CN105102428B - 新型dpp-iv抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明包括具有β受体阻断剂活性的二肽基肽酶IV(DPP‑IV)的新型抑制剂，提供了包含治疗有效量的DPP‑IV的新型抑制剂的药物组合物，以及治疗疾病的新方法。本文所述的新型DPP‑IV抑制剂可用于治疗神经疾病、糖尿病、炎症性疾病如关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、青光眼、能够用DPP‑IV抑制剂和β受体阻断剂治疗的其他疾病。

Description

新型DPP-IV抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年1月8日提交的No.13/744,795的美国实用专利申请的优先权，后者2012年1月18日提交的美国临时专利申请No.61/587,826的优先权，它们的公开内容作为参照并入到本申请中。
技术领域
本发明涉及具有β受体阻断剂活性的二肽基肽酶IV(DPP-IV)的新型改进抑制剂以及新的改进治疗方法和相关用途。根据本发明的抑制剂可用于治疗和检测各种疾病和其他异常状态，包括影响中枢神经系统的疾病。
背景技术
二肽基肽酶-IV(DPP-IV,EC 3.4.14.5)是在人体中由DPP4基因编码的蛋白。该蛋白是在大多数类型细胞的表面上表达的抗原性酶，与免疫调节、信号转导和凋亡有关。更具体而言，它是牵涉N端二肽从蛋白和其他类型或形式的肽释放的膜锚定氨基肽酶。该酶是一种II型膜丝氨酸肽酶，并且具有优先选择在其N端的倒数第二位携带脯氨酸的蛋白或肽的底物。在脯氨酸残基之前和之后的肽键相对耐普通蛋白酶的裂解。据推测，在肽链的倒数第二位的脯氨酸的存在—许多免疫活性肽、神经肽和肽激素所共有的一个特征—保护了这种肽类不被非特异性外肽酶所降解。DPP-IV的生理作用在于通过从底物肽的N端区域特异性释放含脯氨酸的二肽而激活、失活或降解其底物。
已经发现DPP-IV存在于肾脏、上皮细胞、内皮细胞、小肠、前列腺、大脑、胎盘和肝脏中。在T细胞中，已经表明它等同于记忆细胞表面抗原CD26。显示DPP-IV样活性的其他蛋白包括成纤维细胞活化蛋白(FAP)、由上皮癌和愈合伤口的反应性间质成纤维细胞选择性表达的诱导II型细胞表面糖蛋白[Niedermeyer等人,Eur.J.Biochem.1998 254(1998):650-4]和诱引素/红木蛋白(mahogany protein)，其以膜结合和分泌的形式存在，并且参与色素沉着、能量代谢和CNS髓鞘形成的控制[Tang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(2000)6025-30.]。
DPP-IV活性也在血清、尿、精浆和羊水中被发现。据推测，该可溶性DPP-IV活性能够归因于膜结合形式的DPP-IV的裂解和其催化部分释放到血流中[Augustyns,K.等人,Current Medicinal Chemistry,6(1999)311-327]。另外，在人血浆中的一种不同形式的DPP-IV，其似乎是T细胞表面抗原DPPT-L的分解产物，已经被描述[Duke-Cohan等人,J.Immunol.156(1996)1714-21]。
DPP-IV的生理作用还没有被完全阐明。据认为，DPP-IV尤其在脂肪摄入的调节、尿钠排泄、伤害感受、T细胞激活、血糖调节和消化道的调节上起作用。DPP-IV牵涉疾病状态如HIV感染、糖尿病、关节炎和某些癌症。例如，已发现DPP-IV活性和/或表达在前列腺癌[Wilson等人,J Androl.21(2000)220-6]、结肠癌[Fric等人,Eur.J.Cancer Prev.9(2000):265-8]、皮肤癌[Van den Oord,Br.J.Dermatol.138(1998)615-21]和肺癌[Sedo等人,J Cancer Res.Clin.Oncol.117(1991)249-53]中升高，并且升高的DPP-IV也在良性前列腺增生患者中被发现。DPP-IV的高活性也与在人、牛、马精液中发现的膜泡相关，在那里它被认为在精子活力和存活率的调节中起着作用[Minelli A等人,J Reprod.Fertil.114(1998)237-43；Agrawal等人,J Reprod.Fertil.79(1987)409-19；Arienti等人,FEBSLett.410(1997)343-6]。
