CN102850330A - 经溴代的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有式(I)结构的N-取代的吡咯烷衍生物，及其作为DPP-IV抑制剂用于治疗和/或预防糖尿病以及其它与DPP-IV相关的疾病的治疗活性物质。
Description
本申请是申请日为2008年9月23日、申请号为CN 200810161373.1的中国发明专利申请“N-取代的吡咯烷衍生物及其用途”的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种N-取代的吡咯烷衍生物，属药物领域。
背景技术
糖尿病是一种由多种致病因素引起的疾病过程，在禁食状态或口服葡萄糖耐受测试期间服用葡萄糖后，表现为高血糖症或血浆葡萄糖水平升高。糖尿病有两种常见形式，I型和II型糖尿病。I型糖尿病（或称胰岛素依赖型糖尿病（IDDM））患者很少产生或完全不产生胰岛素；II型糖尿病（或称非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM））患者与非糖尿病患者相比，患者的血浆胰岛素水平往往相同甚至更高，这些患者的主要胰岛素敏感组织，肌肉、肝和脂肪组织等对胰岛素的刺激作用已产生抗性，胰岛素难以发挥其正常的调控血糖平衡的作用。
目前降血糖的方法和药物较多，体育锻炼和膳食热量摄取的减少可能改善糖尿病的症状，但作用有限；在给与能刺激β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类（例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪）或美格列奈，和/或在磺酰脲类或美格列奈无效时，通过注射胰岛素来增加血浆的胰岛素水平，以刺激对胰岛素产生了抗性的组织，但是直接给予胰岛素或胰岛素的促分泌素有引起低血糖的风险，同时可能出现血浆高胰岛素浓度引起的高水平的胰岛素抗性。双胍类能提高胰岛素敏感性，从而使高血糖症有所缓和，但是苯乙双胍和二甲双胍等双胍类药物，都可诱发乳酸中毒、恶心或腹泻。Glitazones（即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮）是一类新的有效改善II型糖尿病多种症状的化合物，在几种II型糖尿病的动物的模型中，这些药物基本提高了肌肉、肝和脂肪组织内的胰岛素敏感性，从而可部分的降低血浆高葡萄糖水平。
二肽基肽酶IV（DPP-IV）是一种从H-Xaa-Pro（其中Xaa是任意的氨基酸、优选一种亲脂性氨基酸且Pro是脯氨酸）开始的肽类中裂解N-末端二肽的丝氨酸蛋白酶。它也可作为以序列H-Xaa-Ala(其中Ala是丙氨酸)开始的底物肽类。DPP-IV广泛存在于各种组织的上皮层、某些组织中的中胚层细胞和特定的T淋巴细胞亚群表面，以肾皮质含量最多，其次为肺、肾上腺、空肠、肝脏等，以跨膜和可溶的形式表达。它属于脯氨酰寡肽酶家族的一员，是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，每个亚单位包含两个结构域， 即一个α/β水解酶结构域和一个八面β－螺旋结构域；在这两个结构域间有一个大小约30～45A的大型洞穴，是控制底物的出入口，其内有一袋状结构，为DPP-IV的活性部位。DPP-IV的底物是N末端倒数第二位上存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的蛋白质，能从肽链的N末端水解两个氨基酸残基，使许多生物活性肽失活。
DPP-IV具有激活T淋巴细胞中的作用，DPP-IV与T细胞蛋白CD26相同，DPP-IV抑制剂能够调节T细胞反应性，可以将其开发为新型免疫调节剂；此外，因CD26是HIV所必需的共同受体，因此DPP-IV抑制剂有可能可用以治疗AIDS。
DPP-IV还具有免疫系统外部的作用：DPP-IV能增加胰高血糖素样肽-1和-2（GLP-1和GLP-2）等几种肽激素的降解。葡萄糖依耐性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在维持体内葡萄糖平衡方面起着关键作用，它能刺激人体产生胰岛素以应对血糖水平升高的情况，此外能降低由肝脏产生的葡萄糖，减缓食物吸收速度，产生过饱的感觉并降低食欲。II型糖尿病患者的GIP促胰岛素分泌的作用受阻，仅有GLP-1能发挥促胰岛素分泌的作用，以及抑制胃排空从而产生过饱的感觉降低食欲。所以通过抑制DPP-IV，从而间接增加血浆胰高血糖素样肽-1的水平能够产生治疗II型糖尿病和葡萄糖耐量异常等疾病的作用。
目前，文献已经公开了部分DPP-IV的抑制剂，虽然从随机筛选程序中已发现了一些先导化合物，但在该领域中的大部分工作集中于研究底物类似物。在底物类似物的研究中发现，最有效的抑制剂是氨基酰基吡咯烷硼酸类，但是它们是不稳定的，趋向于环化，其它一些更稳定的吡咯烷与噻唑烷衍生物对酶的亲和性较低，在临床情形中需要大剂量。氰基吡咯烷类提供了良好的折衷方案，它们既对酶具有较高的亲和性，又在游离碱的溶液中具有长短适中的半衰期。维格列汀/Vildaglitin(下化学式A)（US6166063）和saxagliptin（下化学式B）（WO2004052850，国际公开日2004年6月4号）作为氰基吡咯烷衍生物的代表，前者已获准上市。
