CN103087067A - 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途，如通式（I）所示，本发明还提供了这些化合物的非对映异构体，或药学上可接受的盐或前药或互变异构体，及其用途。本发明为治疗各种与二肽基酶相关的疾病提供了多种化合物及组合物，特别是针对非胰岛素依赖型糖尿病，这些化合物另外还可用于治疗高血糖症、肥胖症、骨质疏松症、生长激素缺陷等疾病。本发明的这些化合物及其组合物针对多种疾病具有较好的疗效，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，更特别涉及作为二肽基肽酶-IV酶（DPP-IV)抑制剂，用于治疗或预防与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病的化合物，例如糖尿病，特别是II型糖尿病。本发明还涉及此类化合物的组合物，以及它们在预防或治疗与二肽基肽酶-IV酶有关的疾病中的用途。
背景技术
糖尿病是一种血液中的葡糖糖容易堆积过多的疾病，由遗传因素、免疫功能紊乱等多种致病因素引起，其表现在于在禁食状态下或口服葡萄糖耐量试验期间服用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。
糖尿病大体分为I型糖尿病、II型糖尿病。I型糖尿病是一种自体免疫疾病，又称为胰岛素依赖性糖尿病（IDDM），患者几乎不产生或完全不产生胰岛素（该激素调节葡萄糖的利用），因此需要终身使用外来胰岛素治疗。II型糖尿病是成人发病型糖尿病，又称为非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM），其具有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性，与非糖尿病患者相比，患者通常具有相同或更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者在主要的胰岛素敏感性组织中的胰岛素对葡萄糖和脂类代谢的刺激作用已形成抗性，并且虽然血浆胰岛素水平升高，但是仍不足以克服明显的胰岛素抗性。
胰岛素抗性主要不是由于胰岛素受体数目的减少，而是由于尚未知晓的后胰岛素受体结合缺陷。对胰岛素应答的这种抗性导致肌肉内对葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素激活不足，以及对脂肪组织中脂解和对肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制的不足。
现有的治疗II型糖尿病的方法存在着诸多局限性。通过给予磺酰脲类或氯茴苯酸来增加胰岛素的血浆水平，其刺激胰腺的β-细胞以分泌更多的胰岛素，和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸变得无效时，通过注射胰岛素，可以导致胰岛素浓度足够高以刺激非常抗胰岛素的组织。然而，危险的低水平的血浆葡萄糖可以由给予胰岛素或胰岛素促泌剂引起，并且更高的血浆胰岛素水平可能导致高水平的胰岛素抗性。双胍类能增加胰岛素敏感性，从而使高血糖症 在一定程度上得到缓和。然而，所述的两种双胍类药物，苯乙双胍和二甲双胍，都可能诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。其中，二甲双胍比苯乙双胍副作用低，因此经常作为治疗II型糖尿病的处方药。
近来，公开了能有效地改善II型糖尿病多种症状的一类化合物-格列酮类。在II型糖尿病的几个动物模型中，这些药物显著提高了肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而使高血浆葡萄糖水平得到部分或完全的修正而不出现低血糖。然而，一些格列酮类出现了严重的副作用。。
作为药物的化合物，二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂也在研究之中，它们可以用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病。DPP-IV抑制剂在治疗II型糖尿病中的用途是基于体内DPP-IV很容易灭活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，它们在消耗食物时产生。所述的肠降血糖素刺激胰岛素生成。DPP-IV的抑制导致肠降血糖素的灭活下降，这反过来导致肠降血糖素在刺激通过胰腺产生胰岛素的效果方面得到提高。
因此，DPP-IV的抑制导致血清胰岛素水平提高，另外，由于肠降血糖素只有当食物消耗时才产生，因此不期望在不适当的时间如两餐之间DPP-IV抑制提高胰岛素水平，其可能导致血糖过低，即低血糖。因此，期望DPP-IV的抑制能增加胰岛素而没有增加低血糖的风险，低血糖是与胰岛素促泌剂的使用有关的一种危险副作用。
然而，迄今为止，对DPP-IV抑制剂的研究并不广泛，特别是对除糖尿病以外的用途。治疗糖尿病以及潜在的其它疾病就需要新的化合物以提供改善的DPP-IV抑制剂。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种用于治疗或预防与二肽基肽酶IV酶有关疾病的化合物和包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物及组合物在预防或治疗这些与二肽基肽酶IV酶有关的疾病中的用途。
本发明采用的技术方案是：本发明一方面提供了一种通式（I）的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，
其中，Ar、R1、R2、Ra、Rb和Rc按照下文来定义：
Ar是芳基或杂环，可以被以下基团任意单取代或多取代，
H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
R1选自H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、芳基或杂环，其中，芳基或杂环可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
R2选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-CN、-COOR′、-C(O)NE(R′)2、芳基甲基、杂环基甲基，其中，芳基或杂环基可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被 任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基。
本发明另一方面提供了一种通式（II）的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，（即，R2为三氟甲基时的式（I）的化合物）。
其中，Ar、R1、Ra、Rb和Rc按照下文来定义：
Ar是芳基或杂环，可以被以下基团任意单取代或多取代：
H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
R1选自H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、芳基或杂环，其中，芳基或杂环可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低 级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-CN、-COOR′、-C(O)N(R′)2、芳基甲基、杂环基甲基，其中，芳基或杂环基可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基。
本发明又一方面还提供了一种通式（III）的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，（即，其中R2为三氟甲基，Ar为2，4，5三氟苯基时的式（I）的化合物）
其中，R1、Ra、Rb和Rc按照下文来定义：
R1选自H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、芳基或杂环，其中，芳基或杂环可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中， R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-CN、-COOR′、-C(O)N(R′)2、芳基甲基、杂环基甲基，其中，芳基或杂环基可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基。
本发明另一方面还进一步提供了一种通式（IV）所示的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，（即，其中R2为三氟甲基，Ar为2，4，5三氟苯基，R1为 
时的式（I）的化合物）；
其中，Ra、Rb、Rc和X按照下文来定义：
Ra、Rb和Rc独立地选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-CN、-COOR′、-C(O)N(R′)2、芳基甲基、杂环基甲基，其中，芳基或杂环基可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级 烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
X选自-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2或-NHS(O)2R’，其中R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基。
优选地，X选自-OH、-OMe、-NH2或-NHMe。
优选地，R2还可选自甲基、乙基、CH2CF3、CF2CF3或CHF2。
更优选地，Ar也可选自苯基、2-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-溴-2，5-二氟苯基。
优选地，R1为四氮唑-5-基。
进一步地，Ra选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
更进一步地，Rb选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
再进一步地，Rc选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
优选地，本发明的化合物选自以下各种化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐：
本发明另外提供了一种药物组合物，包括任一前述化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体和惰性载体。
本发明还提供了任一前述化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于抑制二肽基肽酶活性的药物中的用途。
本发明进一步提供了任一前述化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）的药物中的用途。
本发明还提供了任一前述化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防高血糖症的药物中的用途。
本发明另外提供了任一前述化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防（a）肥胖症；（b）胰岛素抗性；（c）一种或多种脂类疾病的药物中的用途，所述脂类疾病选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL；（d）动脉粥样硬化及其后遗症；（e）生长激素缺陷；（f）调节免疫应答；（g）HIV感染；（h）肠损伤。
本发明也提供了任一前述化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防一种或多种疾病的药物中的用途，所述一种或多种疾病选自嗜中性白血球减少症、神经元疾病、肿瘤转移、良性前列腺肥大、齿龈炎、高血压和骨质疏松症、精子活力减少、低葡萄糖耐量；血管再狭窄；过敏性肠综合征；炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；胰腺炎；腹部肥胖症；神经变性疾病；视网膜病；肾病；神经病；X综合症；卵巢雄激素过多症。