也研究了DPP-IV在II型糖尿病中的作用，因为胰高血糖素样肽(GLP-1)可以是DPP-IV裂解的底物，并且已经证实了某些DPP-IV抑制剂在糖尿病的动物模型中的效力。另外，DPP-IV牵涉HIV感染，由于它与CD 26相关。
对患有牛皮癣、类风湿性关节炎和扁平苔藓的人类患者的皮肤成纤维细胞已经报告了高水平DPP-IV表达[Raynaud等人,J Cell Physiol.151(1992)378]。已经表明DPP-IV的抑制增加了TGF-β—一种具有神经保护性能的蛋白的释放。DPP-IV抑制本身牵涉与神经变性有关的细胞机制[参见PCT出版物WO 01/34594]。
从以上可以得出，DPP-IV的抑制剂可以用作治疗许多疾病的药物。尤其，它们可以用作免疫抑制剂、抗炎剂、抑制肿瘤侵袭和转移形成的药物、抑制HIV感染的药物、糖尿病患者血糖水平调节剂、用于避孕和家畜繁殖的影响精子活力和存活率的药剂、治疗皮肤疾病例如牛皮癣的药物以及治疗神经疾病的药物。
DPP-IV抑制在自身免疫病例如糖尿病、关节炎和多发性硬化的治疗中已经被研究。参见PCT公开WO 97/40832和WO 98/19998。另外，PCT出版物WO 94/03055讨论了用DPP-IV抑制剂增产造血细胞。PCT出版物WO 95/11689公开了DPP IV抑制剂阻断HIV进入细胞内的用途。美国专利No.5,543,396公开了抑制剂(某些脯氨酸膦酸酯衍生物)治疗肿瘤侵袭的用途。PCT出版物WO 95/34538提及了某些丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如某些DPP-IV和PEP抑制剂)用于治疗炎症相关性神经疾病/自身免疫病如多发性硬化的用途。对于具有DPP-IV抑制活性的化合物还描述了在炎症性疾病的实验模型中的效力，表明此类化合物可用于治疗疾病如类风湿性关节炎和炎性肠病。Augustyns等人(Curr.Med.Chem.6(1999)311-327)和Hildebrandt等人(Clinical Science 99(2000)93-104)评述了各种DPP-IV抑制剂的广泛治疗潜力。已经发现口服DPP-IV抑制剂改善了葡萄糖依赖性胰岛素分泌和减低胰高血糖素的不适当分泌[Rosenstock等人,"Dipeptidyl peptidase-4inhibitors and themanagement of type 2diabetes mellitus(二肽基肽酶-4抑制剂和2型糖尿病的管理)",Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 14(2):98-107(April 2007)]。
在该领域中已经调查了以携带脯氨酸类似物的分子为基础的DPP-IV抑制剂。例如，PCT出版物WO 95/11689公开了脯氨酸的α-氨基硼酸类似物。PCT出版物WO 98/19998公开了N-取代2-氰基吡咯烷类作为DPP-IV抑制剂。PCT出版物WO 95/34538公开了各种含有脯氨酸的化合物及其膦酸酯衍生物。作为DPP-IV抑制剂的脯氨酸膦酸酯衍生物也在美国专利No.5,543,396中被公开。分别地，美国专利No.6,172,081公开了具有强力DPP--W抑制活性的系列四氢异喹啉3-羧酰胺(carboxaminde)衍生物；美国专利Nos.6,166,063和6,107,317公开了N-取代的2-氰基吡咯烷和4-氰基噻唑烷。WO 95/15309公开了作为DPP-IV抑制剂的各种氨酰基化合物。WO 01/68603公开了作为DPP-IV抑制剂的一类环丙基稠合的吡咯烷衍生物。作为DPP-IV抑制剂的N-取代的2-氰基吡咯衍生物及其药物组合物在美国专利申请出版物2001/0031780中被教导用于治疗各种代谢疾病.
