CN103421068A - 具有抗病毒活性的杂芳基磷酰胺类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了杂芳基磷酰胺类化合物用于治疗或预防丙肝病毒感染或其他病毒感染。这些化合物可用作丙肝病毒复制抑制剂,可与其他治疗剂特别是其他抗病毒药物或制剂联合使用。本发明尤其提供了用作丙肝病毒复制抑制剂的化合物、含有这些化合物的药物成分以及使用此类化合物治疗病毒感染如丙肝病毒感染的方法。
Description
技术领域
本发明提出了能用于治疗黄病毒感染如丙肝病毒(HCV)感染的化合物。本发明尤其论述了作为丙肝病毒复制抑制剂的化合物,含有这类化合物的药物构成以及使用这些化合物治疗丙肝病毒感染的方法。
背景技术
丙肝病毒(HCV)是一种嗜肝黄病毒,通过直接血液接触(输血或污染的针头)或通过体液在人群中传染。沾染病毒后,15-25%的受感染者会出现急性感染症状,之后经历病毒去除阶段,而其余的75-85%受感染者会经历慢性丙肝病毒感染症状。慢性感染会导致炎症和不断恶化的肝损害,活检以及不断升高的肝酶水平均可证明这些损害。经过10到40年,这个症状会导致肝硬化(5-20%)、肝细胞癌(5%)以及死亡(5-7%)。丙肝病毒具有高度可变性,至少有6大基因型已得到确定,每种基因型还有多个亚型。1型及其亚型(1a和1b)是全球最常见的基因型,大约70%的感染源于此型。1型也是最难治疗的基因型,其治愈率是最低的。据世界卫生组织估算,全球有1.7亿人,即世界人口的3%,受到感染,每年新增感染人数为300万至400万人(WHO 2010)。在美国,美国疾病控制与预防中心估计,410万美国人受到感染,其中320万人为慢性感染,这使丙肝成为美国最普遍的慢性血液传染病。
在血液中,丙肝病毒颗粒粘在血浆脂蛋白上(脂病毒颗粒),通过受体介导的内吞作用依附并进入肝细胞。经过融合以及丙肝病毒基因组的脱壳,可得到一个单链RNA基因组,用于转录病毒蛋白。先产生的是一个病毒蛋白前体,细胞蛋白酶和两种病毒蛋白酶(NS2和NS3)将该前体切割成10个成熟的病毒蛋白。依赖于RNA的病毒RNA 聚合酶(NS5b)连同非结构性病毒蛋白在内质网的亚区内形成了一个多成分的RNA复制综合体,病毒的NS5b聚合酶通过负链中间体复制出正链RNA。
当前以及未来对丙肝病毒的治疗办法。在2011年中期以前,对1型丙肝病毒感染者的标准治疗方法是采用聚乙二醇干扰素(每周注射)加上利巴韦林,治疗48周。经过48周的治疗,该疗法能在大约36-46%的1型丙肝病毒感染者中清除病毒。然而,利巴韦林加干扰素的疗法会产生许多副作用(干扰素会造成流感样症状和骨髓抑制,利巴韦林会造成溶血性贫血和致畸性),导致约15%的病人停止治疗。2011年5月,首批直接作用型抗丙肝病毒药物得到批准,它们是默克公司生产的蛋白酶抑制剂Victrelis(boceprevir)和Vertex 公司生产的蛋白酶抑制剂Incivek(telaprevir)。在干扰素/利巴韦林治疗方案中增加这两种蛋白酶抑制剂中的任何一种,可以在之前未曾治疗的病人中将1型病毒感染的治愈率从36-46%提高到66-79%,而且能使大约半数病人缩短疗程。这些蛋白酶抑制剂的采用是丙肝治疗的重大进步,但是这些药物仍有几个缺点:这些制剂不能减少干扰素的使用而且丙肝病毒能快速变异并产生抗药性。Victrelis和Incivek都有治疗方案复杂的缺点,而且有副作用,如胃肠道副作用、贫血、嗜中性白血球减少和皮疹。其他几种丙肝病毒蛋白抑制剂已进入研发后期阶段(参考文献:Pockros P.J.,《开发中的病毒性肝炎药物》,《药物》杂志2011年第71卷:263-271)。另一类直接作用型抗病毒药物是聚合酶抑制剂,核苷和非核苷化合物(参考文献:Swan, T.,《丙肝治疗途径报告》,治疗行动组,2011年3月。该报告刊登在www.treatmentactiongroup.org上)。有些核苷/核苷聚合酶抑制剂的研发由于毒性问题已经终止,但其他备选药物的研发正在推进。如核苷和非核苷化合物安全有效而且可被病人承受,它们很可能成为重要的丙肝治疗药物,因为它们对各种基因型均有作用而且对病毒的耐药性具有很高的基因屏障。还有几种非核苷化合物处于临床开发阶段,但是到目前为止,研发中的非核苷聚合酶抑制剂只对1型病毒有效而且病毒会迅速产生抗药性。另一类直接作用型抗丙肝病毒制剂是NS5A抑制剂,如BMS-790052。这些药物可对多种基因型起作用,如获批准,很可能在那些对其他直接作用型抗病毒药物产生抗药性的病人中起到效果。有少数化合物被用作非直接作用型抗病毒制剂,其研发已取得进展,它们包括已进入二期临床试验的亲环素抑制剂(Debio 025和SCY-635)。这两类药物均是粘附到便于丙肝病毒复制的宿主细胞蛋白质上,且不会产生免疫抑制作用。也有人正在研究其他细胞靶向药物(如进入抑制剂),但进展不大。
对人类丙肝病毒感染的治疗,最有利的就是找到这样的强效药物制剂:具有抗丙肝病毒效果,能有效抵达肝部,毒性不大,更加稳定(具有更高的化学稳定性和代谢稳定性),能有效抵抗对现有药物产生抗药性的病毒,受病毒变异的影响比现有抗病毒药物要小,可单独使用,亦可与其他有效药物配合使用。
结果,业界继续寻找改进型(效果更好、选择性更强的)制剂,使其能克服现有药物在使用中存在的问题,如理化性质、ADME特性或毒理特性差或不足等。现有药物存在的这些问题,更明确地说,还包括在晶型稳定性、溶解度、亲脂性、CYP抑制、肝微粒体稳定性、对肝细胞的有效给药以及血浆/血清稳定性方面存在的不足。研究界还在继续寻找能配合现有抗病毒药物使用的制剂,使药物组合比单独使用其中一种化合物能产生更好的效果或者能更好地抵御病毒变异。
发明内容
本文阐述了对丙肝病毒复制有抑制作用的杂芳基磷酰胺衍生物和药物成分。本文还进一步阐述了使用此类化合物以及含此类化合物的药物成分治疗病毒感染如丙肝病毒感染的方法。