另外还有多个氰基吡咯烷衍生物处于临床前和临床研究开发过程中。(S)-1-乙酰基-2-氰基吡咯是这些化合物共同的药效活性基团。Jens-Uwe Peters对氰基吡咯烷十多年来的研究工作作了一个详细的回顾(Current Topics in Medicinal Chemistry,2007,7,579-595)，从中可以发现对这类化合物的进一步研究仍然有许多工作需要进行。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一系列属于酶DPP-IV的抑制剂且用于治疗某些人体疾病的新型化合物。本发明的另一技术方案是提供了含有该化合物的药物组合物。
本发明化合物由通式I如下所述：
其中：
X是羰基、亚甲基或共价键；
n是0，1，2，3；
R是选自C1-C8的烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、米唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、喹咛基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基及其苯并稠合类似物的各种芳香环，它们均可以任意地在一个或多个碳原子上被取代且取代基选取自Ｃ1-C8的烷基、羟基、Ｃ1-Ｃ8的烷氧基、氨基、Ｃ1-C8的烷氨基、Ｃ1-C8的酰胺基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基和Ｃ1-C8的烷氧基羰基。
通式I的化合物带有碱性官能基，它们由此可以与酸形成盐，与药学上 可接受的酸形成的盐包括在本发明范围内。合适的酸的实例包括但不限于乙酸、草酸、三氟乙酸，柠檬酸、富马酸、苯甲酸、双羟萘酸、甲磺酸、硝酸、硫酸、磷酸等。
在本发明一个优选的实施方案中，X是亚甲基或羰基。
在本发明一个优选的实施方案中，n是0,1,或2。
本发明中优选的化合物包括但不限于：
(S)-1-(2-(2-(3-苯甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(1,1-二甲基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-环己基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐；
(S)-1-(2-(2-(3-正丁基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(3-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酰氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酰氨基)乙酰基-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐；
(S)-1-(2-(2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基) 乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(2-苯基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐。
进一步优选的是：
(S)-1-(2-(2-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(2-苯基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-苯甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐。
更进一步优选的是：(S)-1-(2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐，
(S)-1-(2-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷和/或其盐。
本发明同时也提供了一种含有上述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，以及这些化合物、组合物制备成的制剂，这些制剂是由本发明化合物或组合物经添加药剂上可用的辅料后按常规方法制备得到，其剂型包括但不限于：片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液及药学上可接受的其它剂型。该药物组合物及其制剂在治疗通过DPP-VI或CD26的抑制可直接或间接产生临床有益效果的疾病：直接作用包括阻断T淋巴细胞的活化，间接作用包括通过防止这些激素降解而强化肽激素的活性。疾病的实例包括但不限于自身免疫病和诸如肠炎疾病和类风湿性关节炎这样的炎症疾病、导致身材矮小的生长激素缺乏、多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐量异常和II型糖尿病。特别优选的是所述化合物和组合物在治疗葡萄糖果耐量异常和II型糖尿病中的用途以及同样地是一种通过给予有效量的如上所述的化合物治疗这些疾病的方法。