β-受体阻断剂(有时简写为β-阻断剂)或者β-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂或β-受体拮抗剂是一类用于各种适应症的药物。它们尤其用于控制心律失常、心肌梗死(心脏病发作)后心脏保护和高血压。作为β-肾上腺素能受体拮抗剂，它们减小肾上腺素和其他应激激素的效应。在1958年，第一个β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素由Eli Lilly Laboratories合成，但James W.Black先生在1962年第一次发现了β-受体阻断剂普萘洛尔和普罗纳赛洛的临床意义上的使用；它彻底改革了心绞痛的医疗管理，被许多人认为是20世纪临床医学和药理学上的最重要的贡献之一。
发明内容
因此，本发明的目的是提供新型治疗产品、方法和另外具有其他活性例如β-受体阻断活性的新型二肽基肽酶抑制剂。在完成该目的和其他目的的过程中，根据本发明的一个方面，提供了包括以下详细描述的通式的改性N取代氰基吡咯烷化合物的二肽基肽酶IV的抑制剂。
附图说明
用于进一步理解本发明、结合到本申请中并构成本申请的一部分的附图与说明书一起用于解释本发明的原理。在附图中：
图1是根据本发明的一个实施方式的用于生产1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的示例性合成程序。
图2是根据本发明的示例性DPP IV抑制剂的IC50值的表格。
图3是图2的化合物(7)的肾上腺素能β1受体试验和肾上腺素能β2受体试验的结果表。
具体实施方式
本发明提供了具有其他活性例如β-受体阻断剂活性的二肽基肽酶IV的新型抑制剂，其包括以下通式(I)的改性N-取代的吡咯烷化合物：
其中由X、Z、N以及它们所连接的碳原子形成的吡咯烷环是饱和的，或者任选地含有一个双键；
A可以是H、F或CN；
X选自CH2、CH、S、O、NH、N、C＝O、CF2、CF、CH-Y和C-Y，其中Y是卤素、羟基或C1-C3烷氧基；
Z选自CH2、CH、CF2、CF、C-Y和CH-Y；
其中X或Z的一个必须是CH2；或者是CH，如果所述吡咯烷环含有一个双键；其中G是：
其中M、Q和V表示碳原子；
n是0或1；以及
其中R1和R2与V和Q连在一起，或者R2和R3与Q和M连在一起，形成3-6员饱和碳环或者杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S和N中的杂原子。
在本发明的另一个方面中，提供了以下通式II和IIa的DPP IV抑制剂：
其中A可以是H、F或CN；
其中X和Y独立地是H、W、W′或W"，其中W′是饱和环烃；W"是非环状直链或支链烷基；以及W可以是式III和IV的任意一个定义的基团：
其中J1是下列之中的任何一个：
(1)氢、
(2)羟基、
(3)羟甲基、或
(4)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基；以及
其中J2和J3独立地是下列之中的任何一个：
(1)氢、
(2)卤素如氯、溴或氟、
(3)羟基、
(4)氨基、
(5)二(C1-5烷基)氨基、
(6)单(C1-5烷基)氨基、
(7)硝基、
(8)氰基、
(9)C1-6烷基、
(10)C3-8环烷基、
(11)C2-5烯基、
(12)C1-4烷氧基、
(13)C1-4烷硫基、
(14)C2-5烯氧基、
(15)C1-5烷酰基如甲酰基、戊酰基等、
(16)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或
(17)杂环；
J1和J2或J2和J3可以形成环、脂族或芳族环。
J4、J5可以是H、F、Cl、烷基、芳基、杂环基团。
本发明的新型化合物包括所有光学异构体形式例如纯对映体或含有光学异构体的混合物例如外消旋混合物和化合物。本发明的新型化合物包括作为纯盐或含有它们的混合物的所有盐形式。该盐可以在新型化合物与盐酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸之间形成。根据本发明的新型二肽基肽酶-IV“抑制剂”显示了在0.0015μM～33μM范围内的作为IC50测定的Dpp IV抑制效果。DppIV抑制效果可以通过文献中已知的方法来测定。IC50的测定程序在下文参考图2来描述。
