CN103664873B - 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物 - Google Patents

作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了作为二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物，及其药物组合物与使用方法。

Description

作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
发明领域
本发明涉及能抑制二肽基肽酶-IV（DipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV）活性的化合物和/或药学上可接受的盐，这类化合物可用于治疗糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代谢综合症、超高胰岛素血症、肥胖、心血管疾病和异常如动脉粥样硬化、脑血管疾病，中枢神经系统疾病或异常包括精神分裂症、焦虑、双向抑郁症、抑郁症、失眠症、认知障碍，胃肠疾病和异常，癌症，炎症和炎性疾病，呼吸系统疾病和异常，骨骼肌异常，骨质疏松、更年期症状或异常，牙周疾病如牙龈炎，和各种免疫调节疾病。
发明背景
二肽基肽酶IV（DipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV，DPPIV,CD26，EC3.4.14.5）是丝氨酸蛋白酶，能特异性水解多肽或蛋白质N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。DPP-IV为II型膜整合蛋白，广泛分布于哺乳动物各组织。DPP-IV在分化上皮细胞表面表达，如肠、肝脏、肾近端小管、前列腺、黄体和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞。血清中存在DPP-IV的可溶性蛋白形式，其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。
DPP-IV有多种生理学相关底物，如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子（regulatedonactivationnormalT-cellexpressedandsecreted，RANTES）、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y（(neuropeptideY，NPY）和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽（glucagon-likepeptide-l，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP）。
GLP-1（7-36）的肽链由29个氨基酸组成，为高血糖素原在小肠内经翻译后加工形成。GLP-1（7-36）在体内具有多种作用，如刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增进饱腹感和减慢胃排空。基于其生理学特性，GLP-1（7-36）作用被认为有助于2型糖尿病的治疗，并可能有助于肥胖症治疗。例如，糖尿病患者外源性给药GLP-1（7-36）（持续静脉给药）能有效改善病症。但是，GLP-1（7-36）在体内迅速降解，体内半衰期极短（t1/2=1.5分钟）。
DPP-IV基因敲除小鼠和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研究均显示，DPP-IV是GLP-1（7-36）在体内的主要降解酶。GLP-1（7-36）被DPP-IV降解成为GLP-1（9-36），推测GLP-1（9-36）为GLP-1（7-36）的生理性拮抗剂。因此，抑制体内DPP-IV可使内源性GLP-1（7-36）水平上升，减少其拮抗物GLP-1（9-36）的生成。因此，DPP-IV抑制剂可能对与DPP-IV活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂异常，糖耐量降低（impairedglucosetolerance,IGT），空腹血糖受损（impairedfastingplasmaglucose,IFG），代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。
抑制DPP-IV可成为2型糖尿病和肥胖的另一具有吸引力的疗法。尽管DPP-IV抑制剂能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但许多抑制剂的半衰期较短，毒性较大。因此，需要开发在有效性、稳定性、选择性、毒性或药代动力学特性至少一个方面具优势的DPP-IV抑制剂用于2型糖尿病治疗。因此，本发明提供了一类新型DPP-IV抑制剂。
发明简要描述
本发明提供至少一个式（I）所示的化合物
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
R1选自:
C1-10烷基，C3-10环烷基，C3-10环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和
杂芳基烷基，其中每个烷基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个，独立选自R6a的取代基取代，且其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个，独立选自R6b的取代基取代；
R2选自:
氢和烷基,其中每个烷基是未被取代的或被至少一个,如1,2,3,或4个,独立选自R6a的取代基取代；
R3选自:
氢,卤素,羟基,C1-4烷基,C2-4烯基,C2-4炔基,C3-7环烷基,杂环基,C3-7环烷基烷基,杂环基烷基,芳基,
杂芳基,芳烷基,和杂芳基烷基,其中每个烷基，烯基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个如1,2,3,或4个,独立选自R6a的取代基取代，且每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1,2,3,或4个,独立选自R6b的取代基取代;
R4选自:
氢，和C1-4烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一个，如1,2,3,或4个,独立选自R6a的取代基取代;
R5选自:
氢,和C1-4烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一个，如1,2,3,或4个,独立选自R6a的取代基取代;或R4与R5一起连同与它们相连的氮共同形成一个杂环；
每个R6a独立地选自：
-OR8,-NR7S(O)mR8,-NO2,卤素,-S(O)mR7,-SR8,-S(O)2OR7,-OS(O)2R8,-S(O)mNR7R8,-NR7R8,-O(CR9R10)nNR7R8,-C(O)R7,-CO2R8,-CO2(CR9R10)nCONR7R8,-OC(O)R7,-CN,-C(O)NR7R8,-NR7C(O)R8,-OC(O)NR7R8,-NR7C(O)OR8,-NR7C(O)NR7R8,-CR7(N-OR8),-CF2,-CF3,-OCF2,和-OCF3,
每个R6b独立地选自：
R6a,C1-10烷基,芳基,芳-C1-4烷基,杂芳基,和杂芳基-C1-4烷基；R7和R8独立地选自：氢,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,环烷基,环烷基-C1-10烷基,杂环基,杂环基C1-10烷基,芳基,杂芳基,芳基-C1-10烷基,和杂芳基-C1-10烷基,其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1,2,3,或4个,独立选自R6a的取代基取代，且每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1,2,3,或4个,独立选自R6b的取代基取代；或
R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0,1或2个额外的独立选自氧，硫和NR11的杂原子的四元到七元杂环，每个R7和R8可以是未被取代的或其中碳或氮原子被至少一个，如1,2或3个,选自R12的取代基取代；
R9和R10独立地选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-10烷基和杂芳基-C1-10烷基；或R9和R10一起连同与它们相连的碳原子共同构成含有0,1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的三元到七元环；
每个R11单独选自：
氢,C1-10烷基,C3-8环烷基,C3-8环烷基C1-4烷基,杂环基,杂环基-C1-4烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基,杂芳基-C1-4烷基,-S(O)mR7,-C(O)R7,-CO2R7,-CO2(CR9R10)nCONR7R8,和-C(O)NR7R8;
每个R12独立地选自：
卤素,C1-10烷基,C3-8环烷基,C3-8环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基,杂芳基-C1-4烷基,-OR7,-NR7S(O)mR8,-S(O)mR7,-SR7,-S(O)2OR7,-OS(O)2R7,-S(O)mNR7R8,-NR7R8,-O(CR9R10)nNR7R8,-C(O)R7,-CO2R8,-CO2(CR9R10)nCONR7R8,-OC(O)R7,-CN,-C(O)NR7R8,-NR7C(O)R8,-OC(O)NR7R8,-NR7C(O)OR8,-NR7C(O)NR7R8,-CF2,-CF3,-OCF2,和-OCF3；
L是连接基团，选自：
-CR7R8-,-O-,-NR7-,-S-,-SO-,和-SO2-；m是1或2；且n是1、2或3。
本发明提供了药物组合物，其包括此处所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一个药学上可接受的载体。
本发明提供了用于治疗选自胰岛素抵抗，高血糖和II型糖尿病的病症的方法，包括对有需要的患者给与有效剂量的此处描述的至少一个化合物和/或其其药学上可接受的盐。
本发明的详细说明
此处所使用的定义如下：
“烷基”是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和指方脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-C10烷基。例如，“C1-C10烷基”中的“C1-C10”指的是有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如，“C1-C10烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
“环烷基”是指具有特定碳原子数的饱和脂肪族环状烃基团。除另有注明外，“环烷基”是指C3-C10环烷基。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
“烯基”是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直线、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，且最多可能存在4个非芳香性的碳碳双键。因此，“C2-C6”烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直线、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直线、分枝或环状烃基。在一些实施例中，最多存在3个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直线、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“烷氧基”是指通过氧桥相连的具有特定碳原子数的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”中的“烷”包括了上述烷基和环烷基的定义。
“芳基”包括：
5元和6元芳香碳环，例如苯基；
至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉和
至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点的是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以"-基"结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上"-亚（-idene）"，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基，而不是芳基。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“杂芳基”是指
5元到8元的芳香单环，该环含有选自N,O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；
8元到-12元双环，该环含有选自N,O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在一个芳环中；和
11元到14元三环。该环含有选自N,O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在一个芳环中。