本发明还提供了任一前述化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体和HMG-CoA还原酶抑制剂在制备用于治疗、控制或预防一种或多种病症的药物中的用途，该一种或多种病症选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常。
优选地，上述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类化合物。
更优选地，上述他汀类化合物选自洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀、瑞舒伐他汀钙和立伐他汀。
本发明进一步提供了一种组合物，包括任一项前述化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体、药学上可接受的载体以及选自以下群组的一或多种化合物：（a）胰岛素敏化剂，选自（i）PPARα激动剂、PPAR配体、PPARoc/γ双重激动剂和PPARoc激动剂，（ii）双胍和（iii）蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂；（b）胰岛素或胰岛素模拟物；（c）磺酰脲类或胰岛素促泌剂；（d）a-葡糖苷酶抑制剂；（e）胰高血糖素受体激动剂；（f）GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；（g）GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；（h）PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；（i）降低胆固醇试剂，选自（j）HMG-CoA还原酶抑制剂，（ii）螯合剂，（iii）烟醇，烟酸或其盐，（iv）PPARα激动剂，（v）PPARo/y双重激动剂，（vi）胆固醇吸收抑制剂，（vii）脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂和（viii）抗氧化剂；（j）PPARγ激动剂；（k）抗肥胖化合物；（1）回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；及（m）抗炎药。其中，该组合物还可以包括非本发明所包括的其他类型的二肽基酶抑制剂，以起到更好的作用。
本文中所述的卤素代表氯（Cl）、氟（F）、溴（Br）或碘(I)；
“低级烷基”是指含1-6个碳原子的烷烃衍生基团，包括直链烷基或支链烷基。所述直链或直链烷基在任何可用点（available point）上被连接(attached）以形成稳定的化合物。在许多实施例中，所述低级烷基是含1-6、1-4或1-2个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。除非另有说明，“被取代的低级烷基”表示低级烷基被一个或多个取代基单独取代，所述一个或多个优选1或2或3或4或5个，更优选1或2或3个，并在任何可用点上被连接以形成稳定的化合物。所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-C(NH)NRR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(OO)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、 -NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。
“低级烯基是指含2-6个碳原子的直链或支链碳氢化合物（除非特别定义），并且至少有1个碳碳双键，优选有1-3个碳碳双键，更优选有1-2个碳碳双键，最优选有1个碳碳双键。碳碳双键可能在直链上也可能在支链上。“低级烯基”基团的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。除非另有说明，“被取代的低级烯基”表示低级烯基被一个或多个取代基单独取代，所述一个或多个优选1或2或3或4或5个，更优选1或2或3个，并在任何可用点上被连接以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-C(NH)NR<P>R、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。
“低级炔基”是指含2-6个碳原子的直链或支链碳氢化合物（除非特别定义），并且至少有1个碳碳三键，优选有1-3个碳碳三键，更优选有1-2个碳碳三键，最优选有1个碳碳三键。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非另有说明，“被取代的低级炔基”表示低级炔基，被一个或多个取代基单独取代，所述一个或多个优选1或2或3或4或5个，更优选1或2或3个，并在任何可用点上被连接以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、--C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、 -NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。
“环烷基”是指饱和或不饱和、非芳香单环、双环或三环碳环系统，每环是3-10元环烷基，优选3-8元环烷基、更优选3-6元环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。除非另有说明，“被取代的环烷基”是环烷基被一个或多个取代基单独取代，所述一个或多个优选1或2或3或4或5个，更优选1或2或3个，并在任何可用点上被连接以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。
“杂环”是指含有O、S或N杂原子的饱和，不饱和或芳香环。杂环可以是含5或6个环原子的单环芳香环结构，或含8-10个原子的双环结构，包含一个或多个选自O、S或N的杂原子，优选地包含1-4个杂原子，更有选地包含1-3个杂原子，最优选地包含1-2个杂原子。杂芳基也包含氧化的S或N，如亚硫酰基、硫酰基和第三环氮的N-氧化（N-oxide of a tertiary ring nitrogen）。杂环结构的附着点是碳或氮原子，这样，能制备一个稳定的化合物。杂环的例子包括但不限于，四氢吡咯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基(pyridinyl）、哒嗪基、吡嗪基、quinaoxalyl、吲嗪基（indolizinyl）、苯并[b]噻吩基（benzo[b]thienyl）、喹唑啉基、嘌呤基（purinyl）、吲哚基、喹啉基(quinolinyl）、嘧啶碱基、吡咯酮基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻嗯基、异噁唑基、oxathia diazolyl、异噻唑基（isothiazolyl）、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指杂芳基中任何杂原子都是N。除非另有说明，“被取代的杂芳基”是指杂芳基被一个或多个取代基单独取代，所述一个或多个优选1或2或3或4或5个，更优选1或2或3 个，并在任何可用点上被连接以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、--C(NH)NRR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。
单独或组合的“芳基”是指含芳香族烃（如苯基或萘基）的单环或双环系统，所述芳香族烃可选地与环烷基融合，优选与5-7元环烷基融合，更有选与5-6元环烷基融合。除非另有说明，“被取代的芳基”是指芳基被一个或多个取代基单独取代，所述一个或多个优选1或2或3或4或5个，更优选1或2或3个，并在任何可用点上被连接以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。
在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的可选取代基中提到的变量R选自被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基。
本发明也包括所述化合物可能存在的如下物理化学和立体化学形态：
1）互变异构体，立体异构体，区位异构体和水合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和各非对映体的形式出现。本发明的化合物在β-碳原子处具有一个不对称中心。
取决于分子中各取代基的性质，可以存在其它的不对称中心。每一个这样的不对称中心将独立地生成两种光学异构体，本发明包括所有可能的光学异构体和非对映体混合物以及纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有这些异构形式。
在此所述的一些化合物含有烯属双键，除非另有说明，本发明包括E和Z两种几何异构体。
在此所述的一些化合物可以以互变异构体的形式存在，其通过伴随一个或多个双键移动具有不同的氢连结点。例如，酮及其烯醇式是酮-烯醇互变异构体。
各个互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物内。
如本领域已知的通过对在此公开的方法进行合适的改进，可以实现这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离。通过晶体产物或衍生化的晶体中间体（如有必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生）的X-射线晶体衍射，可以确定它们的绝对立体化学。
如果需要的话，可以分离所述化合物的外消旋混合物，以便分离各个对映异构体。可以通过本领域公知的方法进行分离，例如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶合以形成非对映体混合物，接着通过标准方法如分级结晶法或色谱法分离各个非对映体。使用对映异构体纯的酸或碱的偶合反应通常生成盐。然后，通过加入的手性残基的裂解，将所述的非对映体衍生物转化为纯对映异构体。所述化合物的外消旋混合物还可以通过使用手性固定相的色谱法进行直接分离，该方法在本领域中是公知的。
或者，使用已知构型的光学纯的原材料或试剂，通过本领域公知的方法，通过立体选择性合成可以获得化合物的任何对映体。
2）载体前药形式和活性代谢物。
载体前药是含有传导部分的药物化合物，如能改善摄取和（或）提高局 部传递至活动网络。理想的载体前药，药物部分和传导部分是共价键键合，所述前药是不活跃的或比药物化合物不活跃，所述前药和任何释放的传导部分是无毒的。对于前药，传导部分的目的是改善吸收，通常传导部分的释放应迅速。在其他情况下，利用缓慢释放的传导部分也是可取的，例如，一些聚合物或其一部分，如环糊精（请参见Cheng等的美国专利，公开号为20040077595、申请号10/656，838）。这种载体前药往往在口服药物上有利的。载体前药能，例如，被用于改善一个或多个下列特性：提高亲油性、提高药物作用的持续性、提高位点特异性（site-specificity）、降低毒副作用、和（或）改善药物结构（如稳定性、水溶性、抑制不良感官或物理性质）。例如，通过用羧酸对羟基进行酯化，或用醇（如脂肪醇）对羧酸基进行酯化对来提高亲油性。Wermuth、supra.前药会在一步内由前药形态转成激活态，或会有一种或多种具有活性或不具活性的中间形式。
代谢产物（如活性代谢产物）与上述前药（如生物前药）重叠。因此，这种代谢产物是药理活性化合物或其进一步代谢产生药理活性化合物的化合物，是对象体内的代谢过程产生的衍生物。其中，活性代谢产物是药理活性的衍生化合物。对于前药，前药化合物通常是不活泼的或比代谢产物活性低。对于代谢产物，衍生化合物可能是一活性药物或一低活性前药。
前药和活性代谢产物可以通过本领域的常规技术来鉴定。请参见“Bertolini等，1997、J Med Chem40：2011-2016”、“Shan等，JPharm Sd86：756-757“、“Bagshawe、1995、Drug Dev Res34：220-230”。Wermuth、supra.