本文提供了此类化合物的结构式(I):
其中:
(a) R1为氢或 - (C1-C6)烷基。
(b) R2为- (C1-C6)烷基。
(c) R3为氢,-C(O)(C1-C6)烷基,-C(O)(C2-C6)烯基,-C(O)(C2-C6)炔基,-C(O)O(C1-C6)烷基。
(d) R4为杂环芳基或选择性取代的杂芳环基。
(e) R5为氢或-(C1-C6)烷基。
(f) R6和R7单独选自:氢,-(C1-C6)烷基,-(C1-C7)环烷基,-(C1-C6)烷基NH2,-(C1-C6)烷基SH,-(CH2)3NHC(=NH)NH2,-(1H-吲哚-3-基)甲基,芳基, -(C1-C6)烷基芳基,-(C1-C6)烷基C(O)O(C1-C3)烷基,R6和R7合起来为(CH2)n并形成环,其中n为2-4。
(g) R8为氢,-(C1-C6)烷基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基,-(C3-C6)烯基,-(C3-C6)炔基,-(C1-C6)烷基芳基,-(C1-C6)烷基杂环芳基。
或者是与之相关的制药方面可接受的盐或溶剂化物。
另一方面,本文阐述了含有结构式(I)化合物及药物载体的一种药物成分。
本文还阐述了含有按结构式(I)一种化合物以及至少一种对治疗病毒感染或相关症状的额外治疗剂的构成方式,还可进一步包含药物载体。
另外,本文阐述了治疗病毒感染的一种方法,即让有此类需要的受治疗者按有疗效的量服用按结构式(I)制备的一种化合物,或由按结构式(I)制备的化合物与药物载体构成的合成物。病毒感染可以是黄病毒感染。在某些情况下,这种感染可以是丙肝病毒感染。
本文的内容还包括使用按结构式(I)制备的化合物或者制药上可接受的与之相关的盐类对有此类需要的受治疗者治疗肝炎感染。病毒感染可以是丙肝病毒感染。
本文还阐述了抑制丙肝病毒复制的一种方法,即使用有效数量的按结构式(I)制备的化合物在抑制复制条件下接触靶细胞。
本文的内容还包括使用本发明中的化合物制造一种药物,供受治疗者服用,用于治疗(也包括预防)丙肝病毒感染造成的病况或疾病。
具体实施方式
本文中的术语均按其公认含义使用。以下定义意在明确但不是限制这些术语。
如上下文中未明确做出其他说明,本文使用的单数措辞“一个”,以及“和”、“这个”均包含复数形式的所指事物。
本文中所表示的碳原子数范围,如C1-C12烷基中的碳原子数,应包括该范围内每个数目,因此包含了介于1-12间的所有碳原子数目以及所述范围内的其它说明的碳原子个数值;应当进一步认识到,在本发明的范围内,在规定碳原子个数范围中的子范围可以单独地包括在较小的碳原子数范围内,本发明中包括将一个或若干个碳原子数排除在外的碳原子数范围,也包括将规定碳原子数范围内的一个极限碳原子数或两个极限碳原子数排除在外的子范围。
因此,C1-C12烷基应包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基,包括所述烷基的直链以及支链(例如异丙基和叔丁基)。因此应当理解,作为本发明的一个具体体现,利用广泛适合于取代基部分的碳原子数范围(例如C1-C12或C1-C6)识别,能够进一步将子基团的碳原子数范围限制在更宽的取代基碳原子数范围内。举例来说,作为本发明的一个具体特点,可以更加限制碳原子数范围(例如C1-C12烷基),可以将C1-C4烷基、C2-C8烷基、C2-C4烷基、C3-C5烷基之类的子范围或其它子范围包括在大的碳原子数范围内。因此,例如,C1-C6大的范围将把C1-C3、C1-C4、C2-C6、C4-C6之类的子范围包括在内,并且受到所述子范围的进一步限制。
与本文规定的各种规格及其范例相关的是,本发明中的化合物可通过排除特定的取代基、基团、部分结构的具体限制条件或限制规定得到进一步规定。因此,本文考虑了对组成的限制性定义,例如,某一组成中R为C1-C12烷基,限制条件为当A为特定分子构成时R ≠Ci烷基,i为特定碳原子数。
本文对各个特点、方面和表现具有多种陈述,在特定的实现过程中,可包括或基本包括这些特点、方面和表现的一部分或全部,以及经汇总后构成本发明各种深入实现过程的各种相关要素和组成部分。本文在自身范围内考虑了以各种变换和组合形式存在的这类特点、方面和表现。所以,可以说,本文包括或基本包括这些特点、方面和表现的各种变换和组合形式,或其中的一个或多个选项。
可以用卤素(形成卤代烷基)、羟基、烷氧基和氨基选择性地取代烷基。此处所用的“卤代烷基”这一术语指被至少一个卤原子取代的烷基。例如本发明中采用的带支链或直链的“卤代烷基”包括但不仅限于:单独地被一种或多种卤素(例如氟、氯、溴、碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。“卤代烷基”这个术语应被理解为包括全氟烷基之类的取代基。
本专利说明书的整个范围内,首选的原子(如碳原子)数都用“Cx-Cy烷基”之类的方式表示,它表示含规定碳原子数的烷基。类似的术语也适用于其它首选的条件和范围。
本文所使用的术语“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的直链或支链脂肪烃,包括但不限于乙烯基、烯丙基等。
本文所使用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳碳三键的直链或支链脂肪烃,这些三键可处在碳链的任何一个稳定位置。炔基包括但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等。
本文所使用的术语“亚烷基”,如无其他规定,是指包含可选择性取代的直链或带支链二价烷基自由基,除非特别注明最好有1到10个碳原子。本文提到的“亚烷基”包括但不限于亚甲基、乙烯基、n-丙烯基、n-丁烯基等。首选的取代基团包括C1-C8烷基、羟基或羰基。