当杂芳基中S和O的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于（连接位点的编号优先，指定为1位）2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶，2,3-吡嗪基，3,4-吡嗪基，2,4-嘧啶基，3,5-嘧啶基,1-吡唑基，2,3吡唑基，2,4-咪唑啉基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，噻重氮基，四唑基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并咪唑啉基，二氢吲哚基，吡地嗪基，三唑基，喹啉基，吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基，异噻唑基，三嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，苯并三氮唑基，喹喔啉基和异喹啉基。根据下面对杂环基的定义，“杂芳基”包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以"-基"结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上"-亚（-idene）"，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含芳基，也不与之重叠。
若杂芳基的取代基为二环或三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。
“杂环”（和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”）泛指一个单一的环状脂肪烃，通常有3至7个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自O，S，N的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自N,O和S的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代（oxo）取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时，杂环上的任何杂原子或碳原子上均可作为连接点，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
杂环的例子有（连接位点优先排序）1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷酮基，1-哌啶基，2-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-N-氧化物，吗啉基-N氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
此处所用的“芳烷基”是指芳基取代的烷基。如芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些实施中，芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。同样地，当使用“芳基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。
此处所用的“杂环基烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
此处所用的“环烷基烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“C3-10环烷基烷基”时，其中“C3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“C3-7环烷基烷基”时，其中“C3-7”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“C3-8环烷基烷基”时，其中“C3-8”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“环烷基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。
此处所用的“杂芳基烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指环烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。同样地，当使用“杂芳基C1-10烷基”时，其中“C1-10”是指烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。
为避免歧义，例如：当提到烷基，环烷基，杂环基烷基，芳基，和/或其杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果R1是芳烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1个，2个，3个或4个独自选自R6b的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1个，2个，3个或4个独自选自R6a的取代基。
“药学上可接受的盐”，是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵，钙，镁，钾，钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺，仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N,N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇,乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海巴明胺，异丙胺，赖氨酸，甲葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇。
当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸，酒石酸。
“保护基”（Pg）是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟基，叔丁酯基(BOC)，叔丁酯基(CBZ)和氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰乙基，2-(三甲硅基)乙基，2-(三甲硅基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰胺)乙基，2-(对硝基苯硫基)乙基，2-(二苯基膦)-乙基，硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。
至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的“给与”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。
“有效量”是指目标化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”，包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药学组合物，包含：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对服用者无害。
本发明提供了至少一个式（I）所示的化合物
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
R1选自:
C1-10烷基,C3-10环烷基,C3-10环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,和杂芳基烷基,
其中每个烷基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，且其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代；
R2选自:
氢和烷基,其中每个烷基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代；
R3选自
氢,卤素,羟基,C1-4烷基,C2-4烯基,C2-4炔基,C3-7环烷基,杂环基,C3-7环烷基烷基,杂环基烷基,芳基,
杂芳基,芳烷基,和杂芳基烷基,其中每个烷基，烯基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，且每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代;
R4选自:
氢，和C1-4烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代;
R5选自:
氢,和C1-4烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代;或R4与R5一起连同与它们相连的氮共同形成一个杂环；
每个R6a独立地选自：
-OR8,-NR7S(O)mR8,-NO2,卤素,-S(O)mR7,-SR8,-S(O)2OR7,-OS(O)2R8,-S(O)mNR7R8,-NR7R8,-O(CR9R10)nNR7R8,-C(O)R7,-CO2R8,-CO2(CR9R10)nCONR7R8,-OC(O)R7,-CN,-C(O)NR7R8,-NR7C(O)R8,-OC(O)NR7R8,-NR7C(O)OR8,-NR7C(O)NR7R8,-CR7(N-OR8),-CF2,-CF3,-OCF2,和-OCF3,
每个R6b独立地选自：
R6a,C1-10烷基,芳基,芳-C1-4烷基,杂芳基,和杂芳基-C1-4烷基;
R7和R8独立地选自：
氢,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,环烷基,环烷基-C1-10烷基,杂环基,杂环基C1-10烷基,芳基,杂芳基,
芳基-C1-10烷基,和杂芳基-C1-10烷基,其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6a的取代基取代，且每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个如1、2、3或4个独立选自R6b的取代基取代；或
R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0,1或2个额外的独立选自氧，硫和NR11的杂原子的四元到七元杂环，每个R7和R8可以是未被取代的或其中碳或氮原子被至少一个如1、2或3个选自R12的取代基取代;
R9和R10独立地选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，环烷基-C1-10烷基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-10烷基和杂芳基-C1-10烷基；或R9和R10一起连同与它们相连的碳原子共同构成含有0,1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的三元到七元环；
每个R11单独选自：
氢,C1-10烷基,C3-8环烷基,C3-8环烷基C1-4烷基,杂环基,杂环基-C1-4烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基,杂芳基-C1-4烷基,-S(O)mR7,-C(O)R7,-CO2R7,-CO2(CR9R10)nCONR7R8,和-C(O)NR7R8;
每个R12独立地选自：
卤素,C1-10烷基,C3-8环烷基,C3-8环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基,
杂芳基-C1-4烷基,-OR7,-NR7S(O)mR8,-S(O)mR7,-SR7,-S(O)2OR7,-OS(O)2R7,-S(O)mNR7R8,
-NR7R8,-O(CR9R10)nNR7R8,-C(O)R7,-CO2R8,-CO2(CR9R10)nCONR7R8,-OC(O)R7,-CN,-C(O)NR7R8,-NR7C(O)R8,-OC(O)NR7R8,-NR7C(O)OR8,-NR7C(O)NR7R8,-CF2,-CF3,-OCF2,和-OCF3;
L是连接基团，选自：
-CR7R8-,-O-,-NR7-,-S-,-SO-,和-SO2-;m是1或2；且n是1、2或3。
在一些实施例中，L是-CR7R8-。
在一些实施例中，R7和R8至少有一个是氢。
在一些实施例中，每个R7和R8是氢。
在一些实施例中，R2是烷基。
在一些实施例中，R2是甲基。
在一些实施例中，R1是未被取代的芳基或被少一个独立选自R6b的取代基取代的芳基。
在一些实施例中，R1是未被取代的苯基，或是被至少一个独立选自R6b的取代基取代的苯基。
在一些实施例中，R1是未被取代的苯基，或是至少一个独立选自卤素和氰基的取代基取代的苯基。
在一些实施例中，R1选自2-氰基苯基，2-氯-5-氟苯基，2-氰基-5-氟苯基，2-溴-5-氟苯基。
在一些实施例中，R3是氢。
在一些实施例中，R4是氢。
在一些实施例中，R5是氢。
至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐,选自:
(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)苄腈
(R)-3-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(2-溴-5-氟苄基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈和
(R)-3-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(2-氯-5-氟苄基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮。