为了找到活性更强、安全性更佳的DPP-IV的抑制剂类药品，发明人通过大量的研究实验，发现并合成了如本发明所述的一类新的氰基吡咯烷化合物，本类氰基吡咯烷化合物结构不同于现有技术公开的化合物，对Ⅱ型糖尿病的治疗效果较现有同类的化合物具有明显的优点，起效更快、疗效更好，可以为患者提供一种更好的用药选择。
本发明的化合物可以通过本领域中公知的方法来制备。
方法一
以Boc-甘氨酸和脯氨酸甲酯为原料，用DCC和HOBT缩合，可得Boc-甘脯甲酯II，II用氨的饱和甲醇溶液氨解可得Boc-甘脯酰胺III，III经三氯氧磷脱水得IV，IV再用三氟乙酸脱保护基可得中间体V。
方法二
以氨VI为原料与碳酰咪唑或光气反应生成异氰酸酯VII，异氰酸酯VII与二乙醇胺反应生成中间体VIII，VIII经卤代后环合制得中间体IX，IX再 与甘脯二肽衍生物偶联生成化合物X。
方法三
醛XI与乙二胺反应再用硼氢化钠还原生成单取代乙二胺XII，XII在碳酰咪唑作用下环化生成取代咪唑烷酮XIII，XIII用溴乙酸甲酯烃化生成XIV，XIV还原得化合物XV，XV甲磺酰化后再与甘脯二肽衍生物偶联得X。
方法四
化合物XIV水解可得酸XVI，XVI与氯化亚砜反应生成酰氯，酰氯与甘脯二肽衍生物反应生成目标产物XVII。
具体实施方式
在下实施例中进一步解释这些一般方法，但并非对本发明内容的限制。
实施例1
(S)-1-(2-(2-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物1。
A 1,1-二(2-羟基乙基)-3-苯基脲
将三光气(30g)溶于甲苯中，滴加苯胺(18.5g)，加毕回流5小时，减压蒸馏除去多余的光气后，再将其滴入二乙醇胺(24g)的二氯甲烷溶液中，搅拌过夜，用饱和盐水洗涤至净，干燥浓缩得1,1-二(2-羟基乙基)-3-苯基脲（36g）。
B 1-溴乙基-3-苯基-2-咪唑烷酮
将1,1-二(2-羟基乙基)-3-苯基脲（36g）溶于二氯甲烷中，在冰浴冷却下滴加三溴化磷（40.6g），加毕室温搅拌5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为10，再室温搅拌36小时。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。硅胶柱分离，二氯甲烷：甲醇（99:3）洗脱得纯品（10g）。ESI-MS:269,271。
C(S)-1-(2-(2-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐
将1-溴乙基-3-苯甲基-2-咪唑烷酮（2.7g）、(S)-1-(2-氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷三氟乙酸盐（2.6g）溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾固体（3.5g）,加热至50度反应15小时，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。硅胶柱分离，三氯甲烷：甲醇（95：5）洗脱得(S)-1-(2-(2-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷（0.5g）。再将其溶于异丙醇中，滴入等摩尔的草酸异丙醇溶液，过滤干燥得白色固体（0.4g）。1H-NMR δ(DMSO-d6):7.59(d,2H);7.33(t,2H);7.01(t,1H);4.82(dd,1H);4.05-3.93(m,2H);3.81(t,2H);3.62-3.59(m,1H);3.51(t,4H);3.44-3.40(m,1H);3.10(t,2H);2.21-2.16(m,2H);2.05-2.00(m,2H).ESI-MS:342.
实施例2
(S)-1-(2-(2-(3-(1,1-二甲基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物2。
(S)-1-(2-(2-(3-(1,1-二甲基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMRδ(DMSO-d6):4.77(dd,1H,);4.09-4.03(m,2H);3.61-3.57(m,1H);3.46-3.40(m,5H);3.29-3.26(m,4H);2.28-2.24(m,2H);2.14-2.09(m,2H);1.26(s,9H).ESI-MS:322.
实施例3
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物3。
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMR δ(DMSO-d6):7.48(d,2H);6.92(d,2H);4.83(dd,1H);4.02-3.92(m,1H);3.77(t,2H);3.72(s,3H);3.61-3.58(m,1H);3.49-3.47(m,4H);3.46-3.42(m,1H);3.10(t,2H);2.18-2.16(m,2H);2.07-2.00(m,2H).ESI-MS:372.
