CN105777756B

CN105777756B - 杂芳化合物及其在药物中的应用

Info

Publication number: CN105777756B
Application number: CN201510382898.8A
Authority: CN
Inventors: 刘兵; 张英俊; 郑常春; 黄九忠; 柏舜; 任兴业; 李志�; 周有柏
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-07-02
Filing date: 2015-07-01
Publication date: 2019-03-01
Anticipated expiration: 2035-07-01
Also published as: WO2016000615A1; CN105777756A

Abstract

本发明公开了杂芳化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明提供如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及包含本发明化合物的药物组合物；其中X、X¹、X²、X³和R¹具有如本发明所述的含义。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病。

Description

杂芳化合物及其在药物中的应用

发明领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有蛋白激酶抑制活性的杂芳化合物，包含本发明化合物的药物组合物。本发明同样是关于本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的药物组合物在药物中的应用。

发明背景

蛋白激酶由一系列结构上相关的酶组成，主要负责细胞内信号转导过程的控制。通常，蛋白激酶通过影响从核苷三磷酸向参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移，而介导胞内信号。这些磷酸化事件起到调制或调节目标蛋白生物功能的分子开关作用。很多疾病都与通过上述蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。这些疾病包括，但不限于，自身免疫病、炎性病、骨病、代谢病、神经和神经变性病、癌症、心血管病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的病。

Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。

每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.1998,16,pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其他分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(J.Allergy Clin.Immunol.,Leonard,et al,2000,105:877-888)。

遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2，IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10，IL-2/IL-4和IL-6等细胞通路中起重要作用。

遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间存在联系。与此相对应，JAK2敲除小鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。

JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。现已检验出患XSCID群体的JAK3蛋白水平严重降低或其共有的γ链的基因缺损，显示免疫抑制作用是由于阻断了通过JAK3路径的信号传递。动物研究表明JAK3不仅对B和T淋巴细胞的成熟起着关键作用，而且从构成上讲也需要JAK3以维持T细胞的功能。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。

JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免疫抑制适宜的其他症状。

还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.,2002,168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood,2004,103:2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的活性剂可能导致最佳的药效：毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT^-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.,1996,44:304-311；Curr.Opin.Cell Biol.,1997,9:233-239)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。

TYK2作用于Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等细胞因子受体复合物。与之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23的信号传导中存在障碍。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。

B-细胞通过B-细胞受体(BCR)发信号，可产生宽范围的生物系产出，而这些又取决于B-细胞的发育阶段。BCR信号的量值和持续时间必须得到精确调节。迷走BCR-介导的信号可引起失调的B-细胞激活和/或形成致病的自抗体，导致多发的自身免疫疾病和/或炎性疾病。BTK在人体中的突变导致产生X-链无球蛋白血(XLA)。这种疾病与B-细胞受损的成熟、减少的免疫球蛋白的产生，受损的不依赖于T-细胞的免疫反应和在BCR刺激时持续的钙信号明显衰减相关。

BTK对变应性紊乱和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病的作用已经在BTK-缺失小鼠模型中得到证实。例如，在全身红斑狼疮(SLE)的标准鼠科动物前临床(preclinical)的模型中，已显示BTK缺失会明显改变疾病进程。

大量证据证明了B-细胞以及人免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病发病机理中的作用。可采用抑制BTK活性来治疗变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病，如SLE、风湿性关节炎、多发性脉管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力症、应变性鼻炎和哮喘。此外，已报道BTK在细胞凋亡中发挥作用，因此，抑制BTK活性的方法可用于治疗癌症，以及治疗B-细胞淋巴瘤和非白血性白血病。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblastic leukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER-2(human epidermal growth factorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归于HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。它们均为单一多肽链，分别由位于不同染色体上的基因所编码。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关。

目前在肿瘤药物治疗过程中获得性耐药性成为世界难题，同时也是治疗肿瘤无效的原因。EGFR-TKI药物(厄洛替尼或吉非替尼)是晚期非小细胞肺癌治疗中非常重要的靶向药物，但其获得性耐药的出现限制了临床的应用，因此需要积极探索获得性耐药的形成机制。EGFR-TKI药物获得性耐药的机制目前仍未完全明确。已有的研究显示，EGFR-TKI获得性耐药的产生可能主要与以下两种机制有关：继发性外显子T790M突变和MET继发性扩增。

T790M突变是EGFR 20外显因子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一。T790M位于EGFR和ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，从而使细胞对EGFR抑制剂产生耐药。最初，T790M只在治疗失败的NSCLC患者标本中被发现，但随后在未经任何治疗的标本中也被发现，故目前认为，该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中，但仅见于少数克隆细胞，由于这些克隆细胞对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。

因此，提供治疗疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌症)的抑制蛋白激酶的化合物存在需要。

发明摘要

本发明的杂芳化合物能够有效抑制蛋白激酶的活性，这些蛋白激酶包括，但不限于：Ab1、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、BTK、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、C-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3.alpha.、Gsk3.beta、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK.beta、Irak4、Itk、JAK1、JAK2、JAK3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Pim1、Pim2、Pim3、PKC.alpha、PKC.beta、PKC.theta、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70，以及它们的变异体。尤其地，本发明化合物对BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M具有较强的抑制作用；特别地，本发明化合物不可逆的与JAK3形成复合物。这类化合物将在治疗自体免疫疾病和/或炎性疾病和/或癌症中发挥潜在的作用。

本发明的化合物对蛋白激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物有多重的抑制功能，可以抑制BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M。特别地，本发明涉及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M抑制剂。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

X为N或CR^x；

X¹和X²各自独立地为N，CR⁰或CR^x1；条件是X¹和X²中至少一个为CR^x1；

各R^x1独立地为如下子结构式：

X³为CR或N；

其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，COOH，烷基，烷氧基，烯基或炔基；

各R^x和R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；

各L¹独立地为-O-，-N(R^1a)-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-N(R^1a)-，-S(＝O)_p-N(R^1a)-，-(CR^mR^w)_g-或-(CR^mR^w)_n-CR^1a＝CR^1a-(CR^mR^w)_n-；

1)R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，甲基，C_2-10烷基，环烷基氨基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烯基，炔基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-R^1a，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，环烷基酰基，杂环基酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，螺双环基烷基或螺杂双环基烷基；

各Cy独立地为Cy⁰，环烷基，杂环基，稠合双环基或稠合杂双环基；

i)L¹为-NH-C(＝O)-时，各Cy独立地为Cy¹；

Cy¹为Cy⁰，环烷基，C_2-3杂环基，C_5-10杂环基，稠合双环基或稠合杂双环基；

ii)L¹为-NH-时，各Cy独立地为Cy²；

Cy²为Cy⁰，C₃环烷基，C₅环烷基，C_7-8环烷基，C₂杂环基， C₆杂环基，C_8-10杂环基，C₆稠合双环基，C_8-12稠合双环基，C₆稠合杂双环基，或C_8-12稠合杂双环基；

iii)L¹为-O-时，各Cy独立地为Cy³；

Cy³为Cy⁰，环烷基，C_2-4杂环基，C_6-10杂环基，稠合双环基或稠合杂双环基；

2)R¹为环烷基，环烯基，杂环基，芳基，杂芳基，稠合双环基，稠合杂双环基，螺双环基或螺杂双环基；

各Cy独立地为Cy⁴；

Cy⁴为Cy⁰，环烷基，C_2-4杂环基，C_6-10杂环基，稠合双环基或稠合杂双环基；

其中各Cy⁰独立地为环烯基，芳基，杂芳基，螺双环基或螺杂双环基；

各L²独立地为一个键，-O-，-N(R^1a)-，-CH₂-N(R^1a)-，-CH(CH₃)-N(R^1a)-，-C(CH₃)₂-N(R^1a)-，-C(＝O)-N(R^1a)-或-S(＝O)_p-N(R^1a)-；

各L³独立地为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，烷基，烯基或炔基；

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，烷氨基烷基，烷硫基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，稠合双环基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基，稠合杂双环基烷基，螺双环基，螺双环基烷基，螺杂双环基或螺杂双环基烷基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

g为1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，烷基，烯基或炔基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C_5-10烷基，氰基取代的烷基，羟基取代的烷基，氨基取代的烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R^m和R^w独立地为H，氘，烷基，氰基取代的烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基或杂环基烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

其中，所述的R，R^x，R^x1，R⁰，R¹，L¹，L²，Cy，Cy⁰，Cy¹，Cy²，Cy³，Cy⁴，R²，R³，R⁴，R^1a，R^a，R^b，R^m或R^w中的烷基，甲基，C_2-10烷基，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C_5-10烷基，卤代烷基，氰基取代的烷基，羟基取代的烷基，氨基取代的烷基，环烷基氨基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氨基，烷氨基烷基，烷硫基，烷硫基烷基，烯基，炔基，环烷基，C₃环烷基，C₅环烷基，C_7-8环烷基，环烯基，环烷基烷基，碳环基，杂环，杂环基，C₂杂环基，C_2-3杂环基，C_2-4杂环基，C_5-10杂环基，C₆杂环基，C_6-10杂环基，C_8-10杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-R^1a，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，环烷基酰基，杂环基酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，稠合双环基，C₆稠合双环基，C_8-12稠合双环基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基，C₆稠合杂双环基，C_8-12稠合杂双环基，稠合杂双环基烷基，螺双环基，螺双环基烷基，螺杂双环基，螺杂双环基烷基，-N(R^1a)-，-C(＝O)-N(R^1a)-，-S(＝O)_p-N(R^1a)-，-(CR^mR^w)_g-，-(CR^mR^w)_n-CR^1a＝CR^1a-(CR^mR^w)_n-，任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各R⁵独立地为氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基氨基，NH₂-C(＝O)-，烷基-N(R⁶)-C(＝O)-，NH₂-S(＝O)₂-，烷基-N(R⁶)-S(＝O)₂-，NH₂-S(＝O)₂-烷基-，烷基-N(R⁶)-S(＝O)₂-烷基-，烷基-S(＝O)₂-N(R⁶)-烷基-，芳基-烷基-N(R⁶)-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-N(R⁶)-，烷基-N(R⁶)-C(＝O)-烷基-N(R⁶)-，烷基-S(＝O)₂-，烷基-S(＝O)₂-烷基-，-(CH₂)_n-N(R⁶)-(CH₂)_n-S(＝O)_p-R⁷，-(CH₂)_n-N(R⁶)-(CH₂)_n-N(R⁶)-S(＝O)_p-R⁷，-(CR⁸R⁹)_n-COOR¹⁰或R¹¹R¹²N-C(＝O)-烷基-；

各R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰独立地为H，氘，烷基，烯基或炔基；

各R¹¹和R¹²独立地为H，氘，烷基，氰基取代的烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基或杂环基烷基；或R¹¹、R¹²和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R⁵独立任选地被一个或多个选自氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基-C(＝O)-，氰基取代的烷基-C(＝O)-，烷氨基，NH₂-S(＝O)₂-，烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-，NH₂-S(＝O)₂-烷基-，烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-烷基-，烷基-S(＝O)₂-N(R¹³)-烷基-，卤代烷基，羟基取代的烷基，氰基取代的烷基，环烷基，杂环基，芳基，芳氧基或芳基烷氧基的取代基所取代；

各R¹³独立地为H，氘，烷基，烯基或炔基。

其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(I’)所示的化合物或式(I’)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

各X、X³、R¹、R⁰、L¹、Cy、L²、L³、R²、R³和R⁴具有如本发明所述的含义。

其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(Ia)所示的化合物或式(Ia)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

各X、X³、R¹、R⁰、L¹、L²、L³、R²、R³和R⁴具有如本发明所述的含义；

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氨基，C_1-6烷氨基C_1-6烷氨基或卤代C_1-6烷基。

其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(Ib)所示的化合物或式(Ib)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

各X、X³、R¹、L¹、L²、L³、R²、R³和R⁴具有如本发明所述的含义；

Z¹和Z²各自独立地为N或CR^y；

各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氨基，C_1-6烷氨基C_1-6烷氨基或卤代C_1-6烷基；

W为O，S，CH₂或NH。

其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(Ic)所示的化合物或式(Ic)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

各X、X³、R¹、L¹、L³、R²、R³和R⁴具有如本发明所述的含义；

m为0，1或2；

q为1，2或3。

其中一些实施方案是，本发明涉及一种化合物，其为如式(Id)所示的化合物或式(Id)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

各X、X²、X³、R¹、L¹、L²、L³、R²、R³和R⁴具有如本发明所述的含义；

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中一些实施方案是，各R^x和R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基或C_1-9杂芳基。

另外一些实施方案是，各R^x和R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_3-6环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基或C_1-5杂芳基。

另外一些实施方案是，各R^x和R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。

其中一些实施方案是，R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，甲基，C_2-6烷基，C_3-8环烷基氨基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氨基，C_1-6烷硫基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-8环烷基C_1-6烷基，C_2-10杂环基C_1-6烷基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9杂芳基C_1-6烷基，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-R^1a，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_3-8环烷基酰基，C_2-10杂环基酰基，C_6-10芳基酰基，C_1-9杂芳基酰基，C_5-12稠合双环基C_1-6烷基，C_5-12稠合杂双环基C_1-6烷基，C_5-12螺双环基C_1-6烷基或C_5-12螺杂双环基C_1-6烷基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C_5-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，羟基取代的C_1-6烷基，氨基取代的C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基C_1-6烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基C_1-6烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-6烷基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-6烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

或者R¹为C_3-8环烷基，C_3-8环烯基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12螺双环基或C_5-12螺杂双环基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代。

另外一些实施方案是，R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，甲基，C_2-4烷基，C_3-8环烷基氨基C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷氨基，C_1-3烷硫基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_3-8环烷基C_1-3烷基，C_2-10杂环基C_1-4烷基，C_6-10芳基C_1-3烷基，C_1-9杂芳基C_1-3烷基，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-R^1a，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_3-8环烷基酰基，C_2-10杂环基酰基，C_6-10芳基酰基，C_1-9杂芳基酰基，C_5-12稠合双环基C_1-3烷基，C_5-12稠合杂双环基C_1-3烷基，C_5-12螺双环基C_1-3烷基或C_5-12螺杂双环基C_1-3烷基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，C_1-3烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氰基取代的C_1-4烷基，羟基取代的C_1-5烷基，氨基取代的C_1-5烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基C_1-3烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-3烷基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基C_1-3烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-5烷基，氰基取代的C_1-4烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

或者R¹为C_3-8环烷基，C_3-8环烯基，C_2-8杂环基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12螺双环基或C_5-12螺杂双环基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代。

另外一些实施方案是，R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，甲基，C_2-4烷基，C_3-6环烷基氨基C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_3-6环烷基C_1-3烷基，C_2-10杂环基C_1-4烷基，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-R^1a，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-R^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_3-8环烷基酰基，C_2-10杂环基酰基，C_6-10芳基酰基或C_1-5杂芳基酰基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，C_1-3烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氰基取代的C_1-4烷基，羟基取代的C_1-5烷基，氨基取代的C_1-5烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_3-6环烷基，C_3-6环烷基C_1-3烷基，C_6-10芳基C_1-3烷基，C_1-5杂芳基C_1-3烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-4烷基，氰基取代的C_1-4烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

或者R¹为C_3-6环烷基，C_3-6环烯基，C_2-6杂环基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基或C_5-12稠合杂双环基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代。

另外一些实施方案是，R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基氨基甲基，环丁基氨基甲基，环戊基氨基甲基，环丙基氨基乙基，环丁基氨基乙基，环丙基氨基丙基，环丁基氨基丙基，吗啉基甲基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，哌嗪基甲基，哌嗪基乙基，哌嗪基丙基，哌啶基甲基，哌啶基乙基，哌啶基丙基，四氢吡喃基甲基，四氢吡喃基乙基，四氢吡喃基丙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，-(CH₂)_n-C(＝O)-R^1a，-(CH₂)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，苯甲酰基或C_1-5杂芳基酰基；或R¹为以下子结构式：

R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中Y为O，S，NR^1a或CR^mR^w；

各r和s独立地为0，1，2或3；

各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基或异丙基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氰基取代的C_1-3烷基，羟基取代的C_1-4烷基，氨基取代的C_1-4烷基，卤代C_1-3烷基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，1-甲氧基丙-2-基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，丙氧基甲基，丙氧基乙基，异丙氧基乙基，环丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基，环己基甲基，环己基乙基，苄基，苯乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡啶基丙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，吡唑基丙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，咪唑基丙基，4H-咪唑基甲基，4H-咪唑基乙基，氮杂环丁基，氮杂环丁基甲基，氮杂环丁基乙基，氮杂环丁基丙基，氧杂环丁基，氧杂环丁基甲基，氧杂环丁基乙基，氧杂环丁基丙基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，四氢呋喃基，四氢呋喃基甲基，四氢呋喃基乙基，四氢呋喃基丙基，四氢吡喃基，四氢吡喃基甲基，四氢吡喃基乙基，四氢吡喃基丙基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基或1,1-二氧代-硫代吗啉基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成以下子结构式：

各R^m和R^w独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，氰基取代的C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，丙氧基甲基，丙氧基乙基，异丙氧基乙基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成以下子结构式：

或者R¹为吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,2,3,4-四氢吡啶基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1,1-二氧代-硫代吗啉基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基，苯基，茚基，萘基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，五唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，蝶啶基，萘啶基，苯并三唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，呋喃并[3,2-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基，呋喃并[2,3-b]吡啶基，呋喃并[2,3-c]吡啶基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1,2-苯并异噻唑基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基，苯并恶二唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并吡嗪基，吡啶并吡嗪基，嘌呤基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，1,3-苯并二恶茂烷基，2,3-二氢苯并呋喃基，噻吩并[3,2-b]吡啶基，噻吩并[2,3-c]吡啶基，噻吩并[2,3-b]吡啶基，1,4-苯并二恶烷基，吡啶-2(1H)-酮-3-基，吡啶-2(1H)-酮-4-基，吡啶-2(1H)-酮-5-基，吡啶-2(1H)-酮-6-基，吡嗪-2(1H)-酮-3-基，吡嗪-2(1H)-酮-5-基或吡嗪-2(1H)-酮-6-基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代。

其中一些实施方案是，各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基；

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氨基C_1-6烷基，C_1-6烷硫基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基C_1-6烷基，C_2-10杂环基，C_2-10杂环基C_1-6烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基C_1-6烷基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合双环基C_1-6烷基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12稠合杂双环基C_1-6烷基，C_5-12螺双环基，C_5-12螺双环基C_1-6烷基，C_5-12螺杂双环基或C_5-12螺杂双环基C_1-6烷基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-6烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

另外一些实施方案是，各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C_1-3烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基；

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_1-3烷氨基C_1-3烷基，C_1-3烷硫基C_1-3烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基C_1-3烷基，C_2-8杂环基，C_2-10杂环基C_1-3烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-3烷基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基C_1-3烷基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合双环基C_1-3烷基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12稠合杂双环基C_1-3烷基，C_5-12螺双环基，C_5-12螺双环基C_1-3烷基，C_5-12螺杂双环基或C_5-12螺杂双环基C_1-3烷基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-5烷基，氰基取代的C_1-4烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_1-3烷氨基C_1-3烷基，C_1-3烷硫基C_1-3烷基，C_2-6杂环基，C_2-10杂环基C_1-3烷基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合双环基C_1-3烷基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12稠合杂双环基C_1-3烷基，C_5-12螺双环基，C_5-12螺双环基C_1-3烷基，C_5-12螺杂双环基或C_5-12螺杂双环基C_1-3烷基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-4烷基，氰基取代的C_1-4烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

另外一些实施方案是，各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，甲基，乙基，丙基或异丙基；

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，-CH₂-NHMe，-CH₂-NMe₂，-(CH₂)₂-NMe₂，-(CH₂)₃-NMe₂，-CH₂-NHEt，-CH₂-NEt₂，-(CH₂)₂-NEt₂，-(CH₂)₃-NEt₂，氧杂环丁基，氮杂环丁基，吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1,1-二氧代-硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基甲基，硫代吗啉基甲基，1-氧代-硫代吗啉基甲基，1,1-二氧代-硫代吗啉基甲基，吗啉基乙基，硫代吗啉基乙基，1-氧代-硫代吗啉基乙基，1,1-二氧代-硫代吗啉基乙基，吗啉基丙基，硫代吗啉基丙基，1-氧代-硫代吗啉基丙基，1,1-二氧代-硫代吗啉基丙基，哌嗪基甲基，哌嗪基乙基，哌嗪基丙基，哌啶基甲基，哌啶基乙基，哌啶基丙基，四氢吡喃基甲基，四氢吡喃基乙基，四氢吡喃基丙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基或吡咯烷基丙基；或各R³和R⁴独立地为以下子结构式：

其中一些实施方案是，各Cy独立地为Cy⁰，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_5-12稠合双环基或C_5-12稠合杂双环基；

Cy¹为Cy⁰，C_3-8环烷基，C_2-3杂环基，C_5-10杂环基，C_5-12稠合双环基或C_5-12稠合杂双环基；

各Cy³和Cy⁴独立地为Cy⁰，C_3-8环烷基，C_2-4杂环基， C_6-10杂环基，C_5-12稠合双环基或C_5-12稠合杂双环基；

其中各Cy⁰独立地为C_3-8环烯基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_5-12螺双环基或C_5-12螺杂双环基。

另外一些实施方案是，各Cy独立地为Cy⁰，环丁基，环戊基，环己基，

Cy¹为Cy⁰，环丁基，环戊基，环己基，

Cy²为Cy⁰，环戊基，

各Cy³和Cy⁴独立地为Cy⁰，环丁基，环戊基，环己基，

各Cy⁰独立地为环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，苯基，茚基，萘基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，五唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，蝶啶基，萘啶基，苯并三唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1,2-苯并异噻唑基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并吡嗪基，吡啶并吡嗪基，嘌呤基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；或各Cy⁰独立地为以下子结构式：

其中一些实施方案是，各R⁵独立地为氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷氨基，C_6-10芳氧基，C_1-9杂芳基氧基，C_2-10杂环基氧基，C_6-10芳基C_1-6烷氧基，C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基，C_2-10杂环基C_1-6烷氧基，C_1-6烷氨基，C_1-6烷氨基C_1-6烷基，C_1-6烷氨基C_1-6烷氨基，C_3-8环烷基氨基，C_1-6烷硫基，卤代C_1-6烷基，卤代C_1-6烷氧基，羟基取代的C_1-6烷基，羟基取代的C_1-6烷氨基，氰基取代的C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷氧基，氰基取代的C_1-6烷氨基，氨基取代的C_1-6烷基，C_1-6烷基酰基，C_1-8杂烷基，C_3-6环烷基，C_3-8环烯基，C_3-8环烷基C_1-6烷基，C_2-10杂环基，C_2-10杂环基C_1-6烷基，C_2-10杂环基C_1-6烷氨基，C_2-10杂环基酰基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_6-10芳氨基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基氨基，NH₂-C(＝O)-，C_1-6烷基-N(R⁶)-C(＝O)-，NH₂-S(＝O)₂-，C_1-6烷基-N(R⁶)-S(＝O)₂-，NH₂-S(＝O)₂-C_1-6烷基-，C_1-6烷基-N(R⁶)-S(＝O)₂-C_1-6烷基-，C_1-6烷基-S(＝O)₂-N(R⁶)-C_1-6烷基-，C_6-10芳基-C_1-6烷基-N(R⁶)-C(＝O)-，C_1-6烷基-C(＝O)-N(R⁶)-，C_1-6烷基-N(R⁶)-C(＝O)-C_1-6烷基-N(R⁶)-，C_1-6烷基-S(＝O)₂-，C_1-6烷基-S(＝O)₂-C_1-6烷基-，-(CH₂)_n-N(R⁶)-(CH₂)_n-S(＝O)_p-R⁷，-(CH₂)_n-N(R⁶)-(CH₂)_n-N(R⁶)-S(＝O)_p-R⁷，-(CR⁸R⁹)_n-COOR¹⁰或R¹¹R¹²N-C(＝O)-C_1-6烷基-；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰独立地为H，氘，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基；

各R¹¹和R¹²独立地为H，氘，C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-6烷基；或R¹¹、R¹²和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R⁵独立任选地被一个或多个选自氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷基-C(＝O)-，氰基取代的C_1-6烷基-C(＝O)-，C_1-6烷氨基，NH₂-S(＝O)₂-，C_1-6烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-，NH₂-S(＝O)₂-C_1-6烷基-，C_1-6烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-C_1-6烷基-，C_1-6烷基-S(＝O)₂-N(R¹³)-C_1-6烷基-，卤代C_1-6烷基，羟基取代的C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基，C_6-10芳氧基或C_6-10芳基C_1-6烷氧基的取代基所取代；