本发明还提供了治疗对DPPIV抑制有相应的病症的方法,包括对需要抑制DPP-IV的患者给予有效剂量的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
本发明还提供了治疗选自胰岛素抵抗、高血糖或2型糖尿病的病症的治疗方法包括给予需要抑制DPP-IV的患者有效剂量的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
在一些具体例子中，此处描述的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可用于抑制需要抑制DPP-IV的患者如哺乳动物体内DPPIV酶的方法,包括给予有效剂量的本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。本发明还包括至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐作为二肽基肽酶IV活性抑制剂的用途。
除了灵长类动物（如人类）外，其他哺乳动物也可以根据本发明的方法进行治疗。例如，哺乳动物，包括但不限于：牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，豚鼠，老鼠或其它牛科、羊科、马科、犬科，猫科，啮齿类或鼠类动物都可以治疗。不过，该方法也可实行于其他物种，如鸟类（如鸡）。
本发明还提供了组合物,包括此处描述的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐和药学可接受载体。
本发明还提供了制备抑制人或动物体内DPP-IV活性的药剂的方法,包括把至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐和至少一种药学可接受的载体的组合。
在一些实例中,治疗对象是指需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，如人类，男性或女性。
本发明的药物组合物包括任何通过把至少一种式(I)的化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐和至少一种药学可接受的载体混合而制成的组合物。
二肽基肽酶-IV（DPP-IV）是细胞表面蛋白，参与诸多生物功能。它有广泛的组织分布（肠，肾，肝，胰腺，胎盘，胸腺，脾，上皮细胞，血管内皮细胞，淋巴细胞和骨髓细胞，血清），不同的组织和细胞类型中DPP-IV的表达水平不同。DPP-IV与T细胞活化标志物CD26相同，在体外可以剪切大量免疫调节、内分泌和神经多肽。这表明DPP-IV在人类或其他种属的多种疾病过程中起潜在作用。
因此，本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐可用于治疗以下疾病、失调和症状。
2型糖尿病及相关疾病：研究证明，在体内肠降血糖素GLP-1的和GIP被DPP-IV迅速降解失活。DPP-IV(-/-)缺陷小鼠和初步临床试验表明，抑制DPP-IV能增加GLP-1和GIP的稳态浓度，从而提高糖耐量。与GLP-1和GIP类似，很可能其他参与血糖调节的胰高血糖素家族多肽（如PACAP）也会被DPP-IV降解失活。DPP-IV对这些多肽的灭活也在葡萄糖动态平衡中发挥作用。
因此，本发明的DPP-IV抑制剂能有效治疗2型糖尿病，以及治疗和预防伴随Ⅱ型糖尿病的大量并发症，包括但不限于，X综合症（也称为代谢综合症），反应性低血糖和II型糖尿病血脂异常。以下讨论的肥胖，是另一个经常与2型糖尿病并发的症状，本发明的化合物也可能对其有治疗作用。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐能有效治疗或预防下列一种或多种疾病或症状：（1）高血糖，（2）糖耐量降低，（3）胰岛素抵抗，（4）肥胖，（5）血脂代谢紊乱，（6）血脂异常，（7）高血脂，（8）高甘油三酯血症，（9）高胆固醇血症，（10）低HDL水平，（11）高低密度脂蛋白水平，（12）动脉粥样硬化及其后遗症，（13）血管再狭窄，（14）肠易激综合症，（15）炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，（16）其他炎症，（17）胰腺炎，（18）腹部肥胖，（19）神经退行性疾病，（20）视网膜病变，（21）肾病，（22）神经性疾病，（23）X综合征，（24）卵巢高雄激素（多囊卵巢综合征），（25）2型糖尿病，（26）生长激素缺乏，（27）中性粒细胞减少，（28）神经元疾病，（29）肿瘤转移，（30）良性前列腺肥大，（32）牙龈炎，（33）高血压，（34）骨质疏松症，以及其他抑制DPP-IV能治疗的症状。
肥胖：DPP-IV抑制剂可能有助于治疗肥胖。因为研究发现GLP-1和GLP-2可抑制食物摄入与胃排空。
人外源性给予GLP-1能显著降低摄食量，并减缓胃排空时间(Am.J.Physio.,277:R910-R916(1999))。大鼠和小鼠侧脑室给予GLP-1也对其摄食有影响(NatureMedicine,2:1254-1258(1996))。
在GLP-1R(-/-)基因敲除小鼠中并未观察到这种摄食抑制效应，这表明GLP-1的这种作用是通过脑GLP-1受体介导的。与GLP-1类似，很可能GLP-2也受DPP-IV调控。侧脑室给予GLP-2也能观察到与GLP-1类似的抑制摄食效应(NatureMedicine,6:802-807(2000)）。此外，对DPP-IV缺陷小鼠的研究表明，这些动物能抵抗饮食诱导的肥胖及相关病变（如高胰岛素血症）。
生长激素缺乏症：抑制DPP-IV用于治疗生长激素缺乏，这是因为刺激生长激素从垂体前叶释放的多肽——生长激素释放因子（GRF），在体内会被DPP-IV酶水解（WO00/56297）。以下数据显示GRF是一种内源性底物：（1）GRF在体外被剪切成为无活性产物GRF[3-44](BBA1122:147-153(1992));（2）血浆中的GFR迅速降解成为GRF[3-44]；此反应可被DPP-IV抑制剂diprotinA抑制；（3）在人GRF转基因猪的血浆中发现了GRF[3-44](J.Clin.Invest.,83:1533-1540(1989))。因此，DPP-IV抑制剂可用于需要促进生长激素分泌的适应症的治疗。
肠道损伤：研究显示，DPP-IV抑制剂具有用于治疗肠道损伤的潜力，因为作为DPP-IV内源性底物的胰高血糖素样肽-2（GLP-2），对肠上皮细胞有营养作用(RegulatoryPeptides.90:27-32(2000))。给予GLP-2增加啮齿动物小肠重量，减轻结肠炎和小肠炎啮齿类动物模型的肠道损伤。
免疫抑制：DPP-IV抑制可用于调节免疫反应，这是基于DPP-IV酶在T细胞活化和趋化因子加工中的作用，以及DPP-IV抑制剂在体内模型中有效。研究证明DPP-IV和CD26是同一物质，CD26是活化免疫细胞的细胞表面标记物。CD26的表达受免疫细胞的分化和活化状态的调节。普遍认为，CD26在T细胞活化的体外模型中作为共刺激分子发挥功能。许多趋化因子的肽链倒数第二的氨基酸残基是脯氨酸残基，可能是为了避免被非特异性氨基肽酶降解。已证明许多这类趋化因子在体外都可被DPP-IV降解。有些趋化因子（RANTES，LD78-β，MDC，嗜酸细胞活化趋化因子，SDF-1α），在被剪切后其趋化性和信号传导方面的活性会发生改变。
某些趋化因子（RANTES）的受体选择性也可能因此被改变。在体外细胞培养系统中发现了趋化因子的多种N-末端截断形式，包括预期的DPP-IV水解产物。
在移植和关节炎动物模型中已证实了DPP-IV抑制剂是有效的免疫抑制剂。普罗地平（Prodipine，Pro-Pro-联苯-膦酸酯）是DPP-IV的不可逆抑制剂，研究结果表明，它可使异体心脏移植大鼠的存活率延长1倍，从7天延长到14天(Transplantation,63:1495-1500(1997))。在胶原和烷基二胺诱导的大鼠关节炎模型中也测试了DPP-IV抑制剂的作用。结果显示，DPP-IV抑制剂可有统计学意义地减小后肢的肿胀[Int.J.Immunopharmacology,19:15-24(1997)和Immunopharmacology,40:21-26(1998)]。在多种自身免疫疾病（包括风湿性关节炎，多发性硬化症，甲状腺功能亢进（Graves病），与桥本氏甲状腺炎）中，DPP-IV均有表达上调(ImmunologyToday,20:367-375(1999))。
艾滋病毒感染：抑制DPP-IV，可用于治疗EGV感染或艾滋病，因为抑制艾滋病毒进入细胞的一些趋化因子是DPP-IV的潜在底物(ImmunologyToday20:367-375(1999))。对于SDF-1α，剪切水解使其抗病毒活性下降(PNAS,95:6331-6(1998))。因此，可通过抑制DPP-IV稳定SDF-1α，从而减小HIV的感染性。
造血：抑制DPP-IV，可用于治疗或预防造血性疾病，因为DPP-IV可能参与造血过程。环磷酰胺诱导中性粒细胞减少的小鼠模型中，DPP-IV抑制剂Val-Boro-Pro能刺激造血(WO99/56753)。
神经障碍：抑制DPP-IV，可用于治疗或预防各种神经或精神疾病，因为体外研究证实参与多种神经元过程的大量多肽会被DPP-IV剪切。因此，DPP-IV抑制剂可能对神经性疾病的治疗有效。内啡肽-2，β-酪啡肽和P物质都被证明是DPP-IV在体外的底物。在大鼠触电跳出镇痛模型中，DPP-IV抑制剂显示出不依赖于外源性内啡肽-2的显著作用(BrainResearch,815:278-286(1999))。DPP-IV抑制剂的神经保护和神经再生作用在其他方面也得到证实，它能保护运动神经元的兴奋性毒素细胞死亡，在与MPTP同时给药时，它能保护多巴胺能神经元的纹状体神经支配，并且在MPTP处理后以治疗方式给药能促进恢复纹状体神经支配密度[见Yong-Q.Wu,等，"NeuroprotectiveEffectsofInhibitorsofDipeptidylPeptidase-IVInVitroandInVivo,"Int.Conf.OnDipeptidylAminopeptidases:BasicScienceandClinicalApplications,September26-29,2002(Berlin,Germany)]。
自然缺陷DPP-IV的焦虑大鼠有抗焦虑表型(WO02/34243;Karletal.,Physiol.Behav.2003)。使用Porsolt模型和明/暗模型中，DPP-IV缺陷小鼠也有抗焦虑表型。因此，本发明的DPP-IV抑制剂可能对治疗焦虑症及相关疾病有效。
记忆和认知：During等证明了GLP-1激动剂在学习模型（被动回避，Morris水迷宫）和神经损伤模型（红藻氨酸诱导神经细胞凋亡）中具有活性(NatureMed.9:1173-1179(2003))。这些结果表明GLP-1在学习和神经保护中的具有生理性作用。DPP-IV抑制剂能使GLP-1水平稳定，并产生类似的效果。
肿瘤侵袭和转移：抑制DPP-IV，可用于治疗或肿瘤浸润和转移，因为研究发现在正常细胞转变为恶性表型的过程中，包括DPP-IV在内的一些外肽酶表达增加或减少(J.Exp.Med.,190:301-305(1999))。这些蛋白的上调或下调似乎是组织及细胞类型特异的。例如，在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、细胞来源的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌中CD26/DPP-IV表达增加。因此，DPP-IV抑制剂可能在上述肿瘤的治疗中发挥作用。
良性前列腺增生症：抑制DPP-IV可能对良性前列腺增生症的治疗有帮助，因为前列腺增生患者的前列腺组织中DPP-IV活性增加(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333-338(1992))。
精子活力/男性避孕：抑制DPP-IV可能改变精子活力并使男性避孕，因为在精液中，前列腺小体是来源于前列腺并对精子活力十分重要的细胞器，它具有非常高的DPP-IV活性(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333-338(1992))。
牙龈炎：抑制DPPIV，可用于治疗牙龈炎，因为在牙龈缝液中发现DPP-IV活性，在一些研究中发现DPP-IV的活性与牙周疾病的严重程度有关(Arch.OralBiol.,37:167-173(1992))。
骨质疏松症：抑制DPP-IV可用于治疗或预防骨质疏松，因为在成骨细胞中存在GIP受体。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐还可与其他药物联合应用，用于上述疾病、失调和症状的治疗。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐可与一个或多个其它药物联合使用，用于治疗式I的化合物和/或其药学上可接受的盐或其他药物能有效治疗的疾病或症状，特别是联合使用药物更加安全或比单独使用药物更有效的情况。这些其他的药物以常用剂量和用法使用，与至少一种式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐同时或先后使用。当至少一种式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与一个或多个其他药物同时使用时，单位剂型的药物组合物含有至少一种药物和至少一个式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。但是，联合用药疗法也可以是至少一个式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐和其他一个或多个药物按不同的给药周期给药。当与一个或多个其他活性成分联合使用时，本发明所述化合物和其他活性成分可使用比单独用药更低的剂量。因此，本发明的药物组合物，包括但不限于由一个或多个其它活性成分与至少一个式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的组合。