本文所使用的术语“亚烯基”,如无其他规定,是指直链或带支链二价烃基自由基,除非特别注明最好有2到10个碳原子,含有一个或多个碳碳双键。亚烯基包括但不限于亚乙烯基、丙炔基或2-亚丙烯基等。首选的取代基团包括C1-C8烷基。
本文所使用的术语“亚炔基”,如无其他规定,是指直链或支链二价烃基自由基,最好有2到10个碳原子,含有一个或多个碳碳三键。亚炔基包括但不限于次乙炔基等。
本文所使用的术语“环烷基”是指可选择性取代的非芳香类环烃。如无其他规定,环烷基由3到8个碳原子构成。“环烷基”团的范例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文所使用的术语“环烷基”包括可选择性取代的饱和稠环烃和芳香环系,即不超过非累积双键最大数量的环烃,比如其中的饱和烃环(如环戊基)与芳香环(此处为“芳基”,如苯环)稠合,形成诸如二氢化茚之类的基团。首选的取代基团包括 C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文所使用的术语“环烯基”是指可选择性取代的非芳香类环烃,含有一个或多个碳碳双键,该双键可选择性地包含一个亚烃基联接体,用于连接环烯基。“环烯基”团包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基,环己烯基和环庚烯基。首选的取代基团包括 C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文所使用的术语“环亚烷基”是指二价的、可选择性取代的非芳香类环烃。“环亚烷基”团包括但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯和环庚烯。首选的取代基团包括 C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8 环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文所使用的术语“环亚烯基”是指二价的、可选择性取代的非芳香类环烃,含有一个或多个碳碳双键。“环亚烯基”团包括但不限于环亚丙烯基、环亚丁烯基、环亚戊烯基、环亚己烯基、环亚庚烯基。首选的取代基团包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文所使用的术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指可选择性取代的单环或多环系,为饱和的或含有一个或多个不饱和态而且含有一个或多个杂原子。首选的杂原子有氮、氧和/或硫,包括氮氧化物、硫氧化物和二氧化物。杂原子最好是氮。
在各类具体情况中,如无其他说明,杂环为三元环到十二元环,为饱和态或者有一个或多个不饱和度。这些环可以选择性地稠合到其他杂环或环烷基上。“杂环”基团包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1,4-二恶烷、1,3-二恶烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷和四氢噻吩。当杂环有取代基时,应该理解,只要最终的化学结构能保持稳定,取代基可以连接在环上的任一原子上,不管是杂原子还是碳原子。首选的取代基团包括 C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文所使用的术语“芳基”是指可选择性取代的芳香烃基(如苯基或萘基), 含有特定数量的碳原子,最好有6-14个或6-10个碳原子。芳基还指可选择性取代的环系, 如蒽、菲或萘等环系。“芳基”包括但不限于苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、二氢茚基、菲啶基等。如无其他说明,芳基也包括芳烃基的各种可能的芳香烃自由基的位置异构体,如1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基等。首选的取代基团包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文所使用的术语“杂芳环基”,如无其他规定,是指可选择性取代的单环五元至七元的芳香环,或者可选择性取代的、由两个此类芳香环构成的稠合双环芳香环系。这些芳香杂环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子,其中氮氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代基。在具体表示中,杂原子为N。
本文所使用的“杂芳环基”的例子包括但不仅限于:呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。优选的取代基包括C1-C8 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基和卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基,C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文所使用的术语“烷氧基”是指–OR’基团,其中R’是所定义的烷基。合适的烷氧自由基范围包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所使用的术语“环烷氧基”是指–OR’基团, 其中R’是所定义的环烷基。
本文所使用的术语“烷氧羰基”是指这类基团:
其中定义了一个烷基团。
本文所使用的术语“硝基”是指-NO2基团。