各R¹³独立地为H，氘，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基。

另外一些实施方案是，各R⁵独立地为氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基，C_1-3烷氧基C_1-4烷氨基，C_6-10芳氧基，C_1-9杂芳基氧基，C_2-10杂环基氧基，C_6-10芳基C_1-3烷氧基，C_1-9杂芳基C_1-3烷氧基，C_2-10杂环基C_1-6烷氧基，C_1-4烷氨基，C_1-3烷氨基C_1-3烷基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氨基，C_3-6环烷基氨基，C_1-4烷硫基，卤代C_1-4烷基，卤代C_1-4烷氧基，羟基取代的C_1-4烷基，羟基取代的C_1-4烷氨基，氰基取代的C_1-4烷基，氰基取代的C_1-4烷氧基，氰基取代的C_1-4烷氨基，氨基取代的C_1-4烷基，C_1-4烷基酰基，C_1-8杂烷基，C_3-6环烷基，C_3-6环烯基，C_3-6环烷基C_1-4烷基，C_2-10杂环基，C_2-10杂环基C_1-4烷基，C_2-6杂环基C_1-4烷氨基，C_2-10杂环基酰基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-4烷基，C_6-10芳氨基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基氨基，NH₂-C(＝O)-，C_1-4烷基-N(R⁶)-C(＝O)-，NH₂-S(＝O)₂-，C_1-3烷基-N(R⁶)-S(＝O)₂-，NH₂-S(＝O)₂-C_1-3烷基-，C_1-3烷基-N(R⁶)-S(＝O)₂-C_1-3烷基-，C_1-3烷基-S(＝O)₂-N(R⁶)-C_1-3烷基-，C_6-10芳基-C_1-3烷基-N(R⁶)-C(＝O)-，C_1-4烷基-C(＝O)-N(R⁶)-，C_1-3烷基-N(R⁶)-C(＝O)-C_1-6烷基-N(R⁶)-，C_1-4烷基-S(＝O)₂-，C_1-3烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-，-(CH₂)_n-N(R⁶)-(CH₂)_n-S(＝O)_p-R⁷，-(CH₂)_n-N(R⁶)-(CH₂)_n-N(R⁶)-S(＝O)_p-R⁷，-(CR⁸R⁹)_n-COOR¹⁰或R¹¹R¹²N-C(＝O)-C_1-3烷基-；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基；

各R¹¹和R¹²独立地为H，氘，C_1-3烷基，氰基取代的C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_3-6环烷基，C_6-10芳基，C_1-5杂芳基，C_2-6杂环基或C_2-6杂环基C_1-3烷基；或R¹¹、R¹²和与之相连的N原子一起形成由3-8个原子组成的杂环；

各R⁵独立任选地被一个或多个选自氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基，C_1-3烷基-C(＝O)-，氰基取代的C_1-3烷基-C(＝O)-，C_1-3烷氨基，NH₂-S(＝O)₂-，C_1-3烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-，NH₂-S(＝O)₂-C_1-3烷基-，C_1-3烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-C_1-3烷基-，C_1-3烷基-S(＝O)₂-N(R¹³)-C_1-3烷基-，卤代C_1-3烷基，羟基取代的C_1-3烷基，氰基取代的C_1-3烷基，C_3-6环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基，C_6-10芳氧基或C_6-10芳基C_1-3烷氧基的取代基所取代；

各R¹³独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基。

另外一些实施方案是，X为N或CR^x；

X³为CR或N；

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，COOH，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_1-4烷氨基，C_1-3烷氨基C_1-4烷氨基或卤代C_1-3烷基；

L¹为-O-，-N(R^1a)-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-或-S(＝O)_p-NH-；

L²为一个键，-O-，-N(R^1a)-，-CH₂-N(R^1a)-，-CH(CH₃)-N(R^1a)-，-C(CH₃)₂-N(R^1a)-，-C(＝O)-NH-或-S(＝O)_p-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，C_1-3烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基。

另外一些实施方案是，X为N或CR^x；

X³为CR或N；

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，COOH，甲基，乙基或甲氧基；

各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，-CF₃，-CH₂Cl，-CCl₃，-CH₂CF₃，-CF₂CF₃，-CH₂CCl₃，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，-NH-CH₃，-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH₂-NH-CH₃，-N(CH₃)-CH₂-NH-CH₃，-NH-(CH₂)₂-NH-CH₃或-N(CH₃)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂；

L¹为-O-，-NH-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-或-S(＝O)_p-NH-；

L²为一个键，-O-，-NH-，-CH₂-NH-，-CH(CH₃)-NH-或-C(CH₃)₂-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，X为CH或N；

X³为CH或N；

Z¹和Z²各自独立地为N或CR^y；

W为O，S，CH₂或NH；

其中各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；

L¹为-O-，-NH-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-或-S(＝O)_p-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

另外一些实施方案是，X为N或CR^x；

X³为CR或N；

L¹为-O-，-N(R^1a)-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-或-S(＝O)_p-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

m为0，1或2；

q为1，2或3；

各p独立地为0，1或2；

R^1a为H，氘，C_1-3烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基。

另外一些实施方案是，X为N或CH；

X³为N或CH；

L¹为-O-，-NH-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-或-S(＝O)_p-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

m为0，1或2；

q为1，2或3；

各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，X为CH或N；

X²为CH或N；

X³为CH或N；

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CH；

L¹为-O-，-NH-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-或-S(＝O)_p-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或它们的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药。

其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物进一步地包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物中的至少一种。

其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂，抗炎药，免疫调节剂或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的活性剂，用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。

本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防、处理或治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。

其中一些实施方案是，本发明所述的自体免疫疾病是狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病或淋巴瘤。

其中一些实施方案是，本发明所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途。

其中一些实施方案是，蛋白激酶为BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M。

一方面，本发明涉及制备式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所包含的化合物的中间体。

本发明另一方面涉及式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，环烷基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，环烷基烷氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基氨基，酰胺基，磺酰基，氨基磺酰基等等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。以R⁶为例，结构式“烷基-N(R⁶)-C(＝O)-烷基-N(R⁶)-”和结构式“烷基-N(R⁶)-S(＝O)₂-”两者之间R⁶的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一化学式“烷基-N(R⁶)-C(＝O)-烷基-N(R⁶)-”内，两个R⁶的具体选项互相之间不受影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C₁-C₆烷基”或“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。除非其他方面表明，连接基结构式的书写方式对于连接基的方向没有任何暗示。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。例如，结构式Cy，分别通过L¹和L²与分子的其余部分相连，当列举Cy为芳基或杂芳基时，应理解为“芳基”或“杂芳基”分别代表连接的亚芳基基团或亚杂芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

术语“C_x-y烷基”是指C原子数为x-y的烷基。

在其中一些实施方案中，烷基是指C_1-3烷基，所述烷基中由1-3个C原子组成，这样的实施例包含但不限于甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)。

在其中一些实施方案中，烷基是指C_2-10烷基，所述烷基中由2-10个C原子组成，这样的实施例包含但不限于乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基。

在其中一些实施方案中，烷基是指C_5-10烷基，所述烷基中由5-10个C原子组成，这样的实施例包含但不限于正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基。

术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚异丙基(-CH(CH₃)CH₂-)等等。对于亚烷基而言，连接基结构式的书写方式对于连接基的方向没有任何暗示。例如，亚异丙基同时表示-CH(CH₃)CH₂-和-CH₂CH(CH₃)-。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)，烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，丙烯基(CH₃-CH＝CH-)等等。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH₂C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)等等。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，等等。

术语“烷氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基等。

术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基等。

术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基，-CH₂Cl，-CH₂CF₃，-CH₂CH₂CF₃等。

术语“氰基取代的烷基”，“氰基取代的烷氧基”或“氰基取代的烷氨基”表示烷基基团、烷氧基基团或烷氨基基团被一个或多个CN所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH₂CN，-CH₂CH₂CN，-CH₂CH₂CH₂CN，-C(CH₃)₂CN，-OCH₂CN，-OCH₂CH₂CN，-OCH₂CH₂CH₂CN，-NHCH₂CN，-NHCH₂CH₂CN，-N(CH₃)CH₂CH₂CN等。

术语“羟基取代的烷基”或“羟基取代的烷氨基”表示烷基基团或烷氨基基团被一个或多个OH所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH₂OH，-CH₂CH₂OH，-CH₂CH₂CH₂OH，-CH₂C(CH₃)₂OH，-NHCH₂CH₂OH，-NHCH(OH)CH₂OH等。

术语“烷硫基”指C_1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH₃S-)，乙硫基等。

术语“杂烷基”表示稳定的直链或支链烷基，由至少一个C原子和至少一个选自N，O，P，S的杂原子组成，其中N，O，P，S可位于杂烷基的任何内部位置或位于该基团与分子的其余部分相连接的位置，杂烷基中的C原子任选地被氧原子所取代得到C(＝O)基团。烷基如本发明所定义的。其中一些实施例是，“杂烷基”是1-10个原子的支链或直链(1-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，另外一些实施例是，杂烷基是1-8个原子的支链或直链(1-7个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，另外一些实施例是，杂烷基是1-6个原子的支链或直链(1-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，杂烷基是1-4个原子的支链或直链(1-3个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，杂烷基是1-3个原子的支链或直链(1-2个碳原子和选自N，O，P，S的1-2个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，这样的实例包括，但并不限于-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH₂-CH₂-NH-CH₃，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃，-CH₂-S-CH₂-CH₃，-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃，-CH₂-C＝N-OCH₃，-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH₂-C(＝O)-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH(C(CH₃)₃)-C(＝O)-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH(CH(CH₃)₂)-C(＝O)-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH₂-CH₂-CH₃，-NH-CH₂-CH₂-O-CH₃，-O-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH₂-NH-(CH₂)₂-NH-S(＝O)₂CH₃等。当在提到“杂烷基”之后，又提到具体的杂烷基如烷氨基，烷氧基烷基等时，应当理解术语杂烷基与烷氨基，烷氧基烷基等并不是重复或互相排斥的，列举具体的杂烷基是为了增加清楚性。

术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，苯并环戊基，苯并环己基，等等。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“碳环基”，则应该理解，该“碳环基”代表连接的亚碳环基基团。

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“环烷基”，则应该理解，该“环烷基”代表连接的亚环烷基基团。

术语“C_x环烷基”或“C_x-y环烷基”是指C原子数分别为x或x-y的环烷基。

在其中一些实施方案中，环烷基是指C₃环烷基，所述环烷基中由3个C原子组成，这样的实施例包含但不限于环丙基。

在其中一些实施方案中，环烷基是指C₅环烷基，所述环烷基中由5个C原子组成，这样的实施例包含但不限于环戊基或稠合双环基[2.1.0]戊烷-5-基。

在其中一些实施方案中，环烷基是指C_7-8环烷基，所述环烷基中由7-8个C原子组成，这样的实施例包含但不限于环庚基或环辛基。

术语“环烯基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的，非芳香族的单环，双环或三环体系，至少包含一个碳碳双键。在一实施方案中，环烯基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烯基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烯基包含3-6个碳原子。所述环烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基和环癸烯基，等等。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“环烯基”，则应该理解，该“环烯基”代表连接的亚环烯基基团。

术语“环烷基烷基”表示烷基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基等。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，(1-氧代)-硫代吗啉基，(1,1-二氧代)-硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，四氢吡啶基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂环基”，则应该理解，该“杂环基”代表连接的亚杂环基基团。

在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，四氢吡啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂环基”，则应该理解，该“杂环基”代表连接的亚杂环基基团。在其中一些实施例中，4-7个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于

在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂环基”，则应该理解，该“杂环基”代表连接的亚杂环基基团。在其中一些实施例中，4个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于

在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂环基”，则应该理解，该“杂环基”代表连接的亚杂环基基团。在其中一些实施例中，5个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于

在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂环基”，则应该理解，该“杂环基”代表连接的亚杂环基基团。在其中一些实施例中，6个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于

还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂环基”，则应该理解，该“杂环基”代表连接的亚杂环基基团。在其中一些实施例中，7-12个原子组成的杂环基基团为亚杂环基基团，包含但不限于

术语“C_x杂环基”或“C_x-y杂环基”是指C原子数分别为x或x-y的杂环基。

在其中一些实施方案中，杂环基是指C₂杂环基，所述杂环基中包含2个C原子，这样的实施例包含但不限于氮杂环丙基。

在其中一些实施方案中，杂环基是指C_2-3杂环基，所述杂环基中包含2-3个C原子，这样的实施例包含但不限于氮杂环丙基，氮杂环丁基。

在其中一些实施方案中，杂环基是指C_2-4杂环基，所述杂环基中包含2-4个C原子，这样的实施例包含但不限于氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1,1-二氧代-硫代吗啉基或哌嗪基。

在其中一些实施方案中，杂环基是指C_5-10杂环基，所述杂环基中包含5-10个C原子，这样的实施例包含但不限于哌啶基，四氢吡喃基，高哌啶基，高哌嗪基或高吗啉基。

在其中一些实施方案中，杂环基是指C₆杂环基，所述杂环基中包含6个C原子，这样的实施例包含但不限于高哌啶基。

在其中一些实施方案中，杂环基是指C_6-10杂环基，所述杂环基中包含6-10个C原子，这样的实施例包含但不限于高哌啶基。

在其中一些实施方案中，杂环基是指C_8-10杂环基，所述杂环基中包含8-10个C原子，这样的实施例包含但不限于十氢喹啉-1-基。

术语“杂环基烷基”是指杂环基取代的烷基；其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于硫代吗啉-4-基甲基，1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基，1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，氧杂环丁烷-3-基甲基，氮杂环丁烷-1-基甲基，氮杂环丁烷-1-基乙基，氮杂环丁烷-1-基丙基，吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-1-基乙基，吗啉-4-基甲基，吗啉-4基乙基，吗啉-4-基丙基等。

术语“杂环基氧基”是指任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氮杂环丁烷-2-基氧基，氮杂环丁烷-3-基氧基，吡咯烷-2-基氧基，吡咯烷-3-基氧基，哌啶-2-基氧基，哌啶-3-基氧基，哌啶-4-基氧基等。

术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连。其中杂环基和烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯烷-2-基甲氧基，吗啉-2-基乙氧基，吗啉-3-基乙氧基，哌嗪-2-基乙氧基等。

术语“稠合双环”和“稠合双环基”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指双环体系。术语“桥环”是指任意两个环共用两个直接相连或不直接相连的原子。例如，像下面式a和式b所描述的，环A和环A’共用两个直接相连的C原子，环B和环B’共用两个不直接相连的C原子。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂环，这样的实例包括，但并不限于，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环的体系之内，并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“稠合双环基”，则应该理解，该“稠合双环基”代表连接的亚稠合双环基基团。

术语“稠合杂双环”表示饱和或部分不饱和的稠环体系，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷，3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，1-氮杂-4,6-二氧双环[3.3.0]辛烷等，并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“稠合杂双环基”，则应该理解，该“稠合杂双环基”代表连接的亚稠合杂双环基基团。

术语“C_x稠合双环基”或“C_x-y稠合双环基”是指C原子数分别为x或x-y的稠合双环基。

在其中一些实施方案中，稠合双环基是指C₆稠合双环基，所述稠合双环基中包含6个C原子，这样的实施例包含但不限于

在其中一些实施方案中，稠合双环基是指C_8-12稠合双环基，所述稠合双环基中包含8-12个C原子，这样的实施例包含但不限于

术语“C_x稠合杂双环基”或“C_x-y稠合杂双环基”是指C原子数分别为x或x-y的稠合杂双环基。

在其中一些实施方案中，稠合杂双环基是指C₆稠合杂双环基，所述稠合杂双环基中包含6个C原子，这样的实施例包含但不限于

在其中一些实施方案中，稠合杂双环基是指C_8-12稠合杂双环基，所述稠合杂双环基中包含8-12个C原子，这样的实施例包含但不限于

术语“稠合双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷基基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基丙基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基乙基，3-氧杂双环[3.1.0]己烷基乙基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基，稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。

术语“稠合杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷基基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙基，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基甲基等。

术语“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。例如，像下面式c所描述的，环D和环D’在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“螺双环基”，则应该理解，该“螺双环基”代表连接的亚螺双环基基团。

术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“螺杂双环基”，则应该理解，该“螺杂双环基”代表连接的亚螺杂双环基基团。

术语“螺双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个螺双环基基团所取代，其中烷基基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于螺[2.4]庚烷-1-基乙基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，等等。

术语“螺杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代，其中烷基基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，等等。

术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的碳环基基团。

在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“叠氮基”或“N₃”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN₃)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN₃)。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“芳基”，则应该理解，该“芳基”代表连接的亚芳基基团。

术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示烷基被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基，苯乙基，对甲苯乙基等。

术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，对甲苯氧基，对乙苯氧基等。

术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个任选取代的芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基，苯基乙氧基，对甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。

术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“杂芳基”，则应该理解，该“杂芳基”代表连接的亚杂芳基基团。

杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，嘧啶酮基，吡啶酮基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并四氢呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，四氢喹啉基(如1,2,3,4-四氢喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)，四氢异喹啉基(如1,2,3,4-四氢异喹啉基)，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。

术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，噻唑-2-基甲基，咪唑-2-基乙基，嘧啶-2-基丙基等。

术语“杂芳氧基”或“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶基氧基，嘧啶基氧基等。

术语“杂芳基烷氧基”是指烷氧基基团被一个或多个任选取代的杂芳基所取代，其中杂芳基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。

术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO₂H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”，“酰氧基”，“烷基酰基”，“环烷基酰基”，“杂环基酰基”，“芳基酰基”或“杂芳基酰基”，表示-(C＝O)-。

术语“烷基酰基”是指烷基-C(＝O)-，其中烷基具有如本发明所述的含义。这样是实例包括，但不限于CH₃-C(＝O)-，CH₃-CH₂-C(＝O)-，CH₃-CH₂-CH₂-C(＝O)-，(CH₃)₂CH-C(＝O)-等。

术语“芳基酰基”是指芳基-C(＝O)-，其中芳基具有如本发明所述的含义。这样是实例包括，但不限于苯甲酰基。

术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C_1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。

术语“烷氧基烷氨基”是指烷氨基任选地被一个或多个烷氧基所取代，其中烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但不限于-NHCH₂OCH₃，-NHCH₂OCH₂CH₃，-NHCH₂CH₂OCH₃，-NHCH₂CH₂OCH₂CH₃等。

术语“烷氨基烷氨基”是指烷氨基任选地被一个或多个烷氨基所取代，其中烷氨基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但不限于-NHCH₂NHCH₃，-NHCH₂NHCH₂CH₃，-NHCH₂CH₂N(CH₃)₂，-N(CH₃)CH₂CH₂NHCH₂CH₃等。

术语“环烷基氨基”是指氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基。

术语“烷氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中烷基基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基甲基，N-乙氨基甲基，N,N-二乙氨基甲基，N,N-二甲氨基乙基，N,N-二乙氨基乙基，-CH₂N(CH₃)CH₂CH₃等。

术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。

术语“杂芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个任选取代的杂芳基基团所取代，其中杂芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，N-噻吩基氨基，吡啶-4-基氨基，间氟吡啶基氨基，二吡啶基氨基，1H-吡唑-4-基氨基等。

术语“氨基烷基”或“氨基取代的烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C_1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C_1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。

术语“环烷基氨基烷基”是指环烷基取代的氨基烷基。这样的实例包括，但并不限于，环丙基氨基甲基，环丁基氨基甲基，环戊基氨基甲基，环丙基氨基乙基，环丁基氨基乙基，环丙基氨基丙基，环丁基氨基丙基。

术语“杂环基烷氨基”是指烷氨基基团被一个或多个杂环基基团所取代，其中杂环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实施例包括，但不限于吗啉-4-基丙氨基等。

术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,EdwardB.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design andClinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,andS.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中，“治疗”指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。

本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。

本发明所使用的“自体免疫疾病”或“自身免疫性疾病”是指与体液或细胞介导的对身体自身组分应答相关的组织损伤的任意疾病的集合。自体免疫疾病的实例包括狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病和淋巴瘤。

如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞(如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。

术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastricor stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。

本发明所使用的术语“生物标本”是指活体外部的标本，包括但绝不限于，细胞培养或细胞提取；从哺乳动物或其提取物得到的活组织检查物质；血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪，或其他活组织液体物质及其提取物。抑制或调节生物标本中激酶活性，特别是BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M激酶活性，可用于所属领域技术人员公知的多种用途。这样的用途包括，但绝不限于，输血法，器官移植，生物标本储藏和生物鉴定。

本发明化合物的描述

本发明的化合物及其药物组合物对自体免疫疾病或癌症的治疗有潜在的作用。

其中：

X为N或CR^x；

各R^x1独立地为如下子结构式：

X³为CR或N；

i)L¹为-NH-C(＝O)-时，各Cy独立地为Cy¹；

ii)L¹为-NH-时，各Cy独立地为Cy²；

iii)L¹为-O-时，各Cy独立地为Cy³；

各Cy独立地为Cy⁴；

各L³独立地为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，烷基，烯基或炔基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

g为1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，烷基，烯基或炔基；

各R¹³独立地为H，氘，烷基，烯基或炔基。

其中：

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中：

Z¹和Z²各自独立地为N或CR^y；

W为O，S，CH₂或NH。

其中：

m为0，1或2；

q为1，2或3。

其中：

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中一些实施方案是，各R^x独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基或C_1-9杂芳基。

其中一些实施方案是，各R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基或C_1-9杂芳基。

另外一些实施方案是，各R^x独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_3-6环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基或C_1-5杂芳基。

另外一些实施方案是，各R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_3-6环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基或C_1-5杂芳基。

另外一些实施方案是，各R^x独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。

另外一些实施方案是，各R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。

其中：

各R⁵，R^1a，R^a，R^b，R^m和R^w具有如本发明所述的含义；

各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2。

其中一些实施方案是，各R^1a独立地为H，氘，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基。

其中一些实施方案是，R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C_5-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，羟基取代的C_1-6烷基，氨基取代的C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基C_1-6烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基C_1-6烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-6烷基。

其中一些实施方案是，R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

其中一些实施方案是，各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-6烷基。

其中一些实施方案是，R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

其中一些实施方案是，R¹为C_3-8环烷基，C_3-8环烯基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12螺双环基或C_5-12螺杂双环基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各R⁵具有如本发明所述的含义。

其中：

各R⁵，R^1a，R^a，R^b，R^m和R^w具有如本发明所述的含义；

各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，各R^1a独立地为H，氘，C_1-3烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基。

另外一些实施方案是，R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氰基取代的C_1-4烷基，羟基取代的C_1-5烷基，氨基取代的C_1-5烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基C_1-3烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-3烷基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基C_1-3烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基。

另外一些实施方案是，R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

另外一些实施方案是，各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-5烷基，氰基取代的C_1-4烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基。

另外一些实施方案是，R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

另外一些实施方案是，R¹为C_3-8环烷基，C_3-8环烯基，C_2-8杂环基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12螺双环基或C_5-12螺杂双环基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各R⁵具有如本发明所述的含义。

其中：

各R⁵，R^1a，R^a，R^b，R^m和R^w具有如本发明所述的含义；

各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氰基取代的C_1-4烷基，羟基取代的C_1-5烷基，氨基取代的C_1-5烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_3-6环烷基，C_3-6环烷基C_1-3烷基，C_6-10芳基C_1-3烷基，C_1-5杂芳基C_1-3烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基。

另外一些实施方案是，各R^m和R^w独立地为H，氘，C_1-4烷基，氰基取代的C_1-4烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-3烷基。

另外一些实施方案是，R¹为C_3-6环烷基，C_3-6环烯基，C_2-6杂环基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基或C_5-12稠合杂双环基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各R⁵具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基氨基甲基，环丁基氨基甲基，环戊基氨基甲基，环丙基氨基乙基，环丁基氨基乙基，环丙基氨基丙基，环丁基氨基丙基，吗啉基甲基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，哌嗪基甲基，哌嗪基乙基，哌嗪基丙基，哌啶基甲基，哌啶基乙基，哌啶基丙基，四氢吡喃基甲基，四氢吡喃基乙基，四氢吡喃基丙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，-(CH₂)_n-C(＝O)-R^1a，-(CH₂)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，苯甲酰基或C_1-5杂芳基酰基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中：

各R⁵，R^1a，R^a，R^b，R^m和R^w具有如本发明所述的含义；

各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，R¹为以下子结构式：

R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中：

各R⁵，R^1a，R^m和R^w具有如本发明所述的含义；

Y为O，S，NR^1a或CR^mR^w；

各r和s独立地为0，1，2或3。

另外一些实施方案是，各R^1a独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基或异丙基。

另外一些实施方案是，R^a和R^b各自独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氰基取代的C_1-3烷基，羟基取代的C_1-4烷基，氨基取代的C_1-4烷基，卤代C_1-3烷基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，1-甲氧基丙-2-基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，丙氧基甲基，丙氧基乙基，异丙氧基乙基，环丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基，环己基甲基，环己基乙基，苄基，苯乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡啶基丙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，吡唑基丙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，咪唑基丙基，4H-咪唑基甲基，4H-咪唑基乙基，氮杂环丁基，氮杂环丁基甲基，氮杂环丁基乙基，氮杂环丁基丙基，氧杂环丁基，氧杂环丁基甲基，氧杂环丁基乙基，氧杂环丁基丙基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，四氢呋喃基，四氢呋喃基甲基，四氢呋喃基乙基，四氢呋喃基丙基，四氢吡喃基，四氢吡喃基甲基，四氢吡喃基乙基，四氢吡喃基丙基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基或1,1-二氧代-硫代吗啉基。