实施例4
(S)-1-(2-(2-(3-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物4。
(S)-1-(2-(2-(3-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMR δ(DMSO-d6):4.82(dd,1H);3.95-3.88(m,3H);3.59-3.56(m,1H);3.43-3.39(m,1H);3.32(t,2H);3.27(t,2H);3.22(t,2H);3.00(t,2H);2.18-2.16(m,2H);2.06-2.01(m,2H);1.04(d,6H).ESI-MS:308。
实施例5
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物5。
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMR δ(DMSO-d6):7.45(d,2H);7.13(d,2H);4.82(dd,1H);4.03-3.94(m,2H);3.78(t,2H);3.61-3.58(m,1H);3.50-3.47(m,4H);3.44-3.40(m,1H);3.10(t,2H);2.25(s,3H);2.20-2.16(m,2H);2.07-2.00(m,2H).ESI-MS:356。
实施例6
(S)-1-(2-(2-(3-环己基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物6。
(S)-1-(2-(2-(3-环己基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMR δ(DMSO-d6):4.83(dd,1H);4.00-3.90(m,2H);3.60-3.57(m,1H);3.51-3.46(m,1H);3.43-3.39(m,1H);3.34(t,2H);3.27(s,4H);3.03(t,2H);2.20-2.17(m,2H);2.07-2.00(m,2H);1.74(d,2H);1.58(d,3H);1.39-1.33(m,2H);1.30-1.24(m,2H);1.09-1.03(m,1H).ESI-MS:348.
实施例7
(S)-1-(2-(2-(3-正丁基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物7。
(S)-1-(2-(2-(3-正丁基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMR δ(DMSO-d6):4.83(dd,1H);4.04-4.01(m,2H);3.61-3.57(m,1H);3.43-3.39(m,1H);3.60(t,2H);3.29(s,4H);3.08-3.05(m,4H);2.20-2.17(m,2H);2.07-2.03(m,2H).ESI-MS:322。
实施例8
(S)-1-(2-(2-(3-(3-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物8。
(S)-1-(2-(2-(3-(3-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMR δ(DMSO-d6):7.44(d,1H);7.38-7.34(m,1H);7.31(d,1H);6.81(t,1H);4.82(dd,1H);4.01-3.91(m,2H);3.83(t,2H);3.62-3.59(m,1H);3.51(t,4H);3.44-3.40(m,1H);3.09(t,2H);2.20-2.16(m,2H);2.07-2.02(m,2H).ESI-MS:360.
实施例9
(S)-1-(2-(2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物9。
(S)-1-(2-(2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMR δ(DMSO-d6):7.60-7.58(m,2H);7.17(t,2H);4.83(dd,1H);4.05-3.95(m,2H);3.80(t,2H);3.72-3.67(m,1H);3.51-3.48(m,4H);3.45-3.40(m,1H);3.11(s,2H);2.20-2.16(m,2H);2.10-2.00(m,2H).ESI-MS:360.
实施例10
(S)-1-(2-(2-(3-(2-苯基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物10。
(S)-1-(2-(2-(3-(2-苯基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例一，由常规方法制备。1H-NMR δ(DMSO-d6):7.28(t,2H);7.23(d,2H);7.19(t,1H);4.82(dd,1H);4.00-3.88(m,2H);3.59-3.56(m,1H);3.42-3.38(m,1H);3.34-3.30(m,4H);3.27(s,4H);3.00(t,2H);2.75(t,2H);2.18-2.15(m,2H);2.07-2.00(m,2H).ESI-MS:370.
实施例11
(S)-1-(2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物11。
(S)-1-(2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基) 乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例1，由常规方法制备。 1H-NMR δ(DMSO-d6):7.46(d,1H);6.91(d,1H);6.85(dd,1H);4.82(dd,1H);4.08-4.00(m,2H);3.78(t,2H);3.74(s,3H);3.71(s,3H);3.62-3.58(m,1H);3.52-3.48(m,4H);3.44-3.40(m,1H);3.09(t,2H);2.19-2.16(m,2H);2.08-1.98(m,2H).ESI-MS:402.