（3）药学上可接受的盐
化合物可以被配方为或是药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐在其被许可的剂量和浓度内是没有毒性的。该种盐类的制备可以通过改变化合物的物理性质而不防止其发挥生物作用来促进化合物的药理学使用。物理特性的有效的改变包括降低熔点来简化转化粘液质管理，通过提高溶解度来简化药物的高浓度管理。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，如硫酸盐、氯化物、盐酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐 和奎尼酸盐（quinate）。药学上可接受的盐可以由酸获得，如盐酸、顺丁烯二酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
当酸官能团（如羧酸或苯酚）存在时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐（basic addition salts），如那些含苯乍生（benzathine）、氯普鲁卡因(chloroprocaine）、胆碱（choline）、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁乙酸盐、氨茶碱、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。例如，请参见Remington’s Pharmaceutical Sciences、19*ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、Vol.2、p.1457、1995.这些盐可以由相应的碱制得。
药学上可接受的盐可以用标准技术制备。例如，一化合物的自由基可以被一合适的溶剂溶解，如含有适当的酸的水溶液（aqueous）或水-醇（aqueous-alcohol）溶液，然后蒸发溶液分离得到化合物。在另一例子中，通过自由基和酸在有机溶剂中反应得到盐。
这样，比如，如果所述化合物是碱，那预期的药学上可接受的盐可以通过任何本领域合适的方式制得，如用无机酸处理自由基，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸处理自由基，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、乙酰甲酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸（pyranosidyl acid）（如醛酸或半乳糖醛酸）、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸）、氨基酸（如天门冬氨酸或谷氨酸）、芳香族酸（如苯甲酸或肉桂酸）、磺酸（如对甲苯磺酸（p-toluenesulfonic acid）或甲磺酸）等。
类似地，如果化合物是酸，那预期的药学上可接受的盐可以通过任何合适的方式制得，比如，用无机碱或有机碱处理自由基，所述无机碱或有机碱如胺（伯胺、仲胺或叔胺）、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适盐的举例来说包括，来源于氨基酸的有机盐，所述氨基酸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸、氨水、伯胺、仲胺、叔胺和环胺（如羟乙基吡咯酮烷、哌啶、吗啉和哌嗪），来源于钠、钙、钾，镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。进一步地，通式I化合物的药学上可接受的盐的包括但不限于，该化合物的单钠盐和二钾盐（bis-potassium salts）。不同化合物的药学上可接受的盐可以 以络合物的形式存在。所述络合物的例子包括，8-氯茶碱络合物（类似于，如茶苯海明8-氯茶碱（1：1）络合物；茶苯海明）和不同的含环糊精络合物。
除非有相反的规定，本文中化合物的说明包括该化合物的药学上可接受的盐。
4）多晶体和无定形体
多晶体和无定形体没有可辨别的晶格因此无有序结构单元。许多药物和有生物活性的化合物存在多晶体和无定形体。本领域技术人员可以知道化合物和盐可以以不同的晶形或多晶型形态存在，所有这些形态的化合物均在本发明和具体配方的范围内。
本发明举例说明在实施例和本文中公开的化合物的用途。
本发明的具体化合物包括在下列实施例中公开的化合物及其药学上可接受的盐和各非对映体。
本发明的化合物用于在需要这种抑制的患者如哺乳动物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法中，包括给予治疗有效量的所述化合物。
本发明涉及在此公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。
除灵长目动物如人外，本发明的方法可用于治疗多种其它哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它猫科、啮齿动物或鼠科物种。然而，该方法还可以用于其它物种如禽类物种（例如，小鸡）。
本发明还涉及制备在人和动物中用于抑制二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，包括将本发明的化合物与药物载体或稀释剂混合。
本发明方法的治疗对象通常是需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人，男性或女性。术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、主治医师或其它临床医师所寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的本发明化合物的数量。
本文所使用的术语“组合物”是指包括含有特定数量的特定成分的产物，以及任何直接或间接来自特定数量的特定成分的组合的产物。术语“药物组 合物”是指包括含活性成分、构成载体的惰性成份以及任何产品的产物，其直接或间接地由任何两种或多种成分混合、络合或聚集，或由一种或多种成分分解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用得到。
因此，本发明的药物组合物包括通过本发明的化合物与药学上可接受的载体混合获得的任何组合物。术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相溶并且对受试者没有毒害。
术语“给予化合物”和/或“化合物的给药”应该理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本发明化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的实用性可以通过本领域已知的方法证明。抑制常数如下测定。使用带底物Gly-Pro-AMC的连续荧光测定法，其通过DPP-IV裂解而释放荧光AMC离去基团。描述此反应的动力参数如下所示：Km=50JAM；kcat=75s-1；kcat/Km=1.5x106M-1s-1。在1001总反应体积中，典型反应包含约50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和缓冲液（100mM HEPES，pH7.5，0.1mg/ml BSA)。使用360nm的激发波长和460nm的发射波长，在96孔板荧光计中连续监测AMC的释放。在这些条件下，在25℃下，在30分钟内生成约0.8μM AMC。用于这些研究中的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中生成的可溶性（跨膜区和细胞质扩充除外)人蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解动力学常数与天然酶的文献值相符。为了测定化合物的解离常数，向含有酶和底物（最终DMSO浓度是1％）的反应中加入抑制剂在DMSO中的溶液。所有实验都是在室温下使用上述标准反应条件进行的。为了测定解离常数(Ki)，通过非线性回归将反应速率拟合至竞争性抑制的Michaelis-Menton方程式中。解离常数再现的误差典型地小于两倍。
特别地，下列实施例的化合物在上述试验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，通常Ic50小于约1μM。这种结果表明所述化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的固有活性。
二肽基肽酶-IV酶（DPP-IV）是涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布（肠、肾、肝、胰、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和骨髓细胞、血清），以及不同的组织和细胞类型表达水平。 DPP-IV被确定为T细胞激活标记CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它物种中的各种疾病过程中的潜在作用。
因此，本发明的化合物可以用于下列疾病、障碍和病症的预防或治疗的方法中。
II型糖尿病及相关疾病：现已完全确定，肠降血糖素GLP-1和GIP在体内被DPP-IV快速失活。对DPP-IV(～/～)有缺陷的小鼠和初期临床试验表明：DPP-IV抑制增加了GLP-1和GIP的稳态浓度，导致葡萄糖耐量提高。与GLP-1和GIP类似，其它涉及葡萄糖调节的胰高血糖素族肽同样被DPP-IV（例如，PACAP，胰高血糖素）失活。
这些肽被DPP-IV的灭活还可以在葡萄糖体内平衡中起作用。
因此，本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病以及用于治疗和预防II型糖尿病通常所伴随的许多病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。下文所述的肥胖症是经常发现伴随II型糖尿病的另一种症状，它对本发明的化合物的治疗有响应。
肥胖症：DPP-IV抑制剂可用于治疗肥胖症。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和胃排空的抑制作用。人体外源性给予GLP-1能显著降低食物摄入和减缓胃排空（Am.J.Physiol.277，R910-R916(1999)）。对大鼠和小鼠进行GLP-1的ICV给药同样对食物摄入具有深远影响（Nature Medicine2，1254-1258(1996)）。在GLP-1R小鼠中没有观察到这种进食抑制，表明这些用作是通过脑GLP-1受体调节的。与GLP-1类似，GLP-2也可能受DPP-IV调节。