另外一些实施方案是，R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成以下子结构式：

另外一些实施方案是，各R^m和R^w独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，氰基取代的C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，丙氧基甲基，丙氧基乙基，异丙氧基乙基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。

另外一些实施方案是，R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成以下子结构式：

另外一些实施方案是，R¹为吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,2,3,4-四氢吡啶基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1,1-二氧代-硫代吗啉基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基，苯基，茚基，萘基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，五唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，蝶啶基，萘啶基，苯并三唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，呋喃并[3,2-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基，呋喃并[2,3-b]吡啶基，呋喃并[2,3-c]吡啶基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1,2-苯并异噻唑基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基，苯并恶二唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并吡嗪基，吡啶并吡嗪基，嘌呤基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，1,3-苯并二恶茂烷基，2,3-二氢苯并呋喃基，噻吩并[3,2-b]吡啶基，噻吩并[2,3-c]吡啶基，噻吩并[2,3-b]吡啶基，1,4-苯并二恶烷基，吡啶-2(1H)-酮-3-基，吡啶-2(1H)-酮-4-基，吡啶-2(1H)-酮-5-基，吡啶-2(1H)-酮-6-基，吡嗪-2(1H)-酮-3-基，吡嗪-2(1H)-酮-5-基或吡嗪-2(1H)-酮-6-基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各R⁵具有如本发明所述的含义。

其中一些实施方案是，各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基。

其中一些实施方案是，各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氨基C_1-6烷基，C_1-6烷硫基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基C_1-6烷基，C_2-10杂环基，C_2-10杂环基C_1-6烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基C_1-6烷基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合双环基C_1-6烷基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12稠合杂双环基C_1-6烷基，C_5-12螺双环基，C_5-12螺双环基C_1-6烷基，C_5-12螺杂双环基或C_5-12螺杂双环基C_1-6烷基；

其中：

各R^m和R^w具有如本发明所述的含义；

各n独立地为0，1，2，3或4。

另外一些实施方案是，各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C_1-3烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基。

另外一些实施方案是，各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_1-3烷氨基C_1-3烷基，C_1-3烷硫基C_1-3烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基C_1-3烷基，C_2-8杂环基，C_2-10杂环基C_1-3烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-3烷基，C_1-9杂芳基，C_1-9杂芳基C_1-3烷基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合双环基C_1-3烷基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12稠合杂双环基C_1-3烷基，C_5-12螺双环基，C_5-12螺双环基C_1-3烷基，C_5-12螺杂双环基或C_5-12螺杂双环基C_1-3烷基；

其中：

各R^m和R^w具有如本发明所述的含义；

各n独立地为0，1，2，3或4。

另外一些实施方案是，各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w，C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_1-3烷氨基C_1-3烷基，C_1-3烷硫基C_1-3烷基，C_2-6杂环基，C_2-10杂环基C_1-3烷基，C_5-12稠合双环基，C_5-12稠合双环基C_1-3烷基，C_5-12稠合杂双环基，C_5-12稠合杂双环基C_1-3烷基，C_5-12螺双环基，C_5-12螺双环基C_1-3烷基，C_5-12螺杂双环基或C_5-12螺杂双环基C_1-3烷基；

其中：

各R^m和R^w具有如本发明所述的含义；

各n独立地为0，1，2，3或4。

另外一些实施方案是，各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，甲基，乙基，丙基或异丙基。

另外一些实施方案是，各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，-CH₂-NHMe，-CH₂-NMe₂，-(CH₂)₂-NMe₂，-(CH₂)₃-NMe₂，-CH₂-NHEt，-CH₂-NEt₂，-(CH₂)₂-NEt₂，-(CH₂)₃-NEt₂，氧杂环丁基，氮杂环丁基，吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1,1-二氧代-硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基甲基，硫代吗啉基甲基，1-氧代-硫代吗啉基甲基，1,1-二氧代-硫代吗啉基甲基，吗啉基乙基，硫代吗啉基乙基，1-氧代-硫代吗啉基乙基，1,1-二氧代-硫代吗啉基乙基，吗啉基丙基，硫代吗啉基丙基，1-氧代-硫代吗啉基丙基，1,1-二氧代-硫代吗啉基丙基，哌嗪基甲基，哌嗪基乙基，哌嗪基丙基，哌啶基甲基，哌啶基乙基，哌啶基丙基，四氢吡喃基甲基，四氢吡喃基乙基，四氢吡喃基丙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基或吡咯烷基丙基。

另外一些实施方案是，各R³和R⁴独立地为以下子结构式：

其中一些实施方案是，各Cy独立地为Cy⁰，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_5-12稠合双环基或C_5-12稠合杂双环基；其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

其中一些实施方案是，Cy¹为Cy⁰，C_3-8环烷基，C_2-3杂环基，C_5-10杂环基，C_5-12稠合双环基或C_5-12稠合杂双环基；其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

其中一些实施方案是，Cy²为Cy⁰，C₃环烷基，C₅环烷基，C_7-8环烷基，C₂杂环基，杂环基，C_8-10杂环基，C₆稠合双环基，C_8-12稠合双环基，C₆稠合杂双环基，或C_8-12稠合杂双环基；其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

其中一些实施方案是，Cy³为Cy⁰，C_3-8环烷基，C_2-4杂环基， C_6-10杂环基，C_5-12稠合双环基或C_5-12稠合杂双环基；其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

其中一些实施方案是，Cy⁴为Cy⁰，C_3-8环烷基，C_2-4杂环基， C_6-10杂环基，C_5-12稠合双环基或C_5-12稠合杂双环基；其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

其中一些实施方案是，各Cy⁰独立地为C_3-8环烯基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_5-12螺双环基或C_5-12螺杂双环基。

另外一些实施方案是，各Cy独立地为Cy⁰，环丁基，环戊基，环己基，其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，Cy¹为Cy⁰，环丁基，环戊基，环己基，其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，Cy²为Cy⁰，环戊基，其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，Cy³为Cy⁰，环丁基，环戊基，环己基，其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，Cy⁴为Cy⁰，环丁基，环戊基，环己基，其中Cy⁰具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，各Cy⁰独立地为环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，苯基，茚基，萘基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，五唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，蝶啶基，萘啶基，苯并三唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1,2-苯并异噻唑基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并吡嗪基，吡啶并吡嗪基，嘌呤基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；或各Cy⁰独立地为以下子结构式：

其中：

各R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹和R¹²具有如本发明所述的含义；

各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2。

其中一些实施方案是，各R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰独立地为H，氘，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基。

其中一些实施方案是，各R¹¹和R¹²独立地为H，氘，C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_2-10杂环基或C_2-10杂环基C_1-6烷基。

其中一些实施方案是，R¹¹、R¹²和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

其中一些实施方案是，各R⁵独立任选地被一个或多个选自氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷基-C(＝O)-，氰基取代的C_1-6烷基-C(＝O)-，C_1-6烷氨基，NH₂-S(＝O)₂-，C_1-6烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-，NH₂-S(＝O)₂-C_1-6烷基-，C_1-6烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-C_1-6烷基-，C_1-6烷基-S(＝O)₂-N(R¹³)-C_1-6烷基-，卤代C_1-6烷基，羟基取代的C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基，C_6-10芳氧基或C_6-10芳基C_1-6烷氧基的取代基所取代；

其中，各R¹³具有如本发明所述的含义。

其中一些实施方案是，各R¹³独立地为H，氘，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基。

其中：

各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，各R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基。

另外一些实施方案是，各R¹¹和R¹²独立地为H，氘，C_1-3烷基，氰基取代的C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_3-6环烷基，C_6-10芳基，C_1-5杂芳基，C_2-6杂环基或C_2-6杂环基C_1-3烷基。

另外一些实施方案是，R¹¹、R¹²和与之相连的N原子一起形成由3-8个原子组成的杂环。

另外一些实施方案是，各R⁵独立任选地被一个或多个选自氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基，C_1-3烷基-C(＝O)-，氰基取代的C_1-3烷基-C(＝O)-，C_1-3烷氨基，NH₂-S(＝O)₂-，C_1-3烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-，NH₂-S(＝O)₂-C_1-3烷基-，C_1-3烷基-N(R¹³)-S(＝O)₂-C_1-3烷基-，C_1-3烷基-S(＝O)₂-N(R¹³)-C_1-3烷基-，卤代C_1-3烷基，羟基取代的C_1-3烷基，氰基取代的C_1-3烷基，C_3-6环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基，C_6-10芳氧基或C_6-10芳基C_1-3烷氧基的取代基所取代；

其中，各R¹³具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，各R¹³独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基。

另外一些实施方案是，X为N或CR^x；

其中，R^x具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，X³为CR或N；

其中，R具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中，各R^y具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，COOH，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基。

另外一些实施方案是，各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_1-4烷氨基，C_1-3烷氨基C_1-4烷氨基或卤代C_1-3烷基。

另外一些实施方案是，L¹为-O-，-N(R^1a)-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-或-S(＝O)_p-NH-；

其中，R^1a具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，L²为一个键，-O-，-N(R^1a)-，-CH₂-N(R^1a)-，-CH(CH₃)-N(R^1a)-，-C(CH₃)₂-N(R^1a)-，-C(＝O)-NH-或-S(＝O)_p-NH-；

其中，各R^1a具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

另外一些实施方案是，各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，X为N或CR^x；

其中，R^x具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，X³为CR或N；

其中，R具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中，各R^y具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，COOH，甲基，乙基或甲氧基。

另外一些实施方案是，各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，-CF₃，-CH₂Cl，-CCl₃，-CH₂CF₃，-CF₂CF₃，-CH₂CCl₃，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，-NH-CH₃，-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH₂-NH-CH₃，-N(CH₃)-CH₂-NH-CH₃，-NH-(CH₂)₂-NH-CH₃或-N(CH₃)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂。

另外一些实施方案是，L¹为-O-，-NH-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-或-S(＝O)_p-NH-。

另外一些实施方案是，L²为一个键，-O-，-NH-，-CH₂-NH-，-CH(CH₃)-NH-或-C(CH₃)₂-NH-。

另外一些实施方案是，L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

另外一些实施方案是，各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，X为CH或N。

另外一些实施方案是，X³为CH或N。

另外一些实施方案是，Z¹和Z²各自独立地为N或CR^y；

其中，各R^y具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，W为O，S，CH₂或NH。

另外一些实施方案是，各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。

另外一些实施方案是，L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

另外一些实施方案是，X为N或CR^x；

其中，R^x具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，X³为CR或N；

其中，R具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，L¹为-O-，-N(R^1a)-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-或-S(＝O)_p-NH-；

其中，R^1a具有如本发明所述的含义。

另外一些实施方案是，L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

另外一些实施方案是，m为0，1或2。

另外一些实施方案是，q为1，2或3。

另外一些实施方案是，各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，R^1a为H，氘，C_1-3烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基。

另外一些实施方案是，X为N或CH。

另外一些实施方案是，X³为N或CH。

另外一些实施方案是，L¹为-O-，-NH-，-S(＝O)_p-，-C(＝O)-或-S(＝O)_p-NH-。

另外一些实施方案是，L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

另外一些实施方案是，m为0，1或2。

另外一些实施方案是，q为1，2或3。

另外一些实施方案是，各p独立地为0，1或2。

另外一些实施方案是，X为CH或N。

另外一些实施方案是，X²为CH或N。

另外一些实施方案是，X³为CH或N。

另外一些实施方案是，Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CH。

另外一些实施方案是，L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

一方面，本发明涉及一种化合物，包含但绝不限于具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：

本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗自体免疫疾病或增殖性疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗由BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M所介导的病症。

本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。

本发明同样包含治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。

本发明的化合物的盐，还包括用于制备或纯化式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示化合物的中间体或式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。

可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。

可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如"Remington′s Pharmaceutical Sciences"，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。

另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁷O，¹⁸O，¹⁸F，³¹P，³²P，³⁵S，³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H，¹⁴C和¹⁸F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

本发明化合物的药物组合物，制剂和给药

本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。

也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。

本发明公开的药物药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。

本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。

合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。

技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。

在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。

本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。

因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。

本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。

在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。

本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。

糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。

片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。

示例性的药学可接受的载体或其组分是糖类，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油和玉米油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，例如吐温类；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。

本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金并指，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。

本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。

其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量)。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。

本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。

本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。

在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。

本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。

本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。

本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。

本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。

预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。

本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。

在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。

本发明所公开的药物组合物可以配置成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。

药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。

适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状的本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D₅₀值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。

气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓。

气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。

适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,1986,3(6),318中的一般描述。

适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。

洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。

外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。

局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。

治疗眼睛，或其它器官如嘴巴和皮肤时，可施用作为局部油膏剂或乳膏剂的组合物。当配制为油膏剂时，本发明所公开的化合物可与石蜡或水溶的油膏剂基质一起使用。或者，本发明所公开的化合物可以与水包油乳膏剂基质或水包油基质一起配制成乳膏剂。

本发明化合物和组合物的用途

本发明提供使用本发明所公开的化合物和药物组合物治疗、预防或改善由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状的方法。

JAK激酶可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突变。

在一实施方案中，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于治疗、预防或改善由不适当的JAK1激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由不适当的JAK1激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状。

在另一实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK2激酶行为相关。

还在一实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK3激酶行为相关。

“不适当的JAK激酶行为”是指发生在特定患者身上偏离正常JAK激酶行为的JAK激酶行为。不适当的JAK激酶行为可以表现为例如活性的不正常增长、或JAK激酶行为时间点和控制上的偏差的形式。这种不适当的激酶行为源于，例如，蛋白激酶的过度表达或突变而导致的不适当或不受控的行为。因此，本发明提供治疗这些疾病和紊乱的方法。

同上面的描述相一致，这样的疾病或紊乱包括但不限于：骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症(PCV)、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化(IMF)；白血病，例如髓系白血病包括慢性髓系白血病(CML)、耐伊马替尼的CML形式、急性髓系白血病(AML)和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌症包括头颈部癌、前列腺癌乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌；和与免疫功能紊乱、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(KCS))。

一方面，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。

在另一方面，本发明提供一种治疗罹患或有风险罹患本文所公开疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗病症量或有效预防病症量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在另一方面，本文提供一种治疗罹患或有风险罹患增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病或移植排斥的哺乳动物的方法。

在治疗方面的一种方法中，本发明提供治疗和/或预防易患或患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防增殖性疾病。在特定的实施方案中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防增殖性疾病的药品。在特定实例中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。

在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有自体免疫疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防自体免疫疾病。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防自体免疫疾病的药品。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。

在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有过敏性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防过敏性疾病。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防过敏性疾病的药品。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹，食物过敏和昆虫毒液过敏。

在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有炎性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防炎性疾病。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防炎性疾病的药品。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。

在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有移植排斥的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防移植排斥。在特定的实施方案中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。

另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防移植排斥的药品。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。

在另一方面，本文提供一类用作药物尤其用作治疗和/或预防前面所述疾病药物的本文公开的化合物。也提供使用本文公开化合物制造治疗和/或预防前面所述疾病的药物。

本方法的一个特别方案包括给予患有炎症的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以降低受试对象的炎症水平，并且优选终止所述炎症的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有或易患骨类风湿性关节炎的受试患者有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的关节炎症，并且优选终止所述炎症的进程。

本方法的另一个特别方案包括给予患有增殖性疾病的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以降低受试对象的增殖疾病水平，并且优选终止所述增殖性疾病的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有癌症的受试患者有效量的本文公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的癌症病征，并且优选终止所述癌症的进程。

本发明所公开的化合物和药物组合物是激酶抑制剂，包含Btk抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应Btk抑制和/或B-细胞增殖抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与Btk的相互作用导致Btk活性的抑制，并因此得到这些化合物的药学应用。因此，本发明包括用于治疗具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物，例如人的方法，该方法包括：向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效浓度。除了Btk之外，还可能受到影响的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。

在Btk与疾病有关的范围内，疾病和疾病症状的减轻、预防法和预防性治疗都在本发明的范围内。

在一些实施方案中，应答Btk活性和/或B细胞和/或髓样细胞活性抑制的病症是癌症、骨病、变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应。

本发明包括治疗患有癌症、骨病、变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的患者的方法，其通过给药有效量的本发明化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和混合物。

在一些实施方案中，使用本发明化合物可以影响的病症和疾病包括但不限于：

变态反应性疾病，包括但不限于湿疹、变应性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹(寻麻疹)和食物过敏和其它特应性病症；

自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于银屑病、克罗恩病、肠易激综合症、干燥综合征、组织移植排斥反应、以及移植器官的超急性排斥反应、哮喘、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相关和其它血管炎)、自身免疫溶血性疾病及血小板减少性状态、肺出血肾炎综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病(1型)、感染性休克、重症肌无力、溃疡性结肠炎、再生障碍性贫血、Coeliac病、韦格纳肉芽肿、和其中细胞和抗体由个体的自身组织引起并直接对抗个体的自身组织的其它疾病；

急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、盆腔炎症性疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎；

癌症，包括但不限于恶性血液病如B细胞淋巴瘤、和急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性和急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和其他以血液或淋巴系统的癌症为特征的疾病；和

骨病，包括但不限于骨质疏松。

Btk是已知的淋巴瘤B细胞凋亡的抑制剂。缺陷凋亡有助于人白血病和淋巴瘤的发病和抗药性。因此，还提供促进或诱导表达Btk的细胞凋亡的方法，其包括使所述细胞与本发明化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和混合物接触。

联合治疗

本发明化合物可以作为单独的活性试剂给药，或者可以与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。

一方面，本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一实施方案中，联合药物包含一种或两种其他治疗剂。

其它治疗剂的实例包括但不限于：抗癌剂，包括化疗剂和抗增殖剂；抗炎剂；和免疫调节剂或免疫抑制剂。

另一方面，本发明提供包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时、分别或顺序施用的组合。在一实施方案中，治疗是针对由JAK激酶活性介导的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中包含本文公开化合物和其他治疗剂的组合物，或者以不同形式存在的本文公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。

另一方面，本发明提供一种包含本文公开化合物和另外一种或多种治疗剂的药物组合物。在一实施方案中，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或溶媒。

另一方面，本发明提供包含两种或以上的单独药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物包含本发明公开化合物。在一实施方案中，药盒包括单独保持所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。这类药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。

本发明还提供了本发明化合物在治疗JAK激酶活性介导的疾病或病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用其他治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其他治疗剂在治疗JAK激酶活性介导的疾病和病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用本发明化合物进行了治疗。

本文公开化合物可以作为单一活性组分施用或作为例如佐剂，与其它药物共同施用。所述其它药物包括，免疫抑制剂、免疫调节剂、其它抗炎剂，例如用于治疗或预防同种异体或异种移植物急性或慢性排斥、炎性、自身免疫性疾病的药物；或化疗剂，例如恶性细胞抗增殖剂。例如，本发明公开化合物可以与如下活性组分联合：钙神经素抑制剂，例如环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同源物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO 02/38561或WO 03/82859中所述的，例如实施例56或70的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45，CD52，CD58，CD80，CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4的至少部分胞外域的重组结合分子或其突变体，例如与非CTLA4蛋白质序列相连的CTLA4的至少胞外部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；黏着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂，ICAM-1或-3拮抗剂，VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗剂，例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染剂。

在本发明公开化合物与其它免疫治疗剂/免疫调节剂、抗炎剂、化学治疗或抗感染治疗联合给药的情况下，联合给药的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化学治疗剂或抗感染化合物的剂量当然会根据所用的联合药物的类型，例如其是否是甾体或钙调磷酸酶抑制剂，所用的具体药物，待治疗的病症等而变化。

一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和β₂-肾上腺素受体激动剂的联合。β₂-肾上腺素受体激动剂的实例包括沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、伊坦特罗、那明特罗、克伦特罗、吡布特罗、氟丁特罗、茶丙特罗、颁布特罗、茚达特罗、特布他林，以及它们的盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐(1-羟基-2-萘甲酸盐)、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱、或福莫特罗的富马酸盐。在一实施方案中，长效β₂-肾上腺素受体激动剂，例如提供有效支气管扩张达12小时或更长时间的化合物，是优选的。

β₂-肾上腺素受体激动剂可以与药学上可接受的酸形成盐的形式。所述药学上可接受的酸选自硫酸、盐酸、富马酸、羟萘甲酸(如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、3-(1-萘基)丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。

另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和皮质类固醇的联合。合适的皮质类固醇是指那些口服和吸入的皮质类固醇，及其有抗炎活性的前药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-乙基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17,21-二丙酸脂)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、莫米松酯(如糠酸莫米松)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、罗氟萘德(rofleponide)、环索奈德(ciclesonide)(16α,17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。在一些实施方案中，皮质类固醇为6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。

另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和非甾体类GR激动剂的联合。对转录抑制具有选择性(与转录激活相比)、可用于联合治疗的具有糖皮质激素激动活性的非甾体化合物包括那些被涵盖在下列专利中的化合物：WO 03/082827、WO 98/54159、WO04/005229、WO 04/009017、WO 04/018429、WO 03/104195、WO 03/082787、WO 03/082280、WO03/059899、WO 03/101932、WO 02/02565、WO 01/16128、WO 00/66590、WO 03/086294、WO04/026248、WO 03/061651和WO 03/08277。更多的非甾体化合物在WO 2006/000401、WO2006/000398和WO 2006/015870中被涵盖。

另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和非甾体抗炎药物(NSAID's)的联合。NSAID's的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如茶碱、PDE4抑制剂、或混合型PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂(如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如，腺苷2a受体激动剂)、细胞因子拮抗剂(如趋化因子受体拮抗剂，包括CCR3拮抗剂)、细胞因子合成抑制剂、或5-脂氧化酶抑制剂。其中，iNOS(诱导性一氧化氮合酶)抑制剂优选口服给药。iNOS抑制剂的实例包括那些在WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875中公开的化合物。CCR3抑制剂包括那些在WO 02/26722中公开的化合物。

在一实施方案中，本发明涉及本发明公开化合物在与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的联合中的应用，尤其是在吸入剂型中的应用。用于本发明该方面的PDE4特异性抑制剂可以是已知的抑制PDE4酶或被发现用作PDE4抑制剂的任何化合物，它们仅仅是PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族中其他成员，如PDE3和PDE5的化合物。化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；也包括顺式-4-氰基-4-[3-(环丙氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称西洛司)及其盐，酯，前药或物理形式，其在1996年09月03号授予的美国专利US 5,552,438中公开，这篇专利和其公开的化合物通过引用整体并入本文。

另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和抗胆碱能剂的联合。抗胆碱能剂的实例是那些用作毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，特别是那些作为M1或M3受体拮抗剂、M₁/M₃或M₂/M₃受体双重拮抗剂或M₁/M₂/M₃受体泛拮抗剂的化合物。吸入给药的示例化合物包括异丙托铵(例如，作为溴化物，CAS 22254-24-6，以爱为商品名售卖)，氧托铵(例如，作为溴化物，CAS 30286-75-0)和噻托铵(例如，作为溴化物，CAS 136310-93-5，以为商品名售卖)；同样感兴趣的还有瑞伐托酯(例如，作为氢溴酸盐，CAS 262586-79-8)和在WO01/04118中公开的LAS-34273。口服给药的示例化合物包括哌仑西平(CAS 28797-61-7)，达非那新(CAS 133099-04-4，或其氢溴酸盐CAS 133099-07-7，以为商品名售卖)，奥昔布宁(CAS 5633-20-5，以)为商品名售卖)，特罗地林(CAS 15793-40-5)，托特罗定(CAS 124937-51-5，或其酒石酸盐CAS124937-52-6，以为商品名售卖)，奥替铵(例如，作为溴化物，CAS26095-59-0，以为商品名售卖)，曲司氯铵(CAS 10405-02-4)和索非那新(CAS242478-37-1，或其琥珀酸盐CAS 242478-38-2，即化合物YM-905，以为商品名售卖)。

另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和H1拮抗剂的联合。H1拮抗剂的实例包括，但不限于，氨来呫诺(amelexanox)、西斯咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、诺伯斯汀(noberastine)、敏克静(meclizine)、诺尔阿司咪唑(norastemizole)、奥洛他定(olopatadine)、哌西他嗪(picumast)、比拉明(pyrilamine)、普鲁米近(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、异丁嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)，优选西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)和非索非那定(fexofenadine)。在另一实施方案中，本发明提供一种包含本发明公开化合物和H3拮抗剂(和/或反激动剂)的联合。H3拮抗剂的实例包括那些在WO 2004/035556和WO 2006/045416中公开的化合物。可用于与本发明公开化合物联合的其他组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂(和/或反激动剂)，例如在Jablonowski et al.,J.Med.Chem.,2003,46:3957-3960中公开的化合物。