实施例12
(S)-1-(2-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐，本发明化合物12。
(S)-1-(2-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的制备参照实施例1，由常规方法制备。 1H-NMR δ(DMSO-d6):7.46(S,1H);6.91(S,1H);6.85(S,1H);4.82(dd,1H);4.08-4.00(m,2H);3.79(t,2H);3.76(s,3H);3.71(s,3H);3.62-3.59(m,1H);3.52-3.48(m,4H);3.43-3.40(m,1H);3.08(t,2H);2.19-2.16(m,2H);2.07-1.98(m,2H).ESI-MS:402.
实施例13
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷盐酸盐，本发明化合物13。
A 1-(4-甲氧苯甲基)-2-咪唑烷酮
将乙二胺(24g)溶于甲醇中，冰浴冷却下加入对甲基苯甲醛(27g)，再分次加入硼氢化钠(7.6g)，保温搅拌过夜，减压浓缩除却甲醇后，用二氯甲烷稀释，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，再加入三乙胺(30g)，冷却到零下30度后，滴加三光气（20g），反应完毕后饱和盐水洗涤至净，干燥浓缩得粗品。硅胶柱分离，得1-(4-甲氧苯甲基)-2-咪唑烷酮（15g）。
B 2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酸甲酯
将氢化钠(1.8g)悬浮在四氢呋喃中，冰浴冷却加入1-(4-甲氧苯甲基)-2-咪唑烷酮(15g)，室温反应1小时后滴加溴乙酸甲酯(16.4g)，搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释反应液，饱和盐水洗涤至净，干燥浓缩得粗品，石油醚/乙酸乙酯过柱得2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酸甲酯(8g）。
C 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮
将2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酸甲酯（2.78g）溶于异丙醇中，冰盐浴冷却下加入硼氢化钠（0.38g）,搅拌过夜，减压浓缩除去异丙醇，再用二氯甲烷稀释，饱和盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品（2.38g）.ESI-MS:251.
D 甲磺酰2-(3-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酯
将1-(4-甲氧苄基)-3-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷酮（2.38g）溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺（2g）,冰盐浴冷却下加入甲磺酰氯（1.15g）,搅拌1小时，反应液用二氯甲烷稀释，饱和盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品（3.12g）.
E、(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷盐酸盐
将甲磺酰2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酯(3.12g)和(S)-1-(2-氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷三氟乙酸盐(2.67g)溶于30mL DMF，加入碳酸钾固体(3.5g,0.025mol),加热至50度反应15小时，反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。硅胶柱分离，三氯甲烷：甲醇（95:5）洗脱得(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷（0.7g）。再将其溶于异丙醇中，滴入等摩尔的氯化氢乙醇溶液，过滤干燥得白色固体（0.6g）。1H-NMR δ(CDCl3):7.18(d,2H);6.90(d,2H);4.83(dd,1H);4.21(s,2H);4.01-3.91(m,2H);3.73(s,3H);3.60-3.57(m,1H);3.42-3.40(m,1H);3.40(t,2H);3.30(t,2H);3.15(t,2H);3.05(t,2H);2.19-2.17(m,2H);2.06-2.02(m,2H).ESI-MS:386.
实施例14
(S)-1-(2-(2-(3-苯甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷盐酸盐，本发明化合物14。
(S)-1-(2-(2-(3-苯甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷盐酸盐的制备方法参照实施例11，通过常规方法制备。1H-NMR δ(CDCl3):7.33-7.24(m,5H);4.75(dd,1H);4.36(s,2H);3.62-3.59(m,1H);3.47(s,2H);3.44-3.40(m,1H);3.38-3.30(m,2H);3.20(t,2H);2.87-2.80(m,2H);2.31-2.25(m,2H);2.6-2.12(m,2H);1.99(br，1H).ESI-MS:356,378。
实施例15
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷盐酸盐，本发明化合物15。
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷盐酸盐的制备方法参照实施例11，通过常规方法制备。 1H-NMR δ(DMSO-d6):7.16-7.13(m,4H);4.83(dd,1H);4.24(s,2H);4.01-3.92(m,2H);3.59-3.57(m,1H);3.42-3.39(m,3H);3.30(t,2H);3.16(t,2H);3.05(t,2H);2.28(s,3H);2.19-2.17(m,2H);2.07-2.00(m,2H).ESI-MS:370.