本文所使用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文所使用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
本文所使用的术语胺基是指–NR’R’’基团,其中R’和R’’单独代表氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂环芳基。同样地,“烷胺基”包括一个亚烃基联接体,用于连接胺基。
本文所使用的术语“酰胺”是指–C(O)NR’R”基团,其中R’和R’’单独代表氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳环基。
本文自始至终使用的短语“可选择性取代的”或“首选的取代基包括”或其变体,表示可选的取代基,包括多重取代,带有一个或多个取代基团。这种短语不应被解读为对此处描述的取代基类型的不严密的或重复性的陈述。相反,业内技术人员会欣赏这种表述,因为这类短语为附加权利要求中所包含的更改留出了余地。
本文背景部分讨论了现有的抗丙肝病毒化合物和治疗丙肝病毒的在研化合物, 认为它们有很多缺点并且在实际使用中会有多种限制。本发明中的化合物,具有更好的可开发性和结晶性,效力更强,选择性指数更高,在肝细胞中的浓度得到提升,血清稳定性更好,在病毒产生耐药性方面有所改善,在药物动力学、次要药效学和毒理学特性均得到改善。例如,不受任何理论的束缚前提下,本发明中的各种化合物,在结晶性和晶型方面提供了更好的可开发性,具有更好的血清/血浆稳定性,在肝细胞中的浓度得到提升,具有更好的抗病毒活性,病毒产生耐药性的可能较少,具有更好的选择性,次要药效学和/或毒理学特性均得到改善。
一方面,本发明涉及一种化合物,其结构式(I)如下:
其中:
(a) R1为氢或-(C1-C6)烷基。
(b) R2为-(C1-C6)烷基。
(c) R3为氢,-C(O)(C1-C6)烷基,-C(O)(C2-C6)烯基,-C(O)(C2-C6)炔基,-C(O)O(C1-C6)烷基。
(d) R4为杂芳环基或可选择性取代的杂芳环基。
(e) R5为氢或-(C1-C6)烷基
(f) R6和R7单独选自:氢,-(C1-C6)烷基,-(C1-C7)环烷基,-(C1-C6)烷基NH2,-(C1-C6)烷基SH,-(CH2)3NHC(=NH)NH2,-(1H-吲哚-3-基) 甲基,芳基,-(C1-C6)烷基芳基,-(C1-C6)烷基C(O)O(C1-C3)烷基,R6和R7合起来为(CH2)n并形成环,其中n为2-4。
(g) R8为氢,-(C1-C6)烷基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基,-(C3-C6)烯基,-(C3-C6)炔基,-(C1-C6)烷基芳基,-(C1-C6)烷基杂环芳基。
或者是与之相关的制药方面可接受的盐或溶剂化物。
作为本发明的一个方面,结构式(I)化合物包含一种化合物,其中R1为-(C1-C6)烷基,更明确地讲是-CH3或-CH2CH3;R2为CH3;R3为H;R5为H,R8为-(C1-C6)烷基。所有其他取代基均如上文所定义,或者是制药方面可接受的一种相关衍生物。
另一方面,结构式(I)化合物包含一种化合物,其中R6和R7单独选自H、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基芳基。
另外,结构式(I)化合物包含一种化合物,其中R4为选自下列杂芳环基团的杂芳环基:
这些杂环芳基可以被取代,取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
再者,该化合物选自下列化合物:
在另一方面,本发明涉及一种合成物,其中含有结构式(I)的化合物或者制药上可以接受的它的盐,以及一种制药上可以接受的载体。
本发明中的各种化合物可以一种以上的形式结晶,具有多晶型特性,而且这些多晶型物均在本发明的范围内。多晶型一般会随着温度、压力的变化而发生。多晶型也可以是结晶过程中的各种变化的产物。各种多晶型物可以通过业内已知的各种物理特性来区分,如X射线衍射图、溶解度和熔点。虽然对于本发明的各种化合物只有一种晶型得到首选,但是本发明也考虑利用业内已知的方法(如喷雾干燥法、研磨、冷冻干燥法等)生产化合物的非结晶形式。
本文描述的某些化合物含有一个或多个手性中心,能以多种立体异构体存在。本发明的范围既包括立体异构体的混合物,也包括纯的对映异构体或含某种构型较多的对映异构体的混合物,也包括各种非对映异构体混合物。本发明的范围也包括本发明各种化合物的任何单一异构体纯或部分过量的混合物。本发明也包括上述各种结构式代表的化合物的单一构型与一个或多个手性中心构型相反的异构体形成的混合物。核苷有四个手性中心,其手性在相关图形和方案中得到表现。氨基磷酸酯的磷具有手性,磷的非对映异构体可通过手性色谱柱分离。氨基磷酸酯可用作磷的非对映异构体的混合物,或者磷酸盐非对映异构体可得到分离并以非对映异构体纯的形式得到。
本文所使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(本发明中的一种化合物或它的盐或其他制药上可接受的其衍生物)和溶剂形成的具有可变化学计量的复合体。根据本发明的目的,这些溶剂不能干扰溶质的生物活性。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和醋酸。所用溶剂最好是制药上可以接受的溶剂。合适的制药上可接受的非限定性溶剂范例包括水、乙醇和醋酸。所用溶剂最好是水。