类似于用GLP-1观察到的效果，GLP-2的ICV给药同样抑制食物摄入(Nature Medicine6，802-807(2000)）。
生长激素缺乏：基于假说即生长激素释放因子（GRF）一种刺激生长激素从垂体前叶中释放的肽-在体内被DPP-IV酶裂解（WO00/56297），DPP-IV抑制可用于治疗生长激素缺乏。下列数据提供了GRF是内源性底物的证据：(1)GRF在体外被有效裂解，生成失活产物GRF[3-44]（BBA 1122，147-153(1992)）；（2）GRF在血浆中快速降解成GRF[3-44]；这被DPP-IV抑制剂diprotin A阻止；以及（3）在人GRF转基因猪的血浆中发现GRF[3-44]（J.Clin.Invest.83，1533-1540(1989)）。因此，DPP-IV抑制剂可用于生长激素促泌剂所认定的相同范围的适应症。
肠损伤：研究结果表明胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，一种DPP-IV的可能内源性底物，可对肠上皮表现出营养性作用，这一研究结果说明使用DPP-IV抑制剂可以潜在用于治疗肠损伤（Regulatory Peptides90，27-32(2000)）。
GLP-2的给药导致啮齿动物小肠重量增加，并且减弱了在结肠炎和肠炎的啮齿动物模型中的肠损伤。
免疫抑制：基于有关T细胞激活和趋化因子加工中的DPP-IV酶的研究以及疾病体内模型中DPP-IV抑制剂的效力，DPP-IV抑制可用于调节免疫应答。
DPP-IV已经证明等同于CD26，一种激活免疫细胞的细胞表面标记物。CD26的表达通过免疫细胞的分化和激活状态进行调节。一般认为在T细胞激活的体外模型中，CD26起共同刺激分子的作用。许多趋化因子在倒数第二位置中含有脯氨酸，估计可能是防止它们被非特异性氨基肽酶降解。这些中的许多已证明在体外受DPP-IV加工。在若干情况中（RANTE S，LD78-beta，MDC，eotaxin，SDF-lalpha），裂解导致趋药性和信号试验的改变活性。在一些情况中（RANTES），受体选择性也好象是被改变了。在体外细胞培养体系中，已经鉴定了一些趋化因子的多N-末端截断形式，包括DPP-IV水解的预测产物。
在移植和关节炎的动物模型中，DPP-IV抑制剂已经证明是有效的免疫抑制剂。异丙二苯哌啶，一种DPP-IV的不可逆抑制剂，被证明使双心脏异源移植的大鼠存活7到17（Transplantation63，1495-1500(1997)）。DPP-IV抑制剂已经在胶原蛋白和烷基二胺诱导的大鼠关节炎中进行了测试并在此模型中表现出后爪肿胀的统计显著性减弱（Int.J.Immunopharmacology19，15-24(1997)，Immunopharmacology40，21-26(1998)）。DPP-IV在一些自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、突眼性甲状腺肿和桥本氏甲状腺炎中是正向调节的（up-regulated）（Immunology Today20，367-375(1999)）。
HIV感染：DPP-IV抑制可用于治疗或预防HIV感染或AIDS，因为抑制 HIV细胞进入的许多趋化因子是DPP-IV的潜在底物（Immunology Today20，367-375(1999)）。在SDF-1α的情况中，裂解减少了抗病毒活性（PNAS95，6331-6(1998)）。
因此，希望通过抑制DPP-IV稳定SDF-1α而减少HIV感染。
血细胞生成：因为DPP-IV可能涉及血细胞生成，因此DPP-IV抑制可用于治疗或预防血细胞生成。在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少的小鼠模型中，DPP-IV抑制剂（Val-Boro-Pro）刺激血细胞生成（WO99/56753）。
神经元疾病：因为许多与各种神经元过程相关的肽在体外被DPP-IV裂解，因此DPP-IV抑制可用于治疗或预防各种神经元疾病或精神疾病。因此，DPP-IV抑制剂在治疗神经元疾病中具有治疗好处。
内吗啡肽-2、β-酪朊吗啡肽和P物质在体外都被证明是DPP-IV的底物。在所有情况中，体外裂解是效率很高的，kcat/Km约106M-1S-1或更大。在大鼠的痛觉丧失电击跳跃测试模型中，DPP-IV抑制剂表现出显著的作用，该作用与外源性内吗啡肽-2的存在无关（Brain Research，815，278-286(1999)）。
肿瘤侵入和转移：DPP-IV抑制可用于治疗或预防肿瘤侵入和转移，因为在正常细胞向恶性表型转化过程中，已经观察到几种外肽酶（包括DPP-IV）表达的增加或减少（J.Exp.Med.190，301-305(1999)）。这些蛋白的正向调节或负向调节似乎是组织和细胞类型特异性的。例如，在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌上已经观察到CD26/DPP-IV表达增加。因此，DPP-IV抑制剂可用于治疗这些癌症。
良性前列腺肥大：DPP-IV抑制可用于治疗良性前列腺肥大，因为在BPH患者的前列腺组织中观察到DPP-IV活性增加（Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem30，333-338(1992)）。
精子活力/男性避孕：因为在精液中，前列腺、前列腺衍生的对精子活力重要的细胞器具有非常高水平的DPP-IV活性，所以DPP-IV抑制可用于改变精子活力和用于男性避孕（Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem30，333-338(1992)）。
齿龈炎：因为在龈缝流体和某些与牙周病严重程度相关的研究中发现DPP-IV活性，所以DPP-IV抑制可用于治疗齿龈炎（Arch.Oral Biol.37，167-173(1992)）。
骨质疏松症：因为GIP受体存在于成骨细胞中，所以DPP-IV抑制可用于治疗或预防骨质疏松症。
本发明的化合物还可以与其它药剂一起用于上述疾病、障碍和病症的预防或治疗的方法中。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物组合使用，所述一种或多种其它药物用于治疗、预防、抑制或改善式（I）、（II）、（III）、（IV）的化合物或其它药物可能有效的疾病或病症，其中所述药物的组合比单独药物更安全或更有效。这些其它药物可以通过一种途径和其通常所使用的数量与式（I）、（II）、（III）、（IV）的化合物同时或依次给药。当式（I）、（II）、（III）、（IV）的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选单位剂型的药物组合物含有这些其它药物和式（I）、（II）、（III）、（IV）的化合物。然而，所述的联合治疗还可以包括其中将式（I）、（II）、（III）、（IV）的化合物和一种或多种其它药物在不同的交错疗程中给药的疗法。还考虑在与一种或多种其它活性成分联合用药时，可以使用比各自单独用药时更低的剂量的本发明的化合物和其它活性成分。因此，除式（I）、（II）、（III）、（IV）的化合物外，本发明的药物组合物包括含有一种或多种其它活性成分的那些。
可与式（I）、（II）、（III）、（IV）的化合物联合用药及或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分的例子包括但不局限于：（a）其它二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂；（b）胰岛素敏化剂，包括（i）PPARγ激动剂，例如格列酮类（例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等）以及其它RPAR配体，包括PPARaJy双重激动剂，例如KRP297和PPARoc激动剂例如非诺贝酸衍生物（吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特），（ii）双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和（iii）蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂；（c）胰岛素或胰岛素模拟物；（d）磺酰脲类以及其它胰岛素促泌剂例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、氯茴苯酸，以及有关物质；（e）α-葡糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖）；（f）胰高血糖素受体拮抗剂，例如在WO 98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810中公开的那些；（g）GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂，例如在WO00/42026和WO/59887中公开的那些；（h）GIP和GIP模拟物，例如在WO00/58360中公开的那些，以及GIP受体激动剂；（i）PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂，例如在WO01/23420中公开的那些；（j）胆固醇下降试剂，例如（i）HMG-CoA还原酶抑制剂（洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、立伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀、以及其它他汀），（ii）螯合剂（消胆胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物），（iii）烟醇、烟酸或其盐，（iv）PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物（吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特），（v）PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297，（vi）胆固醇吸收抑制剂，例如β谷固醇和依泽替米贝，（vii）脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，和（viii）抗氧化剂，例如普罗布考；（k）PPARγ激动剂，例如在WO97/28149中公开的那些；（1）抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；（m）回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和（n）为炎性病症所设计的药物，例如阿斯匹林、非甾体抗炎药物、糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶和环加氧酶2选择性抑制剂。