又一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物，与PDE4抑制剂和β₂-肾上腺素受体激动剂的联合。

还在一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物，与抗胆碱能药和PDE-4抑制剂的联合。

以上所述的联合可以方便地制备成药物组合物来使用，因此，包括以上定义的组合与药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物代表本发明的另一个方面。

这些联合的各化合物可以以单独的或组合的药物制剂形式顺序给药或同时给药。在一个实施例中，各化合物组分是以组合的药物制剂形式同时给药的。已知治疗剂的适合剂量易于为本领域的技术人员所理解。

因此，另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明公开的化合物与其他治疗活性剂的联合。

在一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的联合。

在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与β2-肾上腺素受体激动剂的联合。

在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与皮质类固醇的联合。

在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与非甾体类GR激动剂的联合。

在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与抗胆碱能药的联合。

在又一实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开化合物与抗组胺药的联合。

在内科肿瘤学领域，使用不同治疗形式的联合来治疗癌症患者是常用手段。在内科肿瘤学中，加入到本发明组合物的一种或多种其它共同治疗形式可以是，例如，手术、放疗、化疗、单转导抑制剂或调节剂(例如，激酶抑制剂或调节剂)和/或单抗。

本发明公开化合物也可以有利地用在与其他化合物的组合，或与其他治疗剂，尤其是抗增殖剂的组合中。这样的抗增殖剂包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林类激动剂；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；治疗血液肿瘤的药剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和亚叶酸钙。

本发明所用术语“芳香酶抑制剂”，是指抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括，但不限于：甾族化合物，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)；以及，特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、氟氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦可以以市售的，如商标为的形式给药。福美坦(formestane)可以以市售的，如商标为的形式给药。法倔唑(fadrozole)可以以市售的，如商标为的形式给药。阿那曲唑(anastrozole)可以以市售的，如商标为的形式给药。来曲唑(letrozole)可以以市售的，如商标为或的形式给药。氨鲁米特(aminoglutethimide)可以以市售的，如商标为的形式给药。本发明包括芳香酶抑制剂化疗药的组合特别用于治疗激素受体呈阳性的肿瘤，如乳腺肿瘤。

本发明所用术语“抗雌激素”，是指在雌激素受体水平拮抗雌激素效用的化合物。该术语包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬盐酸盐(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬(tamoxifen)可以以市售的，如商标为的形式给药。雷洛昔芬盐酸盐(raloxifenehydrochloride)可以以市售的，如商标为的形式给药。氟维司群(fulvestrant)可以以美国专利US 4,659,516中公开的剂型，或者市售的，如商标为的形式给药。本发明包括抗雌激素化疗药的组合特别用于治疗雌激素受体呈阳性的肿瘤，如乳腺肿瘤。

本发明所用术语“抗雄激素”是指任何能抑制雄性激素生物学作用的物质，它包括，但不限于，比卡鲁胺(bicalutamide，商品名)，其剂型可以按照美国专利US4,636,505来制备。

本发明所用术语“戈那瑞林类激动剂”包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在美国专利US 4,100,274中被公开，可以以市售的，如商标为的形式给药。阿巴瑞克(abarelix)可以按照美国专利US 5,843,901中公开的方法制备剂型。

本发明所用术语“拓扑异构酶I抑制剂”，包括，但不限于拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)及其类似物、9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin)和大分子喜树碱共轭化合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以市售的，如商标为的形式给药。拓扑替康可以以市售的，如商标为的形式给药。

本发明所用术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括，但不限于蒽环类化合物，如多柔比星(doxorubicin)，它的脂质体剂型，商品名为道诺霉素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊达比星(idarubicin)；萘莫柔吡星(nemorubicin)；蒽醌类米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼毒素类依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷可以以市售的，如商标为的形式给药。替尼泊苷可以以市售的，如商标为VM的形式给药。多柔比星可以以市售的，如商标为或的形式给药。表柔比星可以以市售的，如商标为的形式给药。伊达比星可以以市售的，如商标为的形式给药。米托蒽醌可以以市售的，如商标为的形式给药。

术语“微管活性剂”是指微管稳定剂，微波失稳剂和微管聚合抑制剂。其包括，但不限于紫杉烷类，如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；长春花生物碱，如长春碱(vinblastine)，尤其是硫酸长春碱，长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；discodermolides；秋水仙碱；以及埃博霉素和其衍生物，如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以市售的，如商标为的形式给药。多西紫杉醇可以以市售的，如商标为的形式给药。硫酸长春碱可以以市售的，如商标为VINBLASTIN的形式给药。硫酸长春新碱可以以市售的，如商标为的形式给药。Discodermolide可以按照美国专利US 5,010,099中公开的方法得到。还包括在WO98/10121、美国专利6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃博霉素类衍生物，尤其优选埃博霉素A和/或B。

本发明所用术语“烷化剂”包括，但不限于，环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝脲(nitrosourea，如BCNU或卡氮芥)。环磷酰胺可以以市售的，如商标为的形式给药。异环磷酰胺可以以市售的，如商标为的形式给药。

术语“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰化酶，且具有抗增殖活性的化合物。其包括在WO 02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。

术语“抗肿瘤的抗代谢药”包括，但不限于，5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU；卡培他滨(capecitabine)；吉西他滨(gemcitabine)；DNA去甲基化试剂，如5-氮胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine)；甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)；及叶酸拮抗剂，如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨可以以市售的，如商标为的形式给药。吉西他滨可以以市售的，如商标为的形式给药。本术语还包括单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)，可以以市售的，如商标为的形式给药。

本发明所用术语“铂化合物”包括，但不限于卡铂(carboplatin)、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以以市售的，如商标为的形式给药。奥沙利铂可以以市售的，如商标为的形式给药。

本发明所用术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性、或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物，或者其他抗血管生成的化合物”包括，但不限于，蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸抑制剂，或脂质激酶抑制剂，例如

a)靶向，降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)，SU101，SU6668、GFB-111等；

b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；

c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体-1(IGF-1R)活性的化合物；靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1受体活性的化合物包括那些在专利WO 02/092599中公开的化合物；

d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；

e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；

f)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；

g)靶向、降低或者抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；

h)靶向、降低或者抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族中的一部分)活性的化合物；靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，包括伊马替尼(imatinib)等；

i)靶向、降低或者抑制c-Abl家族及它们基因融合产物，如BCR-Abl激酶活性的化合物；靶向、降低或者抑制c-Abl家族成员及它们基因融合物的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410、来自ParkeDavis的PD173955

j)靶向、降低或者抑制蛋白激酶C(PKC)和丝/苏氨酸激酶中Raf家族成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员，Pl(3)激酶家族成员，或Pl(3)激酶相关激酶家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物；特别是那些在美国专利US 5,093,330中公开的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；更多的化合物实例还包括，UCN-01；沙芬戈(safingol)；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如在WO 00/09495中被公开的那些；FTIs；PD184352；或QAN697(一种P13K抑制剂)；

k)靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物；靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括伊马替尼甲磺酸盐或酪氨酸磷酸化抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(Mr<1500)化合物，或其药学上可接受的盐，尤其选自苄烯丙二睛类或S-芳基本丙二睛类或双底物喹啉类的化合物，更进一步选自酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810,AG 99,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213,酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490,酪氨酸磷酸化抑制剂B44,酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555,AG 494,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556,AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯、NSC 680410、adaphostin)；和

I)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶中表皮生长因子受体家族(EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4的均或杂二聚体)活性的化合物；靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的化合物尤其是指能抑制EGF受体家族成员(如EGF受体、ErbB2、ErbB3、ErbB4，或可以与EGF或EGF相关配体结合的物质)的化合物，蛋白或抗体，特别是在下列文献中被概括或具体公开的化合物、蛋白或单抗：WO 97/02266(如实施例39)，EP 0 564 409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688和WO 97/38983，WO 96/30347(如CP 358774)，WO 96/33980(如化合物ZD 1839)，WO 95/03283(如化合物ZM105180)，曲妥珠单抗(赫赛汀)，西妥昔单抗，易瑞沙，特罗凯，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3，E7.6.3，以及在WO 03/013541中被公开的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。

此外，抗血管生成化合物包括具有其他活性机制(例如，与蛋白或脂质激酶抑制不相关)的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。

靶向、降低或抑制蛋白或脂质激酶活性的化合物是磷酸酶-1抑制剂，磷酸酶2A抑制剂，PTEN抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。

诱导细胞分化过程的化合物为维甲酸，α-，γ-或δ-生育酚，α-，γ-或δ-生育三烯酚。

本发明所用术语“环氧合酶抑制剂”包括，但不限于，Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和其衍生物，如塞来考昔罗非考昔艾托考昔、伐地考昔，或者5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸或芦米考昔

本发明所用术语“双膦酸盐”包括，但不限于，依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。依替膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。氯膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。替鲁膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；帕米膦酸(Pamidronicacid)可以以市售的，如商品名为阿可达^TM(AREDIA^TM)的形式给药；阿仑膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；伊班膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；利塞膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；唑来膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。

术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白，具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus，)，依维莫司(CERTICAN^TM)，CCI-779和ABT578。

本发明所用术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指，靶向、降低或抑制乙酰硫酸肝素降解的化合物。本术语包括，但不限PI-88。

本发明所用术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。

本发明所用术语“Ras致癌亚型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。

本发明所用术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是指抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒霉素。

本发明所用术语“蛋氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物包括bengamide或其衍生物。

本发明所用术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括PS-341和MLN 341。

本发明所用术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP inhibitor”包括，但不限于，胶原蛋白肽类和非肽类抑制剂，四环素衍生物，如氧肟酸肽类抑制剂巴马司他(batimastat)和它的口服生物等效同系物马立马司他(marimastat、BB-2516)，普马司他(prinomastat、AG3340)，美他司他(metastat、NSC 683551)，BMS-279251，BAY 12-9566，TAA211，MMI270B或AAJ996。

本发明所用术语“用来治疗血液肿瘤的试剂”包括，但不限于，FMS-样酪氨酸激酶抑制剂。靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。

靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的化合物尤其指抑制Flt-3受体激酶家族成员的化合物，蛋白或抗体，例如PKC412，米哚妥林(midostaurin)，星形孢菌素衍生物，SU11248和MLN518。

本发明所用术语“HSP90抑制剂”包括，但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体酶途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是指抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)，其他格尔德霉素相关的化合物，赤壳菌素和HDAC抑制剂。

本发明所用术语“抗增殖抗体”包括，但不限于，曲妥珠单抗(HERCEPTIN^TM)，曲妥珠单抗-DM1，厄洛替尼(TARCEVA^TM)，贝伐单抗(AVASTIN^TM)，利妥昔单抗PR064553(anti-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段(只要他们具有期望的生物活性)。对于急性髓细胞样白血病(AML)的治疗来讲，可以将本发明公开化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于AML治疗的疗法联合使用。具体来讲，可以将本发明公开化合物与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他用于AML治疗的药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412联合给药。

本发明公开的化合物也可以有利地用在与其他化合物的组合、或与其他治疗剂的组合中，尤其是其他抗疟剂。这样的抗疟剂包括，但不限于氯胍(proguanil)、氯丙胍(chlorproguanil)、甲氧苄啶(trimethoprim)、氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、本芴醇(lumefantrine)、阿托伐醌(atovaquone)、乙胺嘧啶-磺胺(pyrimethamine-sulfadoxine)、乙胺嘧啶-氯苯(pyrimethamine-dapsone)、卤泛群(halofantrine)、奎宁(quinine)、奎尼丁(quinidine)、阿莫地喹(amodiaquine)、阿莫吡喹(amopyroquine)、磺胺类药物、青蒿素、阿替夫林(arteflene)、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、吸入NO、L-精氨酸、二丙烯三胺NONO酯(NO donor)、罗格列酮(PPARy激动剂)、活性炭、促红细胞生成素、左旋咪唑、和咯萘啶。

本发明公开的化合物也可以有利地用于与其他化合物的组合、或其他治疗剂的组合中，例如治疗利什曼病、锥虫病、弓形体病和脑囊虫病的其他治疗剂。这样的药剂包括，但不限于硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎宁、青蒿琥酯、奎宁、强力霉素(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、葡甲胺锑(meglumine antimoniate)、葡萄糖酸锑钠(sodium stibogluconate)、米替福新(miltefosine)、酮康唑(ketoconazole)、喷他脒(pentamidine)、两性霉素B(AmB)、AmB脂质体、巴龙霉素(paromomycine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、硝呋莫司(nifurtimox)、苏拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol)、泼尼松龙(prednisolone)、苯并咪唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、增效磺胺甲基异恶唑、新诺明、阿奇霉素(azitromycin)、阿托伐醌、地塞米松、吡喹酮、阿苯达唑(albendazole)、β-内酰胺、氟喹诺酮类药、大环内酯类药、氨基糖苷类药、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。

由代号、通用名或商品名所确定的活性成分的结构及其制备可以从标准著作“TheMerck Index(默克索引)”的现行版本(例如M.J.O’Neil等人编‘The MerckIndex’，第13版，Merck Research Laboratories，2001)或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications))中获知。

以上所述的、可以与本发明公开化合物组合使用的化合物，可以由本领域技术人员，按照上述文献所记载的方法制备和给药。

本发明公开的化合物还可以与治疗过程联合，提高疗效。例如，给予激素治疗或者特殊的放射治疗。本发明公开的化合物尤其被用作放射增敏剂，特别用于对那些放射治疗敏感性弱地肿瘤治疗。

“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定联合或用于联合给药的部分的药盒，其中本发明公开的化合物和联合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的联合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。如本文所用的术语“药物联合”表示将一种以上活性成分混合或联合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定联合也包括非固定联合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后对患者给药，其中该给药方式在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

治疗方法

在一实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗上面所提到疾病的方法。

在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物可以是经鼻内给药。

在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如稀释、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。

本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。

对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。

以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。

在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg，20mg，25mg，50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg或2000mg主要活性成分。

此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示。下面的反应方案和实施例1-410用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC1₃，d₆-DMSO，CD₃OD或d₆-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets,双二倍二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。

化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

HPLC 高效液相色谱

H₂O 水

MeOH,CH₃OH 甲醇

CD₃OD 氘代甲醇

EtOH,ethanol 乙醇

HCOOH 甲酸

CH₃CN,MeCN 乙腈

DCM,CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CHCl₃ 氯仿，三氯甲烷

CDCl₃ 氘代氯仿

Cyclohexane 环己烷

CDI N,N'-羰基二咪唑

DCC 二环己基碳二亚胺

DMSO 二甲基亚砜

DIEA,DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DME 二甲醚

DPPA 叠氮磷酸二苯酯

DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛

Et₃N,TEA,NEt₃ 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

PE 石油醚

EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOBT 1-羟基苯并三唑

HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

BnOH 苯甲醇

LiOH 氢氧化锂

NaH 氢化钠

NaOH 氢氧化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NaBH(OAc)₃ 三乙酰氧基硼氢化钠

KOH 氢氧化钾

K₂CO₃ 碳酸钾

Cs₂CO₃ 碳酸铯

CuI 碘化亚铜

HCl 氯化氢

H₂SO₄ 硫酸

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

Pd/C 钯碳

TsCl 对甲苯磺酰氯

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯

Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽

X-Phos 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯

t-BuDavePhos 2-(二-叔丁基膦)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

g 克

mg 毫克

mol 摩尔

mmol 毫摩尔

h 小时

min 分钟

L 升

mL,ml 毫升

r.t,RT 室温

Rt 保留时间

HEPES 羟乙基哌嗪乙硫磺酸

Brij-35 十二烷基聚乙二醇醚

DTT 二硫苏糖醇

EDTA 乙二胺四乙酸

EGFR 表皮生长因子受体

BTK 布鲁顿酪氨酸激酶

EGFR T790M 表皮生长因子受体T790M突变体

Peptide FAM-P22 荧光素标记肽22

ATP 三磷酸腺苷

96-well plate 96孔板

384-well plate 384孔板

Staurosporine 星孢菌素

Coating Reagent#3 #3被膜剂

合成方法一

化合物1-13可以通过合成方法一制备得到，其中X¹，R^a，R^b，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³，R⁴具有如本发明所述的含义。化合物1-1在-20℃-40℃条件下，与溴化试剂(如Br₂，NBS等)反应，得到化合物1-2；化合物1-2通过过渡金属催化与三甲基硅乙炔在极性溶剂(如：二甲亚砜，N,N-二甲基酰胺，1,4-二氧六环等)中，25℃-80℃条件下反应得到化合物1-3；化合物1-3在碱(如：叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等)，或氟化物(如：四丁基氟化铵)的作用下得到化合物1-4；化合物1-4与甲醛反应生成二羟甲基化合物1-5；化合物1-5在酸性条件下氧化得到化合物1-6；化合物1-6通过缩合试剂(如：EDCI、DCC或HATU等)，与HNR^aR^b反应得到化合物1-7；化合物1-7在碱(如：氢化钠，叔丁醇钾等)作用下与SEMCl反应得到化合物1-8；化合物1-8与化合物1-9在碱(如碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等无机碱)的作用下，在25℃-160℃温度下，通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，反应得到化合物1-10；化合物1-10通过催化加氢得到苯胺类化合物1-11；化合物1-11在碱作用下与酰氯反应生成化合物1-12；化合物1-12在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物1-13。

合成方法二

化合物2-5可以通过合成方法二制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物2-1与化合物1-9通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等无机碱)的作用下，在25℃-160℃温度下，反应得到化合物2-2；化合物2-2在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)，反应后浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到化合物2-3。化合物2-3通过催化加氢得到苯胺类化合物2-4；化合物2-4在碱作用下与酰氯反应得到目标化合物2-5。

合成方法三

化合物3-5可以通过合成方法三制备得到，其中Z¹，Z²，Z³，R²，X¹，X³，X，R^a和R^b具有如本发明所述的含义。化合物3-1在碱(如：三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)作用下与酰氯反应得到化合物3-2；化合物3-2与联硼酸酯在钯催化剂(如：Pd(PPh₃)₄，Pd(dppf)Cl₂，Pd(PPh₃)₂Cl₂等)催化下得到硼酸酯3-3；化合物3-3与化合物2-1在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物3-4；化合物3-4在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)条件下反应得到目标化合物3-5。

合成方法四

化合物4-5可以通过合成方法四制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，Z¹，Z²，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物2-1与化合物4-1在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物4-2；化合物4-2在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到化合物4-3；化合物4-3通过催化加氢得到苯胺化合物4-4；化合物4-4在碱(如：三乙胺，二异丙基乙基胺等)作用下与酰氯反应得到目标化合物4-5。

合成方法五

化合物2-5可以通过合成方法五制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物2-1与化合物5-1通过金属(如铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等无机碱)的作用下，在25℃-160℃温度下，反应得到化合物5-2；化合物5-2在碱(如：三乙胺，二异丙基乙基胺等)作用下与酰氯反应得到化合物5-3；化合物5-3在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物2-5。

合成方法六

化合物6-4可以通过合成方法六制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³，R^m和R^w具有如本发明所述的含义。化合物5-2在碱(如：三乙胺，二异丙基乙基胺等)作用下与溴代酰氯6-1反应得到化合物6-2；化合物6-2在碱(如：碳酸钾，二异丙基乙胺等)作用下与HNR^mR^w反应，得到化合物6-3；化合物6-3在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物6-4。

合成方法七

化合物7-7可以通过合成方法七制备得到，其中X¹，X³，X，R^1a，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物7-1与氯化试剂(如：SOCl₂，(COCl)₂等)反应生成酰氯，然后与HOR^1a反应生成化合物7-2；化合物7-2在碱(如：氢化钠，叔丁醇钾等)作用下与SEMCl反应得到化合物7-3；化合物7-3与化合物1-9通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等无机碱)的作用下，在25℃-160℃温度下，反应得到化合物7-4；化合物7-4通过催化加氢得到苯胺类化合物7-5；化合物7-5在碱作用下与酰氯反应生成化合物7-6；化合物7-6在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物7-7。

合成方法八

化合物8-7可以通过合成方法八制备得到，其中X¹，X³，X，R^1a，R^m，R^w，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物7-1通过缩合试剂(如：EDCI、DCC、HATU等)与化合物8-1反应得到化合物8-2；化合物8-2在碱(如：氢化钠，叔丁醇钾等)作用下与SEMCl反应得到化合物8-3；化合物8-3与化合物1-9通过金属(如铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等无机碱)的作用下，在25℃-160℃温度下，反应得到化合物8-4；化合物8-4通过催化加氢得到苯胺类化合物8-5；化合物8-5在碱作用下与酰氯反应生成化合物8-6；化合物8-6在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物8-7。

合成方法九

化合物9-4可以通过合成方法九制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，R²，R³，R⁴，q和m具有如本发明所述的含义；X⁴为Br，I，OMs，OTs，OTf等离去基团。化合物2-1在催化剂催化下，在强碱溶液(如：KOH，NaOH，LiOH等)中，在40℃-120℃温度下，得到化合物9-1；化合物9-1与化合物9-2在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠等)的存在下，强极性溶剂(如：DMSO，DMF，NMP等)中，在50℃-150℃温度下，反应得到化合物9-3；化合物9-3在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)，反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物9-4。

合成方法十

化合物10-4可以通过合成方法十制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物10-1在缩合试剂(如：EDCI、DCC、HATU等)作用下与HNR^aR^b反应得到化合物2-1；化合物2-1与联硼酸酯反应得到硼酸酯化合物，硼酸酯化合物与过氧化物(如：双氧水，过氧叔丁醇，过硫酸氢钾复合盐等)反应得到化合物9-1；化合物9-1和化合物10-2通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)的作用下，在25℃-160℃温度下，反应得到化合物10-3；化合物10-3在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物10-4。

合成方法十一

化合物11-5可以通过合成方法十一制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物2-1与化合物11-1在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物11-2；化合物11-2通过催化加氢得到化合物11-3；化合物11-3在碱(如：三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)作用下与酰氯反应生成化合物11-4；化合物11-4在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物11-5。

合成方法十二

化合物12-8可以通过合成方法十二制备得到，其中X²，X³，X，R^a，R^b，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物12-1在缩合试剂(如：EDCI、DCC、HATU等)作用下与HNR^aR^b反应得到化合物12-2；化合物12-2在碱(如：氢化钠，叔丁醇钾等)作用下与SEMCl反应得到化合物12-3；化合物12-3与化合物12-4通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)的作用下生成化合物12-5；化合物12-5通过催化加氢得到化合物12-6；化合物12-6在碱(如：三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)作用下与酰氯反应生成化合物12-7；化合物12-7在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物12-8。

合成方法十三

化合物12-8可以通过合成方法十三制备得到，其中X²，X³，X，R^a，R^b，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物12-3与化合物13-1通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)的作用下，反应得到化合物12-7；化合物12-7在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物12-8。

合成方法十四

化合物14-8可以通过合成方法十四制备得到，其中X¹，X³，X，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义；Ar为芳基或杂芳基等。化合物14-1在极性溶剂(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，与碘化试剂反应得到化合物14-2；化合物14-2在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应得到化合物14-3；化合物14-3在过渡金属催化下与化合物14-4发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物14-5；化合物14-5与化合物14-6在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物14-7；化合物14-7在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物14-8。

合成方法十五

化合物15-2可以通过合成方法十五制备得到，其中X¹，X³，X，R^1a，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物7-3和化合物14-6在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物15-1；化合物15-1在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物15-2。

合成方法十六

化合物11-5可以通过合成方法十六制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物2-1在催化剂催化下与联硼酸酯反应得到化合物16-1；化合物16-1与化合物10-2在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物11-4；化合物11-4在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物11-5。

合成方法十七

化合物10-4可以通过合成方法十七制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义；X⁴为Br，I，OMs，OTs或OTf等离去基团。化合物9-1与化合物17-1通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)的作用下，反应生成化合物17-2；化合物17-2在碱(如：三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)作用下与酰氯反应生成化合物10-3；化合物10-3在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物10-4。

合成方法十八

化合物2-5可以通过合成方法十八制备得到，其中X¹，X³，X，R^a，R^b，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物2-1与化合物18-1通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)的作用下，反应生成化合物5-3；化合物5-3在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物2-5。

合成方法十九

化合物19-3可以通过合成方法十九制备得到，其中X²，X³，X，R¹，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物19-1在碱(如：三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)作用下与酰氯反应生成化合物19-2；化合物19-2和化合物13-1通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)的作用下反应，生成化合物19-3。

合成方法二十

化合物20-3可以通过合成方法二十制备得到，其中X¹，X³，X，R¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物20-1和化合物14-6在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物20-2；化合物20-2在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物20-3。

合成方法二十一

化合物21-8可以通过合成方法二十一制备得到，其中X¹，X³，X，Z¹，Z²和Z³具有如本发明所述的含义，Ar为芳基或杂芳基等。化合物14-1在碱(如：氢化钠，叔丁醇钾等)作用下与SEMCl反应得到化合物21-1；化合物21-1与化合物21-2通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)催化，反应生成化合物21-3；化合物21-3在极性溶剂(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，与碘化试剂反应得到化合物21-4；化合物21-4与化合物ArB(OH)₂在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应，得到化合物21-5；化合物21-5通过催化加氢得到化合物21-6；化合物21-6在碱(如：三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)作用下与酰氯反应生成化合物21-7；化合物21-7在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物21-8。