本文所使用的术语“制药上可接受的衍生物”意思是任何在制药上可接受的盐、酯、酯盐、醚、酰胺,或者本发明中化合物的其他衍生物或药物前体,在接受者身上使用后,它们能直接或间接产生本发明中的化合物或其有活性的代谢物或残留物。最有利的是那些能增大本发明中化合物在哺乳动物中使用时的生物药效率的衍生物和药物前体,比如,能使口服化合物更容易被血液吸收,或者能增强母体化合物向脑或淋巴系统等与其母种相关的生物空间的输送。
本发明中各种化合物的盐可以通过行内技术人员掌握的方法制备。例如,使用合适的碱或酸在合适的溶剂中处理本发明的化合物,得到相应的盐。
一般而言,但不是绝对,本发明中的各种盐均为制药上可以接受的盐。术语“制药上可以接受的盐”中所提到的盐是指本发明中各种化合物的无毒盐。本发明中各种化合物的盐可由酸添加盐构成。代表性的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三甲基铵和戊酸盐。在具体表示中,这些盐为羧酸的碱性盐,如钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺和普鲁卡因盐。其他的盐,在制药上不可接受,但可以用于制备,它们应被考虑为本发明的另一个方面。
本发明中化合物在制药上可接受的各种盐包括从制药上可接受的无机和有机碱衍生出来的那些盐。合适的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。
对上述任一化合物的引用也包含对其制药上可接受的盐的引用。
本发明中化合物在制药上可接受的各种衍生物和盐,可由业内技术人员按照本说明书的说明,外加业内的专业知识,使用已合成好的或可以购得的各种试剂,进行制备。
本发明中化合物的酯单独选自以下基团:(1) 通过酯化羟基得到的羧酸酯,其中羧酸部分的非羰基基团系选自直链或支链烷基(如乙酰基、正-丙基、叔-丁基或 正-丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧甲基)、芳基(如可由卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基等选择性取代的苯基); (2) 磺酸酯,比如烷基-或芳烷基磺酰(如甲磺酰);(3) 氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰);(4) 膦酸酯;(5) 单、二或三磷酸酯。磷酸酯可由C1-20醇或其活性衍生物或者由2,3-二(C6-24)酰基甘油进行进一步酯化。
如无其他规定,在这类酯中,最有利的是含有1至18个碳原子的烷基,特别是1至6个碳原子,更好的是1至4 个碳原子。这类酯中的任一环烷基最有利的是含有3至6碳原子的环烷基。这类酯中的任一芳基最好的是含有苯环的基团。
本发明中化合物的醚包括但不限于甲基、乙基、丁基、异丙基、叔丁基等。
本文中使用的术语“有效数量”意思是研究者或临床医生等所谋求的、能引起组织、系统、动物或人发生生物或医疗反应的药物或药剂数量。术语“有疗效的数量”意思是,与未受到此数量的相应对象相比,任何一种能改善治疗、痊愈、预防或者能减轻疾病、失调或副作用或者能降低疾病或失调发展速度的数量。该术语在其范围内还包括能有效增强正常生理功能的数量。
本文中使用的术语“调节器”是为了包含拮抗药、激动剂、反向激动剂、局部激动剂或局部拮抗药、抑制剂和活化剂。
在本发明中,一方面,这些化合物通过抑制丙肝病毒复制展现了抗丙肝病毒感染的效果。本发明含有一种方法,即使用能有效抑制病毒复制的一定数量的化合物来接触靶细胞。
本发明展示了用于医学治疗的化合物,例如治疗(包括预防)病毒感染,如丙肝病毒感染和相关病况。这些化合物对治疗丙肝和相关临床症状(如肝炎、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌)特别有用。
本发明还提供了对患者(如一种哺乳动物,包括人类)临床症状的治疗方法,临床症状包括上文已讨论的症状,该方法是使用有疗效的数量的本发明中的化合物来治疗上述患者。本发明也包括治疗(包括预防)任何上述疾病或病况的方法。
另一方面,本发明提供了对患者(如一种哺乳动物,包括人类)病毒感染症状或影响的治疗或预防方法,该方法是对上述患者使用有疗效的数量的本发明中的化合物。根据本发明说明的一个方面,这种病毒感染是丙肝病毒感染。
本发明包括使用本发明中的化合物制造药物,供患者使用,以治疗丙肝病毒等病毒感染。
本发明中的化合物也可用于辅助治疗丙肝病毒感染或丙肝病毒相关症状,如脂肪肝和肝纤维化。这里所说的治疗不仅指对即有病况、失调和感染、相关症状和临床状态的治疗,也指对它们的预防。本发明的上述各种化合物及其制药上可接受的各种衍生物可以与其他治疗剂联合使用,用于治疗上述各种感染或病况。根据本发明的说明,联合疗法是指使用本发明中的一种化合物或其制药上可接受的衍生物以及另外一种有药效的药剂。活性成分和有药效的制剂可以同样或不同的药物构成或者按任何顺序同时(即一起)施用。活性成分和有药效的制剂的量以及相关的施用时间安排应得到选择,以便达到所期望的联合治疗效果。
在治疗中使用时,本发明中化合物或其盐、溶剂化物或其他制药上可接受的其衍生物,可以以原化学品的形式施用可达到疗效的量。另外,活性成分可以作为药物构成。
因此,本发明进一步提供了药物构成,包括有效数量的本发明中的化合物或其盐、溶剂化物或其制药上可接受的其衍生物,以及一种或多种制药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明中化合物或其盐、溶剂化物或其他制药上可接受的其衍生物为本文所描述的相关物质。载体、稀释剂或赋形剂必须能与配方中的其他成分相容而且不得对药物的接受者有害。
根据本发明的其他说明,也提供了药物配方的制备流程,包括将本发明中化合物或其盐、溶剂化物或其他制药上可接受的其衍生物与一种或多种制药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂进行混合。