无论分别给药或以同一药物组合物给药，可与至少一个式I化合物和/或至少一个其药学上可接受的盐联合给药的其他活性成分，包括但不限于：（a）其他二肽基肽酶IV（简称DPP-IV）抑制剂;（b）胰岛素增敏剂，包括但不限于（i）PPARγ激动剂，如格列酮类（如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555，罗格列酮，巴格列酮等）和其他PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，如KRP-297和莫格列他，和PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物（例如，吉非罗齐，安妥明，非诺贝特和苯扎贝特），（ii）双胍类如二甲双胍和苯乙双胍，和（iii）蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂；（c）胰岛素或胰岛素类似物；（d）磺脲类药物和其他胰岛素促分泌剂，如格列苯磺丁脲，格列吡嗪，格列美脲和氯茴苯酸类，如那格列胺和瑞格列奈；（e）α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖和米格列醇）；（f）胰高血糖素受体拮抗剂如WO98/04528,WO99/01423,WO00/39088,及WO00/69810中所述；（g）GLP-1，GLP-1类似物，如Exendin4，利拉鲁肽，和如WO00/42026和WO00/59887中所述的GLP-1受体激动剂;（h）GIP和GIP类似物如WO00/58360中所述，和GIP受体激动剂；（i）PACAP，PACAP类似物，和如WO01/23420所述的PACAP的受体激动剂；（j）降胆固醇药物，如（i）HMG-CoA还原酶抑制剂（洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，伊伐他汀和罗伐他汀和其他他汀类药物及其合适的盐），（ii）螯合剂（例如，考来烯胺，考来替泊和交联葡聚糖的二烷基胺基烷基衍生物），（iii）烟醇，烟酸或其盐，（iv）PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物（例如吉非罗齐，安妥明，非诺贝特和苯扎贝特），（v）PPARα/γ双激动剂，如KRP-297，（vi）胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和依泽替米贝，（vii）酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和（viii）抗氧化剂，如普罗布考;（k）PPARδ激动剂，如WO97/28149所述：（l）抗肥胖化合物，如芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5的拮抗剂，CB1受体逆激动剂和拮抗剂，肾上腺素受体激动剂，黑素皮质素受体激动剂，例如黑素皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，与黑色素浓集素（MCH）受体拮抗剂；（m）回肠胆汁酸转运抑制剂；（n）炎症条件下使用的药物，如阿司匹林，非甾体抗炎药如布洛芬，糖皮质激素，柳氮磺吡啶，以及选择性环氧合酶-2抑制剂;（o）降压药，如ACE抑制剂（例如依那普利，赖诺普利，卡托普利，喹那普利，群多普利），A-II受体拮抗剂（例如氯沙坦，坎地沙坦，依贝沙坦，缬沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦），β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂;和（p）葡萄糖激酶激活剂（GKAs）。
可与至少一种式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐联合应用的DPP-IV抑制剂，包括但不限于以下专利所公开的化合物：WO03/004498；WO03/004496；EP1258476；WO02/083128；WO02/062764；WO03/000250；WO03/002530；WO03/002531；WO03/002553；WO03/002593；WO03/000180；andWO03/000181。示例性的DPP-IV抑制剂类化合物包括，异亮氨酸噻唑烷；MK-0431和SYR-322。
与至少一种式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐联合应用的减肥药物包括但不限于：芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，褪黑激素受体激动剂，例如，黑素皮质素受体4激动剂，ghrelin拮抗剂，和黑色素聚集激素（MCH）受体拮抗剂。可与式I化合物联合用药的减肥药的相关综述有：S.Chaki等发表于ExpertOpin.Ther.Patents,11:1677-1692(2001)上的"Recentadvancesinfeedingsuppressingagents:potentialtherapeuticstrategyforthetreatmentofobesity"和D.SpanswickandK.Lee发表于ExpertOpin.EmergingDrugs,8:217-237(2003)上的"Emergingantiobesitydrugs"。
可与至少一种式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐联合应用的神经肽Y5拮抗剂，包括但不限于美国专利US6,335,345和世界专利WO01/14376所公开的化合物。示例的这类化合物包括，GW59884A；GW569180A；LY366377和CGP-71683A。
可与至少一种式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐联合应用的大麻素CB1受体拮抗剂，包括但不限于PCT专利WO03/007887公开的化合物；发表于美国专利US5,624,941的化合物，如利莫那班；发表于WO02/076949的化合物，如SLV-319；US6,028,084、WO98/41519、WO00/10968、WO99/02499、US5,532,237和US5,292,736公开的化合物。
可与至少一种式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐联合应用的黑皮素受体激动剂，包括但不限于专利WO03/009847；WO02/068388；WO99/64002；WO00/74679；WO01/70708和WO01/70337所公开的化合物，以及J.D.Speake等在ExpertOpin.Ther.Patents,12:1631-1638(2002)的"Recentadvancesinthedevelopmentofmelanocortin-4receptoragonists"文中所公开的化合物。
Grimsby等在论文"AllostericActivatorsofGlucokinase:PotentialRoleinDiabetesTherapy"中就葡萄糖激酶激活剂（GKAs）用于糖尿病治疗的潜在安全性和有效性进行了讨论。论文发表于Science,301:370-373(2003)上。
在一些实例中，当本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与一个或多个其他药物同时应用的时候，使用药物组合物，其包含至少一种其它药物和本发明至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。因此，本发明的药物组合物包括一个或多个其它活性成分和本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与至少一种其他活性成分的重量比例可以是不同的，这取决于每种成分的有效剂量。例如，可以使用每个活性成分各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与另外至少一种活性成分合用时，本发明化合物与另一活性成分的重量比例例如从1000：1至1：1000，例如从200：1至1：200范围内。本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与其他活性成分合用时，重量比例一般在上述范围内，但在每种情况下可使用每一个活性成分的有效剂量。
本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与其他活性成分的组合中，可以分别给药，也可联合给药。此外，其中一个成分的给药，可先于，同时，或后于其他成分。
本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的给药方式包括：口服，注射（如肌肉注射，腹腔注射，静脉注射，侧脑室注射，脑池注射或输液，皮下注射，或植入），吸入喷雾，鼻粘膜给药，阴道给药，直肠给药，舌下含服，或局部给药。本发明的化合物可单独或一起制成适宜的单位制剂，该制剂包括常规应用的药学可接受的无毒载体，适合不同给药途径的佐剂和赋形剂。本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐除了对于恒温动物（如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等有治疗作用外，对人类也有效。
含有本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的药物组合物可以根据不同的给药方式制成不同单位剂量形式，可通过药剂学公知技术制备。在一些示例中，本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与包括一种或多种必要的辅料地载体相结合起来。
在一些实例中，药物组合物的制备过程包括，把本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与液体载体或/和微小的固体载体均匀、紧密地结合起来，然后必要时将产品做成所需的剂型。在一些实例中，本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的含量应足以对疾病的发生和进程产生预期的治疗效果。
含有本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的药物组合物可以制成适合口服给药的剂型，如：片剂，口含片，润喉剂，水性或油性混悬剂，分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬胶囊或软胶囊，糖浆剂或酏剂。
适于口服的药物组合物可通过已知的药物制剂工艺制备。为了得到美观可口的药物制剂，该药物组合物中包括一种或几种物质，选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂是由活性成分的药物与无毒的，药学可接受的，适合制备片剂的制剂辅药混合制成。这些辅料可能包括，惰性稀释剂（如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠）；制粒和崩解剂（如玉米淀粉或海藻酸）；粘合剂（如淀粉，明胶，或阿拉伯胶）；润滑剂（如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉）。这些片剂可以不包衣也可以通过已知的包衣技术来延长片剂在胃肠道中的崩解和药物的吸收，从而使药物在一个较长时间内产生持续作用。例如，可采用延迟材料,如硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸。也可以采用美国专利US4256108,US4166452和US4265874中所描述的技术给片剂包衣，使其成为渗透性的片剂以控制药物的释放,如持续释放或延迟释放。
口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊,其特征在于该硬明胶系将本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与惰性固体稀释剂（例碳酸钙，磷酸钙或高岭土）混合制成的;也可以是软明胶胶囊,其特征在于该软胶囊是将本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐与水或油性介质（如花生油，液体石蜡，和/或橄榄油）混合后制成。
本发明的DPP-IV抑制剂的盐类化合物（如钠盐），可以与载体结合制成防止本发明的至少一种化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐被机体快速清除的剂型，如延迟释放片和包衣片。该剂型中也进一步包含其它活性化合物，以获得所期望的特性组合。
口服药物剂型可以是固体剂，凝胶剂或液体剂。固体剂的例子包括但不限于：片剂，胶囊，颗粒和混合散剂。口服片剂更特殊的例子包括压缩片，咀嚼片和肠衣片，糖衣片或薄膜包衣片。胶囊的例子包括硬胶囊或软胶囊。颗粒剂和粉剂可以做成非泡腾剂或泡腾剂。每种剂型都可与其它已知的常用成分联合应用。
在某些实施例中，本发明的DPP-IV抑制剂被制成固体剂型，例如胶囊或片剂。片剂，丸剂，胶囊，锭片等可以任选包含一种或多种下列的成分或者类似性质的化合物：粘结剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂及调味剂。
可用的粘合剂包括但不限于：微晶纤维素，黄蓍胶，葡萄糖溶液，阿拉伯胶浆，明胶溶液，蔗糖和淀粉糊。
可用的润滑剂包括但不限于：滑石粉，淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸钙，石松(lycopodium)和硬脂酸。
可用的稀释剂包括但不限于：乳糖，蔗糖，淀粉，高岭土，盐，甘露醇和磷酸二钙。
可用的助流剂包括但不限于：胶体二氧化硅。
可用的崩解剂包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，褐藻酸，玉米淀粉，马铃薯淀粉，皂粘土，甲基纤维素，琼脂和羧甲基纤维素。