蛋白水解酶二肽基肽酶IV(DppIV)在体外通过底物甘氨酰-脯氨酰4-甲氧基-β-萘胺(Gly-Pro 4-methoxy-β-naphthyiamide)在化合物7的存在下来监测。将20μl的1.3mMDppIV用吸液管加到总体积100μL的含有各种浓度的化合物7的24个微量离心管中。样品在5,000RPM下彻底涡动和离心30秒钟。然后将该微量离心管放置在37℃水浴上并孵育30分钟。在孵育之后，添加0.625μM的底物，并用孵育缓冲液将体积调节至130μM。将样品在5,000RPM下彻底混合和离心30秒钟，然后在37℃水浴中放置另外30分钟。通过添加1ml的100mM柠檬酸盐缓冲液pH4.0来终止反应，并彻底涡动1分钟。各样品的激发和发射光谱分别在340nm和425nm下用Fluoromax-II荧光计测定。各样品的空白对照通过在与底物开始反应之前添加柠檬酸盐缓冲液来制备。
图2是根据本发明的示例性DppIV抑制剂的IC50值的表格，包括1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(在以下图1中用7表示)。1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(图1化合物)的IC50值也在肾上腺素能β1受体试验和肾上腺素能β2试验中测定。肾上腺素能β1受体试验和肾上腺素能β2受体试验示于图3，操作程序在以下描述。
肾上腺素能β1受体试验的操作程序：
将在CHO-K1细胞中表达的人重组肾上腺素能β1受体用于改良Tris-HCl缓冲液pH7.4。将25μg等分试样用0.03nM[125I]氰基吲哚洛尔在25℃下孵育120分钟。在100μΜS(-)-普萘洛尔的存在下估算非特异性结合。将受体过滤和清洗，然后对过滤器计数以测定特异性结合的[125I]氰基吲哚洛尔。化合物在10μΜ下筛选。
肾上腺素能β2受体试验的操作程序：
将在CHO细胞中表达的人重组肾上腺素能β2受体用于改良Tris-HCl缓冲液pH7.4。将50μg等分试样用0.2nM[3H]CGP-12177在25℃下孵育60分钟。在10μΜICI-118551的存在下估算非特异性结合。将受体过滤和清洗，然后对过滤器计数以测定特异性结合的[3H]CGP-12177。化合物在10μΜ下筛选。
式I、II和IIa的化合物具有作为药物，尤其治疗能够通过抑制DppIV来缓解的疾病的药物的重要用途。这种疾病的实例在下文中列出。然而，本发明的方法不仅仅限于治疗此类疾病。因此，本发明的化合物结合于DppIV并抑制DppIV的能力进一步使得式I、式II和IIa的化合物可用于各种诊断和研究应用。例如，体外技术能够用于鉴定和表征在无细胞环境中与DppIV相互作用的细胞成分或化合物，当式I、II或IIa的化合物用于在这些其他化合物或细胞成分的存在下竞争性结合或抑制DppIV时，情况就是如此。此外，式I、II和IIa的化合物可以用适合的放射性同位素标记，以这种形式用于测定DppIV在既定组织样本中的细胞或组织分布，或者用作诊断医学成像剂用于例如表达高水平DppIV的肿瘤的可视化。
本发明的另一个方面提供了在需要这种治疗的患者中治疗疾病的方法。根据这些方法用本发明的化合物和组合物治疗的疾病包括神经疾病、糖尿病、高血糖症、肥胖症、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征、关节炎、自身免疫性疾病、艾滋病(AIDS)、骨质疏松症、慢性炎性肠疾病、艾滋病、转移性癌、以及皮肤疾病例如牛皮癣和扁平苔癣。这些化合物进一步用作移植受者的免疫抑制剂、影响精子功能的避孕药和用于治疗厌食症。
本发明的化合物能够单独或者以其与适合的载体或赋型剂混合的药物组合物的形式给药于动物或人体患者，以治疗或改善各种疾病的剂量。根据本发明的化合物优选具有充分的稳定性、效力、选择性、溶解度和利用率，使得可安全和有效用于疾病、损伤和其他异常医学状态或损害，包括中枢神经系统、周围神经和其他器官的医学状态或损害。治疗有效剂量是指足以影响神经或神经元细胞的活性、在细胞或生物体中产生可检测到的变化或者治疗人体或其他哺乳动物的疾病的化合物的量。在本发明中以其各种语法形式使用的词语“治疗”是指预防、治愈、逆转、减轻、缓解、最大程度减少、抑制、改善或停止疾病状态、疾病进展、损伤、创伤、缺血、病原体(例如细菌、原生动物、寄生虫、真菌、病毒、类病毒、和/或朊病毒)、外科手术或其他异常或不利条件(所有这些统称为如本领域技术人员所理解的“疾病”)的有害影响。根据本发明的化合物的“治疗有效量”是能够获得有效治疗的量，并且这种量能够根据目前的教导由本领域技术人员来确定。