上述组合包括本发明的化合物与不仅一种其它活性化合物的组合，还包括本发明的化合物与两种或多种其它活性化合物的组合。非限制性例子包括式I化合物与两种或多种活性化合物的组合，所述两种或多种活性化合物选自双胍类、磺酰脲类、HMG-C oA还原酶抑制剂、RPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DPP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物。
同样，本发明的化合物可以与其它药物组合，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物所适用的疾病或病症。这些其它药物可以通过一种途径和其通常所使用的数量与本发明的化合物同时或依次给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明的化合物外还含有这些其它药物的药物组合物。因此，除本发明的化合物外，本发明的药物组合物包括还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明化合物与第二活性组分的重量比可以改变并且将取决于每一组分 的有效剂量。通常，将使用每种有效组分的有效剂量。
因此，例如，当本发明的化合物与其它药物联合使用时，本发明的化合物与其它药物的重量比通常将在约1000：1至约1：1000的范围内，优选在约200：1-约1：200的范围内。本发明的化合物以及其它活性成分的联合用药通常也在上述范围之内，但是在每种情况下，应该使用每种活性成分的有效剂量。
在这些联合用药中，本发明的化合物以及其它活性剂可以分开给药或同时给药。此外，可以将一种成分在给予其它药物之前、期间或之后给药。
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外（例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入）、吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径，可以单独或一起配制成含适于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的合适剂量单位制剂。除治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等外，本发明的化合物可以有效地用于人体。
用于本发明化合物给药的药物组合物可以方便地以单位剂型的形式存在，并且可以通过制药领域公知的任何方法进行制备。所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合在一起的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后如果需要，制成所需制型，这样可以制备所述的药物组合物。在所述的药物组合物中，所述的活性目标化合物的量足以对疾病的病程或病症产生预期效果。在此所使用的术语（组合物）是指包括含有具体数量的特定成分的产物，以及任何直接或间接来自具体数量的特定成分的组合的产物。
含有所述活性成分的药物组合物可以以适于口服的形式，例如片剂、含片、锭剂、含水或含油悬浮液、可分散性粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式存在。口服组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法进行制备，并且这些组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上精美的和可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂掺合的活性成分。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶； 以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以是未包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此在一个较长时间内提供一种持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以使用美国专利号4，256，108、4，160，452和4，265，874中所述的技术进行包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
口服制剂还可以是硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者可以是软胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水混悬液含有与适于制备水混悬液的赋形剂混合在一起的活性物质。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述的水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯酸乙酯或对羟基苯酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
含油悬浮液可以通过如下配制：将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或将活性成分悬浮在矿物油中，如液体石蜡。含油悬浮液可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和调味剂，以提供一种可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂进行防腐，如抗坏血酸。
适于通过加入水制备水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂如下制备：将活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂是上述举例说明的那些。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂的形式。所述的油相可以是植物油，如橄榄油；或花生油或矿物油，如液体石蜡；或这些油的混合物。 合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂以及来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。
所述乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这些制剂还可以含有湿润剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
所述的药物组合物可以以无菌可注射含水悬浮液或含油悬浮液的形式存在。根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，可以配制这种悬浮液。无菌可注射制剂还可以是一种在一种无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、林格溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，可以在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
本发明的化合物还可以以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合进行制备，这些组合物在常温下为固体，但其在肛温下为液体，因此在直肠中融化以释放药物。这些材料是可可脂和聚乙二醇。
对于局部给药，可以使用含本发明化合物的乳剂、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等，对这种应用来说，局部给药应该包括漱口剂和洗口药。本发明的药物组合物和方法含可以包含在此所述的其它治疗活性化合物，其通常用于上述病理学症状的治疗中。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病症中，合适的剂量水平通常约为0.01-500mg每kg患者体重每天，其可以以单剂量或多剂量给药。优选地，所述剂量水平约为0.1至约250mg/kg每日；更优选约为0.5至约100mg/kg每日。合适的剂量水平可以约为0.01-250mg/kg每日，约0.05-100mg/kg每日，或约0.1-50mg/kg每日。在此范围内，所述剂量可以是0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg每日。对于口服给药，所述组合物优选以片剂的形式提供，该 片剂含有1.0-1000mg的活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。所述化合物可以以每日1-4次，优选每日一次或两次的给药方案给药。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或本发明的化合物可以治疗的其它疾病时，当本发明的化合物以约0.1mg至约100mg每kg动物体重的日剂量给药，优选单一日剂量或每天2-6次的分剂量给药，或以缓释形式给药。对于大多数较大的哺乳动物，总日剂量约为1.0mg至约1000mg，优选约1mg至约50mg。在70kg体重的成年人的情况中，总日剂量通常约为7mg-约350mg。可以调节这种剂量方案以提供最佳的治疗反应。
然而，可以理解，任何特定患者的具体剂量水平和给药次数可以变化，取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、宿主的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄速度、联合用药以及具体病症的严重程度和宿主经历的治疗。
与现有技术相比,本发明具有下列优点：本发明提供了可用于治疗或预防与二肽基肽酶IV有关疾病的化合物及其组合物，以及这些化合物与组合物在治疗多种疾病中的用途。本发明提供了作为二肽基肽酶抑制剂的一类化合物，且提供了这些化合物及其组合物用于治疗除糖尿病以外的疾病的药物的用途。本发明为糖尿病及潜在的其他疾病，提供了一种新型的改善的治疗途径。