本发明中化合物的有疗效的数量取决于多种因素。例如,接受者的种类、年龄和体重,需要治疗的病况及其严重程度,药物配方的性质以及用药途径均为需要考虑的因素。有疗效的数量最终应由在场的医生或兽医来判断。不管怎么说,用于治疗人类病人的本发明中化合物的有疗效的数量,按接受者(哺乳动物)体重计算,一般应在每天0.1至100 mg/kg的范围内。更常见的有疗效的数量应在每天0.1至10 mg/kg体重的范围内。所以,举例而言,对于70kg重的成年哺乳动物,每天的实际用量,通常应为7至700 mg。这个量可以每天一次性施用,或分多次(如二次、三次、四次、五次或更多等)以小剂量施用,但每天的总剂量保持不变。其盐、溶剂化物或其他制药上可接受的其衍生物的有疗效的数量可以根据本发明中化合物本身有疗效的数量按比例确定。治疗本文提到的其他病况时,应合理采用类似的剂量。
药物配方应以单位剂量形式制备,每个单位剂量含有预定数量的活性成分。举例而言,根据所治疗的病况、给药途径、病人年龄、体重和状态等情况,每个单位可含有0.5mg至1g的结构式(I)化合物。如上文所述,药物单位剂量最好是活性成分的每天的剂量或分次剂量,或者其合适的分割剂量。这类药物配方可以使用药物行业通晓的方法进行制备。
药物配方可得到调整,以适合合适的施用途径,如口服(包括经口腔服用或舌下服用),经直肠、鼻腔、局部(包括口腔、舌下、皮肤)、阴道或注射(包括皮肤、肌肉、静脉或皮下)给药等途径。这些药物配方可以使用药物行业通晓的方法进行制备,如让活性成分与载体或赋形剂联合。举个例子,不是为了限制本发明,就本发明中化合物对其有效果的某些病况和失调而言,某些途径比其他途径更可取。
适合口服的药物配方可以制备成分离型的剂型,如胶囊或片剂;粉剂或颗粒剂;用水剂或非水剂做成的溶液或悬浮液;可食用泡沫;或水包油乳液或油包水乳液。例如,对于片剂或胶囊这种口服形式,活性药物成分可以与乙醇、甘油、水等可口服的、无毒的、制药上可接受的惰性载体结合。一般而言,可将化合物粉碎成合适尺寸的微粒并与合适的药物载体(如淀粉或甘露醇等可口服的碳水化合物)相混合,来制备粉剂。也可加入调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊在制备时要准备粉末、液体或悬浮液混合物,然后用明胶或其他合适的壳材进行胶囊封装。在装入胶囊前,可在混合物中添加助流剂和润滑剂(如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙)或固态聚乙二醇。也可加入分散剂或加溶剂(如琼脂、碳酸钙或碳酸钠),能在胶囊被消化时提高药物的利用率。再者,需要或必要时,也可在混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、分散剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然或合成树胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶),或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。 这些剂型中可以使用的润滑剂包括油酸纳、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。分散剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、 皂土、黄原胶等。
配制片剂时,可准备粉状混合物,经粒化或压制,加入润滑剂和分散剂,然后压成片。粉状混合物的准备方法是,将经过适当粉碎的化合物与上述稀释剂或成分混合。可选用的成分包括粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延缓剂(如石蜡)、再吸收促进剂(如季胺盐),和/或吸收剂(如皂土、高岭土或磷酸氢钙)。粉末混合物可以使用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、阿拉伯树胶)或纤维素或聚合物材料的溶液,通过筛网挤出的方式进行湿法造粒。除造粒外还有一种可选方法,粉末混合物可以通过压片机加工,产物是未充分成型的、碎裂为颗粒的块。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑这些颗粒,防止它们粘在药片压模上。然后,经过润滑的混合物可以被压成药片。本发明中的各种化合物也可与能自由流动的惰性载体混合,而且无需经过造粒或预压步骤,可直接压制成药片。可对药片提供透明或半透明的保护层,其构成可以是虫胶密封层,糖衣或聚合物材料涂层,或者用蜡做的抛光涂层。这些涂层可以添加着色剂,以便区分不同的单位剂量。
口服液体(如溶液、糖浆、酏剂)可以以单位剂量形式制备,这样一个给定的量就含有预定数量的化合物。糖浆的制备可以是把化合物溶解到经过适当调味的水溶液里,酏剂可以用无毒的酒精赋形剂来制备。悬浮液一般可以通过把化合物分散到无毒的赋形剂中来配制。也可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基异硬脂醇和山梨醇聚氧乙烯醚)、防腐剂、调味剂(如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其他人工甜味剂)等。
在合适的地方,用于口服的单位剂量配方可用微胶囊封装。制备时,也可以将微粒材料埋入或涂上聚合物、蜡等材料,以延长药物的释放。
本发明中化合物或其盐、溶剂化物或其他制药上可接受的其衍生物也能以脂质体给药系统的形式(如小单室脂质体、大单室脂质体、多室脂质体)进行使用。脂质体可以由多种磷脂(如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂)形成。