实施例16
(S)-1-(2-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酰氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷，本发明化合物16。
将2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酸甲酯（2.78g）溶于25mL乙醇中，加入氢氧化钠溶液，室温搅拌1小时，用1N盐酸调节PH为4，用乙酸乙酯稀释，饱和盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酸得粗品（2.64g）。
将2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酸（2.64g）溶于二氯甲烷中，加入二氯亚砜（23.8g）,加热回流2小时，减压浓缩除去多余的二氯亚砜，再用二氯甲烷稀释，将其滴入（S）-1-(2-氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷三氟乙酸盐（2.67g）和三乙胺（3.03g）的二氯甲烷溶液，搅拌3小时，反应液用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸溶液、饱和盐水各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。硅胶柱分离，三氯甲烷：甲醇（100:1）洗脱得产品（2.0g）。1H-NMR δ(CDCl3):8.11(t,1H);7.16(d,2H);6.88(d,2H);4.73(dd,1H);4.20(s,2H);3.93(dd,1H);3.77(s,2H);3.71(s,3H);3.63-3.59(m,1H);3.44(dd,1H);3.31(t,2H);3.13(t,2H);2.15-2.10(m,2H);2.05-1.98(m,2H).ESI-MS:400,422.
实施例17
(S)-1-(2-(2-(3-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酰氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷，本发明化合物17。
(S)-1-(2-(2-(3-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酰氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷的制备参照实施例11和14，通过常规方法制备。 1H-NMR δ(CDCl3):7.06(s,1H);6.79-6.73(m,3H);5.94(s,2H);4.75(dd,1H);4.31(s,2H);4.15(dd,1H);3.98(dd,1H);3.93(s,2H);3.64-3.61(m,1H);3.49-3.42(m,1H);3.44-3.38(m,2H);3.28(t,2H);2.33-2.26(m,2H);2.22-2.18(m,2H).ESI-MS:414.
实施例18 本发明化合物2口服片剂的制备
取制备得到的本发明化合物2适量，粉碎，与微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁适量混合，搅拌均匀，直接压片，即得本发明化合物2的口服片剂。
实施例19 本发明化合物10口服胶囊剂的制备
取制备得到的本发明化合物10适量，粉碎，与微晶纤维素、硬脂酸镁混合，搅拌均匀，分装至3号胶囊壳内，封口，即得本发明化合物10的口服胶囊剂。
以下通过药效试验进一步说明本发明的有益效果。
试验例1 本发明化合物对DPP-Ⅳ酶抑制活性的体外检测试验反应体系中加入适量DPP-Ⅳ酶（SIGMA）、3倍浓度梯度稀释的样品和HEPES缓冲液（25mM HEPES，140Mm NaCl，1% BSA，80mM MgCl2），同时设立空白对照（不含酶和样品）、阴性对照（不含样品）和阳性对照（阳性对照药物为KR-62436，SIGMA），室温反应10min，加入底物Gly-Pro-7-amido-4-methylcoumarin（SIGMA），室温避光反应20min，检测荧光，激发波长355nm，发射波长460nm。根据荧光测值计算抑制率，抑制率=[1-（样品-空白）/（阴性-空白）]*100%，应用Xlfit软件中的4Parameter iLogistic Model计算IC50。编号1～17化合物分别对应实施例1到实施例17制备得到的化合物。
表:化合物DPP-IV活性测定结果