可用的着色剂包括但不限于：批准应用的水溶性FD染料和C染料，水溶性FD染料和C染料的混合物，以及水不溶性FD染料和C染料的氢氧化铝混悬液。
可用的甜味剂包括但不限于：蔗糖，乳糖，甘露醇，人工甜味剂（如甜蜜素(sodiumcyclamate)和糖精），以及任意量的喷雾干燥香料。
可用的矫味剂包括但不限于：从植物（如水果）中提取的天然香料，口感良好的人工合成混合物（包括但不限于：薄荷，水杨酸甲酯）。
可用的湿润剂包括但不限于：丙二醇硬脂酸酯，去水山梨醇单油酸酯，二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。
可用的镇吐包衣剂包括但不限于：脂肪酸，脂肪，蜡，虫胶，氨化虫胶和纤维素醋酸邻苯二甲酸酯。
可用的薄膜包衣剂包括但不限于：羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和纤维素醋酸邻苯二甲酸酯。
如果需要口服,本发明的至少一种式I化合物和/或至少一种药学上可接受的盐任选组合物形式提供,该组合物被制成保护该化合物在胃部酸性环境中不被破坏的形式。例如，该组合物可制成肠溶包衣制剂，以保持其在胃中的完整性，并在肠道内释放活性化合物。组合物也可以制成和抗酸剂或其他类似成分的组合制剂。
当制备的剂型是胶囊剂时，可以任选加入一种液体载体如脂肪油。此外，单位制剂形式还可以任选包括多种其它的成分，该等成分改变制剂的物理性质，其例子如糖包衣或肠溶剂包衣。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种其药学上可接受的盐可以通过制成酏剂，悬浊液，糖浆剂，包衣，咀嚼剂或类似的方式给药。糖浆剂除了含有本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐外，还可任选地包括甜味剂蔗糖，防腐剂，着色剂和香料。
本发明的至少一种化合物或/和至少一种其药学上可接受的盐也可与其他活性物质合用，这些活性物质要对其治疗作用无影响，或能增强其作用，如抗酸药，H2受体阻滞剂和利尿药。例如，当本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐用于治疗哮喘或高血压时，就可以分别与其他支气管扩张剂或抗高血压药物合用。
包含本发明的至少一种化合物或/和至少一种其药学上可接受的盐的片剂中包含的药学可接受载体的例子，包括但不限于：粘合剂，润滑剂，稀释剂，崩解剂，着色剂，调味剂和润湿剂。肠衣片因有肠溶包衣，在胃的酸性环境中可以保持其完整性，并在肠道的中性或碱性环境中才溶解或崩解释放活性化合物。糖衣片可用药学可接受载体压成不同层的片剂。薄膜衣片可以用聚合物或其他合适的包衣来压片。多重压缩片剂可以用前述药学可接受载体通过多次压片制成。着色剂在片剂的制作中也可能被用到。调味剂和甜味剂也可用于片剂，特别是在制作咀嚼片及锭剂中非常有用。
液体口服制剂包括但不限于：水溶液剂，乳剂，混悬剂，溶液，和/或由非泡腾颗粒复溶制成的混悬剂，和由泡腾颗粒复溶制成的泡腾剂。
水溶液剂包括但不限于：酏剂和糖浆剂。此处所述的酏剂是指澄清有甜味的含水酒精制剂。酏剂中可用的药学可接受载体包括但不限于溶剂。溶剂的特别的例子包括：甘油，山梨醇，乙醇和糖浆。此处所述的糖浆剂是指浓缩的糖溶液，如蔗糖。糖浆可以任选进一步包含防腐剂。
乳剂是指一种液体以小液珠的形式均匀分散到另一种液相中的两相体系。乳液可以任选是，但不限于，油包水或水包油乳剂。乳剂中可用的药学可接受载体包括但不限于：非水液体，乳化剂和防腐剂。
复溶成液体口服剂型的非泡腾颗粒剂中所需的药学可接受载体包括：稀释剂，甜味剂和润湿剂。
泡腾颗粒剂的药学可接受载体包括：有机酸和产生二氧化碳的物质，该颗粒剂用于复溶成液体口服剂型。
上述各种剂型都可任选加入着色剂和调味剂。
可能用到的防腐剂的示例性例子包括：甘油，对羟苯甲酸丙酯类，苯甲酸，苯甲酸钠和乙醇。
乳剂中可能用到的非水相液体的示例性例子包括：矿物油和棉籽油。
可能用到的乳化剂的示例性例子包括：明胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，皂粘土和表面活性剂（如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯）。
可能用到的助悬剂的示例性例子包括：羧甲基纤维素钠，果胶，黄蓍胶，硅酸镁铝和阿拉伯胶。稀释剂包括：乳糖和蔗糖。甜味剂包括：蔗糖，糖浆，甘油和人造甜味剂（如甜蜜素和糖精）。
可能用到的湿润剂的示例性例子包括：丙二醇单硬脂酸酯，失水山梨醇单油酸酯，二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯烷基醚。
可能用到的有机酸的示例性例子包括：柠檬酸和酒石酸。
泡腾剂中可能用到的产生二氧化碳的物质的示例性例子包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括已批准使用的水溶性FD染料和C染料，及其它们的混合物。
可能用到的调味剂的示例性例子包括：从植物（如水果）中提取的天然香料和口感良好的人工合成化合物的混合物。
用于制备固体剂型的溶液或悬浊液，如碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酸脂，装入胶囊较容易。溶液的选择和胶囊的制备方法可参考美国专利US4,328,245；4,409,239和US4,410,545。用于制备液体剂型的溶液（如聚乙二醇），可用足够量的药学可接受载体（如水）进行稀释，以便于给药。
此外，可将活性化合物或其盐溶解或分散到植物油，乙二醇，甘油三酸脂，丙二醇酯（如碳酸丙烯酯）和其它类似的载体中，并将液体或混悬液装入硬质或软质曩材中，以制成液体或半固体口服制剂；把上述溶液或悬液封入硬或软胶囊壳。
本发明还包括本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐通过非消化道给药的组合物。非消化道给药途径通常指注射（包括皮下，肌内或静脉注射）给药。注射剂可被制成任意方便给药的剂型，如溶液或混悬液，注射前适于溶解或混悬在液体中的固体，或制成乳剂。
用于将本发明化合物制成注射剂的辅药包括但不限于：水，盐水，葡萄糖，甘油或乙醇。该注射剂中也可以选择性加入少量无毒的辅助成分，如润湿剂和乳化剂，pH值缓冲剂，稳定剂，助溶剂和其他类似物质（如醋酸钠，失水山梨醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸和环糊精）。也可将其制成缓释特性的植入剂，该剂型可以使药物的浓度维持在一个稳定水平（参见美国专利US3710795）。本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐在上述非消化道给药剂型中的含量取决于其特定的性质，该化合物的活性以及患者的需要。
非消化道给药的给药途径包括经静脉，皮下或肌内给药。非消化道给药制剂包括：注射用无菌溶液剂，无菌可溶性干粉，如冻干粉（用前用溶剂溶解），皮下注射用片，注射用灭菌混悬剂，无菌非可溶性干粉（用前用溶剂分散）和注射用灭菌乳剂。注射用溶液可以是水溶液也可以是非水溶液。
用于制备静脉给药制剂的合适载体包括但不限于：生理盐水，磷酸缓冲盐溶液（PBS）和含有增稠剂和增溶剂的溶液（如葡萄糖，聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物）。
可用于制备非消化道给药剂型的药学可接受载体，包括但不限于：水溶剂，非水溶剂，抗菌剂，等渗剂，缓冲液，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮剂和分散剂，乳化剂，分离或螯合剂及其它药学可接受物质。
可能用到的水溶剂包括：氯化钠注射液，林格注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，葡萄糖注射液和乳酸林格注射液。
可能用到的非水溶剂包括：植物油类，棉籽油，玉米油，芝麻油和花生油。
非消化道给药制剂可以加入抑菌剂或抑真菌剂，特别是当药物制剂的有多种包装规格时。可以选用的抗菌剂包括：酚类或甲酚类，汞制剂，苯甲醇，三氯叔丁醇，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯，硫柳汞，苯扎氯铵和苄索氯铵。
可能用到的等渗剂包括：氯化钠和葡萄糖等渗剂。可能用到的缓冲剂包括：磷酸盐和柠檬酸盐。可能用到的抗氧化剂包括硫酸氢钠。可能用到的局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。可能用到的悬浮剂和分散剂包括：羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。可能用到的乳化剂包括：山梨酯80（吐温80）。可能用到的金属离子分离或螯合剂包括，乙二胺四乙酸（EDTA）。
用于增加水溶性的药用载体包括：乙醇，聚乙二醇和丙二醇。用于调节pH调节的载体包括氢氧化钠，盐酸，柠檬酸或乳酸。
为了使注射剂能够产生良好的药理作用，非口服给药制剂中本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的浓度可以适当调节。本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的确切浓度和/或给药剂量应取决于用药患者或动物的体重，年龄和身体状况。
单位剂量的注射制剂可能是封装在安瓿，小瓶或有针注射器中。非口服给药制剂应经常规方法消毒灭菌。
注射剂可以用于局部或全身给药。例如，本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐能够产生药理作用的剂量范围为0.1%w/w到90%w/w或更高，例如在给药组织中本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的浓度大于1%w/w。本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可以一次给药也可以减小剂量分次给药。药物确切的给药剂量和给药疗程取决于非消化道给药部位，载体和其它可通过已知的治疗方案或通过体内外试验数据外推来确定的变量。值得注意的是，患者年龄的不同，给药剂量也不同。应依据个体用药的需要，以及专业人员的判断随时调整患者的用药方案。因此，具体用药时可以参照上述药物浓度范围，但不能局限于该浓度范围。
本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可以通过微粉化制成悬液或其他合适的制剂，或者可以衍生成溶解性更好的活性产物或制备成前药。最终混合物的剂型取决于很多因素，包括预期的给药方式和该化合物在所选载体或溶剂中的溶解性。药物达到可缓解疾病症状时的有效浓度可以通过经验确定。
本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐也可以制成冻干粉，用时再重新配置成溶液，乳剂或其他混合剂。冻干粉也可制成固体或凝胶。
制备无菌冻干粉首先要把化合物溶解到含有葡萄糖或其它适宜辅料的磷酸钠缓冲液中，然后将溶液进行过滤除菌，最后通过常规的工艺技术进行冻干得到所需的剂型。简言之，冻干粉的制备过程包括以下步骤：把葡萄糖，山梨醇，果糖，玉米糖浆，木糖醇，甘油，葡萄糖，蔗糖或其他合适的物质，约1-20％，例如5%至15％，溶解到适当的缓冲液中，如柠檬酸盐，磷酸钠和/或磷酸钾和/或其它常规已知的缓冲液（约为中性pH）。然后再在上述溶液中加入本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，例如在温度高于室温的条件下（30-35℃），搅拌直至其完全溶解。然后再用缓冲液稀释上述溶液到需要的浓度，过滤除菌并除去微粒，确保溶液处于无菌状态后分装进小玻璃瓶冻干。每个小玻璃瓶中可以含有单剂量或多剂量的本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐也可以通过制成局部用药组合物来给药。该组合物可以用于局部给药，也可以用于全身给药。该局部用药组合物可以制成溶液，混悬液，乳剂或类似物，该合剂可制成制剂，如乳膏剂，凝胶剂，软膏剂，乳剂，溶液剂，酏剂，洗剂，悬液，酊剂，糊剂，泡沫剂，气雾剂，灌肠剂，喷雾剂，栓剂，绷带，皮肤贴片或任何其他适合局部给药的制剂。也可以把本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐制成气雾剂用于局部给药，如吸入剂（参看美国专利US4,044,126,US4,414,209和US4,364,923,在该专利中介绍了治疗炎性疾病特别是哮喘的甾族化合物的气雾剂的制备）。这些通过呼吸道给药的制剂可以单独或与一种惰性载体（如乳糖）组合制成气雾剂，喷雾溶液剂或吸入干粉剂。通过呼吸道给药时制剂的颗粒直径应小于50微米，最好小于10微米。
本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐也可以制成局部给药的剂型，如局部涂抹于皮肤和粘膜给药，例如制成凝胶剂，乳剂和洗剂用于眼部疾病，或者用于脑池内或椎管内给药。局部用药的方法包括透皮给药，眼部或粘膜给药或吸入给药。本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的滴鼻液可单独或与其它药学可接受的辅料组合制成鼻粘膜给药制剂。
根据治疗疾病的特点，也可以通过其他的给药方式给药，如局部涂药，皮肤贴片或直肠给药。例如，用于产生全身效应的直肠给药剂型有栓剂，片剂和胶囊剂。此处所述的直肠栓剂，是指可以插入直肠内，在体温条件下软化并融化释放一种或多种具有治疗作用的药理活性成分的固体制剂。栓剂中用到的药学可接受材料有基质或赋形剂，以及可提高栓剂熔点的物质。基质包括：可可脂（可可油），甘油胶，聚乙二醇和甘油一酯，甘油二酯和甘油三酯适当比例的混合物和脂肪酸。也可以用不同基质的混合物。提高栓剂熔点的物质包括鲸脂和蜡。栓剂可以通过罨包法和模压法制备。直肠栓剂的标准重量大约2-3mg。通过直肠给药的片剂和胶囊剂的制备方法和制备用的药学可接受辅料与制备通过口服给药的片剂和胶囊剂一致。
本发明化合物抑制DPP-IV酶活性，发挥疾病治疗与预防作用的剂量一般为约0.1-1000mg/日，可以单次给药也可以分多次给药。