合成方法二十二

化合物22-8可以通过合成方法二十二制备得到，其中X¹，X³，X，Z¹，Z²和Z³具有如本发明所述的含义。.化合物22-1与化合物1-2在催化剂作用下，碱性条件下反应，得到化合物22-2；化合物22-2在碱作用下得到化合物22-3；化合物22-3在碱(如：氢化钠，叔丁醇钾等)作用下与SEMCl反应得到化合物22-4；化合物22-4与化合物1-9通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)的作用下，生成化合物22-5；化合物22-5通过催化加氢得到苯胺类化合物22-6；化合物22-6在碱(如：三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)作用下与酰氯反应生成化合物22-7；化合物22-7在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物22-8。

合成方法二十三

化合物23-5可以通过合成方法二十三制备得到，其中X¹，X³，X，L¹，Z¹，Z²，Z³，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义；Ar为芳基或杂芳基等。化合物21-1与化合物1-9通过金属(如：铜(0)，铜(I)，铜(II)，钯(0)，Ni(0)等)催化，在碱(如：碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等)的作用下反应生成化合物23-1；化合物23-1在极性溶剂(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，与碘化试剂反应得到化合物23-2；化合物23-2通过催化氢化得到苯胺类化合物，然后在碱(如：三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)作用下与酰氯反应生成化合物23-3；化合物23-3与化合物ArB(OH)₂在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物23-4；化合物23-4在酸性条件下(如：三氟乙酸，氯化氢等)反应后，浓缩溶剂，再在碱性条件下(如：乙二胺，三乙胺，氢氧化钠，碳酸氢钠等)反应，得到目标化合物23-5。

实施例

实施例1

2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物3,5-二溴吡嗪-2-氨基的合成

室温下，将2-氨基吡嗪(8.00g,84.12mmol)溶于二甲亚砜(160mL)中，加入水(4mL)，冰浴下，在30min内慢慢将N-溴代琥珀酰亚胺(31.50g,177.00mmol)分批加入到反应液中，加料完毕，室温搅拌过夜，加水(500mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到16.40g淡黄色固体，产率：76.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:253.90[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-溴-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡嗪-2-氨基的合成

冰浴下，将3,5-二溴吡嗪-2-氨基(16.30g,64.50mmol)、碘化亚铜(2.45g,12.90mmol)、四三苯基膦钯(3.70g,3.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物置于单口瓶中，在N₂保护下，加入三乙胺(44.8mL,321mmol)，10min内慢慢滴加三甲基硅乙炔(8.7mL,61.3mmol)，滴加完毕后室温搅拌1h。过滤，二氯甲烷(100mL)冲洗滤饼，滤液浓缩，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到14.70g白色固体，产率：84.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:271.02[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

将叔丁醇钾(3.70g,33.0mmol)溶解在THF(80mL)中，在N₂保护下，在30min内慢慢滴加5-溴-3-((三甲基硅基)乙炔基)吡嗪-2-氨基(9.00g,33.0mmol)的THF(84mL)溶液，滴加完毕以后，室温搅拌30min，回流反应1h，冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯(200mL)冲洗滤饼，用饱和食盐水洗(50mL×2)，将水相合并后，再用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到5.0g黄色固体，产率：76.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:198.00[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5,7-二羟甲基的合成

将2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.00g,15.0mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，依次加入氢氧化钠溶液(2.0M,15.0mL)和甲醛溶液(37％,11.4mL)，室温搅拌过夜。浓缩反应液，得到棕色油状物，用HCl(1.0M)调至pH＝7左右，有淡黄色固体析出，过滤，滤液用EtOAc/MeOH((v/v)＝5/1,20mL×2)萃取，浓缩有机相，和滤饼合并蒸干，得到4.0g黄色固体，产率：99.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:258.00[M+1]⁺。

步骤5：化合物2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸的合成

将2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5,7-二羟甲基(4.00g,15mmol)溶于丙酮(1500mL)中，在搅拌条件下慢慢加入琼斯试剂(2.6M,22mL)，44℃油浴下反应过夜。硅藻土过滤，浓缩有机相，得到4.70g褐色固体，产率：130.0％(含有无机盐)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:242.0[M+1]⁺。

步骤6：化合物2-溴-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

水浴下，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(1.40g,5.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.21g,11.50mmol)，1-羟基苯并三氮唑(1.56g,11.5mmol)和2-异丙胺(1.97mL,23.10mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到450mg棕色固体，产率：27.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0[M+1]⁺。

步骤7：化合物2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-溴-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.00g,3.50mmol)与氢化钠(60％,212mg,5.30mmol)混合，在N₂保护下，水浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(35mL)，室温搅拌1h，慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(950μL,5.28mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到1.05g淡黄色固体，产率：70.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2[M+1]⁺。

步骤8：化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N,N-二甲基甘氨酸(100mg,0.97mmol)、碳酸铯(473mg,1.45mmol)、碘化亚铜(185mg,0.97mmol)和3-硝基苯酚(162mg,1.16mmol)依次投入到2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(400mg,0.97mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，在N₂保护下，115℃回流反应4.5h，过滤，浓缩滤液，将得到的浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到340mg淡黄色固体，产率：74.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:472.2[M+1]⁺。

步骤9：化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(340mg,0.72mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌3h，浓缩，加THF(10mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH>7，室温搅拌2h，加水(15mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到240mg淡黄色固体，产率：97.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:342.1[M+1]⁺。

步骤10：化合物2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(250mg,0.73mmol)溶于甲醇(14mL)中，加入Pd/C(10％,20mg)，在H₂氛围下，室温搅拌30min，过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到220mg淡黄色油状物，产率：96.0％。MS(ESI,pos.ion)m/z:312.1[M+1]⁺。

步骤11：化合物2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(12mg,0.038mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(16μL,0.115mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(4.7μL,0.058mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，然后在室温下搅拌6h。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到5mg淡黄色固体，产率：35.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:366.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)10.30(br,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.75(s,1H),7.47(m,3H),7.0(dd,J₁＝6.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.42(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝4.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.76(dd,J₁＝1.5Hz,J₂＝9.6Hz,1H),3.92(m,1H),0.88(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例2

2-(3-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物N-(3-溴苯基)丙烯酰胺的合成

将3-溴苯胺(2.6mL,24.0mmol)溶于无水二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(16.0mL,115.0mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(6mL,73.85mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，然后在室温下搅拌2h。加水(150mL)稀释，二氯甲烷(150mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩后残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到5.0g白色固体，产率：93.0％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)10.31(s,1H),8.05(s,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),6.48-6.22(m,2H),5.79(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H)。

步骤2：化合物N-(3-苯硼酸频哪醇酯苯基)丙烯酰胺的合成

N₂保护下，将1,4二氧六环(60mL)注入到N-(3-溴苯基)丙烯酰胺(2.50g,11mmol)，联硼频哪醇酯(3.50g,14mmol)，醋酸钾(2.20g,22mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.40g,0.54mmol)中，回流反应，过夜，过滤，滤液用水(100mL)洗，再用二氯甲烷(150mL×3)反萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到800mg米黄色固体，产率：26.0％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)10.15(s,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),6.49-6.36(m,1H),6.26(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),5.76(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),1.29(d,J＝13.3Hz,12H)。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环/水(v/v＝4/1,37.5mL)注入到2-溴-N-异丙基-5-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.52g,1.26mmol)，N-(3-苯硼酸频哪醇酯苯基)丙烯酰胺(0.4g,1.47mmol)，碳酸钾(0.50g,3.62mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmol)的混合物中，110℃回流反应5h，过滤，滤液用水(100mL)洗，再用二氯甲烷(150mL×3)反萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝60/1)，得到550mg黄色固体，产率：91.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:480.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-(3-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.05g,1.04mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(8mL,103mmol)，室温搅拌14h。减压浓缩，残渣溶解于THF(50mL)中，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应10h。加水(100mL)稀释，二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩液，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝30/1)，得到320mg淡黄色固体，产率：87.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:350.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.78(s,1H),10.31(s,1H),8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.41(s,1H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J＝14.6Hz,2H),6.39(dd,J₁＝67.3Hz,J₂＝12.7Hz,2H),5.80(d,J＝10.2Hz,1H),4.19(s,1H),1.31(d,J＝5.7Hz,6H)。

实施例3

2-(4-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物N-异丙基-2-(4-硝基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-溴-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(400mg,1.41mmol)，对硝基苯硼酸(351.5mg,2.11mmol)，碳酸钾(584.5mg,4.23mmol)，Pd(dppf)Cl₂(206mg,0.29mmol)，1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合物置于100mL的双口瓶中，在N₂保护下，置于110℃油浴中反应10h，冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，将浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到351mg淡黄色固体，产率：74.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(4-氨基苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-(4-硝基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(340mg,1.05mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(10％,34mg)，在H₂氛围下，室温搅拌2h，过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到200mg淡黄色油状物，产率：64.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:296.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(4-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

冰浴下，将2-(4-氨基苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(120mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(24μL,0.17mmol)，然后慢慢加入新制备的丙烯酰氯，维持在该温度下搅拌，让其自然升温至室温，搅拌6h。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到17mg淡黄色固体，产率：12.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:350.20[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.94(br,1H),10.38(s,1H),8.98(s,1H),8.38(s,1H),8.32(d,J＝0.6Hz,1H),8.15(d,J＝0.6Hz,2H),7.88(d,J＝1.2Hz,2H),6.50(m,1H),6.33(m,1H),5.82(m,1H),4.13(m,1H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例4

2-(3-丙烯酰胺-4-氟苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-(3-氨基-4-氟苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N,N-二甲基甘氨酸(25mg,0.24mmol)，碳酸铯(119mg,0.37mmol)，碘化亚铜(46mg,0.24mmol)和3-氨基-4-氟苯酚(63mg,0.50mmol)依次投入到2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(100mg,0.24mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中，在N₂保护下，115℃回流反应4.5h，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到77mg淡黄色油状物，产率：66.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-丙烯酰胺-4-氟苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-氨基-4-氟苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(230mg,0.50mmol)溶于无水二氯甲烷(35mL)中，加入三乙胺(444μL,2.50mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(450mg,4.96mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，室温下搅拌6h。加水(15mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到240mg黄色油状物，产率：93.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:514.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺-4-氟苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

室温下，将2-(3-丙烯酰胺-4-氟苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(240mg,0.46mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，搅拌过夜，浓缩，加THF(10mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH>7，室温搅拌2h，加水(15mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到130mg淡黄色固体，产率：72.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:384.20[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.71(s,1H),10.09(s,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),8.12(m,1H),7.42(m,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,3H),7.0(m,1H),6.42(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝16.8Hz,1H),6.24(dd,J₁＝1.8Hz,J₂＝16.8Hz,1H),5.78(dd,J₁＝1.2Hz,J₂＝10.2Hz,1H),3.92(m,1H),0.90(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例5

2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物N-异丙基-2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将碳酸钾(80mg,0.58mmol)，氧化亚铜(21mg,0.15mmol)和3-硝基-4-甲基苯酚(89mg,0.58mmol)依次投入到有2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(120mg,0.29mmol)的吡啶(10mL)溶液的封管中，在N₂保护下，150℃反应12h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到110mg淡黄色固体，产率：78.04％。MS(ESI,pos.ion)m/z:486.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-氨基-4-甲基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(110mg,0.23mmol)溶于甲醇(16mL)中，加入Pd/C(10％,11mg)，在H₂氛围下，室温搅拌1.5h，过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到62mg油状物，产率：60.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:456.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-氨基-4-甲基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(62mg,0.14mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(75.6μL,0.54mmol)，冰浴下，加入丙烯酰氯(25mg,0.27mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，室温下搅拌6h。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，将浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到60mg淡黄色油状物，产率：86.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:510.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-丙烯酰胺-4-甲基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(60mg,0.12mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌5h，浓缩，加THF(10mL)溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至pH>7，室温搅拌2h，加水(15mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，将浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到21mg淡黄色固体，产率：47.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:380.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.68(s,1H),9.45(s,1H),8.28(s,1H),8.22(m,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.0(dd,J₁＝6.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.60(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝4.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.76(dd,J₁＝1.5Hz,J₂＝9.6Hz,1H),3.92(m,1H),2.27(s,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例6

2-(3-丙烯酰胺-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物N-异丙基-2-(3-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将碳酸钾(200mg,1.45mmol)，氧化亚铜(52mg,0.36mmol)和3-硝基-4-三氟甲基苯酚(300mg,1.45mmol)依次投入到有2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(300mg,0.73mmol)的吡啶(15mL)溶液的封管中，在N₂保护下，150℃回流反应36h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，将浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到170mg淡黄色固体，产率：43.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:540.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-(3-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(170mg,0.32mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入Pd/C(10％,25mg)，在H₂氛围下，室温搅拌2h，过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到89mg黄色油状物，产率：55.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:510.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(56mg,0.11mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(75.8μL,0.54mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(50mg,0.55mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，室温下搅拌6h。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到50mg淡黄色油状物，产率：80.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:563.22[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-(3-丙烯酰胺-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-丙烯酰胺-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(56mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，室温搅拌5h，浓缩，加THF(10mL)溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH＝8-9)，室温搅拌2h，加水(15mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到4mg白色固体，产率：9.28％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:434.2[M+1]⁺；

实施例7

(E)-2-(3-(4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(40mL)加入到2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.80g,4.40mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(0.50g,4.75mmol)，碳酸铯(2.10g,6.40mmol)，碘化亚铜(0.92g,4.83mmol)和3-硝基苯酚(0.80g,5.75mmol)的混合物中，115℃回流反应5h，过滤，滤液减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到1.76g淡黄色固体，产率：86.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:472.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.7g,3.60mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入Pd/C(10％,100mg)，在H₂氛围下，室温搅拌70min。过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝80/1)，得到1.50g淡黄色固体，产率：94.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:442.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物(E)-2-(3-(4-溴-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

制备溴代巴豆酸酰氯：向溴代巴豆酸(0.4g,2.42mmol)中加入二氯亚砜(3.0mL)，在室温下搅拌，反应过夜，减压浓缩，所得粗产物直接用于下一步反应；

冰浴下，将新制备的溴代巴豆酸酰氯(0.40g,2.18mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入到2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.36g,0.82mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，再加入二异丙基乙胺(0.24mL,4.0mmol)，室温下反应1h。用水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到350mg油状物，产率：72.94％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:588.1[M+1]⁺。

步骤4：化合物(E)-2-(3-(4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

向(E)-2-(3-(4-溴-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.10g,0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二甲胺溶液(40％,0.03mL,0.3mmol)和K₂CO₃(0.07g,0.51mmol)，60℃下反应5h。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(35mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到70mg油状物，产率：74.55％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:553.3[M+1]⁺。

步骤5：化合物(E)-2-(3-(4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(E)-2-(3-(4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.070g,0.13mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL,12.90mmol)，室温搅拌2h。减压浓缩，残渣溶于THF(10mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至pH>7，加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，将减压浓缩液经柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到30mg白色固体，产率：56.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:423.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.77(s,1H),7.54-7.42(m,2H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(d,J＝15.3Hz,1H),6.31(d,J＝15.4Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.28(d,J＝6.4Hz,2H),2.37(s,6H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H)。

实施例8

(E)-N-异丙基-2-(3-(4-(1-吡咯烷基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物(E)-N-异丙基-2-(3-(4-(1-吡咯烷基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

向(E)-2-(3-(4-溴-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.20g,0.34mmol)的DMF(3mL)溶液中加入四氢吡咯(0.042mL,0.50mmol)和K₂CO₃(0.14g,1.01mmol)，60℃下反应5h。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(45mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到120mg油状物，产率：61.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:579.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物(E)-N-异丙基-2-(3-(4-(1-吡咯烷基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(E)-N-异丙基-2-(3-(4-(1-吡咯烷基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.12g,0.20mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.6mL,21mmol)，室温搅拌4h后，减压浓缩，残渣溶于THF(10mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，将减压浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到60mg白色固体，产率：64.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(dt,J₁＝15.3Hz,J₂＝6.5Hz,1H),6.33(d,J＝15.3Hz,1H),4.06(dd,J₁＝13.3Hz,J₂＝6.6Hz,1H),3.46(d,J＝6.2Hz,2H),2.75(s,4H),1.90(s,4H),1.00(d,J＝6.5Hz,6H)。

实施例9

(E)-N-异丙基-2-(3-(4-吗啉-2-丁烯酰胺)苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物(E)-N-异丙基-2-(3-(4-吗啉-2-丁烯酰胺)苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(E)-2-(3-(4-溴-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.05g,0.085mmol)，吗啉(0.015mL,0.17mmol)和K₂CO₃(35mg,0.25mmol)投入DMF(2mL)中，60℃下反应5h。用水(20mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，将浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到40mg油状物，产率：79.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:595.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物(E)-N-异丙基-2-(3-(4-吗啉-2-丁烯酰胺)苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(E)-N-异丙基-2-(3-(4-吗啉-2-丁烯酰胺)苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(30mg,0.05mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.4mL,5mmol)，室温下搅拌2h。减压浓缩，残渣溶于THF(10mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(20mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩液，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到20mg白色固体，产率：85.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(dt,J₁＝15.3Hz,J₂＝6.4Hz,1H),6.34(d,J＝15.3Hz,1H),4.06(dt,J₁＝20.4Hz,J₂＝6.6Hz,1H),3.83-3.66(m,4H),3.29(s,2H),2.59(s,4H),0.99(d,J＝6.5Hz,5H)。

实施例10

(E)-2-(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物(E)-2-(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(E)-2-(3-(4-溴-2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.18g,0.31mmol)，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(0.09g,0.48mmol)和K₂CO₃(0.13g,0.94mmol)依次加入到DMF(3mL)中，60℃下反应5h。用水(30mL)稀释，二氯甲烷(35mL×3)萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，将浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到140mg油状物，产率：75.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:607.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物(E)-2-(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(E)-2-(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.14g,0.23mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.8mL,23mmol)，室温搅拌3h。减压浓缩，残渣溶于THF(10mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应12h。加水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩液，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到60mg白色固体，产率：54.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:476.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.78(d,J＝15.4Hz,1H),6.23(d,J＝15.4Hz,1H),4.76(s,3H),4.06(d,J＝6.7Hz,1H),3.52(s,3H),3.29(dd,J₁＝5.5Hz,J₂＝1.3Hz,2H),1.01(dd,J₁＝14.1Hz,J₂＝6.6Hz,6H)。

实施例11

N-异丙基-2-(3-((E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧六环并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物N-异丙基-2-(3-((E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧六环并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

冰浴下，将草酰氯(0.2mL,2.00mmol)和DMF(0.02mL)依次加入到(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧六环并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)2-丁烯酸(0.15g,0.70mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中，室温下反应2h，减压浓缩，将残渣溶于无水二氯甲烷(20mL)，再缓慢加入到2-(3-胺基苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.20g,0.45mmol)和三乙胺(0.2mL)的无水二氯甲烷(30mL)混合物中，室温下反应12h。用水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到80mg固体，产率：27.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:637.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-异丙基-2-(3-((E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧六环并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-(3-((E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧六环并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)2-丁烯酰胺)苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(30mg,0.05mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL,6mmol)，室温下反应过夜，减压浓缩，残渣溶解于四氢呋喃(6mL)中，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌12h。用水(20mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到3mg白色固体，产率：12.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:507.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.77(s,1H),7.48(dt,J₁＝16.0Hz,J₂＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(dt,J₁＝15.3Hz,J₂＝6.2Hz,1H),6.32(d,J＝15.3Hz,1H),5.36(t,J＝4.8Hz,1H),3.86-3.78(m,2H),3.60-3.56(m,2H),3.45(d,J＝5.7Hz,2H),3.00(d,J＝10.3Hz,2H),2.31-1.90(m,4H),1.00(d,J＝6.5Hz,6H)。

实施例12

(S)-2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物(S)-2-溴-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(S)-1-甲氧基丙烷-2-氨基(658mg,3.53mmol)和2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(1.03g,4.25mmol)溶于DMF(20mL)，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.4g,17.80mmol)和1-羟基苯并三氮唑(2.4g,17.78mmol)，冷却到0℃，滴加三乙胺(5.0mL)，缓慢恢复到室温，搅拌12h，加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水(20mL)洗，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.80g棕色固体，产率：70.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:313.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物(S)-2-溴-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

在N₂保护下，将(S)-2-溴-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(340mg,1.09mmol)溶于DMF(15mL)，冷却到0℃，加入氢化钠(60％,0.1g,2.5mmol)，搅拌反应1h后，慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(0.4mL,2.20mmol)，室温搅拌，反应12h。加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到0.36g淡黄色油状物，产率：75.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:443.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物(S)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N,N-二甲基甘氨酸(50mg,0.45mmol)，碳酸铯(0.22g,0.68mmol)，碘化亚铜(86mg,0.45mmol)和3-硝基苯酚(82mg,0.59mmol)依次投入到(S)-2-溴-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(200mg,0.45mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，抽气换气三次，在N₂保护下，将溶液加热到110℃回流反应5h，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到0.20g淡黄色油状物，产率：90.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:502.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物(S)-2-(3-氨基苯氧基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(S)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(200mg,0.40mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C催化剂(10％,50mg)，抽气换气三次，在H₂氛围下室温搅拌30min，过滤，得到淡黄色滤液，减压浓缩并且充分干燥后直接用于下一步反应。

步骤5：化合物(S)-2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

在N₂保护下，将(S)-2-(3-氨基苯氧基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.20g,0.40mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冷却到0℃，依次滴加三乙胺(0.6mL)和丙烯酰氯(0.2mL)，缓慢恢复到室温搅拌反应2h，加饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到0.15g淡黄色油状物，产率：70.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:526.3[M+1]⁺。

步骤6：化合物(S)-2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(S)-2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(150mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却到0℃，滴加TFA(5mL)，恢复到室温搅拌反应3h，薄层色谱监测原料消失，将溶液减压浓缩，然后加入THF(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，室温搅拌过夜。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到50mg淡黄色固体，产率：45.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:396.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.25(s,1H),8.19(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.5Hz,1H),6.45(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.0Hz,1H),6.37(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.79(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),4.19(dt,J₁＝12.6Hz,J₂＝5.9Hz,2H),3.29-3.18(m,3H),3.17(d,J＝5.7Hz,1H),1.01(t,J＝6.7Hz,3H)。

实施例13

2-(3-丙烯酰胺苯基)-N-环丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-溴-N-环丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

冰浴下分别将(COCl)₂(7.5mL)和DMF(0.4mL)缓慢滴加到2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(60％,4.00g,8.26mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，室温下反应2h。减压浓缩，残渣溶于二氯甲烷(120mL)中，加入环丁基胺(2.2mL,26mmol)和三乙胺(2.4mL)的混合物，反应过夜。用水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝30/1)，得到1.20g棕黄固体，产率：49.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:295.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-溴-N-环丁基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-溴-N-环丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.10g,3.7mmol)与氢化钠(60％,0.24g,6.00mmol)混合，在N₂保护下，冰浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，室温搅拌1.5h后，在冰浴下慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(1.1mL,6.2mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(150mL)，二氯甲烷(150mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到1.27g米白色固体，产率：80.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺苯基)-N-环丁基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将K₂CO₃(194mg,1.41mmol)加入2-溴-N-环丁基-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(200mg,0.01mmol)，N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基]丙烯酰胺(154mg,0.56mmol)和Pd(dppf)Cl₂(170mg,0.02mmol)的1,4-二氧六环/水(v/v＝4/1,16mL)的混合溶液中，在N₂氛围中110℃加热反应5h。加入H₂O(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，纯化得到159mg白色固体，产率：68.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:492.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-(3-丙烯酰胺苯基)-N-环丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将三氟乙酸(3.69g,32.34mmol)缓慢加入2-(3-丙烯酰胺苯基)-N-环丁基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(159mg,0.32mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，室温反应8h后，减压浓缩，残留物溶于THF(6mL)，用饱和NaHCO₃溶液调节至碱性(pH＝8-9)，该反应液室温搅拌过夜。反应完毕，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，纯化得到12mg白色固体，产率：10.27％。MS(ESI,pos.ion)m/z:362.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.80(s,1H),10.35(s,1H),8.97(s,1H),8.90(s,1H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.50-7.53(m,2H),6.48-6.52(m,1H),6.29-6.32(m,1H),5.78-5.80(m,1H),4.54-4.59(m,1H),2.31-2.35(m,2H),2.16-2.23(m,2H),1.69-1.79(m,2H)。