本发明的方法包括：(i.)给药式I、II或IIa的化合物，其中该化合物本身在目标疾病的治疗中具有治疗活性；或者(ii.)给药式I、II或IIa的化合物的前药，其中这种前药是能够在给药之后代谢转化为式I、II或IIa的化合物的任何化合物，或者(iii.)给药式I、II或IIa的化合物，其中该化合物在给药之后能够代谢转化为代谢物，并且该代谢物在目标疾病的治疗中具有治疗活性；或者(iv.)给药式I、II或IIa的化合物的代谢物，其中该代谢物在目标疾病的治疗中具有治疗活性。因此，在本发明的方法中，式I、II或IIa的化合物的使用明确地不仅包括该化合物本身的使用，而且在本段落中论述的变型ii、iii和iv，所有这些变型明确地是在以下权利要求的范围内。
治疗有效剂量可以单独给药，或者与其他治疗组合作为联合治疗。配制和给药本申请化合物的技术例如可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.,Easton,Pa.,第18版(1990)及其后续版本中找到。
适当的给药途径可以包括例如口服、直肠、粘膜、口含、或者肠道给药；胃肠外递送，包括肌内注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内注射、直接心室内注射、静脉内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射，以及任选作为储库型或缓释制剂。而且，可以在靶向药物递送系统中给药本发明的药剂，例如在涂布抗体的脂质体中。该脂质体选择性地被定向到表达适当抗原的细胞并被这些细胞所占用。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方式来制造，例如通过普通混合、溶解、乳化、封入胶囊、包埋或冻干方法。以下示例性方法参照图1来描述。
获取1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)吡咯烷-2,5-二酮(表示为3)：
将3滴吡啶加入到2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(4.5g,30mmol)和吡咯烷-2,5-二酮(3.3g,33mmol)在乙醇(35mL)中的混合物中。将反应混合物加热至回流达4小时。在室温下放置24小时之后，获得沉淀(3.7g)。通过过滤收集该固体1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)吡咯烷-2,5-二酮(用3表示)，且不用纯化而在下一步中使用。
获取1-氨基-3-苯氧基丙-2-醇盐酸盐(用4表示)：
将1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)吡咯烷-2,5-二酮(3.5g,13.1mmol)(如以上用3表示)在HC1(12N,20mL)和乙醇(20mL)中的溶液加热至回流达6小时。在薄层色谱法(TLC)显示反应完成之后，将该混合物在真空中浓缩，获得白色残留物，将其溶解在水(20mL)中，用醚(3*50mL)清洗。将水相浓缩，获得粗产物，从甲醇中结晶出来，获得2.9g的1-氨基-3-苯氧基丙-2-醇盐酸盐(用4表示)。
获取1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(用6表示)：
将1-氨基-3-苯氧基丙-2-醇盐酸盐(7.9g,38.8mmol)和1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(6.1g,35.3mmol)在DCM(250mL)中的溶液添加到三乙胺(15mL,106mmol)中。将该混合物在室温下搅拌过夜。在TLC显示反应完成之后，将该混合物用盐水清洗。水溶液用二氯甲烷(DCM)(3x100mL)萃取，将合并的DCM溶液浓缩，获得粗产物，再通过柱色谱法提纯，获得3.5g的1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(用6表示)。收率是33.6％。
获取1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(用7表示)：
将1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(3.4g,11mmol)溶解在醚(10mL)中。然后，在-20℃下将HCl在二噁烷中的溶液(4M,3mL,12mmol)添加到该反应混合物中，再升温至室温并搅拌1小时。
在TLC显示反应完成之后，将该混合物浓缩。将醚添加到残留物中，获得3.5g的灰白色固体的1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(用7表示)。收率为89.3％。分子量通过质谱法确认(MS+:340)。