注：KR-62436结构式及参考文件如下所示：
参考文献：
Kwang-Rok
Kim，Etc.KR-62436，6-{2-[2-(5-cyano-4，5-dihydropyrazol-1-yl)-2-oxoethylamino]ethylamino}nicotinonitrile，is a novel dipeptidylpeptidase-IV(DPP-IV)inhibitor with anti-hyperglycemic activity,Eur J Pharmacol 2005，Jul 25；518(1)：63-70
通过本发明化合物对DPP-Ⅳ酶抑制活性的体外检测试验可知，与阳性对照药物KR-62436相比，本发明化合的均具有抑制DPP-Ⅳ酶活性的作用，其中化合物1、5、9、10、11、12、14七个化合物与其余化合物相比，具有明显较优的活性，尤其是化合物11、12的活性最佳。
试验例2 本发明化合物对糖尿病小鼠动物模型的降血糖实验数据
1﹑方法：
实验动物：Ⅱ型自发性糖尿病小鼠，体重25～30g，雌雄各半。将小鼠适应性饲养一周天后，禁食14h后，利用罗氏血糖仪测定空腹血糖（给药前基础血糖），按照空腹血糖值随机分组，组别为模型对照组﹑阳性对照组（维格列汀原料药）﹑DPP-IV抑制剂1（本发明化合物15）组﹑DPP-IV抑制剂2（本发明化合物12）组及DPP-IV抑制剂3（本发明化合物1）组；另选用C57BL/6J小鼠作为空白对照组。
试验方法：各组小鼠均为14只分别按下表1设计剂量单次给药，空白对照组及模型对照组给予相应的蒸馏水，给药后45min，灌胃2.0g/kg的无水葡萄糖，并在葡萄糖负荷后30min﹑60min﹑120min测定血糖及其血糖升高率。
完成单次给药糖耐量试验后，开始连续给药3周，给药剂量同上。在连续给药2周后，测定空腹血糖及药后1h血糖；
连续在给药3周后，完成多次给药后糖耐量试验。
（表1）小鼠试验剂量与分组
2﹑试验结果：
（1）单次给药糖耐量试验（见表2）
表2单次给药后糖耐量试验血糖升高率（X±S）
注：和模型对照组比较，*P＜0.05,**P＜0.01；与阳性组比较，▲P＜0.05。
实验结果表明：
空白对照组与模型对照组比较，在灌胃2g/kg的无水葡萄糖后30min﹑60min及120min后血糖升高率均较空白对照组显著抬高（**P﹤0.01,*P﹤0.05）。
与模型对照组比较，阳性对照组（维格列汀）在灌胃2g/kg的无水葡萄糖后30min﹑60min及120min均能显著降低血糖升高率（*P﹤0.05），表明该阳性药可降低餐后血糖。
与模型组比较，DPP-IV抑制剂1、2、3组在灌胃2g/kg的无水葡萄糖后30min﹑60min及120min也均能显著降低血糖升高率（**P﹤0.01,*P﹤0.05），表明该3个化合物可降低自发性糖尿病小鼠餐后血糖，在葡萄糖负荷后120min，均能使小鼠血糖基本恢复到餐前水平。
数据表明本发明化合物15﹑12及化合物1均可显著降低自发性糖尿病小鼠餐后血糖；和阳性组（维格列汀）比较，糖负荷30min后，本发明化合物12及化合物1降低血糖更为明显（▲P＜0.05）；综合来看，本发明化合物15﹑12及化合物1，疗效均优于阳性药（维格列汀），且DPP-IV抑制剂组2（本发明化合物12）更为突出。
（2）﹑给药2周后空腹血糖及药后1h血糖（见表3）
表3 2周后空腹血糖及药后血糖
注：和模型组比较，*P<0.05,**P<0.01；与阳性组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
试验结果表明：
在灌胃2周后，空白对照组与模型对照组比较，空腹血糖及给蒸馏水后1h血糖值均显著降低（**P<0.01，*P<0.05），表明自发性糖尿病小鼠模型较为稳定。
阳性对照组与模型组比较，空腹血糖及药后1h血糖值均显著降低（*P<0.05），表明维格列汀在给药2周后，可以降低糖尿病小鼠空腹血糖及多次给药后的药后血糖值。
与模型组比较，DPP-IV抑制剂1、2、3组在给药2周后，也可显著降低空腹血糖及药后1h血糖，表明DPP-IV抑制剂在给药一段时间后，可降低自发性糖尿病小鼠空腹血糖及多次给药后的药后血糖值。
同时与阳性对照组（维格列汀）比较，DPP-IV抑制剂2、3组降低血糖更为明显（▲P＜0.05，▲▲P＜0.01），此外DPP-IV抑制剂组1小鼠的血糖浓度也低于阳性对照组。
数据表明：DPP-IV抑制剂组1、2、3的受试化合物在多次给药后可显著降低空腹血糖及药后血糖，其降糖作用优于阳性药（维格列汀）。综合来看，DPP-IV抑制剂组2（本发明化合物12）更为突出，DPP-IV抑制剂组3（本发明化合物1）的效果次之。
（3）﹑给药（3周）后糖耐量变化（见表4）
（表4）多次给药（3周）后糖耐量试验血糖升高率（X±S）