实施例14

2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯

步骤1：化合物2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的合成

将2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(1.2g,4.96mmol)溶于甲醇(100mL)中，再加入浓硫酸(3.5mL,64mmol)，滴加完毕后，反应液回流反应16h，减压浓缩，残渣溶于水(20mL)中，用碳酸氢钠固体调节pH＝7。用乙酸乙酯萃取(90mL×2)，有机层用水(50mL)和饱和氯化钠(50mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到500mg黄色固体，产率：39.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:255.9[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的合成

将2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(0.50g,1.95mmol)与氢化钠(60％,0.12g,3.0mmol)混合，在N₂保护下，冰浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌1h后，在冰浴下慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(0.52mL,2.9mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(150mL)，二氯甲烷(150mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到620mg黄色固体，产率：82.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:386.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(15mL)加入到2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(0.40g,1.04mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(0.12g,1.14mmol)，碳酸铯(0.51g,1.57mmol)，碘化亚铜(0.22g,1.16mmol)和3-硝基苯酚(0.19g,1.37mmol)的混合物中，115℃回流反应5h，过滤，滤液减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到400mg淡黄色油状物，产率：86.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-(3-胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的合成

将2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(0.40g,0.90mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(10％,20mg)，在H₂氛围下，室温搅拌50min。过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到350mg黄色固体，产率：83.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2[M+1]⁺。

步骤5：化合物2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的合成

将2-(3-胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(0.40g,0.97mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(0.70mL,5.00mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(0.16mL,2.00mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，然后在室温下搅拌2h。加水(35mL)稀释，二氯甲烷(35mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/CH₃OH(v/v)＝80/1)，得到400mg无色油状物，产率：88.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:469.2[M+1]⁺。

步骤6：化合物2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的合成

将2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(0.40g,0.85mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(6mL,77.50mmol)，室温搅拌4h。减压浓缩，残渣溶于THF(15mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(40mL)稀释，二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到140mg白色固体，产率：48.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:339.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.48-7.32(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.0Hz,1H),6.35(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.4Hz,1H),5.77(dd,J₁＝9.9Hz,J₂＝1.5Hz,1H),3.86(s,3H)。

实施例15

(S)-2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物(S)-叔丁基(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯的合成

将L-Boc-丙氨酸(100mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，依次加入HATU(221.7mg,0.58mmol)，3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(94mg,0.79mmol)和二异丙基乙基胺(0.23mL,1.00mmol)，室温搅拌10h，加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，干燥、浓缩，经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到110mg白色固体，产率：82.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:198[M-t-Bu+2]⁺。

步骤2：化合物(S)-2-溴-N-(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

向(S)-叔丁基(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(300mg,1.18mmol)中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,20mmol)，室温搅拌4h，直接浓缩，得到淡黄色油状物。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，再依次加入2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(120mg,0.50mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(474mg,2.45mmol)，1-羟基苯并三氮唑(334.7mg,2.45mmol)以及二异丙基乙基胺(432.2μL,2.5mmol)，室温搅拌24h，加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，干燥、浓缩，经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到98mg黄色油状物，产率：52.4％。MS(ESI,pos.ion)m/z:377.10,379.10[M+1]⁺。

步骤3：化合物(S)-2-溴-N-(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

冰浴下，向(S)-2-溴-N-(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(340mg,0.90mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氢化钠(60％,55mg,1.38mmol)，室温搅拌，30min后，冰浴下慢慢滴加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(250μL,1.3mmol)，继续室温搅拌8h。加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，干燥、浓缩，经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到270mg黄色油状物，产率：59.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:508.90,506.90[M+1]⁺。

步骤4：化合物(S)-2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(S)-2-溴-N-(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(25mg,0.05mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入N-(3-羟基额苯基)丙烯酰胺(12mg,0.07mmol)，碘化亚铜(9.3mg,0.05mmol)，碳酸铯(24mg,0.07mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(5mg,0.048mmol)，在N₂保护下，115℃加热回流反应5.5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到14.4mg淡黄色油状物，产率：49.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:590.4[M+1]⁺。

步骤5：化合物(S)-2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(S)-2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-(1-(3-氰基氮丙啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(130mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌12h，浓缩，加THF(6mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH>7，室温搅拌2h，加水(15mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到40mg淡黄色固体，产率：39.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.83(s,1H),10.28(s,1H),8.32(d,J＝18.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.74(d,J＝6.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.3Hz,1H),6.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(m,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,0.5H),4.44(d,J＝7.5Hz,1H),4.33(m,1H),4.10(m,1.5H),3.97(m,1H),3.77(d,J＝6.2Hz,1H),3.17(d,J＝3.7Hz,1H),1.01(dd,J₁＝13.7Hz,J₂＝6.8Hz,3H)。

实施例16

2-(1-丙烯酰基哌啶-3-氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物3-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

冰浴下，向1-叔丁氧羰基-3-羟基(2.00g,9.95mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三乙胺(1.38mL,19.80mmol)，4-二甲氨基吡啶(243.12mg,1.99mmol)和醋酸酐(1.4mL,14.80mmol)，室温搅拌2h，加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，干燥、浓缩，经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到2.10g黄色油状物，产率：87.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:188.2[M-t-Bu+1]⁺。

步骤2：化合物1-丙烯酰基哌啶-3-乙酸酯的合成

将3-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.10g,8.7mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温下加入三氟乙酸(2mL)，搅拌5h，直接浓缩，得到黄色油状物，加入无水二氯甲烷(15mL)溶解，加入三乙胺(3.6mL,26.1mmol)，室温搅拌10min，冰浴下加入丙烯酰氯(1.05mL,13.05mmol)，2h内自然升至室温，加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，干燥、浓缩，经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到1.10g黄色油状物，产率：64.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:198.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物1-(3-羟基哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮的合成

将1-丙烯酰基哌啶-3-乙酸酯(1.10g,5.58mmol)溶于甲醇(10mL)，加入氢氧化钠溶液(2M,5.58mL,11.16mmol)，室温搅拌过夜，原料消失，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，干燥、浓缩，经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到691mg淡黄色油状物，产率：80.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:156.1[M+1]⁺。

步骤4：化合物1-丙烯酰基哌啶-3-甲磺酸酯的合成

将1-(3-羟基哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮(691mg,4.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(1.24mL,8.92mmol)，冰浴下加入甲磺酰氯(515μL,6.69mmol)，室温搅拌6h，加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，干燥、浓缩，经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到802mg淡黄色油状物，产率：77.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:234.1[M+1]⁺。

步骤5：化合物2-羟基-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(100mg,0.24mmol)，氢氧化钾(56.7mg,1.01mmol)，2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯(9.5mg,0.028mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(13.9mg,0.0147mmol)混合，加入二氧六环(5mL)和水(5mL)，氮气保护，120℃封管加热反应2h，停止反应，冷却至室温，薄层色谱监测原料消失。加水(15mL)稀释，用稀盐酸(1.0M)调pH＝5-6，二氯甲烷(20mL×3)萃取，干燥浓缩，柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到88mg棕色固体，产率：99.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:351.2[M+1]⁺。

步骤6：化合物2-(1-丙烯酰基哌啶-3-氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-羟基-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(100mg,0.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-丙烯酰基哌啶-3-甲磺酸酯(97mg,0.42mmol)和碳酸钾(118mg,0.85mmol)，100℃加热反应15h，加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到100mg淡黄色油状物，产率：72.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:488.3[M+1]⁺。

步骤7：化合物2-(1-丙烯酰基哌啶-3-氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(1-丙烯酰基哌啶-3-氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(100mg,0.21mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌过夜，浓缩，加THF(6mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH>7，室温搅拌2h，加水稀释(15mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到71mg淡黄色固体，产率：96.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:358.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.57(s,1H),8.18(s,1H),7.96(m,1H),7.76(m,1H),6.56-6.85(m,1H),6.04(m,1H),5.48-5.70(m,1H),5.05-5.13(m,1H),4.09(m,2H),3.90(m,2H),3.63(m,1H),2.16(m,1H),1.87(m,2H),1.54(m,1H),1.1(s,6H)。

实施例17

5-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物5-羟基-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

往50mL的两口瓶中加入5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(300mg,0.73mmol)，联硼酸频那醇酯(277mg,1.1mmol)，醋酸钾(214mg,2.2mmol)和Pd(dppf)Cl₂(26mg,0.035mmol)，N₂保护后注射器注入1,4-二氧六环(10mL)。加热回流反应4h后，原料已反应完全，冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)，硅藻土过滤，旋干溶剂，残余物溶于丙酮(15mL)中，0℃加入过硫酸氢钾复合盐(456mg,1.45mmol)的水(15mL)溶液。室温反应15min，减压蒸去丙酮，加入水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到254mg白色固体，产率：78％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:350.15[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

往50mL的两口瓶中加入5-羟基-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(160mg,0.46mmol)，N-(3-溴苯基)2-丙烯酰胺(103mg,0.46mmol)，碳酸铯(132mg,0.68mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(47mg,0.46mmol)和碘化亚铜(87mg,0.46mmol)，以及1,4-二氧六环(10mL)，N₂保护后加热回流反应4h。过滤，浓缩，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝60/1)，得到172mg白色固体，产率：67％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:495.30[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(162mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL,38.7mmol)，室温搅拌12h后，停止反应，旋干溶剂，加THF(3mL)溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，室温反应5h，二氯甲烷(15mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝15/1)，得到119mg白色固体，产率：99％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:365.20[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.18(s,1H),10.19(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),6.75(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.37(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.21(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.73(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.07(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例18

2-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物N-异丙基-2-((3-硝基苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(40mL)加入到2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(200mg,0.48mmol)，Xantphos(14mg,0.024mmol)，醋酸钯(5.5mg,0.024mmol)，碳酸铯(140mg,0.73mmol)和3-硝基苯胺(80mg,0.58mmol)的混合物中，110℃回流反应4h，过滤，滤液用H₂O(30mL)洗，水相用二氯甲烷(30mL×3)反萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到192mg黄色固体，产率：83.5％。MS(ESI,pos.ion)m/z:471.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-((3-氨基苯基)氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-((3-硝基苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.18g,0.38mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(10％,18mg)，在H₂氛围下，室温搅拌50min。过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/CH₃OH(v/v)＝50/1)，得到150mg黄色固体，产率：89.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:441.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-((3-氨基苯基)氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.15g,0.34mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(0.24mL,1.7mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(0.14mL,1.7mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，然后室温下搅拌2h。加水(35mL)稀释，二氯甲烷(35mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/CH₃OH(v/v)＝35/1)，得到125mg黄色固体，产率：74.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:495.2[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(125mg,0.25mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(2mL,25.8mmol)，室温搅拌4h后，减压浓缩，残渣溶于THF(15mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(40mL)稀释，二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩液，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到40mg黄色固体，产率：43.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.06-7.90(m,3H),7.53(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(s,1H),6.42(dd,J₁＝20.2Hz,J₂＝5.9Hz,2H),5.79(dd,J₁＝9.8Hz,J₂＝2.0Hz,1H),4.28-4.16(m,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例19

2-(3-丙烯酰胺苯硫基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-(3-氨基苯硫基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

N₂保护下，将N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入到2-溴-N-异丙基5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(100mg,0.24mmol)，磷酸钾(80mg,0.38mmol)，L-脯氨酸(30mg,0.26mmol)，碘化亚铜(50mg,0.26mmol)和3-胺基苯硫酚(36mg,0.29mmol)的混合物中，120℃加热反应过夜，用水(30mL)稀释，水相用二氯甲烷(30mL×3)反萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/CH₃OH(v/v)＝100/1)，得到70mg黄色固体，产率：63.2％。MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.50(s,1H),8.35(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝5.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),5.64(s,2H),5.33(s,2H),4.08-4.01(m,1H),3.52(d,J＝8.0Hz,2H),1.04(d,J＝6.5Hz,6H),0.83(d,J＝8.0Hz,2H),-0.08(d,J＝9.2Hz,9H)。

步骤2：化合物2-(3-丙烯酰胺苯硫基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-氨基苯硫基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.07g,0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.1mL,0.70mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(0.1mL,1mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，在室温下搅拌3h。加水(35mL)稀释，二氯甲烷(35mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/CH₃OH(v/v)＝60/1)，得到30mg黄色固体，产率：38.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:512.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺苯硫基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-丙烯酰胺苯硫基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(30mg,0.06mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌4h。减压浓缩，残渣溶于THF(10mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(40mL)稀释，二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝30/1)，得到8mg白色固体，产率：35.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.79(s,1H),10.30(s,1H),8.39(s,1H),8.32(s,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(d,J＝6.2Hz,2H),7.31(d,J＝6.9Hz,1H),6.40(dd,J₁＝16.6Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.26(s,1H),5.77(d,J＝9.6Hz,1H),4.00(d,J＝6.3Hz,1H),0.94(d,J＝5.9Hz,6H)。

实施例20

5-(3-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成

将5-溴-7-氮杂吲哚(10.00g,50.75mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三氯化铝(34.00g,254.99mmol)，室温搅拌10min，加入三氯乙酰氯(8.6mL,77mmol)，继续室温搅拌过夜，将反应液倒入冰水中，充分搅拌，过滤得到白色固体，滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩合并过滤出来的白色固体，加入四氢呋喃(250mL)和水(125mL)溶解，加入三乙胺(50mL)，室温搅拌24h，将溶剂浓缩蒸干，用稀盐酸(1.0M)调节pH＝5-6，过滤，50℃真空干燥，得到8.20g灰白色固体，产率：67.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:241.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-溴-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(600mg,2.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.44g,7.43mmol)，1-羟基苯并三氮唑(1.01g,7.46mmol)和2-异丙胺(1.27mL,14.90mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到360mg棕色固体，产率：51.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:282.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-溴-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(360mg,1.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下加入氢化钠(60％,102.1mg,2.55mmol)，室温搅拌0.5h后，加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(338.7μL,1.82mmol)，继续室温搅拌过夜，加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到500mg棕色固体，产率：99.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:412.1[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(200mg,0.49mmol)，3-硝基苯硼酸(124mg,0.74mmol)，Pd(dppf)Cl₂(72mg,0.10mmol)，碳酸钾(200mg,1.45mmol)，水(2.5mL)和二氧六环(10mL)的混合物置于25mL反应瓶中，在N₂保护下，115℃回流反应4h。加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到190mg棕色固体，产率：86.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:455.3[M+1]⁺。

步骤5：化合物5-(3-氨基苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将N-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(190mg,0.42mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(10％,20mg)，在H₂氛围下，室温搅拌1h，硅藻土过滤，浓缩物经柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到60mg黄色固体，产率：33.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+1]⁺。

步骤6：化合物5-(3-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(3-氨基苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(60mg,0.14mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(72mg,0.71mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(32mg,0.35mmol)，室温搅拌2h，加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到50mg无色油状物，产率：73.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:479.3[M+1]⁺。

步骤7：化合物5-(3-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(3-丙烯酰胺苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(130mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌6h，直接浓缩，溶于四氢呋喃(8mL)中，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到39mg淡黄色固体，产率：41.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:349.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.15(s,1H),10.32(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(m,2H),6.49(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝16.8Hz,1H),6.32(dd,J₁＝17.4Hz,J₂＝1.2Hz,1H),5.78(dd,J₁＝1.2Hz,J₂＝9.6Hz,1H),4.12(m,1H),1.19(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例21

6-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成

将6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.60g,17mmol)溶于DMF(20mL)，冷却到0℃，滴加三氟乙酸酐(5mL)，恢复到室温搅拌12h。在冰水浴下，滴加水，有大量白色固体析出，过滤，滤渣用水洗两次后，干燥，将固体溶解在NaOH溶液(2M,30mL)，加热回流3h，水相用二氯甲烷洗两次，然后用稀盐酸酸化，析出大量白色固体，过滤，充分干燥，得到3.00g灰色固体，产率：90.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:197.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物6-氯-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(1.00g,5.09mmol)溶于DMF(50mL)，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.00g,15.71mmol)和1-羟基苯并三氮唑(2.1g,15.56mmol)，冷却到0℃，滴加异丙胺(4.5mL)，缓慢恢复到室温搅拌过夜。加饱和氯化钠水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相水(20mL)洗，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.60g淡黄色固体，产率：50.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:238.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物6-氯-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将6-氯-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(540mg,2.3mmol)溶于DMF(20mL)，冷却到0℃，加入NaH(60％,0.45g,11.25mmol)，搅拌反应0.5h后，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(0.8mL)，缓慢恢复到室温搅拌反应2h，加饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(20mL)洗，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到0.80g棕色油状物，产率：100.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:368.1[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-异丙基-6-(3-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将6-氯-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(153mg,0.42mmol)，3-硝基苯酚(0.12g,0.86mmol)，Pd₂(dba)₃(80mg,0.087mmol)，X-Phos(80mg,0.17mmol)和K₂CO₃(0.18g,1.30mmol)加入两口瓶中，加入搅拌子，在N₂保护下，注入甲苯(30mL)，升温到115℃，回流反应12h，直接减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到0.15g棕色油状物，产率：77.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:471.3[M+1]⁺。

步骤5：化合物6-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将N-异丙基-6-(3-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.21mmol)溶于MeOH/H₂O(v/v＝3/1,20mL)中，加入NH₄Cl(0.12g,2.24mmol)和还原铁粉(60mg,1.07mmol)，升温到80℃，搅拌回流反应3h，减压浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相用水(15mL)洗，饱和氯化钠溶液(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩并且充分干燥后得到80mg棕色油状物，产率：85.0％，直接用于下一步反应。

步骤6：化合物6-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将6-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(80mg,0.18mmol)溶于THF(20mL)，冷却到0℃，依次滴加三乙胺(0.65mL)和丙烯酰氯(0.2mL)，缓慢恢复到室温搅拌反应2h，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相水(15mL)洗，饱和氯化钠溶液(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到70mg淡黄色油状物，产率：80.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:495.3[M+1]⁺。

步骤7：化合物6-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将6-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(70mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(16mL)，冷却到0℃，滴加三氟乙酸(8mL)，恢复到室温搅拌反应3h，薄层色谱监测至原料消失，减压浓缩，加THF(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，室温搅拌12h。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到40mg淡黄色固体，产率：78.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:365.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.97-6.79(m,2H),6.43(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.0Hz,1H),6.35(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.77(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),4.25(dt,J₁＝13.2Hz,J₂＝6.6Hz,1H),1.28(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例22

6-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺的合成

将3-硝基苯胺(2.00g,14.48mmol)溶于THF(40mL)，冷却到0℃，依次滴加三乙胺(20mL)和丙烯酰氯(6.0mL)，缓慢恢复到室温搅拌反应2h后，加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(30mL)洗，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到2.70g淡黄色固体，产率：97.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:193.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺(2.70g,14.05mmol)溶于MeOH/H₂O(v/v＝3/1,120mL)中，加入NH₄Cl(7.50g,140.10mmol)和还原铁粉(4.00g,71.43mmol)，升温到85℃搅拌回流反应3h。减压浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中和，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(50mL)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到1.50g淡黄色固体，产率：66.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:163.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物6-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将6-氯-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(360mg,0.99mmol)，N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺(0.24g,1.50mmol)，Pd₂(dba)₃(0.18g,0.20mmol)，K₂CO₃(0.41g,2.97mmol)和X-Phos(0.19g,0.40mmol)加入两口瓶中，加入搅拌子，抽气换气三次，在N₂保护下，注入叔丁醇(40mL)，升温到100℃，加热搅拌5h，直接减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到0.40g淡黄色油状物，产率：80.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:494.2[M+1]⁺。

步骤4：化合物6-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将6-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冷却到0℃，滴加三氟乙酸(10mL)，恢复到室温搅拌反应3h，薄层色谱监测至原料消失，减压浓缩，加THF(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，室温搅拌过夜。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到50mg淡黄色固体，产率：68.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:364.2[M+1]⁺；

1H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.32(s,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.44-6.32(m,1H),5.95-5.69(m,2H),4.25(dq,J₁＝13.2Hz,J₂＝6.6Hz,2H),1.28(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例23

N-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物5-硼酸频哪醇酯-1H-吲哚的合成

向5-溴吲哚(200mg,1.02mmol)的二氧六环(10mL)中加入联硼酸频哪醇酯(309.8mg,1.22mmol)，醋酸钾(300mg,3.06mmol)，X-Phos(48.5mg,0.10mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(46.7mg,0.05mmol)，在N₂保护下，115℃加热反应18h。反应完毕，将反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，并将浓缩物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到280mg黄色固体。

MS(ESI,pos.ion)m/z:244.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成

将5-溴-7-氮杂吲哚(100mg,0.51mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(125.6mg,0.56mmol)，室温搅拌1.5h，过滤，丙酮淋洗，得到150mg灰色固体，产率：86.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:322.9[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成

将5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(510mg,1.58mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，冰浴下加入氢化钠(60％,94.7mg,3.95mmol)，搅拌0.5h，加入对甲苯磺酰氯(364mg,1.91mmol)，继续室温搅拌过夜，加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到510mg白色固体，产率：67.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:476.9[M+1]⁺。

步骤4：化合物5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成

将5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,0.042mmol)溶于乙腈(4mL)中，依次加入5-硼酸频哪醇酯-1H-吲哚(11.2mg,0.046mmol)，碳酸钠水溶液(1M,0.11mL,0.11mmol)和Pd(dppf)Cl₂(6.5mg,0.009mmol)，在N₂保护下，室温搅拌2h，加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到7mg棕色固体，产率：35.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:466.0[M+1]⁺。

步骤5：化合物N-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的合成

将5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10mg,0.02mmol)，N-(3-苯硼酸频哪醇酯苯基)丙烯酰胺(8.8mg,0.03mmol)，Pd(dppf)Cl₂(3.1mg,0.004mmol)和碳酸钠溶液(1M,0.05mL,0.05mmol)的混合物置于25mL单口瓶中，加入1,4-二氧六环(4mL)，115℃反应5h，加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到3mg棕色固体，产率：26.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:533.2[M+1]⁺。

步骤6：化合物N-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺(61mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌6h，直接浓缩，溶于四氢呋喃(5mL)中，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌。加水(10mL)稀释，二氯甲烷萃取(15mL×3)，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到17mg淡黄色固体，产率：39.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:379.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.50(s,2H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.45(m,4H),7.27(s,1H),6.38-6.52(m,3H),5.78(d,J＝10.2Hz,1H)。

实施例24

N-异丙基-2-(3-甲基丙烯酰胺基苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物甲基丙烯酰氯的合成

将氯化亚砜(2.63g,22.07mmol)缓慢滴加入甲基丙烯酸(2.00g,23.23mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中，滴加完毕，在N₂氛围下40℃加热回流反应5h。反应完毕，减压浓缩，得到1.09g无色液体，不作进一步纯化，直接进行下一步反应。

步骤2：化合物N-异丙基-2-(3-甲基丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

0℃下将甲基丙烯酰氯(1.07g,10.19mmol)滴加入2-(3-氨基苯氧基)-N-异丙基-5-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(300mg,0.68mmol)与三乙胺(343mg,5.44mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加完毕，缓慢升温至室温，反应过夜。反应完毕，加入H₂O(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到305mg白色固体，产率：88.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-异丙基-2-(3-甲基丙烯酰胺基苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将TFA(6.82g,59.84mmol)加入N-异丙基-2-(3-甲基丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(305mg,0.60mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温反应8h之后，减压浓缩，得到残留物溶解于THF(10mL)中，加入适量饱和NaHCO₃溶液调节至碱性(pH＝8-9)，继续室温反应5h。反应完毕，二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到106mg白色固体，产率46.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:380.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.72(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.01-7.02(m,1H),5.79(s,1H),5.52(s,1H),4.05-4.07(m,1H),2.02(s,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,6H)。

实施例25

2-(3-丙烯酰胺苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯

步骤1：化合物2-(3-丙烯酰胺苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的合成

N₂保护下，将1,4二氧六环/水(v/v＝4/1,25mL)注入到2-溴-5-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(360mg,0.93mmol)，N-(3-苯硼酸频哪醇酯苯基)丙烯酰胺(31mg,1.14mmol)，碳酸钾(400mg,2.89mmol)和Pd(dppf)Cl₂(35mg,0.05mmol)的混合物中，110℃回流反应5h，过滤，滤液用水(100mL)洗，再用二氯甲烷(150mL×3)反萃，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩物用柱色谱法分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到390mg黄色油状物，产率：92.5％。

MS(ESI,Pos.ion)m/z:453.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-丙烯酰胺苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的合成

将化合物2-(3-丙烯酰胺苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(0.30g,0.66mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，加入三氟乙酸(8mL,103mmol)，室温搅拌5h。减压浓缩，残渣溶于THF(15mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(100mL)稀释，二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，将减压浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝45/1)，得到150mg白色固体，产率：70.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.95(s,1H),10.38(s,1H),8.88(s,1H),8.59(s,1H),8.38(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),6.51(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.80(d,J＝10.2Hz,1H),3.87(s,J＝10.7Hz,3H)。

实施例26

2-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-(5-硝基-2-氟苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

