续反应4h后，适当降温，再次加入N-氯代丁二酰亚胺及偶氮二异丁氰，使反应平稳，二取代杂质控制在5％以下，再次升温回流反应4小时，反应完全，冷却搅拌至室温或10℃，次日过滤，滤渣用少量氯仿洗涤，合并母液，40-50℃减压旋干，得到粘稠红棕色油状物，放冷后加入甲叔醚，搅拌后固体析出，冷却搅拌2小时，再次过滤，甲叔醚洗，滤液旋干，得到化合物2；
(2)邻苯二甲酰亚胺加入到二甲基甲酰胺中，搅拌下加入碳酸钾，反应液升温到60℃，反应2小时，再降温到室温，滴加或分批加入化合物2，有气泡及升温现象，控温不超过60℃，搅拌半小时后再次升温到90℃±2℃，继续反应2小时，反应完全，减压浓缩去除二甲基甲酰胺，降温后残余物中加入水，室温搅拌1小时，过滤得灰白色固体，少量水漂洗，少量甲叔醚漂洗，甩干，先室温晒干去甲叔醚，再80℃±2℃烘干后得到化合物3；
(3)化合物3加入到乙醇中，再加入85％水合肼，加热回流，期间先溶解、后析出大量固体，反应3小时后，冷却到0-15℃，搅拌3小时，过滤，少量乙醇洗，合并滤液，滤液浓缩得到红棕色的半油状物，向残余物中加入乙醇、二氯甲烷，搅拌半小时，还会析出少量固体，再次过滤，二氯甲烷洗涤固体，母液浓缩，得到油状化合物4；
(4)化合物4溶于二氯甲烷中，冰盐水冷却下控温在10±2℃，滴加入三氟乙酸酐，开始有大量烟雾，注意用碱吸收，加完后室温反应2小时，50-60℃浓缩，得到红棕色油状化合物5；
(5)80℃预热的多聚磷酸加入到反应瓶中，升温到100-120℃，分批加入上步化合物5，负压碱吸收，加完后升温到140℃±2℃，控温在140℃±2℃反应3小时，反应完全后，降温到100℃±2℃，滴加水，降温到70-80℃，用40-50％氢氧化钠水溶液调pH到6-7，开始控温在75℃±2℃，后控温在40℃±2℃，临近终点，反应液变浑浊，有土黄色固体生成，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，浓缩，得到褐色固体，加入甲醇打浆，冷却后过滤，甲醇洗涤，得到褐色晶体8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]吡嗪。
19.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应完全检测通过TLC色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯1-2:1。
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