本领域技术人员容易理解，根据本发明使用的药物组合物因此可以以常规方式使用一种或多种包括赋型剂和助剂的生理上可接受的载体来配制，其便于将活性化合物加工成制剂，因此能够在药物上使用。
对于注射，本发明的化合物可以配制成水溶液，优选在生理相容的缓冲液例如汉克溶液、林格氏液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜或口含给药，在制剂中可以使用适于透过屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中是已知的。
对于口服给药，该化合物可以容易地通过将活性化合物与本领域技术人员公知的药用载体结合来配制。此类载体能够使本发明的化合物配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、速溶制剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以便被所要治疗的患者口服摄入。用于本发明的化合物口服使用的药物制剂能够通过使用固体赋型剂，任选研磨所得混合物，如果需要在添加适合的助剂之后将颗粒混合物加工成片剂来获得。适合的赋型剂尤其是填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
一般，该药物组合物还可包括适合的固体或凝胶相载体或赋型剂。此类载体或赋型剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐例如海藻酸钠或许多其他崩解剂(例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pa.,第18版(1990)及其后续版本)。
对于吸入给药，根据本发明使用的化合物便于以气溶胶喷雾形式从加压包装物或喷雾器递送，借助适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、加压空气或其他适合的气体或混合物。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供一个阀门来输送计量的量来确定。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊或药筒可以配制成含有化合物和适合的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
该化合物可以配制成胃肠外注射给药，例如通过推注或连续输注。用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以作为适当的油性注射悬浮液来制备。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可以含有适合的稳定剂或者增加化合物溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，活性成分可以是在使用之前用适合的载体例如无菌无热原水重构的粉末形式。
该化合物还可以配制成直肠组合物例如栓剂，例如含有普通栓剂基质如可可黄油或其他甘油酯。除了上述制剂以外，该化合物可以配制为储藏制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入)或者肌内注射来给药。因此。例如，该化合物可以用适合的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或微溶衍生物例如微溶盐来配制。
本发明的化合物可以进一步配制成用于局部施用的药物或化妆品组合物，以水溶液、醇溶液、水/醇溶液或油溶液的形式，或者以洗液或血清型的分散体的形式，以通过将脂肪相分散在水相中(O/W)或者将水相分散在脂肪相中(W/O)获得的、具有牛奶样的液体或半液体稠度的乳液的形式，水性或无水凝胶、泡沫或乳膏型的具有柔软结持度(softconsistency)的悬浮液或乳液形式，或者以微胶囊或微粒子的形式，或者，以离子和/或非离子型的泡状分散体的形式，或者此外可以以包括加压推进剂的气溶胶组合物的形式给药。用于治疗皮肤疾病例如牛皮癣或扁平苔藓的本发明的化合物还能够配制成头发护理用的各种组合物，尤其香波、头发定型液、治疗洗剂、定型乳膏或凝胶、染色组合物(尤其氧化染料)，任选以颜色增强的香波、头发结构重建洗液、烫发组合物等的形式。包括本发明的化合物的药物或化妆品组合物还可以含有化妆品领域常用的添加剂和助剂，例如胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填料、掩蔽剂、气味吸收剂和着色剂。