例如，给药剂量为约0.1-约250mg/日，如约0.5-约100mg/日。适宜的剂量范围可为约0.1-1000mg/kg/日,约0.1-500mg/kg/日,或约0.1-50mg/日。在以上的范围内给药剂量可能为，0.1-0.5,0.5-5或5-50mg/日。对于口服给药来说，片剂组合物中含本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐1.0-1000mg，根据治疗患者的症状可调节片剂中活性成分的含量，片剂中本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的含量例如可以为：1.0，5.0，10.0，15.0，20.0，25.0，50.0，75.0，100.0，150.0，200.0，250.0，300.0，400.0，500.0，600.0，750.0，800.0，900.0和1000.0mg。本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的给药方法可以为每天1-4次，如每天一次或每天两次。
在用本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐治疗或预防糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或其它疾病的动物试验中，本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的试验结果普遍令人满意。给药的剂量约为：0.1-3000mg/日，给药的方法可以是每日一次或每日分2-6次给药，或以缓释剂型给药。对多数大型哺乳动物，日给药总剂量约为1.0mg-1000mg，例如约1mg-约50mg。对于体重为70kg的成年人来说，日给药总剂量一般为约7mg-约350mg，可调整给药方案以示药物产生最佳的疗效。
对于具体的患者来说，具体的给药剂量和给药次数应根据具体用药病人而变化，这取决于很多影响因素，包括：本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的活性，本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的代谢稳定性和作用时间长短，病人的年龄，体重，健康，性别，饮食，给药方式与时间，药物的清除率，药物的联合用药情况，疾病的严重程度，以及患者正在接受的治疗情况。
抑制常数可通过下述方法测定。DPPIV剪切其底物Gly-Pro-AMC，生成可发荧光的基团AMC，采用连续荧光法测定所产生的荧光强度。标准的反应体系的总反应容积为100μl，其中包括：约50pM的酶，50μMGly-Pro-AMC和缓冲液（100mMHEPES,pH7.5,0.1mg/mlBSA)。在96孔板中，用荧光分光光度计连续测量AMC的释放，荧光激发波长为360纳米，发射波长为460纳米。在该反应体系中，反应温度为25℃，反应30分钟后有0.8μM的AMC产生。该反应中使用的酶是从杆状病毒表达体系(Bac-To-Bac,GibcoBRL)中得到的可溶性人蛋白，该酶的跨膜区和胞浆延伸区已被切掉。该试验中所用的酶水解Gly-Pro-AMC和GLP-1的动力学常数与文献报道的天然酶的水解反应的动力学常数一致。用上述的标准反应条件测定本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的解离常数，把用DMSO溶解的本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐加入到上述含有酶和底物的反应体系中（DMSO的终浓度为1%），反应温度始终保持在室温。通过竞争性抑制反应的米氏方程对反应速率进行非线性回归，计算解离常数（Ki）。两次测定的解离常数误差通常小于2倍。
例如，以下的实例的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐在前述测定中均有DPPIV抑制活性，对DPPIV抑制作用的IC50均小于1μM。该结果表明这些化合物均为有内在活性的DPP-IV抑制剂。
下列图示和实例具体描述了本发明的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的几种制备方法，但不限制本发明的范围。起始原料按常规方法或此处图解示例的方法制备。
实施例
二肽激肽酶抑制剂的制备
至少一个式I的化合物或其至少一个药学可接受的盐合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，至少一个式I的化合物或其至少一个药学可接受的盐也可能通过其它合成路线的合成得到。
式I的某化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体（如手性中心）。合成至少一个式I的化合物或其至少一个药学可接受的盐可能产生不同异构体（对映异构体，非对映异构体）的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
至少一个式I的化合物也可以制成药学可接收的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将至少一个式I的合物的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式I化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式I化合物盐形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式I化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式I化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱（如氢氧化铵溶液，氢氧化钠等）处理。式I化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合适的酸（如盐酸等）处理。
至少一个式I的化合物或其至少一个药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通过将式I化合物的非氧化形式在接近0℃的条件下与氧化剂（如三氟过氧乙酸，过氧马来酸（permaleicacid），过氧苯甲酸，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等）在惰性有机溶剂（如二氯甲烷等卤化烃）中反应得到。备择地，式I化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
非氧化形式的式I化合物可通过将其N-氧化物与还原剂（如硫，二氧化硫，三苯基磷，硼氢化锂，硼氢化钠，三氯化磷，三溴化物等）在0～80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂（如乙腈，乙醇，水合二氧六环等）中反应制得。
式I化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWiley&Sons,Inc.1999。
根据本发明化合物的发明过程，很容易制备得到至少一个式I化合物和/或其至少一个药学可接受的盐的溶剂化物（如水合物）。至少一个式I化合物和/或其至少一个药学可接受的盐的水合物可采用重结晶方法容易制得，从水/有机溶剂重结晶，有机溶剂如二噁英，四氢呋喃，甲醇等。
通过将本发明化合物的消旋体混合物与光学活性拆分剂反应，形成一对非对映异构体，进而分离非对映异构体，回收光学纯的异构体，从而制得式I化合物的单一立体异构体化合物。虽然化合物的共价非对映异构体衍生物能够分辨得到对映异构体，但最好选择可分离的混合物（如非对映异构体结晶盐）。非对映异构体的物理性质有显著的差别（如熔点，沸点，溶解度，反应性等），可很容易通过这些差异将其分离。该对映异构体可以通过色谱分离，或者最好利用溶解度的不同，采用分离/分辨技术。光学纯的立体异构体随后被回收，得到纯化的光学对映体与拆解试剂不在一定的条件下并不会发生消旋。能从外消旋混合物中分离立体异构体技术的更详尽描述可参见：JeanJacquesAndreCollet,SamuelH.Wilen,Enantiomers,RacematesandResolutions,JohnWiley&Sons,Inc.(1981).。
这些反应中所使用的标志和常识，图表与实例均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或三字母的缩写通常指L型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到以下缩写：g（克），mg（毫克），L（升），mL（毫升），μL（微升），psi（磅每平方英寸），M（摩尔），mM（毫摩尔），i.v.（静脉注射），Hz（赫兹），MHz（兆赫），mol（摩尔），mmol（毫摩尔），RT（环境温度），min（分钟），h（小时），mp（熔点），TLC（薄层色谱法），Tr（保留时间），RP（反相），MeOH（甲醇），i-PrOH（异丙醇），TEA（三乙胺），TFA（三氟乙酸），TFAA（三氟乙酸酐），THF（四氢呋喃），DMSO（二甲基亚砜），EtOAc（乙酸乙酯），DME（1，2-二甲醚），DCM（二氯甲烷），DCE（二氯乙烷），DMF（N,N-二甲基甲酰胺），DMPU（N,N-dimethylpropyleneurea），CDI（1,1-羰基二咪唑），IBCF（异丁基氯），HOAc（乙酸），HOSu（N-hydroxysuccinimino），HOBT（1-羟基苯并三氮唑），Et2O（乙醚），EDCI（ethylcarbodiimino盐酸盐），BOC（tert-butyloxycarbonyl），FMOC（氯甲酸-9-芴基甲酯），DCC（二环己基碳二亚胺），CBZ（氯甲酸苄酯），Ac（乙酰基），atm（大气压），TMSE（2-（三甲硅基）乙基），TMS（三甲硅基），TIPS（三异丙基硅烷），TBS（叔丁基二甲硅基），DMAP（二甲基氨基吡啶），Me（甲基），OMe（甲氧基），Et（乙基），tBu（叔丁基），HPLC（高效液相色谱法），BOP（双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯），TBAF（四丁基氟化物），mCPBA（间氯过氧苯甲酸）。
醚或Et2O均是指乙醚；盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度（摄氏度），所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1HNMR谱采用BrukerAvance400核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以分割模式描述表观多样性，并定为s（单峰），d（双峰），t（三重峰），q（四重峰），m（多重峰），br（泛峰）。
低分辨质谱（MS）和化合物纯度数据来自WatersZQ液质联用色谱的单极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器（ESI），紫外探测器（220和254nm）及蒸发光散射检测器（ELSD）。薄层层析法使用的是0.25mmE.Merck公司的硅胶板(60F-254)，5%的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或p-氧化苯基溶液并在紫外灯下观察。快速柱层析使用的是硅胶（230-400目，Merck公司）
合成路线
至少一个式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明容易地提出。
在如下所述诸反应中有必要对活泼基团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、含硫或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.GreeneandP.G.M.Wutsin"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"JohnWileyandSons,1991。
本发明中的化合物合成方法由以下路线和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处例示的方法制备。
式I的化合物可由中间体II与取代氨基哌啶III反应制备，如路线1（Scheme1），其中R1,R2,R3,R4,R5和L如前所述。式III所示氨基哌啶为文献已知或可用本领域技术人员熟知的方法方便地制备。Y为离去基团：如卤素、硫醚、亚砜或砜。
式IIa所代表的化合物可由中间体VI经路线2（Scheme2）中所述方法制备。VI的中间体为已知或可用本领域技术人员熟知的方法方便地制备。酮酸酯IV与氨基硫脲V反应生成中间体VI。中间体VI在溶剂（如：水）中同时在碱（如：碳酸氢钠）的作用下关环生成三嗪酮VII。三嗪酮VII与碘甲烷反应生成化合物VIII。化合物VIII与亲电剂IX（如：卤素）反应生成中间体IIa。
另，IIa也可用中间体X由路线3（Scheme3）所示方法制备。X的中间体为已知或可用本领域技术人员熟知的方法方便地制备。中间体X在溶剂（如：甲苯）中在碱（如：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）的作用下关环生成化合物XI。化合物XI与碘甲烷反应生成化合物IIa（如路线3（Scheme3）所示）。
某些情况下，为促进反应进行或避免副反应发生，上述反应顺序会发生变更。以下实施例用于更好地理解本发明。但这些实施例仅是举例说明，不应被理解为对本发明的任何限制。
实施例1
(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基--5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)苄腈
步骤A.2-(2-硫代氨基甲酰基肼基)丙酸（3）