本发明中化合物或其盐、溶剂化物或其他制药上可接受的其衍生物也可使用单克隆抗体作为单独的载体,通过化合物分子与载体相偶合的方式来给药。
这些化合物也可与作为靶向药物载体的可溶解聚合物相偶合。这类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外,这些化合物可以与用于实现可控给药、可生物降解的聚合物相偶合,如聚乳酸、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯,以及水凝胶的交叉连接或两嵌段共聚物。
用于注射给药的药物配方包括水型或非水型消毒注射液,其中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质,使药物与接受者的血液具有相等的渗透压;水型或非水型消毒悬浮液,含有悬浮剂和增稠剂。药物可以封装在单位剂量或多计量容器内(如安瓿瓶和小玻璃瓶),也可以冻干状态存放,使用前只需加入消毒液态载体,如注射用水。临时准备的注射液和悬浮液可用消过毒的粉末、颗粒或片剂来制备。
除了上面提到的各种成分,药物配方也可包括与该配方类型有关的其他常规制剂, 如适合口服的配方可包括调味剂或着色剂。
本发明中化合物或其盐、溶剂化物或其他制药上可接受的其衍生物,可单独使用或与其他治疗剂联合使用。本发明中的化合物与其他药物活性剂可以合并施用或分别施用,分别施用时,可以同时施用或者按任一顺序施用。应选择本发明中化合物的量、其他药物活性剂的量以及施药的相关时间安排,以便达到预期的联合治疗效果。将本发明中化合物或其盐、溶剂化物或其他制药上可接受的其衍生物与其他治疗剂联合施用,联合施用的方式有:(1) 含有两种化合物的单一药剂;或(2) 分开的、各含有一种化合物的药剂。联合施用时,可以按顺序分开施用,即先施用一种治疗剂,再施用另一种。这种按顺序施药间隔时间可以很短,也可以很长。
本发明可与一种或多种预防或治疗丙肝的制剂联合使用。
这类制剂包括:
利巴韦林、lovovirin和有关制剂
干扰素,如阿尔法干扰素和聚乙二醇阿尔法干扰素、重组阿尔法2a干扰素和阿尔法2b
丙肝病毒聚合酶抑制剂(NS5b抑制剂);核苷,核苷和非核苷
丙肝病毒NS5a蛋白抑制剂
丙肝病毒蛋白酶抑制剂
丙肝病毒解旋酶抑制剂
丙肝病毒进入抑制剂
丙肝病毒组装抑制剂
丙肝病毒释放抑制剂
次黄嘌呤核苷酸-5'-单磷酸脱氢酶
本发明中化合物与丙肝制剂相联合的范围并不限于上文所述,原则上它包括与任何丙肝治疗药剂的联合。在联合使用中,本发明中化合物和其他丙肝制剂可分别施用或一起施用。另外,其中一种制剂可在另一种制剂之前或之后或与之同时施用。
应该理解,除了上文所述特殊成分外,本发明的药物配方也可包括与该配方类型有关的其他常规制剂,如适合口服的配方可包括甜味剂、增稠剂和调味剂。
本发明中化合物可按照下列反应方案和示例或其修正,使用商品化的原料、试剂和常规合成步骤来制备。在这些反应中,也可能使用业内技术人员所知的各种方法。
在下文叙述的所有示例中,根据合成化学的一般原则,必要时对敏感或活泼基团使用保护基团。保护基团按有机合成的标准方法进行操作(参考文献: Green,T. W.和Wuts,P. G. M. 1991年,《有机合成中的保护基》,John Wiley &Sons)。在化合物合成的合适阶段,这些基团被移除,移除方法是业内技术人员通晓的方法。工艺以及反应条件和操作顺序的选择应与本发明中化合物的制备相一致。
业内技术人员应能看出本发明中化合物是否存在立体中心。因此,本发明的范围包括所有可能的立体异构体,不仅包括外消旋化合物而且包括某一构型的异构体。当我们希望得到某个化合物的单一构型异构体时,可以通过立体选择性合成,也可以通过拆分最终产物或任何方便的中间体实现,或者通过业内人士通晓的利用手性色谱柱分离的方法来实现这个目的。拆分最终产物、中间体或起始原料可以用业内通晓的方法来实现。参见Eliel,E. L.; Wilen, S. H.和Mander,L. N.撰写的《有机化合物的立体化学》(Wiley-Interscience,1994年),此为立体化学的参考文献。
方法与合成。
缩写:
本文各种工艺、方案和示例中使用的符号和规范与现代科学文献(如《美国化学会志》或《生物化学》)中对它们的用法相一致。具体而言,以下各种缩写在示例中和整个说明书中得到使用:
g(克);mg(毫克);
L(升);mL(毫升);
μL(微升);psi(磅每平方英寸);
M(摩尔的);mM(毫摩尔的);
Hz 赫兹);MHz(兆赫);
mol(摩尔);mmol(毫摩尔);
RT(室温);h(小时);
min(分钟);TLC(薄层色谱);
mp(熔点);RP(反相);
Tr(保留时间);TFA(三氟乙酸);
TEA(三乙胺);MTBE(甲基叔丁基醚)
DMAP(二甲氨基吡啶)THF(四氢呋喃);
TFAA(三氟乙酸酐);CD3OD(氘代甲醇);
CDCl3(氘代氯仿); DMSO(二甲基亚砜);
SiO2(二氧化硅);Bz(苯甲酰)
DCM(二氯甲烷); atm(标准大气压);
EtOAc(乙酸乙酯);CHCl3(氯仿);
HCl(盐酸);Ac(乙酰基);
DMF(N,N-二甲基甲酰胺); Me(甲基);
Cs2CO3(碳酸铯);EtOH(乙醇);
Et(乙基);tBu(叔丁基);
MeOH(甲醇)p-TsOH(对甲苯磺酸);
如无其他说明,所有温度单位均为℃(摄氏度)。如无其他说明,所有反应均在室温下操作。
结构式(I-A)化合物(其中R2为-CH3,R3为H)和所有与结构式I有关的其他变量,可以根据方案1进行制备:
方案1:杂芳基磷酰胺化合物的合成。