这些不同添加剂和助剂的量是通常在化妆品领域使用的量，例如是组合物的总重量的0.01-20％，优选0.1-10％，更优选0.5-5％。除了本发明的一种或几种化合物以外，局部使用的组合物可以进一步含有本领域已知用于促进头发生长或防止或延缓脱发的其他试剂，没有限制地例如是生育酚烟酸、烟酸苄酯、2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶-3-氧化物，或者可以含有其他活性剂例如抗菌剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂、止痒剂、麻醉剂、角质溶解剂、抗脂溢剂、去头屑剂、或抗痤疮剂。根据本发明的化妆品或药物组合物能够局部施用于个体的头皮和皮肤的受影响的区域，任选保持接触数小时，然后任选冲洗。例如，可以在晚上施用含有有效量的至少一种本发明的化合物的组合物，保持该组合物接触过夜，任选在早上清洗。这些施用能够每日重复达一个月或多个月，取决于使用其的特定个体。
脂质体和乳液是公知的疏水性药物的递送媒介物或载体的实例。还可以使用某些有机溶剂例如二甲亚砜。另外，这些化合物可以使用缓释系统来递送，例如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透性基质。各种缓释材料已经技术成熟，并且是本领域技术人员所公知的。缓释胶囊取决于它们的化学性质可以释放化合物达几周到超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以采用其他的稳定策略。
适合用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以有效实现它们的预期目的、实现治疗益处或者在细胞、组织或器官的功能上发挥可检测到的变化的量含有的组合物。更具体而言，治疗有效量是指有效防止所要治疗的患者的现有症状的进展或减轻现有症状的量。确定有效量是在本领域技术人员的能力范围内，尤其鉴于本文提供的详细公开。
本发明的化合物可以与一种或几种其他治疗剂联合给药，或者与一种或几种其他治疗剂一起配制成药物组合物。此类其他治疗剂在本领域中本身是已知的，并且在本发明的该实施方案中与式I、II或IIa的化合物一起使用的具体药剂取决于所要治疗的疾病。其中式I、II或IIa的化合物可用作治疗剂的疾病包括糖尿病、高血糖、血糖稳态受损、糖耐量受损、不孕、多囊卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植排斥反应、自身免疫疾病(如硬皮病或多发性硬化)、各种免疫调节疾病(例如红斑狼疮或牛皮癣)、艾滋病(AIDS)、肠道疾病(例如坏死性肠炎、微绒毛包涵体病、或乳糜泻)、化疗引起的肠粘膜萎缩或损伤、骨质疏松症、X综合症的代谢紊乱综合症、糖尿病并发症、高胰岛素血症、肥胖、动脉粥样硬化及相关疾病、炎性肠道疾病(如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肥胖症、动脉粥样硬化和神经变性疾病。
本发明化合物进一步可用作移植受者的免疫抑制剂、影响精子功能的避孕剂、以及用于厌食的治疗。由此可见，与本发明的化合物联合使用的其他治疗剂选自本领域已知在所要治疗的疾病上具有治疗效用的此类药剂。在糖尿病的治疗中，例如，式I-XI的化合物可以与一种或多种其他类型的抗糖尿病剂联合使用，可以通过这里所述的任何途径以同一剂型给药，或者以单独的剂型给药。可以与本发明的化合物联合使用的这些其他类型的抗糖尿病剂本身在本领域中是已知的，例如包括双胍类，磺酰脲类如格列本脲，葡糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类例如曲格列酮糖原磷酸化酶抑制剂，和胰岛素。在炎症性疾病的治疗中，例如，式I，II和IIa的化合物可以与本身在该疾病中具有治疗效用的一种或几种药剂如阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生钠、塞来考昔或罗飞考昔联合使用。
化合物或组合物的毒性和治疗效果可以通过细胞培养或实验动物的标准药物、药理和毒理学程序来测定。例如，存在测定LD50(群体50％致死剂量)和ED50(群体50％治疗有效剂量)的多种方法。在毒性效果和治疗效果纸件的剂量比是治疗指数，它能够表示为LD50与ED50之间的比率。具有高治疗指数的化合物和组合物是优选的。由细胞培养试验或动物研究获得的数据能够用于配制用于人体的剂量范围，这在本领域中已经早就被确立[参见例如Fingl等人,The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ch.1p.1(1975)]。