向氨基硫脲（2）（4.55g,50.0mmol）与水（90ml）的混合物中加入丙酮酸（1）(4.40g,50.0mmol)。将混合物加热到70℃反应20分钟（有白色固体析出）。冷却到室温后，过滤白色固体，水洗，干燥得2-(2-硫代氨基甲酰基肼基)丙酸(3)。
步骤B.6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5（2H）-酮（4）
向碳酸钠(4.84g,45.6mmol)的水的溶液（300ml）中加入2-(2-硫代氨基甲酰基肼基)丙酸(3,7.35g,45.6mmol)。该混合物加热到回流3.5h后，冷却到室温，向该澄清溶液中加入2N盐酸，调节pH到～5。先后分别用乙酸乙酯（60ml×4）和二氯甲烷萃取（60ml×4）。合并提取物用无水硫酸钠干燥，浓缩得6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5（2H）-酮（4），白色固体。m/z,144(100%,M+1)。
步骤C.6-甲基-3-（甲硫基）-1,2,4-三嗪-5（4H）-酮（5）
向6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5（2H）-酮(4,5.80g,40.6mmol)的纯乙醇（250ml）溶液中先后分别加入氢氧化钠(1.96g,49.1mmol)与碘甲烷(11.5g,81.2mmol)。该混合物40℃加热15h，减压蒸除大部分溶剂后，加入水，有白色固体析出，过滤，乙醇洗涤得到5（3.06g）。水层用二氯甲烷萃取（80mL×4）。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3.34g粗品。残余物经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚:丙酮=1:1～1:2）得6-甲基-3-（甲硫基）-1,2,4-三嗪-5（4H）-酮（5）。MS:m/z,158(100%,M+1)。
步骤D.2-((6-甲基-3-（甲硫基）-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)苄腈(6)
将6-甲基-3-（甲硫基）-1,2,4-三嗪-5（4H）-酮(5,1.546g,9.85mmol)的干燥DMF（10ml）溶液冷却至0℃，向该混合物中加入碳酸钾(1.36g,9.85mmol)和2-氰基苄溴(2.316g,11.82mmol)。将该混合物在0℃下保温16h。，用水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=20%～50%及石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯=1:1:2）得2-((6-甲基-3-（甲硫基）-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)苄腈(6)，MS:m/z,273(100%,M+1),295(60%,M+23)。
步骤E.(R)-叔丁基-1-(4-(2-氰基苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯（7）
将2-((6-甲基-3-（甲硫基）-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)苄腈(6,68mg,0.25mmol)与(R)-叔丁基哌啶-3-氨基甲酸酯(60mg,0.30mmol)的混合物研磨5min，将该混合物在氮气氛围下加热到130℃反应13h，该混合物用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=2:1～1:1及石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯=1:1:2）得(R)-叔丁基-1-(4-(2-氰基苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(7)。MS:m/z,425(100%,M+1),447(40%,M+23)。
步骤F.(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基苄腈(8)
向(R)-叔丁基-1-(4-(2-氰基苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(7，13mg)的二氯甲烷（0.5ml）溶液中加入20%氯化氢甲醇溶液1ml，该混合物室温搅拌2h后，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并萃取层用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水=92:6:2）得(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)苄腈(8)。MS:m/z,325(100%,M+1).
实施例2
(R)-3-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(2-溴-5-氟苄基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
步骤A.甲基2-溴-5-氟苯甲酸酯(10)
向2-溴-5-氟苯甲酸(9)(21.90g,100mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入浓硫酸2ml，该混合物加热回流21h后，蒸除大部分溶剂，残余物用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并萃取层先后分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得甲基2-溴-5-氟苯甲酸酯(10)。
步骤B.(2-溴-5-氟苯基)甲醇(11)
向甲基-2-溴-5-氟苯甲酸酯(10,21.30g,91.4mmol)的干燥四氢呋喃(150mL)溶液中加入NaBH4(6.95g,183mmol)，室温下逐滴加入甲醇（20ml），滴加完毕后，该混合物于室温下搅拌1h，向其中缓慢加入水200ml，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机层分别先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得(2-溴-5-氟苯基)甲醇(11)。
步骤C.1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(12)
将(2-溴-5-氟苯基)甲醇(11,4.10g,20.0mmol)的干燥DME（40ml）溶液冷却到0℃，向其中逐滴加入三溴化磷(3.25g,12.0mmol)的DME溶液（40ml），该混合物缓慢升至室温并搅拌3h，加入100ml水，用石油醚/乙酸乙酯（v/v）=1:1萃取（100ml×2），合并有机层，先后分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(12)。
步骤D.1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(13)
向1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(12,5.36g,20.0mmol)的DMF溶液（20ml）中，加入碘化钠(1.20g,8.00mmol)和硫氰酸钾(3.88g,40.0mmol)。该混合物在氮气氛围下加热到80℃反应12h后，冷却到室温，向其中加入100ml水，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚）得1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(13)。
步骤E.N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(14)
将水合肼(80%,2.22g,35.5mmol)的1,4-二氧六环溶液（20ml）冷却到0℃，向其中加入1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(13,3.16g,12.8mmol)的1,4-二氧六环溶液（5ml）。该混合物在室温搅拌2h，向其中加入100ml冰水，有固体析出，抽滤，水洗，五氧化二磷干燥过夜，得N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(14)。MS:m/z,278(100%,M+1),280(100%),300(10%,M+23),302(10%)。
步骤F.甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(15)
向丙酮酸(352mg,4.00mmol)的甲醇溶液(15mL)中先后加入N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(14)(14,1.112g,4.00mmol)，以及浓硫酸5滴，将该混合物加热到回流7h，蒸除大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取（150ml），有机层先后分别用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(15)。MS:m/z,362(100%,M+1),364(100%),384(60%,M+23),386(60%)。
步骤G.4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(16)
将由钠(273mg,11.88mmol)和干燥甲醇（30ml）新鲜制备的甲醇钠（0.4M）溶于甲醇30ml，向其中加入甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(15,1.434g,3.96mmol)，将该混合物加热回流22h，蒸除大部分溶剂，残余物用水100ml稀释，用2N浓盐酸调节pH为1～2，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=20%～30%），得4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(16)，MS:m/z,330(65%,M+1),332(60%,M+23)。
步骤H.4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(17)
将4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(16,914mg,2.77mmol)悬浮于乙醇15ml中，先后加入氢氧化钠(111mg,2.77mmol)和碘甲烷(787mg,5.54mmol)。将该混合物于室温搅拌10分钟得澄清黄色溶液，反应用水100ml稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并萃取层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=20～25%）得4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(17).1HNMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.73(m,1H),7.16(br,1H),7.05(d,1H),5.09(s,2H),2.56(s,3H),2.32(s,3H).MS:m/z,344(100%,M+1),346(100%)。
步骤I.(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(18)
将4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(17,180mg,0.523mmol)与(R)-叔丁基哌啶-3-氨基甲酸酯(208mg,1.04mmol)研磨5分钟，在氮气氛围下加热到135℃反应13h，反应混合物用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=10～50%）得(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(18).MS:m/z,496(100%,M+1),498(100%)。
步骤J.(R)-3-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(3-氟苯甲基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(19)
向(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(18,30mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中，加入三氟醋酸0.5ml，室温搅拌3h，用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，用硅胶色谱柱纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水=92:6:2）得(R)-3-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(3-氟苯甲基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(19).MS:m/z,396(100%,M+1),398(100%)。
实施例3
(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈
步骤A.(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(20)