附图简要说明
图1a为展示化合物2对小鼠经口服葡萄糖后的血糖水平的影响曲线图；
图1b为展示不同给药组中小鼠的血糖AUC值(0min到120min)示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施例说明本发明化合物的几种制备方法。初始物质可以根据本领域已知的方法或本文所述的方法进行制备。
本发明的化合物可以根据方案1来制备，由β氨基酸中间体和取代杂环基中间体，分别例如式V和式VI的化合物，在标准肽偶合条件缩合，并进行脱保护制备。
方案1
如方案1所示，中间体V和VI在标准肽偶合条件下，例如，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDC）、1-羟基苯并三唑（HOBT）和碱，通常为二异丙基乙胺，在例如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）或二氯甲烷的溶剂中，在环境温度下偶合3-48小时，得到中间体VII。然后，除去保护基，例如，在Boc为保护基的的情况下，用三氟乙酸或甲醇盐酸（methanolic hydrogen chloride）除去保护基，得到所需的胺VIII。如果必要的话，通过重结晶、研制、制备薄层色谱法，如W.C.Still等，J.Org.Chem.，43，2923(1978）中所述的硅胶快速色谱法或HPLC，除去不需要的副产物。通过HPLC提纯的化合物可以以相应盐的形式分离。中间体的提纯同样以相同的方式进行。
在一些情况中，在除去保护基之前，可以对方案1中所述的由偶合反应得到的中间体VII进行进一步修饰，例如，通过变换R1和R2上的取代基。这些变换可以包括但不局限于，本领域技术人员所公知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
在一些情况中，可以改变上述反应方案的顺序以促进反应，或避免不需要的反应产物。本文提供下面的实施例，以便更充分地理解本发明。这些实施例仅仅是说明性的，不应理解为以任何方式对本发明构成限制。
具体实施方式
实施例1和2
非对映异构体1和2合成路径1
步骤1：合成3-甲基吡嗪-2-甲腈(1A）
将173克（1摩尔）2-溴-3-甲基吡嗪溶于2升DMF中，再加入三乙胺121.2克（1.2摩尔），氰化锌97.5克（1.2摩尔），四三苯基磷钯17.3克（催化量），将所得的溶液在氮气保护下加热到100℃，反应24小时，冷却，倒入2升冰水中，用500毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到159克产物，收率75％。
步骤2：合成(3-甲基吡嗪-2-基)甲基氨（1B）
59.56克（0.5摩尔）化合物1A溶于1升甲醇中，加入10％钯碳6克，将所得溶液在5个大气压的氢气环境下反应24小时，过滤，浓缩得到61克产物，收率99％。
步骤3：合成2，2，2-三氟-N-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]乙酰胺（1C）
61克（0.5摩尔）化合物1B溶于600毫升二氯甲烷中，加入三乙胺60.6克（0.6摩尔），冰水冷却下加入三氟乙酸酐126克（0.6摩尔），室温反应2小时，倒入1 升冰水中，对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩得到101.2克产物，收率92％。
步骤4：合成8-甲基-3-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪（1D）
87.7克（0.4摩尔）化合物1C溶于500毫升多聚磷酸中，加入五氧化二磷56.8克（0.4摩尔），在氮气保护下加热到120℃反应24小时，冷却，倒入1升冰水中，用400毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到37.8克产物，收率47％。
步骤5：合成8-甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪（1E）
20.1克（0.1摩尔）化合物1D溶于200毫升甲醇中，加入10％钯碳2克，在2个大气压的氢气环境下反应24小时，过滤，浓缩得到21克产物，收率100％。
步骤6：合成叔丁基(2R)-4-(8-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸酯（1F）
4.1克（0.02摩尔）化合物1E溶于40毫升二氯甲烷中，加入三乙胺2.42克（0.024摩尔），已知化合物1G（合成见Journal of Medicinal Chemistry(2005)，48(1)，141-151）6.66克（0.02摩尔），EDCI4.6克（0.024摩尔），在氮气保护下室温反应24小时，倒入200毫升冰水中，对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到5.9克产物，收率57％。
步骤8：合成(3R)-3-氨基-1-(8-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮（1和2）
5.2克（0.1摩尔）化合物1F溶于2摩尔HCl/甲醇溶液100毫升中，室温反应4小时，旋干，冷却，倒入100毫升冰水中，调PH到9，乙酸乙酯100毫升萃取三次，合并有机相，并进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到3.3克产物，收率78％。所得两个非对映体混合物通过手性色谱柱拆分（Chiralpak AY-H，流动相：己烷/乙醇=60/40），得到保留时间短的组份1（1.2克，M+1421)和保留时间长的组份2（1.3克，M+1421)。
实施例3和4
非对映异构体3和4
合成路径2
步骤1：合成叔丁基8-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(3A)
20.5克（0.1摩尔）化合物1E溶于200毫升二氯甲烷中，加入三乙胺12.12克（0.12摩尔），冰水冷却下加入(Boc)2O25.96克（0.12摩尔），室温下反应2小时，倒入1升冰水中，对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到27.5克产物，收率90％。
步骤2：合成叔丁基1-溴代-8-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯（3B）
15.3克（0.05摩尔）化合物3A溶于200毫升二氯甲烷中，加入NBS8.9克（0.05摩尔），室温反应24小时，倒入500毫升冰水中，对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到14.8克产物，收率77％。
步骤3：合成7-叔丁基1-甲基8-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7(8H)-二甲酸酯（3C）
11.5克（0.03摩尔）化合物3B溶于100毫升甲醇中，加入三乙胺3.64 克（0.036摩尔），四三苯基磷钯1.23克（催化量），在5个大气压的一氧化碳环境下加热到100℃反应24小时，冷却，过滤，旋干，倒入100毫升冰水中，乙酸乙酯100毫升萃取三次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，得到5.7克产物，收率52％。
步骤4：合成甲基8-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸酯（3D）
3.63克（0.01摩尔）化合物3C溶于2摩尔HCl/甲醇溶液50毫升中，室温反应4小时，旋干，冷却，倒入100毫升冰水中，饱和碳酸氢钠调PH到8，乙酸乙酯100毫升萃取三次，合并有机相，并对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2.52克产物，收率96％。
步骤5：合成7-[(R)-3-(叔丁氧基甲酰胺基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)]-8-甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸酯(3E)
2.1克（0.008摩尔）化合物3D溶于20毫升二氯甲烷中，加入三乙胺1.克（0.01摩尔），化合物1G2.66克（0.008摩尔），EDCI1.78克（0.01摩尔），在氮气保护下室温反应24小时，倒入100毫升冰水中，对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到3.1克产物，收率68％。
步骤6：合成7-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)]-8-甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸酯（3和4）
根据实施例1和2中的步骤8的方法，化合物3E经脱保护得到1.98克产物，收率81％。所得两个非对映体混合物通过手性色谱柱拆分（ChiralpakAY-H，流动相：己烷/乙醇=60/40），得到保留时间短的组份3（0.81克，M+1479）和保留时间长的组份4（0.76克，M+1479）。
实施例5和6
非对映异构体5和6
合成路径3
步骤1：合成7-[(R)-3-(叔丁氧基甲酰胺基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)]-8-甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸（5A）
2.89克（0.005摩尔）化合物3E溶于20毫升甲醇和10毫升水中，加入氢氧化锂0.24克（0.01摩尔），在室温反应24小时，加1N盐酸调PH到7，乙酸乙酯20毫升萃取三次，合并有机相，并对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。
步骤2：合成7-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)]-8-甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸（5和6）