注：与模型组比较，*p<0.05,**P<0.01；与阳性组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
试验结果表明：
从上表可知，在葡萄糖负荷后30min、60min及120min，DPP-IV抑制剂1、2、3组小鼠血糖水平均显著低于模型组（**P<0.01，*P<0.05）；表明多次给药后，DPP-IV抑制剂1、2、3组均能显著降低Ⅱ型自发性糖尿病小鼠的餐后血糖水平。
与维格列汀阳性对照组比较，DPP-IV抑制剂组2小鼠在负载葡萄30min、60min、120min后，血糖水平较该阳性组显著降低（▲▲P＜0.01）；DPP-IV抑制剂组3小鼠在负载葡萄糖30min、60min、120min后，血糖水平较该阳性组显著降低（▲P＜0.05）；此外DPP-IV抑制剂组1小鼠的血药水平较该阳性组也有所降低。
实验结果表明：DPP-IV抑制剂组1、2、3的受试化合物在多次给药后可显著降低餐后血糖，其降糖作用优于阳性药（维格列汀）。综合来看，DPP-IV抑制剂组2（本发明化合物12）更为突出，DPP-IV抑制剂组3（本发明化合物1）的效果次之。
（4）﹑给药前后体重变化（见表5）
表5给药前及给药后14天﹑21天体重变化（X±S）
注：和模型对照比较，*p<0.05,**P<0.01
与模型组相比，维格列汀阳性对照组和DPP-IV抑制剂1、2、3组小鼠的体重均未发生明显的增加，表明这些受试药物在降低糖尿病小鼠的血糖水平的同时对小鼠体重没有显著的影响。
3、结论
实验数据清楚表明本发明化合物对降低空腹血糖及餐后血糖具有确切的作用，其中降低餐后血糖更为明显，并且多次给药后，也未引起体重的增加。从综合结果来看，本发明化合物药效优于维格列汀；其中DPP-IV抑制剂组2（本发明化合物12）更为突出，DPP-IV抑制剂组3（本发明化合物1）次之。
Claims (6)
1.一种通式化合物I的制备方法，包括以下步骤：
且通式化合物I中
X是羰基、亚甲基或共价键；
n是0或1或2或3；
R是选自C1-C8的烷基、苯基、苯烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、米唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、喹咛基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基及其苯并稠合类似物的芳香环，及其上述基团的一个或多个碳原子上被取代且取代基选取自C1-C8的烷基、羟基、C1-C8的烷氧基、氨基、C1-C8的烷氨基、C1-C8的酰胺基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基和C1-C8的烷氧基羰基；
(1)以Boc-甘氨酸和脯氨酸甲酯为原料，以DCC和HOBT为脱水剂，制备式II Boc-甘脯甲酯；式II用氨的饱和甲醇溶液氨解得式IIIBoc-甘脯酰胺，式III经三氯氧磷脱水得式IV，式IV经三氟乙酸脱保护基得中间体式V；
以式VI胺为原料与碳酰咪唑或光气反应生成式VII异氰酸酯，式VII异氰酸 酯与二乙醇胺反应生成中间体式VIII，式VIII经卤代后环合制得中间体式IX，式IX再与式V甘脯二肽衍生物偶联生成通式化合物I。
2.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的卤代为溴代。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于通式化合物I中X是亚甲基，n是0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中使用三光气代替光气与原料VI胺反应制备式VII异氰酸酯。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中式VIII经三溴化磷溴代后再环合制得中间体式IX。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于R为苯基、1，1-二甲基乙基、4-甲氧基苯基、1-甲基乙基、4-甲基苯基、环己基、正丁基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-苯基乙基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、苯甲基、4-甲基苯甲基或3，4-亚甲二氧基苯甲基。
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| GR01 | Patent grant |