向碳酸钠(53mg,0.50mmol)、醋酸钯(3mg,0.013mmol)和N-甲基吡咯烷酮0.5ml的混合物中加入异丙醇3滴和水2滴，该混合物室温搅拌5分钟，向其中加入(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(18,246mg,0.496mmol)的NMP溶液(1.0mL)，并加热到140℃，再加入K4[Fe(CN)6].3H2O(209mg,0.496mmol)，在140℃加热12h，冷却到室温，加入水10ml，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=20～35%）得(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(20).MS:m/z,418(20%),443(100%,M+1),465(95%,M+23)。
步骤B.(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(21)
向(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(20,37mg)的二氯甲烷溶液1ml，加入三氟醋酸0.5ml，室温搅拌1h，用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取(10Ml×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水=92:6:2）得(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(21).1HNMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.96(m,1H),7.36(br,1H),7.29(d,1H),5.23(s,2H),3.15(m,3H),2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.78(d,1H),1.64(d,1H),1.47(m,1H),1.12(m,1H).MS:m/z,343(100%,M+1);
实施例4
(R)-3-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(2-氯-5-氟苄基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
步骤A.甲基2-氯-5-苯甲酸酯(23)
向2-氯-5-氟苯甲酸(22)(35.0g,200mmol)的甲醇溶液350ml中加入浓硫酸5ml，回流反应24h，蒸除大部分溶剂，残余物用水300ml稀释，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得甲基2-氯-5-苯甲酸酯(23)。
步骤B.(2-氯-5-氟苯基)甲醇(24)
向甲基2-氯-5-苯甲酸酯(23,35.0g,185.6mmol)的干燥四氢呋喃溶液（150ml）中加入硼氢化钠(21.2g,557mmol)，室温下逐滴加入甲醇40ml，室温搅拌反应1h，缓慢加入300ml水，二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得(2-氯-5-氟苯基)甲醇(24)。
步骤C.2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯(25)
将(2-氯-5-氟苯基)甲醇(24,25.5g,159mmol)溶于干燥的DME200ml，0℃下滴加三溴化磷(25.8g,95.2mmol)的DME溶液150ml，将该混合物缓慢升到室温，搅拌反应3h，加入水300ml，并用石油醚/乙酸乙酯（v/v）=1:1萃取(200Ml×2)，合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯(25)。
步骤D.1-氯-4-氟-2-(异硫氰酸酯甲基)苯(26)
向2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯(25,22.3g,100mmol)的DMF溶液150ml中，加入碘甲烷(16.0g,107mmol)和硫氰酸钾(19.5g,200mmol)，将反应物在氮气氛围下加热到90℃反应18h后，冷却到室温，加入水200ml，乙酸乙酯萃取(200Ml×2)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚）得1-氯-4-氟-2-(异硫氰酸酯甲基)苯(26)。
步骤E.N-(2-氯-5-氟苄基)肼硫代甲酰胺(27)
将水合肼(80%,13.4g,214mmol)的1,4-二氧六环溶液100ml冷却到0℃，向其中加入1-氯-4-氟-2-(异硫氰酸酯甲基)苯(26,14.4g,71.6mmol)的1,4-二氧六环溶液50ml，该混合物室温下搅拌反应2h后，加入冰水30ml，有固体析出，抽滤水洗，用五氧化二磷干燥过夜得N-(2-氯-5-氟苄基)肼硫代甲酰胺(27)。MS:m/z,234(100%,M+1),236(33%)。
步骤F.甲基2-(2-(2-氯-5-氟苯甲基硫代氨基甲酰基)肼)丙酸酯(28)
丙酮酸(5.63g,64.0mmol)的甲醇溶液150ml中加入N-(2-氯-5-氟苄基)肼硫代氨基甲酰胺(27,14.9g,64.0mmol)和浓硫酸3ml，回流反应15h，蒸除大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯500ml萃取，水洗涤，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得甲基2-(2-(2-氯-5-氟苯甲基硫代氨基甲酰基)肼)丙酸酯(28).MS:m/z,318(100%,M+1),320(35%)。
步骤G.4-(2氯-5-氟苄基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(29)
将由钠(3.80g,165mmol)和干燥甲醇（200ml）新鲜制备的甲醇钠（0.82M）溶于甲醇200ml，向其中加入甲基2-(2-(2-氯-5-氟苯甲基硫代氨基甲酰基)肼)丙酸酯(28,10.00g,31.5mmol)，回流反应36h，蒸除大部分溶剂，残余物加水300ml稀释，用2N稀盐酸调节pH=1～2，乙酸乙酯萃取(250Ml×2)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=20～30%）得4-(2氯-5-氟苄基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(29)。
步骤H.4-(2-氯-5-氟苄基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(30)
向4-(2氯-5-氟苄基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(29,3.06g,10.72mmol)的乙醇溶液(50mL)中，加入碘甲烷(2.44g,17.1mmol)，再加入氢氧化钠(429mg,10.72mmol)，室温搅拌反应40min，得黄色澄清溶液，向其中加入水200ml，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥抽滤浓缩得粗品3.195g，在乙酸乙酯/石油醚中重结晶得4-(2-氯-5-氟苄基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(30)。MS:m/z,300(100%,M+1),302(35%).
步骤I.(R)-叔丁基1-(4-(2-氯-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(31)
将4-(2-氯-5-氟苄基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(30,1.50g,5.0mmol)和(R)-叔丁基哌啶-3-氨基甲酸酯(1.500g,7.50mmol)研磨5min，然后在氮气氛围下130℃加热14h，用硅胶柱色谱纯化（乙酸乙酯/石油醚=10～50%）得(R)-叔丁基1-(4-(2-氯-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(31)，MS:m/z,396(100%,M-56),398(35%),452(100%,M+1),454(35%),474(70%,M+23),476(25%).
步骤J.(R)-3-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(2-氯-5-氟苄基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(32)
向(R)-叔丁基1-(4-(2-氯-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(31,44mg)的二氯甲烷溶液（1ml）中加入三氟醋酸0.4ml，室温搅拌反应1.5h，饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取(10Ml×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得(R)-3-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(2-氯-5-氟苯甲基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮。(32).MS:m/z,352(100%,M+1),354(33%)。
DPPIV体外活性检测
DPPIV活性检测体系中，待测化合物线溶解在二甲基亚砜（DMSO）中，然后用缓冲液（10mMTris-HClpH8.0，0.2MNaCl，0.1%BSA）将其浓度稀释为10-5mol/L、10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L、10-9mol/L、10-10mol/L、10-11mol/L和10-12mol/L。重组人DPPIV（终浓度7.8ng/ml）与以上浓度待测化合物混合，室温下预孵育30分钟，然后加入H-Ala-Pro-AFC（终浓度50μM）启动反应。总反应体积为100μl。
30分钟后检测反应体系的荧光值（405nm激发；535nm发射）。用GraphPadPrism软件计算抑制常数（IC50）。
检测结果见表1。
表1
实施例 IC50(nM)
1 22
2 242
3 3
4 640
DPPIV体内抑制活性
在小鼠中检测化合物对血浆DPPIV活性的抑制作用。本试验使用雄性ICR小鼠（25-30g）。所有小鼠在试验前禁食3小时。各组小鼠（n=6/组）口服灌胃给药溶剂对照或化合物。给药溶液浓度0.15mg/ml，给药剂量3mg/kg。所有剂量组的给药体积均为20ml/kg。溶剂为蒸馏水。在灌胃给药前和给药后的一系列时间点取血。取样15分钟内将血液样品2000g，5min，4℃离心得血清样品。
收集血浆并用荧光法检测。将80mMMgCl2缓冲液加入5ul血清样品中，室温预孵育5分钟，然后加入10μl0.1mM底物Gly-Pro-AMCand20μl缓冲液。混合后每3分钟检测一次荧光值（380nm激发；460nm发射）。给药前的DPPIV活性为100%。用以下公式计算血清DPP-4的相对活性。
DPPIV相对活性%=DPPIV给药后活性/DPPIV给药前活性×100。
3mg/kg实施例3灌胃给药后小鼠血浆中的DPPIV相对活性见表2：
表2：3mg/kg给药后DPPIV的相对活性（DPP-4相对活性%，n=5）
*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;与对照组相比。

Claims (4)

1.至少一个式(I)所示的化合物
和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中
R1选自:
苯基、萘基、茚满、1,2,3,4-四氢喹啉、芴,
5元到8元的芳香单环基，该环含有1到4个的选自N,O和S的杂原子，其余均为碳原子,
其中上述基团是未被取代的或被至少一个独立选自R6b的取代基取代；
R2选自:
氢和
C1-10烷基；
R3选自:
氢,
卤素，是指氟、氯、溴、碘,
羟基,
C1-4烷基,
C2-4烯基,
C2-4炔基,
其中每个烷基，烯基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；
R4选自:
氢，和
C1-4烷基,
其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；
R5选自:
氢,和
C1-4烷基,
其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；
每个R6a独立地选自：
卤素，是指氟、氯、溴、碘,
-CN,
-CF3,
-OCF3,
每个R6b独立地选自：
R6a,
C1-10烷基,
L是连接基团，选自：
-CR7R8-,-O-,
-NR7-,
-S-,
其中，R7和R8独立地选自：氢,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基。
2.药物组合物，包含权利要求1所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐在制备用于治疗对二肽基肽酶IV响应的病症的药物中的应用，包括，对已确认需要的患者给与有效量的权利要求1所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐在制备用于治疗选自胰岛素抵抗、高血糖以及II型糖尿病的药物中的应用，包括对已确认需要的患者给与有效量的权利要求1所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
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