合成结构式I-A杂环芳基取代磷酰胺化合物的一般方法是从羟基化的芳杂环化合物II开始。在低温(0oC至-78oC)条件下,非质子惰性溶剂(如DCM、THF、Et2O、MTBE)中,非亲核性碱( TEA、DIEA DMAP、DBU)等的存在下,化合物II与三氯氧磷反应,得到化合物III。化合物III可直接用于下一步反应。该步反应中产生的胺盐可通过过滤除去。由于二氯磷酰(结构式III)对水敏感,所以应采取无水操作。
化合物III与氨基酯(或氨基酯盐)IV在碱存在下发生反应,生成化合物V。该反应在低温(-78oC至0oC)和非质子惰性溶剂(如DCM、THF、Et2O、MTBE)中进行最为理想。碱可以用非亲核的胺(如TEA、DIEA、DMAP、DBU等),整个操作过程都要无水。反应结束后,将反应混合物浓缩,加入己烷、EtOAc等使盐沉淀,然后过滤除去有机胺盐。为了防止氯磷酸(化合物V)分解,在处理化合物V 时,温度要保持在或低于室温。
化合物VI可以根据文献方法制备(参考文献: Reddy,P. G. 等,有机化学 2011, 76,3782以及Wang P. 有机化学 2009, 74, 6819)或者从商业渠道购买。化合物VI可以使用Mitsunobu偶联反应的条件(DEAD,PPh3)。在合适的溶剂(如THF)中与商品化的2-氨基-6-氯嘌呤VII进行缩合,从而制备化合物VIII。β-异构体的产物可以使用柱层析法纯化得到。另外一种方法,将化合物VI转换成1-α-氯-或1-α-溴-呋喃糖的衍生物,再与化合物VII在合适的碱(如KOt-Bu)的存在下在溶剂(如乙腈)中缩合,得到化合物VIII。
用氧亲核试剂对化合物 VIII中的氯进行取代,形成化合物IX。反应方法如下:使用醇作为溶剂,用醇盐与化合物VIII反应,有时需要加热。另外, 化合物IX可以通过在惰性溶剂中(如DME)利用醇盐和VIII反应来制备。醇盐需要用醇现制现用(例如使用NaH进行处理)。
化合物IX和V偶联可生成化合物I-A。该偶联反应在-78oC至50oC的温度范围内进行,在惰性溶剂(如THF、DCM、Et2O、MTBE)中,使用亲核的(如N-甲基咪唑,DMAP,TEA或吡啶)作为催化剂。反应也可选择在吡啶中进行。另外,强非亲核性的碱如叔丁基氯化镁的THF、Et2O、MTBE溶液也可以作为碱。其他强的有机或无机碱,如BuLi、叔丁醇钾、2,4,6-三甲基吡啶、DBU、双三甲基硅基胺基锂也都可以作为碱适用于该反应。
生物部分
丙肝病毒测定方法
化合物可通过抑制丙肝病毒聚合酶,抑制病毒复制所需的其他酶或者通过其他途径,来显示其抗丙肝病毒作用。文献中已描述了几种确定丙肝病毒活性的测定方法。迈尔斯等人拥有的第5,738,985号美国专利描述了一种能测量培养中丙肝病毒的增加。体外测定的报道有:Ferrari等,《病毒学杂志》,1999年第73卷第1649页;Ishii等,《肝脏学》,1999年第29卷第1227页;Lohmann等,《生物化学杂志》,1999年第274卷第10870页;以及Yamashita等,《生物化学杂志》,1998年第273卷第15479页。在此均用作参考文献。测试用化合物可用其游离物或盐。
虽然本发明的特定表现在本文中已得到详细说明和阐述,但本发明并不局限于这些说明和阐述。以上详细描述为本发明的范例性描述,它们不应被视为对本发明构成任何限制。各种修正对业内技术人员来说将是显而易见的,未偏离本发明实质的所有修正将被包含在附加权利要求的范围内。相应地,在此提出权利要求的本发明,在其实质和范围内,应被宽泛地解释为包含所有这类变体、修正和其他体现。
Claims (8)
1.一种具有结构式(I)的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或这些物质的结晶型式,其结构式为:
其中:
(a)R1为氢或-(C1-C6)烷基。
(b)R2为-(C1-C6)烷基。
(c)R3为氢,-C(O)(C1-C6)烷基,-C(O)(C2-C6)烯基,-C(O)(C2-C6)炔基,-C(O)O(C1-C6)烷基。
(d)R4为杂芳基或可选择取代的杂芳基。
(e)R5为氢或-(C1-C6)烷基。
(f)R6和R7单独选自:氢,-(C1-C6)烷基,-(C1-C7)环烷基,-(C1-C6)烷基NH2,-(C1-C6)烷基SH,-(CH2)3NHC(=NH)NH2,-(1H-吲哚-3-基)甲基,芳基,-(C1-C6)烷基芳基,-(C1-C6)烷基C(O)O(C1-C3)烷基,R6和R7合起来为(CH2)n并形成环,其中n为2-4。
(g)R8为氢,-(C1-C6)烷基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基,-(C3-C6)烯基,-(C3-C6)炔基,-(C1-C6)烷基芳基,-(C1-C6)烷基杂芳环基。
或者是与之相关的制药方面可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征是,R1是-(C1-C6)烷基,更准确地说为CH3或CH2CH3;R2是CH3;R3是H;R8是-(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其特征是,R6和R7单独选自:H、-(C1-C6)烷基和-( C1-C6)烷基芳基。
6.对黄病毒科的一种病毒引起的哺乳动物病毒感染的治疗方法,对有治疗需要的哺乳动物使用有效数量的由权利要求1-5中任何一项构成的药物成分。
7.根据权利要求6形成的方法,其特征是,病毒为丙肝病毒。
8.根据权利要求7形成的方法,其特征是,该化合物与有效药量的一种或多种抗丙肝病毒药物或制剂联合使用。
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PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131204 |