本发明的化合物可以通过单一剂量或多个离散的剂量或连续输注来给药。因为这些化合物优选是非肽类、容易扩散和相对稳定的，因此它们能够很好适用于连续输注。
大约0.1mg到大约10,000mg的活性成分的剂量水平可用于治疗上述疾病，优选的水平是大约0.1mg到大约1,000mg，最优选1mg到大约1000mg。对于任何特定患者，具体的剂量水平和因此治疗有效量根据各种因素而改变，包括所使用的具体化合物的活性和它在药物作用部位的生物利用率；年龄、体重、一般健康状况、患者的性别和饮食；给药时间；排泄速率；联合用药；所治疗的特定疾病的严重程度；以及给药的形式。典型地，体外剂量效应结果提供了患者给药的适当剂量的有用指导。动物模型的研究也是有帮助的。确定适当的剂量水平的考虑因素是技术人员可以获得的。
体内试验结果用根据本发明的1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(用7表示)获得，这支持大约0.1mg至约10,000mg，更优选约0.1mg至约1,000mg，最优选1mg至约1000mg的活性成分的体内剂量水平用于上述病症的治疗。具体地，进行饮食诱导的肥胖小鼠的口服葡萄糖耐量试验。使用雄性C57BL/6小鼠(6-8周龄)。小鼠喂食贫脂肪(对照组)或高脂肪(DIO组)饮食(分别5wt％和35wt脂肪)达6-9周，然后进行口服葡萄糖耐量试验。在施加葡萄糖负荷(2g/kg)之前1小时，禁食DIO小鼠口服给药载体(0.5％甲基纤维素)和1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(用7表示)30、10或3mg/kg。血糖在各个时间点使用血糖仪从尾部采血测定。血糖反应曲线(AUC，t＝2小时)以上三组分别是18.7+1.6，20.1±0.7，21.3±1.5。
本发明的适合化合物能够以冻干形式给药。在该情况下，1-1000mg，优选20-500mg的本发明的化合物可以在单个管形瓶中与载体和缓冲剂例如甘露醇和磷酸钠一起冻干。该化合物可以在给药之前在管形瓶中用抑菌水重构。
在治疗神经变性疾病中，例如，本发明的化合物优选口服、直肠或胃肠外给药，每日1-6次，并且可以按照较高浓度的初始单次剂量。在皮肤疾病例如牛皮癣或扁平苔藓的治疗中，例如，本发明的化合物优选局部给药或口服给药每日1-4次。
对于本发明的化合物、方法和用途，能够使用规定药物递送的时间和顺序的任何给药方案。这种方案可以包括用其他治疗剂预治疗和/或共同给药。
本发明的其他方面可以整体参照本公开与本说明书通篇引用列举的参考文献和本领域普通技术人员的知识来设计。所有引用的参考文献能够全部被用来使人们实施和利用这些其他方面。应该领会的是，本领域技术人员可以设计变型和其他实施方案。所附权利要求意图涵盖落入本发明主旨和范围内的所有这些变型和实施方案。

Claims (9)

1.选自下列化合物中的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐：
2.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物与药用载体、稀释剂或赋型剂的组合。
3.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐在制备β受体阻断剂中的用途。
4.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐在制备有效对抗自身免疫病的免疫抑制剂中的用途。
5.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐在制备有效对抗炎症性疾病的抗炎剂中的用途。
6.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐在制备有效对抗代谢疾病的代谢剂中的用途。
7.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐在制备有效对抗心血管疾病的心脏药中的用途。
8.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐在制备在心肌梗死后有效提供心脏保护的心脏药中的用途。
9.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐在制备有效对抗神经变性疾病的神经保护药中的用途。
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