室温下，将醋酸钾(629mg,6.39mmol)、Pd(dppf)Cl₂(228mg,0.32mmol)、2-溴-1-氟-4-硝基苯(700mg,3.20mmol)和联硼酸频哪醇酯(853mg,3.36mmol)混合，加入1,4-二氧六环(28mL)，氮气保护，反应在95℃下进行。反应5h后，TLC显示原料已无。反应液冷却至室温，加入Pd(dppf)Cl₂(228mg,0.32mmol)、碳酸钾(662mg,4.81mmol)、2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(788mg,1.92mmol)和H₂O(5mL)，氮气保护，在110℃反应5h后，TLC显示原料已无。将反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼层，旋干滤液拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到630mg浅黄色油状物，收率：75.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:474.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)9.10(dd,J₁＝6.4Hz,J₂＝2.8Hz,1H),8.97(d,J＝2Hz,1H),8.41(s,1H),8.36-8.32(m,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),5.72(s,2H),4.41-4.30(m,1H),3.58(t,J＝8.4Hz,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,6H),0.94(t,J＝8.4Hz,2H),-0.04(s,9H)。

步骤2：化合物2-(5-氨基-2-氟苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(5-硝基-2-氟苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(205mg,0.43mmol)和钯碳(10％,30mg)加到甲醇(15mL)中，换气，套上氢气球。室温反应4h后，TLC显示原料已无。将反应液用硅藻土过滤，旋干滤液拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到93mg浅黄色固体，收率：47.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:444.3[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.31(s,1H),7.07-7.02(m,1H),6.77-6.73(m,1H),5.69(s,2H),4.38-4.31(m,1H),3.57(t,J＝8.0Hz,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H),0.94(t,J＝8.0Hz,2H),-0.05(s,9H)。

步骤3：化合物2-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(5-氨基-2-氟苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(90mg,0.20mmol)和三乙胺(51mg,0.51mmol)加到二氯甲烷(10mL)中，再加入丙烯酰氯(36mg,0.41mmol)，室温下反应5.5h。TLC显示原料已无，向反应液中加入三乙胺(205mg,2.04mmol)，旋干反应液硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到82mg白色固体，收率：81.3％。MS(ESI,pos.ion)m/z:498.3[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝4Hz,1H),8.34(s,1H),8.28(d,J＝8Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.49(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.24(s,1H),6.46(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝0.8Hz,1H),6.30(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.0Hz,1H),5.82(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝1.2Hz,1H),5.69(s,2H),4.40-4.29(m,1H),3.57(t,J＝8.0Hz,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H),0.93(t,J＝8.0Hz,2H),-0.04(s,9H)。

步骤4：化合物2-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(5-氨基-2-氟苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(83mg,0.17mmol)加到三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)的混合溶剂中，室温下反应12h。TLC和LC-MS显示原料已无，旋干三氟乙酸和二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和四氢呋喃(5mL)，室温反应24小时，用二氯甲烷(50mL×6)萃取反应液，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/3)，得到66mg白色固体，收率：80.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:368.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.94(br,s,1H),10.83-10.81(m,1H),8.78(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.70(m,1H),7.37(t,J＝4.8Hz,1H),6.58(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),4.18(m,1H),1.26(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例27

2-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-氟-5-氨基苯酚的合成

将2-氟-5-硝基苯酚(324mg,2.06mmol)和钯碳(10％,58mg)加到甲醇(10mL)中，换气，套上氢气球。室温反应1.0h后，将反应液用硅藻土过滤，旋干滤液用硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到242mg浅红色固体，收率：92.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:128.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(5-氨基-2-氟苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

室温下，将2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(140mg,0.34mmol)、5-氨基-2-氟苯酚(47mg,0.37mmol)、碳酸铯(270mg,0.83mmol)、碘化亚铜(150mg,0.79mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(69mg,0.67mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(12mL)，换气后套上氮气球升温至110℃，反应12h，反应液旋干用硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到74mg浅黄色油状物，收率：47.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.4[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(5-氨基-2-氟苯氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(100mg,0.22mmol)和三乙胺(87mg,0.86mmol)加到二氯甲烷(8mL)中，再加入丙烯酰氯(59mg,0.65mmol)，室温下反应12h后，加入三氟乙酸(8mL)。室温搅拌12h后，旋干反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)，室温搅拌12h后，用二氯甲烷(40mL×5)萃取反应液，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到16mg白色固体，收率：18.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:384.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.81(s,1H),10.50(s,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.92(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.43(t,J＝9.6Hz,1H),6.44(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.0Hz,1H),6.44(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝2.0Hz,1H),5.76(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例28

5-(4-丙烯酰胺基吡啶-2-基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物N-(2-溴吡啶-4-基)丙烯酰胺的合成

在冰浴下，将3-氯丙酰氯(3mL,26.65mmol)缓慢滴加到2-溴-4-氨基吡啶(0.25g,1.44mmol)和三乙胺(0.60mL,0.44mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。滴加完毕后，反应在室温下搅拌反应2h。加入饱和食盐水(30mL)淬灭反应，水层用二氯甲烷(30mL×3)反萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，溶于二氯甲烷(25mL)，在室温下加入DBU(1.10mL,7.30mmol)，滴加完毕后，在室温下搅拌反应2h。加入饱和食盐水(30mL)淬灭反应，水层用二氯甲烷(30mL×3)反萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到260mg白色固体，产率：79.2％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)10.71(s,1H),8.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.55(dd,J₁＝5.6Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.38(qd,J₁＝17.0Hz,J₂＝5.9Hz,2H),5.89(dd,J₁＝9.6Hz,J₂＝2.0Hz,1H)。

步骤2：化合物5-(4-丙烯酰胺基吡啶-2-基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)在氮气保护下注入到N-异丙基-5-硼酸频哪醇酯-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(0.18g,0.39mmol)、N-(2-溴吡啶-4-基)丙烯酰胺(0.10g,0.44mmol)、Pd(dppf)Cl₂(15mg,0.02mmol)和碳酸钾(0.16mg,1.16mmol)的混合物中，120℃下反应3.5h。冷却至室温，硅藻土直接过滤，用二氯甲烷(30mL)洗涤滤饼，滤液用饱和食盐水(30mL)洗涤，水相用二氯甲烷(30mL×2)反复萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝40/1)，得到150mg淡黄色固体，产率：79.8％。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-(4-丙烯酰胺基吡啶-2-基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(4-丙烯酰胺基吡啶-2-基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(0.15mg,0.31mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL,64.60mmol)，室温搅拌5h。减压浓缩，残渣溶于THF(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝12.5/1)，得到30mg白色固体。

MS(ESI,pos.ion)m/z:350[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.17(s,1H),10.64(s,1H),9.06(s,1H),8.96(s,1H),8.57(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝4.2Hz,2H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝4.2Hz,1H),6.48(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.37(d,J＝16.8Hz,1H),5.88(d,J＝10.2Hz,1H),4.14(m,1H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)。

实施例29

2-((4-丙烯酰胺基嘧啶-2-基)氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-羟基-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(25mL)和水(25mL)注入到2-溴-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.50g,1.21mmol)、氢氧化钾(0.28g,4.99mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg,0.07mmol)和t-BuDavePhos(50mg,0.14mmol)中，112℃封管反应2h，反应液冷却至室温，减压除去1,4-二氧六环，水层用稀盐酸(1.0M)调至pH＝5-6，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到340mg棕色固体，产率：80.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:351.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-((4-氨基嘧啶-2-基)氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺胺的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(2mL)加入到2-羟基-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(50mg,0.14mmol)、4-氨基-2-氯嘧啶(30mg,0.23mmol)、碳酸铯(70mg,0.21mmol)、碘化亚铜(30mg,0.16mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(20mg,0.17mmol)的混合物中，115℃回流反应6h，反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(20mL)洗涤，再用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝35/1)，得到50mg棕黄色固体，产率：79.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:444.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-((4-丙烯酰胺嘧啶-2-基)氧基)-N-异丙胺-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并

[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-((4-氨基嘧啶-2-基)氧基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(50mg,0.11mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.05mL,0.40mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(0.5mL,6.00mmol)，继续在冰浴下搅拌，让其自然升温至室温，然后在室温下搅拌4小时。加水(35mL)稀释，二氯甲烷(35mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/CH₃OH(v/v)＝35/1)，得到20mg棕色固体，产率：35.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:498.2[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-((4-丙烯酰胺基嘧啶-2-基)氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-((4-丙烯酰胺嘧啶-2-基)氧基)-N-异丙胺-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(20mg,0.04mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，室温下搅拌12h。减压浓缩，残渣溶于THF(5mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到10mg白色固体，产率：67.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:368.2[M+1]⁺；

¹H NMR:(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.90(s,1H),11.20(s,1H),8.61(d,J＝5.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.41(s,1H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.56(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.38(d,J＝17.0Hz,1H),5.91-5.85(m,1H),5.36-5.29(m,1H),4.05(dq,J₁＝13.1Hz,J₂＝6.6Hz,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,6H)。

实施例30

N-环丁基-2-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

冰浴下，分别将(COCl)₂(7.5mL)和DMF(0.4mL)缓慢滴加到2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(60％,4.00g,8.26mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，室温下反应2h。减压浓缩，残渣溶于二氯甲烷(120mL)中，加入环丁基胺(2.2mL,26mmol)和三乙胺(2.4mL)的混合物，反应过夜。用水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：Cl₂CH₂/MeOH(v/v)＝30/1)，得到1.20g棕黄色固体，产率：49.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:295.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-溴-N-环丁基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-溴-N-环丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.10g,3.70mmol)与氢化钠(60％,0.24g,6.00mmol)混合，在N₂保护下，冰浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，室温搅拌1.5h后，在冰浴下慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(1.1mL,6.20mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(150mL)，二氯甲烷(150mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到1.27g米白色固体，产率：80.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-环丁基-2-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(8mL)加入到2-溴-N-环丁基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(70mg,0.16mmol)、Xantphos(5mg,0.0086mmol)、醋酸钯(2mg,0.0087mmol)、碳酸铯(60mg,0.18mmol)和N-(3-胺基苯)丙烯酰胺(35mg,0.22mmol)的混合物中，110℃回流反应5h，过滤，滤液用H₂O(30mL)洗，水相用二氯甲烷反萃(30mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/CH₃OH(v/v)＝50/1)，得到50mg黄色固体，产率：60.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:507.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-环丁基-2-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

将N-环丁基-2-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(50mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌6h。减压浓缩，残渣溶于THF(6mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水稀释(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩液，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝30/1)，得到25mg黄色固体。

MS(ESI,pos.ion)m/z:377.3[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.04(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.50(s,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(d,J＝9.9Hz,1H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),5.79(dd,J₁＝9.9Hz,J₂＝2.0Hz,1H),4.54(p,J＝8.1Hz,1H),2.37(d,J＝2.7Hz,2H),2.04-1.97(m,2H),1.77(dd,J₁＝9.6Hz,J₂＝5.2Hz,2H)。

实施例31

N-(3-((7-(吡咯烷-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成

水浴下，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(1.30g,5.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.57g,13.40mmol)、1-羟基苯并三氮唑(1.82g,13.50mmol)和四氢吡咯(2.23mL,27.00mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到300mg棕色固体，产率：19.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:296.01[M+1]⁺。

步骤2：化合物(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成

将(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(300mg,1.02mmol)与氢化钠(60％,64mg,1.60mmol)混合，在N₂保护下，水浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温搅拌1h；慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(267μL,1.48mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到410mg黄色固体，产率：94.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:426.06[M+1]⁺。

步骤3：化合物(2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成

将N,N-二甲基甘氨酸(99.4mg,0.96mmol)、碳酸铯(472mg,1.45mmol)、碘化亚铜(184mg,0.97mmol)和3-硝基苯酚(201.3mg,1.45mmol)依次投入到(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(410mg,0.96mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，在N₂保护下，115℃回流反应4.5h，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到300mg淡黄色油状物，产率：64.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:484.20[M+1]⁺。

步骤4：化合物(2-(3-氨基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成

将(2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(250mg,0.73mmol)溶于甲醇(14mL)中，加入Pd/C(10％,77.7mg)，在H₂氛围下，室温搅拌30分钟，过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到240mg淡黄色油状物，产率：96.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:454.20[M+1]⁺。

步骤5：化合物N-(3-((7-(吡咯烷-1-羰基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将(2-(3-氨基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(250mg,0.55mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(230μL,1.65mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(200μL,2.45mmol)，室温搅拌过夜，直接浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到200mg白色固体，产率：71.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:508.3[M+1]⁺。

步骤6：化合物N-(3-((7-(吡咯烷-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(吡咯烷-1-羰基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(200mg,0.39mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌过夜，直接浓缩，加入四氢呋喃(5mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌5h。加水稀释(10mL)，二氯甲烷萃取(15mL×3)，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到100mg白色固体，产率：67.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.15[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.64(s,1H),10.24(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.38(m,2H),6.90(m,1H),6.41(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.22(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H),1.64-1.71(m,4H)。

实施例32

5-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物5-(2-氟-5-硝基苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

室温下，将醋酸钾(629mg,6.39mmol)、Pd(dppf)Cl₂(228mg,0.32mmol)、2-溴-1-氟-4-硝基苯(700mg,3.20mmol)和联硼酸频哪醇酯(853mg,3.36mmol)混合，加入二氧六环(28mL)，氮气保护，反应在95℃下进行。反应6h后，将反应液冷却至室温，加入Pd(dppf)Cl₂(228mg,0.32mmol)、碳酸钾(662mg,4.81mmol)、5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(788mg,1.92mmol)和H₂O(5mL)。110℃反应8h后，向反应液中加入硅胶，旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到794mg无色油状物，收率：87.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:473.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-(2-氟-5-氨基苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(2-氟-5-硝基苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(751mg,1.59mmol)和钯碳(10％,75mg)加到甲醇(20mL)中，换气，套上氢气球。室温反应1.5h后，将反应液用硅藻土过滤，旋干滤液用硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1.5/1)，得到357mg浅黄色固体，收率：50.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:443.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(2-氟-5-氨基苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(357mg,0.81mmol)和三乙胺(244mg,2.42mmol)加到二氯甲烷(10mL)中，再加入丙烯酰氯(145mg,1.61mmol)，室温下反应13h。加入水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到320mg棕黄色油状物，收率：80.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:497.4[M+1]⁺。

步骤4：化合物5-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(5-丙烯酰胺基-2-氟苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(290mg,0.59mmol)加到三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(8mL)的混合溶剂中，室温下反应10h。旋干三氟乙酸和二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和四氢呋喃(5mL)，室温反应24h，用二氯甲烷(60mL×5)萃取反应液，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到100mg白色固体，收率：46.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:367.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.58(s,1H),10.23(s,1H),8.62(s,1H),8.44(t,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.34(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝8.8Hz,1H),6.44(dd,J₁＝17.2Hz,J₂＝10.0Hz,1H),6.27(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝2.0Hz,1H),5.79(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)。

实施例33

N-(3-(7-(吡咯烷-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-(7-(吡咯烷-1-羰基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)注入到(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(300mg,0.71mmol)，N-(3-苯硼酸频哪醇酯苯基)丙烯酰胺(231.2mg,0.85mmol)，碳酸钾(243.5mg,1.76mmol)和Pd(dppf)Cl₂(51.6mg,0.07mmol)的混合物中，110℃回流反应3小时，加水(20mL)洗，水相再用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到300mg棕色油状物，产率：86.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:492.35[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-(7-(吡咯烷-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-(7-(吡咯烷-1-羰基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺(300mg,8mL)溶解于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌过夜，减压浓缩，加入四氢呋喃(8mL)溶解，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应5小时。加水(15mL)稀释，二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到130mg黄色固体，产率：59.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:362.20[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.62(s,1H),10.37(s,1H),8.86(s,1H),8.49(s,1H),8.24(s,J＝1.8Hz,1H),7.83(s,J＝7.2Hz,1H),7.78(s,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),6.50(s,J₁＝10.2Hz,J₂＝16.8Hz,1H),6.30(s,J＝16.8Hz,1H),5.79(s,J＝10.2Hz,1H),3.79(s,2H),3.55(s,2H),1.90(m,4H)。

实施例34

5-((4-丙烯酰胺基吡啶-2-基)氧基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物5-羟基-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(110mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，-78℃下加入正丁基锂(2.4M,244.2μL,0.59mmol)，10min后，加入硼酸三甲酯(58.3μL,0.51mmol)，自然升至室温，反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物，加入四氢呋喃(10mL)溶解，加入氢氧化钠溶液(5M,267μL)，双氧水(30％,134μL)，室温搅拌6h。加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到30mg棕色固体，产率：32.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:350.20[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-((4-氨基吡啶-2-基)氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将N,N-二甲基甘氨酸(26.1mg,0.25mmol)、碳酸铯(126mg,0.39mmol)、碘化亚铜(48.6mg,0.26mmol)和2-氯-4-氨基吡啶(49.5mg,0.39mmol)依次投入到5-羟基-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(90mg,0.26mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中，在N₂保护下，115℃回流反应17h，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到80mg淡黄色油状物，产率：70.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:442.30[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-((4-丙烯酰胺基吡啶-2-基)氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-((4-氨基吡啶-2-基)氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(80mg,0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(75.7μL,0.54mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(32.6mg,0.36mmol)，室温搅拌10h，加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到220mg白色固体(含有三乙胺盐酸盐)，产率：245.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:496.20[M+1]⁺。

步骤4：化合物5-((4-丙烯酰胺基吡啶-2-基)氧基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-((4-丙烯酰胺基吡啶-2-基)氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(80mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌6h，直接浓缩，溶于四氢呋喃(8mL)中，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌。加水(10mL)稀释，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到9mg白色固体，产率：15.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:366.20[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.28(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(d,J＝3.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.0(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(dd,J₁＝2.4Hz,J₂＝8.4Hz,1H),6.43(s,1H),6.41(s,1H),5.85(t,J＝8.4Hz,1H),4.20(m,1H),1.26(d,J＝10.2Hz,6H)。

实施例35

5-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物N-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-溴-N-异丙基-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(250mg,0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入频哪醇联硼酸酯(184.5mg,0.73mmol)，醋酸钾(148mg,1.51mmol)和Pd(dppf)Cl₂(88.5mg,0.12mmol)，在氮气保护下，110℃回流反应5h后，直接过滤，滤液浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/1)，得到210mg黄色油状物，产率：75.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:461.4[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-羟基-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将N-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(210mg,0.56mmol)溶于丙酮(8mL)中，加入过硫酸氢钾复合盐(1.20g,1.90mmol)，室温搅拌3h，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，减压，浓缩，残留物经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到160mg白色固体，产率：82.2％。MS(ESI,pos.ion)m/z:351.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

向5-羟基-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(110mg,0.31mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入N-(3-溴苯基)丙烯酰胺(106mg,0.47mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(33mg,0.31mmol)，碳酸铯(152mg,0.47mmol)和碘化亚铜(59mg,0.31mmol)，在氮气保护下，110℃回流反应14h，直接过滤，滤液浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到140mg黄色油状物，产率：70.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:496.0[M+1]⁺。

步骤4：化合物5-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(3-丙烯酰胺苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(140mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌5h，直接浓缩，加入四氢呋喃(8mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌4h。加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机相后，用无水Na₂SO₄干燥，减压，浓缩后经柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到30mg白色固体，产率：25.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:366.0[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)14.28(s,1H),10.27(s,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.82(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.39(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.21(m,1H),5.73(dd,J₁＝30.4Hz,J₂＝28.7Hz,1H),4.12(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例36

N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮的合成

将6-氯-7-氮杂吲哚(500mg,3.28mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(0.91mL,6.54mmol)，冰浴下加入2,2-二甲基丙酰氯(0.61mL,4.90mmol)，室温搅拌过夜，蒸干溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/1)，得到357mg黄色固体，产率：46.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:237.20[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成

向1-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮(210mg,0.89mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中加入N-(3-氨基苯基)-丙烯酰胺(173.25mg,1.07mmol)，碳酸钾(367.5mg,2.66mmol)，X-Phos(169.05mg,0.35mmol)和Pd₂(dba)₃(169.05mg,0.18mmol)，在N₂保护下，100℃回流反应5h，过滤，滤液除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到210mg白色固体，产率：77.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:279.20[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)11.15(s,1H),10.02(s,1H),8.91(s,1H),7.83(s,1H),7.78(m,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(m,1H),7.08(m,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.28(m,2H),5.76(s,1H)。

实施例37

5-(3-(2-氟丙烯酰胺基)苯氧基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物N-(3-溴苯基)-2-氟丙烯酰胺的合成

制备2-氟丙烯酰氯：向2-氟丙烯酸(1.0g,11.00mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入二氯亚砜(0.8mL,10.00mmol)，45℃回流反应10h后，停止反应，减压蒸除溶剂，密封保存，备用；

冰浴下，向新制备的2-氟丙烯酰氯(11mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-溴苯胺(1.0g,5.80mmol)和三乙胺(3.25mL,23.30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，40℃搅拌12h，加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相后，用无水Na₂SO₄干燥，减压，浓缩，剩余物经柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到37mg白色固体，产率：2.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:244.0,246.10[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-(3-(2-氟丙烯酰胺基)苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

向5-羟基-N-异丙基-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(53mg,0.15mmol)，N-(3-溴苯基)-2-氟丙烯酰胺(37mg,0.15mmol)，碘化亚铜(28.8mg,0.15mmol)，碳酸铯(49.4mg,0.15mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(15.6mg,0.15mmol)的混合物加入1,4-二氧六环(5mL)，在氮气保护下，115℃搅拌7h，直接过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到41mg黄色油状物，产率：52.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:513.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-(3-(2-氟丙烯酰胺基)苯氧基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(3-(2-氟丙烯酰胺基)苯氧基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(41mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌3h，直接浓缩后加入四氢呋喃(4mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌12h。加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，减压，浓缩，剩余物经柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到15mg白色固体，产率：49.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:383.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.19(s,1H),10.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(m,1H),8.12(dd,J₁＝39.1Hz,J₂＝2.6Hz,1H),8.01(dd,J₁＝77.8Hz,J₂＝5.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝10.2Hz,1H),7.35(m,1H),6.82(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝2.3Hz,1H),5.67(m,1H),5.41(dd,J₁＝15.6Hz,J₂＝3.5Hz,1H),4.08(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例38

5-(3-丙烯酰胺基苯基)-N-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：化合物3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成

室温下，将2-氯-3-乙酰基吡啶(20.48g,131.6mmol)和水合肼(132.65g,2119.92mmol)加到乙醇(200mL)中，反应升至90℃反应72h后，将反应液浓缩至100mL，滤出白色固体，充分干燥后得到产物14.79g，收率：84.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:134.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成

室温下，将溴素(771mg,4.82mmol)、乙酸钠(490mg,5.96mmol)和3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(107mg,0.80mmol)混合，加入乙酸(5mL)，反应升至120℃反应6h，反应液加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到98mg白色固体，收率：57.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:211.9[M+1]⁺。

步骤3：化合物5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸的合成

室温下，将氢氧化钠(0.13g,3.25mmol)和5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(95mg,0.45mmol)加入到水(10mL)中，90℃搅拌2h。将高锰酸钾(0.25g,1.58mmol)溶于水(20.00mL)中，90℃下缓慢滴加到反应液中，控制滴加时间在2h左右。滴完后升至100℃反应2h后，反应液趁热过滤，用热水(30mL×2)洗涤，旋干滤液至50mL时，用稀盐酸(1.0M)调至pH＝2左右。彻底旋干滤液，得到浅黄色固体，用混合溶剂(CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝2/1,100mL)溶解固体，过滤，旋干滤液得到193mg浅黄色固体。粗品无需纯化，直接进行下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:242.1[M+1]⁺。

步骤4：化合物5-溴-N-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将羟基苯并三氮唑(498mg,3.61mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(770mg,3.94mmol)、三乙胺(305mg,3.00mmol)和5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(347mg,1.43mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(16.00mL)中，再加入异丙胺(0.18mL,2.10mmol)，反应室温搅拌16h后，加入硅胶，直接旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到63mg白色固体，收率：15.5％。MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0[M+1]⁺。

步骤5：化合物5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-溴-N-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(200mg,0.71mmol)和氢化钠(60％,58mg,1.45mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(15.00mL)中，冰水浴下搅拌1h，将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(167mg,1.00mmol)滴加到反应液中，反应室温搅拌12h。加入水(15mL)淬灭反应，用EtOAc(15mL×3)萃取，水(25mL×4)洗，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到109mg无色油状物，收率：37.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:413.2[M+1]⁺。

步骤6：化合物5-(3-丙烯酰胺基苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

室温下，将醋酸钾(180mg,1.83mmol)、Pd(dppf)Cl₂(64mg,0.09mmol)、3-丙烯酰胺基溴苯(204mg,0.90mmol)和联硼酸频哪醇酯(240mg,0.95mmol)混合，加入1,4-二氧六环(12mL)，换气后套上氮气球，95℃反应7h后，反应液冷却至室温，加入Pd(dppf)Cl₂(64mg,0.090mmol)、碳酸钾(94mg,0.68mmol)、5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(158mg,0.29mmol)和H₂O(2.50mL)，氮气保护，95℃下反应7h，将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼层，旋干滤液拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到55mg浅黄色油状物，收率：12.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:480.4[M+1]⁺。