根据实施例1和2中步骤8的方法，5A经脱保护得到1.18克产物，收率51％（两步）。所得两个非对映体混合物通过手性色谱柱拆分（C hiralcel OZ-H，己烷/乙醇/醋酸=85/15/0.1），得到保留时间短的组份5（0.45克，M+1465)和保留时间长的组份6（0.50克，M+1465）。
实施例7和8
非对映异构体7和8
合成路径4
步骤1：合成叔丁基(2R)-4-(8-甲基-1-甲基氨甲酰基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸酯(7A）
0.65克（0.0011摩尔）化合物5A溶于10毫升二氯甲烷中，加入三乙胺0.4克（0.0033摩尔），甲基氨盐酸盐0.087克（0.0013摩尔），EDCI0.25克(0.0013摩尔），在氮气保护下室温反应24小时，倒入50毫升冰水中，对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱纯化得到0.43克产物，收率66％。
步骤2：合成7-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)]-N，8-二甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺（7和8）
根根据实施例1和2中步骤8的方法，7A经脱保护得到0.29克产物，收率85％。所得两个非对映体混合物通过手性色谱柱拆分（C hiralpak AY-H，流动相：己烷/乙醇=60/40），得到保留时间短的组份7（0.81克，M+1478）和保留时间长的组份8（0.76克，M+1478）。
实施例9
合成路径5
步骤1：合成叔丁基1-氨甲酰基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(9B)
将33.5克（0.1摩尔）化合物9A溶于300毫升二氯甲烷中，加入三乙胺12.12.克（0.12摩尔），氯化铵6.48克（0.12摩尔），EDCI21.4克（0.12），在氮气保护下室温反应24小时，倒入300毫升冰水中，对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到23.05克产物，收率69％。
步骤2：合成叔丁基1-乙氰基-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(9C)
16.7克（0.05摩尔）化合物9B溶于200毫升二氯甲烷中，加入三乙胺6.06.克（0.06摩尔），冷却下滴加三氟乙酸酐12.6克（0.06摩尔），室温反应24小时，倒入100毫升冰水中，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到12.64克产物，收率80％。
步骤3：合成叔丁基1-(2H-四氮唑-5-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯（9D）
9.48克（0.03摩尔）化合物9C溶于100毫升DMF中，加入叠氮化钠1.95克（0.03摩尔），在氮气保护下加热到150℃反应24小时，冷却，倒入500毫升冰水中，乙酸乙酯500毫升萃取三次，合并有机相，并对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到5.17克产物，收率48％。
步骤4：合成1-(2H-四氮唑-5-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a] 吡嗪（9E）
7.18克（0.02摩尔）化合物9D溶于2摩尔HCl/甲醇溶液100毫升中，在室温下反应4小时，旋干，冷却，倒入100毫升冰水中，调PH到9，乙酸乙酯100毫升萃取三次，合并有机相，并对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到4.6克产物，收率88％。
步骤5：合成叔丁基(2R)-4-[1-(2H-四氮唑-5-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪]-7(8H)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸酯（9F）
2.59克（0.01摩尔）化合物9E溶于20毫升二氯甲烷中，加入三乙胺1.01克（0.01摩尔），化合物1G3.33克（0.01摩尔），EDCI1.78克（0.01），在氮气保护下室温反应24小时，倒入100毫升冰水中，对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到4.25克产物，收率74％。
步骤6：合成(R)-3-氨基-1-[(1-(2H-四氮唑-5-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮（9）
2.87克（0.005摩尔）化合物9F溶于2摩尔HCl/甲醇溶液100毫升中，在室温下反应4小时，旋干，冷却，倒入100毫升冰水中，调PH到9，乙酸乙酯100毫升萃取三次，合并有机相，并对有机相进行水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到1.8克产物，收率76％。
大体按照上述实施例的步骤相应地变换起始原料，制得下表1中所列的各种化合物。其中，Rf代表组份在色谱柱的保留时间。
表1
虽然已经通过某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的方法和方案进行各种修改、变化、修饰、替换、删除或增加。例如，可将有效剂量看作是用上述本发明的化合物来治疗哺乳动物的任何所述症状的响应的变化结果，而不是本文前面所述的具体剂量。根据和取决于所选择的具体活性化合物或是否含有药物载体以及所用的制剂类型和给药方式，可观察到具体的药理学响应会变化，而且这些结果中所预期的变化或差别与本发明的目的和实现一致。
进行如下检测以测定如上所述的化合物的生物活性。
药效学试验
实验1大鼠血浆中二肽基肽酶IV酶（DPP-IV）抑制活性的测定
待测化合物溶解于100％的DMSO中，用10％的DMSO/H2O溶液稀释到所需的浓度，作为供试品溶液。以自由饲养的Wistar大鼠作为实验用动物，经口给予载体物和酶抑制剂。在一系列的时间点，从大鼠的眼窝后静脉丛取血，采血前用异氟醚对大鼠进行麻醉处理，采血时间一直延续到给药后24小时。采集的血浆添加EDTA后进行冷冻处理，用来测定二肽基肽酶IV酶(DP-IV）的活性，测定时，首先在37℃孵育10分钟，然后对血浆进行5倍稀释，再测定。
根据Dooseop Kim等人（Journal of Medicinal Chemistry,vol.48，pp.141-151，2005）的方法，本试验选取Gly-Pro-AMC作为本研究的酶底物，该底物经DPP-IV酶切割后生成具有荧光性的AMC基团，使用连续荧光测定法，监测DPP-IV肽酶的活性。在典型的酶反应中，反应液总体积为70μL，其中包括大鼠血浆35μL，缓冲液（100mM的HEPES，pH7.5，0.1mg/mL的BSA）以及50μM的Gly-Pro-AMC。当加入50μM的Gly-Pro-AMC底物后，酶反应开始进行。反应释放的AMC基团采用96孔板荧光计数器（BMG-Fluostar；BMG-Technologies）进行连续测定。激发波长设定为360nm，发射波长设定 为460nm。通过测定吸光度及其增量（△ODs）、该反应混合物不含试验化合物时的吸光度增量（△ODc），以及该反应混合物不含试验化合物和酶的吸光度增量（△ODb），并按下式计算二肽基肽酶IV酶活性的抑制百分数（％）：
{1-[(△ODs-△ODb)/(△ODc-△ODb)]}×100
将试验化合物组的二肽基肽酶IV抑制活性表示为IC50值（nM），将测定结果列于下面的表2中。
表2不同试验化合物的IC50值
| 试验化合物序列号 | IC50值（nM） | 试验化合物序列号 | IC50值（nM） |
| 1 | 96 | 39A | 465 |
| 2 | 3.9 | 39B | 23.2 |
| 3 | 70 | 40A | >500 |
| 4 | 1.6 | 40B | 0.92 |
| 5 | 94 | 41A | 454 |
| 6 | 2.3 | 41B | 0.83 |
| 7 | 77 | 42A | 442 |
| 8 | 3.0 | 42B | 1.1 |
| 9 | 8.2 | 43A | 456 |
| 10A | 118 | 43B | 0.71 |
| 10B | 9.6 | 44A | >500 |
| 11A | 146 | 44B | 0.88 |
| 11B | 16.1 | 45A | 498 |
| 12A | 228 | 45B | 0.58 |
| 12B | 15.3 | 46A | >500 |
| 13A | 76 | 46B | 0.65 |
| 13B | 4.9 | 47A | 231 |
| 14A | 63 | 47B | 14.1 |
| 14B | 3.8 | 48A | 298 |
| 15A | 65 | 48B | 17.4 |
| 15B | 3.3 | 49A | >500 |
| 16A | 324 | 49B | 46.5 |
| 16B | 28 | 50A | 432 |
| 17A | 112 | 50B | 33.2 |
| 17B | 7.7 | 51A | 399 |
| 18A | >500 | 51B | 23.2 |
| 18B | 54 | 52A | 423 |
| 19A | >500 | 52B | 5.1 |
| 19B | 36 | 53A | >500 |
| 20A | >500 | 53B | 0.98 |
[0255]
| 20B | 73 | 54A | 467 |
| 21A | 312 | 54B | 0.64 |
| 21B | 13.3 | 55A | >500 |
| 22A | 334 | 55B | 0.88 |
| 22B | 17.9 | 56A | 197 |
| 23A | 246 | 56B | 21.1 |
| 23B | 11.1 | 57A | 143 |
| 24A | 89 | 57B | 17.4 |
| 24B | 9.0 | 58A | 289 |
| 25A | 99 | 58B | 45.2 |
| 25B | 5.3 | 59A | >500 |
| 26A | 123 | 59B | 102 |
| 26B | 4.9 | 60A | >500 |
| 27A | 87 | 60B | 87 |
| 27B | 4.8 | 61A | 493 |
| 28A | 95 | 61B | 66 |
| 28B | 3.3 | 62A | 204 |
| 29A | 109 | 62B | 33 |
| 29B | 5.9 | 63A | 101 |
| 30A | 221 | 63B | 46 |
| 30B | 2.0 | 64A | 239 |
| 31A | 398 | 64B | 22 |
| 31B | 1.2 | 65A | 186 |
| 32A | 301 | 65B | 6.6 |
| 32B | 1.0 | 66A | 201 |
| 33A | 277 | 66B | 4.9 |
| 33B | 1.3 | 67A | 122 |
| 34A | 134 | 67B | 4.1 |
| 34B | 6.7 | 68A | 94 |
| 35A | 156 | 68B | 9.8 |
| 35B | 7.2 | 69A | 332 |
| 36A | 119 | 69B | 3.1 |
| 36B | 16.0 | 70A | 246 |
| 37A | 498 | 70B | 5.4 |
| 37B | 12.2 | 71A | 359 |
| 38A | >500 | 71B | 2.3 |
| 38B | 6.7 |
另外，根据上述实验方法，还测定了sitagliptin的IC50值，试验结果显示该化合物的IC50值为18nM。
如上所示，本发明的化合物具有优异的二肽基肽酶IV酶抑制活性，可以用作预防或治疗糖尿病等的药剂。
试验2小鼠的口服糖耐量实验
从上述的DPP-IV酶活性抑制试验中，可见化合物2具有优异的二肽基肽酶IV抑制活性，因此对其进一步进行了口服糖耐量研究。
试验药物：化合物2。
实验动物为雄性昆明种小鼠，7-12周龄，体重为20-25g。
实验方法：将小鼠随机分为6组，每组10只，分为1个正常组（载物组）、1个对照组（给予载物和水，不给葡萄糖），以及4个供试品组。小鼠实验前禁食24小时，不禁水。试验前1小时，从小鼠的尾静脉取血，测定小鼠的基线血糖浓度。然后，经口给予2组小鼠载体物（0.25％的甲基纤维素，5mL/kg），给予4组小鼠上述试验药物（3，1，0.3，0.1mg/kg；5mL/kg）。给药后1小时，测定血糖浓度。然后，经口给予小鼠葡萄糖（5g/kg，10mL/kg），但是将1组口服载体物的小鼠给予水，作为对照组。给予葡萄糖后20，40，60和120分钟时，从尾静脉采血测定血糖浓度。绘制从t=0min到t=120min的血糖浓度经时曲线，用来测定曲线下面积（AUC）.
试验结果：如图1a和图1b所示。
图1a为展示化合物2对小鼠经口服葡萄糖后的血糖水平的影响曲线图；
图1b为展示不同给药组中小鼠的血糖AUC值(0min到120min)示意图。
由上图1a可见，本试验设定的4个剂量组均能明显的降低小鼠的糖耐量，图1b显示出给药剂量与药物对DPP-IV酶的抑制活性呈现正相关的关系。结果表明，该化合物能够明显的抑制血糖浓度，可用来治疗糖尿病。
总之，上述试验1中药物对DPP-IV抑制活性研究和试验2的对化合物2的糖耐量研究，均表明上述40种化合物具有抑制血糖浓度的生物活性，因此可以作为治疗糖尿病的药物。
Claims (22)
1.一种通式（I）的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，
其中，Ar、R1、R2、Ra、Rb和Rc定义如下：
Ar是芳基或杂环，可以被以下基团任意单取代或多取代；
H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
R1选自H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、芳基或杂环，其中，芳基或杂环可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
R2选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基、-CN、-COOR′、-C(O)NE(R′)2、芳基甲基、杂环基甲基，其中，芳基或杂环基可以被以下基团任意单取代或多取代：H、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基、-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2、-CN、-COOR′、-OC(O)R′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2、-NC(O)2R’、-OC(O)N(R’)2、-S(O)2R’或-NHS(O)2R’，其中，R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R2为三氟甲基；
3.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R2选自甲基、乙基、CH2CF3、CF2CF3或CHF2。
4.根据权利要求2所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Ar为2，4，5三氟苯基；
5.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Ar选自苯基、2-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-溴-2，5-二氟苯基。
6.根据权利要求3所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R1为
其中，X选自-OR’、-SR’、-NHR’、-NR’2或-NHS(O)2R’，其中R’选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中X选自-OH、-OMe、-NH2或-NHMe。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R1为四氮唑-5-基。
9.根据权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Ra选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
10.根据权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Rb选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
11.根据权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Rc选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中该化合物选自以下各种化合物：
13.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体和惰性载体。
14.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于抑制二肽基肽酶活性的药物中的用途。
15.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的用途。
16.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防高血糖症的药物中的用途。
17.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防（a）肥胖症；（b）胰岛素抗性；（c）一种或多种脂类疾病的药物中的用途，所述脂类疾病选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL；（d）动脉粥样硬化及其后遗症；（e）生长激素缺陷；（f）调节免疫应答；（g）HIV感染；（h）肠损伤。
18.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防一种或多种疾病的药物中的用途，所述一种或多种疾病选自嗜中性白血球减少症、神经元疾病、肿瘤转移、良性前列腺肥大、齿龈炎、高血压和骨质疏松症、精子活力减少、低葡萄糖耐量；血管再狭窄；过敏性肠综合征；炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；胰腺炎；腹部肥胖症；神经变性疾病；视网膜病；肾病；神经病；X综合症；卵巢雄激素过多症。
19.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体和HMG-CoA还原酶抑制剂在制备用于治疗、控制或预防一种或多种病症的药物中的用途，所述一种或多种病症选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类化合物。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述他汀类化合物选自洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀、瑞舒伐他汀钙、和立伐他汀。
22.一种药物组合物，包括权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体、药学上可接受的载体以及选自以下群组的一或多种化合物：（a）胰岛素敏化剂，选自（i）PPARα激动剂、PPAR配体、PPARoc/γ双重激动剂和PPARoc激动剂，（ii）双胍和（iii）蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂；（b）胰岛素或胰岛素模拟物；（c）磺酰脲类或胰岛素促泌剂；（d）a-葡糖苷酶抑制剂；（e）胰高血糖素受体激动剂；（f）GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；（g）GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；（h）PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；（i）降低胆固醇试剂，选自（j）HMG-C oA还原酶抑制剂，（ii）螯合剂，（iii）烟醇，烟酸或其盐，（iv）PPARα激动剂，（v）PPARo/y双重激动剂，（vi）胆固醇吸收抑制剂，（vii）脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂和（viii）抗氧化剂；（j）PPARγ激动剂；（k）抗肥胖化合物；（l）回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；及（m）抗炎药。
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