步骤7：化合物5-(3-丙烯酰胺基苯基)-N-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成

将5-(3-丙烯酰胺基苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.11mmol)加到二氯甲烷(6.00mL)和TFA(6mL)中，反应室温搅拌14h后，旋干反应液。加入四氢呋喃(6mL)溶解，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，反应搅拌12h后，用DCM(50mL×6)萃取反应液，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到21mg白色固体，收率：52.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:350.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)14.24(s,1H),10.33(s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H)),8.08(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.51-7.48(m,2H),6.47(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.0Hz,1H),6.30(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝2.0Hz,1H),5.79(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H)。

实施例39

N-(3-((7-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-氯-N,N-二甲基乙酰胺的合成

冰浴下，将氯乙酰氯(4.7mL,59mmol)加入到K₂CO₃(17g,121.8mmol)与DCM(150mL)混合物中，再缓慢滴加DIEA(3mL,59mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，然后继续在冰浴下反应2h。反应液加入水(20mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到2g黄色油状物，产率：28％。

步骤2：化合物N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的合成

在4-吡唑硼酸频哪醇酯(1.00g,5.15mmol)的DMF(40mL)溶液中加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(1g,8.2mmol)、Cs₂CO₃(4.7g,14mmol)和KI(0.5g,3mmol)，然后在70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到1.3g黄色油状物，产率：90％。MS(ESI,pos.ion)m/z:280.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.50g,1.0mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.1g,0.1mmol)和K₂CO₃(0.21g,1.5mmol)，再加入水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.04g黄色油状物，产率：7％。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:562.1[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.04g,0.07mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入TFA(3mL,38.7mmol)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩，加入THF(15mL)和TEA(3mL)，然后再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.01g黄色固体，产率：30％。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:432.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.15(s,1H),10.26(s,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),8.15-8.12(m,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝2.1Hz,1H),6.39(d,J＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.75(s,2H),5.08(s,1H),3.40(s,6H)。

实施例40

(E)-2-(3-(4-(二甲氨基)丁基-2-烯酰胺)苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物N-异丙基-2-(3-硝基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

N₂保护下，将1,4二氧六环(12mL)和水(3mL)注入到2-溴-N-异丙基-5-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.20g,0.48mmol)，对硝基苯硼酸(0.10g,0.60mmol)，碳酸钾(0.20g,1.45mmol)和Pd(dppf)Cl₂(17mg,0.02mmol)的混合物中，110℃回流反应5h，过滤，滤液用水(100mL)洗，再用二氯甲烷(150mL×3)反萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到190mg淡黄色固体，产率：94.8％。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)9.28(s,1H),9.06(s,1H),8.69(d,J＝10.8Hz,2H),8.35(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H),8.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),5.73(s,2H),4.16(dt,J₁＝13.2Hz,J₂＝6.6Hz,1H),3.61-3.57(m,2H),1.33(d,J＝6.5Hz,6H),0.86(t,J＝8.0Hz,2H),-0.08(s,9H)。

步骤2：化合物2-(3-氨基苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将N-异丙基-2-(3-硝基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.19g,0.42mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(10％,20mg)，在H₂氛围下，室温搅拌35min。过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到170mg黄色固体，产率：96.9％。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.90(s,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),8.29(t,J＝9.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),5.70(s,3H),5.30(s,3H),4.15(dt,J₁＝20.2Hz,J₂＝6.6Hz,1H),3.59-3.55(m,2H),1.34-1.25(m,7H),0.84(t,J＝7.9Hz,2H),-0.09(s,10H)。

步骤3：化合物(E)-2-(3-(4-氯丁基-2-烯酰胺)苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

制备溴代巴豆酸酰氯：将溴代巴豆酸(0.25g,1.52mmol)加入到SOCl₂(3mL)中，在室温下反应过夜，减压浓缩，抽真空，直接用于下一步反应；

冰浴下，将新制备的溴代巴豆酸酰氯的二氯甲烷(15mL)混合物加入到2-(3-氨基苯)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.22g,0.52mmol)和二异丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温下反应2h。用饱和食盐水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝80/1)，得到150mg棕色固体，产率：55.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:528.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物(E)-2-(3-(4-(二甲氨基)丁基-2-烯酰胺)苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

(E)-2-(3-(4-氯丁基-2-烯酰胺)苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.12g,0.23mmol)、二甲胺水溶液(40％,0.1mL,0.9mmol)和碳酸钾(0.09g,0.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，在70℃下反应9h。用H₂O(30mL)稀释，二氯甲烷(35mL×3)萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝8/1)，得到60mg油状物，产率：49.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:537.3[M+1]⁺。

步骤5：化合物(E)-2-(3-(4-(二甲氨基)丁基-2-烯酰胺)苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将(E)-2-(3-(4-(二甲氨基)丁基-2-烯酰胺)苯基)-N-异丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.05g,0.09mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL,38.70mmol)，温室下搅拌过夜。减压浓缩，残渣溶于THF(3mL)，用饱和NaHCO₃溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩液，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝3.5/1)，得到10mg黄白色固体，产率：26.4％。MS(ESI,pos.ion)m/z:407.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.89(s,1H),8.66(s,1H),8.33(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(d,J＝15.3Hz,1H),6.43(d,J＝15.3Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),3.46(d,J＝6.2Hz,2H),2.51(s,6H),1.41(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例41

N-(3-((7-(4-吗啉基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-(4-(2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)吗啉的合成

在N₂保护下，将1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)注入到7-碘-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.30g,0.59mmol)、4-吗啉基苯硼酸(0.15g,0.72mmol)、Pd(dppf)Cl₂(21mg,0.03mmol)和碳酸钠(0.10g,0.90mmol)的混合物中，65℃下反应4.5h。冷却至温室，硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机层，水层用二氯甲烷(30mL×2)反萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到280mg淡黄色油状物，产率：87.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:548.4[M+1]⁺。

步骤2：化合物3-((7-(4-吗啉基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯胺的合成

将4-(4-(2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)吗啉(0.21g,0.38mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(10％,20mg)，在H₂氛围下，室温搅拌反应1h。硅藻土过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到150mg淡黄色油状物，产率：75.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:518.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(4-吗啉基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将3-((7-(4-吗啉基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯胺(0.15mg,0.29mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.03mL,0.20mmol)，冰浴下加入3-氯丙酰氯(0.02mL,0.20mmol)，自然升温至室温，然后室温下搅拌6h。加水(35mL)淬灭反应，二氯甲烷(35mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残渣溶于二氯甲烷(10mL)，加入DBU(0.30mL,1.99mmol)，室温搅拌反应过夜。加水(35mL)淬灭反应，二氯甲烷(35mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂。浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到100mg淡黄色油状物，产率：60.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:572.0[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(4-吗啉基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(4-吗啉基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.1g,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩，残渣溶于THF(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜(未反应完全)。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物溶于THF(6mL)，加入三乙胺(1mL)，40℃下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到25mg淡黄色固体，产率：32.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:442.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.23(s,1H),10.24(s,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(s,1H),7.49-7.33(m,2H),6.90(m,3H),6.41(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),3.76-3.71(m,4H),3.12-3.06(m,4H)。

实施例42

N-(3-((7-(喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

将2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.94g,9.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下加入氢化钠(60％,525.3mg,13.13mmol)，继续在此温度下搅拌；30min后，加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(2.26mL,12.6mmol)，升至室温搅拌反应过夜。加水(40mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/1)，得到2.40g黄色油状物，产率：75.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:328.15[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

将2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(600mg,1.83mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，加入碘化亚铜(348.1mg,1.83mmol)，3-硝基苯酚(305.11mg,2.19mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(188.5mg,1.82mmol)和碳酸铯(891.77mg,2.73mmol)，在N₂保护下，115℃搅拌反应6h。过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到590mg淡黄色油状物，产率：83.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:387.20[M+1]⁺。

步骤3：化合物7-碘-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

将2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(340mg,0.88mmol)溶于丙酮(8mL)，加入N-碘代琥珀酰亚胺(297mg,1.32mmol)，室温搅拌，过夜。加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到350mg棕色固体，产率：77.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:513.20[M+1]⁺。

步骤4：化合物6-(2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)喹啉的合成

将7-碘-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(800mg,1.56mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)，依次加入6-硼酸酯喹啉(518.2mg,2.03mmol)，碳酸钾(539mg,3.90mmol)和Pd(dppf)Cl₂(114.2mg,0.15mmol)，在N₂保护下，115℃反应6小时。过滤，将滤液浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到290mg黄色油状物，产率：36.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:514.10[M+1]⁺。

步骤5：化合物3-((7-(喹啉-6-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯胺的合成

将6-(2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)喹啉(290mg,0.56mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入钯碳(10％,29mg)，在氢气氛围下，室温搅拌8小时。过滤，将滤液浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到95mg黄色油状物，产率：34.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:484.30[M+1]⁺。

步骤6：化合物N-(3-((7-(喹啉-6-基)-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将3-((7-(喹啉-6-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯胺(95mg,0.19mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(138μL,0.99mmol)，室温下加入丙烯酰氯(90mg,0.99mmol)，继续室温搅拌过夜。直接将反应液浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到110mg黄色固体(含有三乙胺盐酸盐)，产率：104.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:538.35[M+1]⁺。

步骤7：化合物N-(3-((7-(喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(喹啉-6-基)-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(100mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌过夜，直接浓缩，加入四氢呋喃(6mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌2小时。加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到30mg黄色固体，产率：39.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:408.20[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.50(s,1H),10.34(s,1H),8.80(dd,J₁＝4.2Hz,J₂＝1.6Hz,1H),8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.58(s,1H),8.38(dd,J₁＝8.9Hz,J₂＝1.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(t,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.03(dd,J₁＝1.6Hz,J₂＝8.0Hz,1H),6.42(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝16.8Hz,1H),6.24(dd,J₁＝2.0Hz,J₂＝16.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝2.0Hz,J₂＝10.0Hz,1H)。

实施例43

N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯氧基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

将2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.50g,4.6mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，依次加入3-硝基苯酚(935.5mg,6.73mmol)，碘化亚铜(868.2mg,4.56mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(470.6mg,4.56mmol)和碳酸铯(2.30g,7.10mmol)，氮气保护，115℃回流反应5小时，直接过滤，浓缩进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到1.40g黄色油状物，产率：79.0％。MS(ESI,pos.ion)m/z:387.20[M+1]⁺。

步骤2：化合物3-((5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯胺的合成

将2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(210mg,0.54mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入钯碳(10％,21mg)，H₂氛围下反应，室温搅拌1.5h。过滤，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到140mg黄色油状物，产率：72.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:357.10[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((5-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯氧基)丙烯酰胺的合成

将3-((5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯胺(140mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入二异丙基乙基胺(165μL,1.18mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(71mg,0.78mmol)，室温搅拌3h后，直接浓缩进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到150mg淡黄色油状物，产率：93.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:411.00[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯氧基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((5-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯氧基)丙烯酰胺(150mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌20h，浓缩溶剂，加入四氢呋喃(6mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌10小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(30mL×2)萃取，浓缩进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到40mg白色固体，产率：39.1％。MS(ESI,pos.ion)m/z:281.20[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.12(s,1H),10.23(s,1H),8.14(s,1H),7.85(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),6.85(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.48(d,J＝3.3Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H)。

实施例44

N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-碘-1-甲基-1H-吡唑的合成

室温下，将4-碘-1H-吡唑(5.00g,25.78mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液缓慢滴加到氢化钠(60％,1.60g,40.00mmol)的四氢呋喃(5mL)混合液中。滴加完毕后，在室温下搅拌反应4.5h。向反应液中缓慢滴加碘甲烷(3.2mL,51.00mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，在10分钟内滴加。滴加完毕后，在室温下继续搅拌反应2.5h。减压除去四氢呋喃，加入水(50mL)淬灭反应，水层用乙醚(250mL)萃取，有机层用饱和食盐水(40mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4.80g淡黄色固体，产率：90.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:208.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)7.86(s,1H),7.50(s,1H),3.85(s,3H)。

步骤2：化合物1-甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑的合成

室温下，N₂保护下，将二异丙胺(5.40mL,39.00mmol)和三甲基硅乙炔(5.40mL,38.00mmol)依次缓慢加入到4-碘-1-甲基-1H-吡唑(5.30g,25.00mmol)、碘化亚铜(0.50g,2.63mmol)、三苯基膦(1.30g,5.00mmol)、醋酸钯(0.60g,2.54mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的混合物中，滴加完毕后，反应升温至60℃搅拌反应60min。反应冷却后，加水(35mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层过滤掉棕色固体，滤饼用少量的乙酸乙酯洗涤。滤液分别用水(20mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：Cyclohexane/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到3.80g棕色固体，产率：84.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:179.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑的合成

室温下，将1-甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑(3.80g,21.00mmol)和碳酸钾(5.90g,43.00mmol)加入到甲醇(45mL)中，搅拌反应2h。减压除去甲醇，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到800mg淡黄色油状物，产率：35.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:179.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)7.99(s,1H),7.60(s,1H),3.96(s,1H),3.82(s,3H)。

步骤4：化合物5-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡嗪-2-氨基的合成

室温下，N₂保护下，将乙腈(40mL)和三乙胺(3.15mL,22.60mmol)依次缓慢注入到3,5-二溴吡嗪-2-氨基(2.35g,9.29mmol)、4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(0.80g,7.54mmol)、碘化亚铜(0.29g,1.52mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(0.56g,0.76mmol)的混合物中，滴加完毕后，在室温下搅拌反应2h。减压除去溶剂，残渣进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到1.45g黄色固体，产率：69.2％。MS(ESI,pos.ion)m/z:278.1[M+1]⁺。

步骤5：化合物2-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

室温下，N₂保护下，将5-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡嗪-2-氨基(1.30g,4.70mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液缓慢滴加到叔丁醇钾(1.70g,13.00mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中。滴加完毕以后，反应升温至85℃下反应5h，冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯(500mL)冲洗滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝45/1)，得到350mg黄色固体，产率：27.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:277.9[M+1]⁺。

步骤6：化合物2-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

将2-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.35g,1.26mmol)与氢化钠(60％,0.08g,2.00mmol)混合，在N₂保护下，冰浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌反应2h。冰浴下，慢慢滴加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(0.34mL,1.90mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2.5/1)，得到400mg淡黄色油状物，产率：77.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:407.9[M+1]⁺。

步骤7：化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(12mL)加入到2-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.40g,0.98mmol)、3-硝基苯酚(165mg,1.19mmol)、碳酸铯(0.48g,1.47mmol)、碘化亚铜(0.21g,1.10mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(115mg,1.09mmol)混合物中，120℃回流反应4h，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到300mg淡黄色油状物，产率：65.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:467.3[M+1]⁺。

步骤8：化合物3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯胺的合成

将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.30g,0.64mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(10％,0.03g)，在H₂氛围下，室温搅拌反应1h。硅藻土过滤，得到淡黄色滤液，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到220mg淡黄色油状物，产率：78.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:437.3[M+1]⁺。

步骤9：化合物3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.22g,0.50mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.21mL,1.50mmol)，冰浴下加入3-氯丙酰氯(0.13mL,1.50mmol)，自然升温至室温，然后室温下搅拌6小时。加水(35mL)淬灭反应，二氯甲烷(35mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到220mg淡黄色油状物，产率：89.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:491.3[M+1]⁺。

步骤10：化合物N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.22g,0.45mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应过夜。减压浓缩，残渣溶于THF(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下反应12h。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝25/1)，得到65mg黄色固体，产率：40.2％。MS(ESI,pos.ion)m/z:361.0[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.35(s,1H),10.21(s,1H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.48(t,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),6.83(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),6.40(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),3.91(s,3H)。

实施例45

N-(3-((7-(1-(2-氰乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成

室温下，将N,N-二甲基甲酰胺(25mL)加入到4-溴-1H-吡唑(5g,34.02mmol)、3-溴丙腈(4.30mL,52.00mmol)和碳酸铯(17.50g,51.00mmol)的混合物中，在75℃下搅拌反应15h。加水(120mL)淬灭反应，水层用乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到6.00g无色晶体，产率：72.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:200.0[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.06(s,1H),7.63(s,1H),4.39(t,J＝6.4Hz,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H)。

步骤2：化合物3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]丙腈的合成

在N₂保护下，将1,4-二氧六环(40mL)注入到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙腈(20.00mmol,4.00g)、联硼酸频哪醇酯(6.00g,23.63mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.74g,1.00mmol)和醋酸钾(4.00g,39.53mmol)的混合物中，在115℃下搅拌反应过夜。冷却至温室，硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到1.80g淡黄色油状物(含有联硼酸频哪醇酯)，产率：36.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:248.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.03(s,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),6.28(t,J＝2.0Hz,1H),4.40(dt,J₁＝9.5Hz,J₂＝6.4Hz,4H),3.06(dt,J₁＝13.0Hz,J₂＝6.4Hz,4H),1.26(s,12H)。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-氰乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

在N₂保护下，将1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)注入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.28g,0.52mmol)、3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2基)吡唑-1-基]丙腈(400mg,1.60mmol)、Pd(dppf)Cl₂(20mg,0.03mmol)和碳酸钠(88mg,0.79mmol)的混合物中，在70℃下反应6h。冷却至温室，硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到200mg棕色固体，产率：72.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:530.4[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-氰乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-氰乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.18g,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应8h。减压浓缩，残渣溶于THF(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到22mg淡黄色固体，产率：16.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:400.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.17(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.69(t,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(ddd,J₁＝7.8Hz,J₂＝2.4Hz,J₃＝0.6Hz,1H),6.44(dd,J₁＝17.4Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.36(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.78(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H)。

实施例46

N-(3-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2,6-二氟-3-硝基-苯甲酸甲酯的合成

室温下，将二氯亚砜(2mL,27.10mmol)缓慢滴加到2,6-二氟-3-硝基-苯甲酸(0.50g,2.46mmol)的甲醇(30mL)溶液中，然后回流搅拌过夜。减压除去溶剂，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到2,6-二氟-3-硝基-苯甲酸甲酯0.50g，产率：93.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:218.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.46(td,J₁＝9.0Hz,J₂＝5.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),3.95(s,3H)。

步骤2：化合物2,6-二氟-3-氨基-苯甲酸甲酯的合成

将Pd/C(10％,0.50g)加入到2,6-二氟-3-硝基-苯甲酸甲酯(2.00g,9.21mmol)的甲醇(30mL)溶液中，氢气换气，在氢气氛围中室温反应2h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到1.60g亮黄色液体，产率：93.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:188.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯的合成

在冰浴下，将丙磺酰氯(3mL,26.65mmol)缓慢滴加到2,6-二氟-3-氨基-苯甲酸甲酯(1.60g,8.5mmol)和三乙胺(3.6mL,26mmol)的二氯甲烷(19mL)溶液中。滴加完毕后，在室温下搅拌反应4h。加入水(50mL)和二氯甲烷(40mL)分层，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到3.40g油状物，产率：100.0％。MS(ESI,pos.ion)m/z:400.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)7.95(td,J₁＝8.8Hz,J₂＝5.7Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.67(m,4H),1.81(dt,J₁＝14.1Hz,J₂＝6.6Hz,4H),1.01(t,J＝7.4Hz,6H)。

步骤4：化合物2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸的合成

将氢氧化钠(1.50g,38mmol)的水(6mL)溶液加入到2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(3.00g,7.51mmol)的四氢呋喃(24mL)和甲醇(6mL)的混合溶液中。反应液在室温下搅拌过夜。减压除去有机溶剂，再加入盐酸(1M,5mL)调至强酸(pH＝1-2)，所形成的沉淀过滤，用水(4mL)洗涤，干燥得到1.30g灰白色固体，产率：62.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:279.0[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)9.76(s,1H),7.54(d,J＝5.9Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),3.13-3.04(m,2H),1.74(dd,J₁＝14.5Hz,J₂＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤5：化合物2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酰氯的合成

将二氯亚砜(1.4mL,19mmol)加入到2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(0.50g,1.89mmol)的甲苯(20mL)溶液中，回流反应16h。减压除去溶剂，减压干燥，得到0.53g灰白色固体粗品，产率：99.1％，直接投下一步反应。

步骤6：化合物N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙基-1-磺酰胺的合成

在低于5℃下，氮气保护下，将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.31g,1.57mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢滴加到三氯化铝(1.50g,11mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。在5℃下反应1h后，再加入2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酰氯(0.53g,1.78mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。5℃下搅拌反应6h后，升温至室温反应过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷(30mL)洗涤滤饼。用水(30mL)洗涤有机层，水层用二氯甲烷(50mL)反萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到450mg灰白色固体，产率：55.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.1[M+1]⁺。

步骤7：化合物N-(3-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰胺的合成

将1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)在氮气保护下注入到N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙基-1-磺酰胺(100mg,0.22mmol)、N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2基)苯基]丙烯酰胺(75mg,0.27mmol)、Pd(dppf)Cl₂(8mg,0.01mmol)和碳酸钾(90mg,0.65mmol)的混合物中，120℃下反应12h。冷却至温室，硅藻土过滤，用二氯甲烷(30mL)洗涤滤饼，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机层，水层用二氯甲烷(30mL×2)反萃，合并有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到12mg灰白色固体，产率：10.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:525.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)13.03(s,1H),10.34(s,1H),9.78(s,1H),8.69(d,J＝14.8Hz,2H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.59(d,J＝5.9Hz,1H),7.49(d,J＝3.8Hz,2H),7.29(t,J＝8.5Hz,1H),6.48(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.38-6.22(m,1H),5.80(d,J＝10.2Hz,1H),3.16-3.11(m,2H),1.79-1.71(m,2H),0.97(s,3H)。

实施例47

N-(3-((6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物5-溴-3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺的合成

室温下，将3,5-二溴吡嗪-2-胺(52mg,0.20mmol)、四三苯基磷钯(11mg,0.01mmol)和碘化亚铜(10mg,0.053mmol)混合，加入DMF(7mL)溶解的三乙胺(102mg,1.00mmol)和苯乙炔(24mg,0.23mmol)，反应换气后套上氮气球，120℃下反应4h。将反应液加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到49mg浅黄色固体，收率：87.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:274.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.06(s,1H),7.57(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝2.0Hz,2H),7.44-7.35(m,3H),5.14(br,s,2H)。

步骤2：化合物2-溴-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

冰水浴下，将四氢呋喃(5mL)溶解的5-溴-3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(46mg,0.17mmol)缓慢滴加到四氢呋喃(5mL)分散的叔丁醇钾(37mg,0.33mmol)，换气后套上氮气球，反应升至70℃回流。反应1h后，将反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯(150mL)淋洗，旋干滤液，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到40mg灰色固体，收率：87.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:274.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.81(br,s,1H),8.34(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,2H),7.56-7.52(m,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H)。

步骤3：化合物2-溴-6-苯基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

冰浴下，将氢化钠(60％,0.22mg,5.4mmol)和2-溴-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(483mg,1.76mmol)混合到一起，加入DMF(35mL)，反应冰浴下搅拌1h，再加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(464mg,2.64mmol)，反应室温搅拌12h后，反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到500mg黄色油状物，收率：70.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:404.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.31(s,1H),7.79(dd,J₁＝7.6Hz,J₂＝1.6Hz,2H),7.55-7.47(m,3H),6.75(s,1H),5.62(s,2H),3.71(t,J＝8.4Hz,2H),0.96(t,J＝8.4Hz,2H),-0.03(s,9H)。

步骤4：化合物3-(丙烯酰胺基)苯酚的合成

冰浴下，将三乙胺(185mg,1.9mmol)和间氨基苯酚(100mg,0.92mmol)混合，加入二氯甲烷(10mL)，再加入丙烯酰氯(82mg,0.91mmol)，冰水浴下搅拌3h，室温反应5h后，反应液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到91mg白色固体，收率：60.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:164.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)9.99(s,1H),8.40(s,1H),7.26(s,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.48-6.39(m,2H),6.20(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝2.0Hz,1H),5.73(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H)。

步骤5：化合物N-(3-((6-苯基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯的合成

室温下，将2-溴-6-苯基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪((10mg,0.025mmol)、3-(丙烯酰胺基)苯酚(7mg,0.04mmol)、碳酸铯(20mg,0.06mmol)、碘化亚铜(7mg,0.037mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(8mg,0.07mmol)混合，加入1,4-二氧六环(4mL)，换气后套上氮气球升温至110℃反应12h。反应液冷却至室温，加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到9mg白色固体，收率：74.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:487.0[M+1]⁺。

步骤6：化合物N-(3-((6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将三氟乙酸(8mL)和二氯甲烷(8mL)加入到N-(3-((6-苯基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯(253mg,0.52mmol)中，室温下反应12h。旋干三氟乙酸和二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和四氢呋喃(10mL)，室温反应12h，用二氯甲烷(60mL×5)萃取反应液，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1.5/1)，得到22mg白色固体，收率：11.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:357.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.20(s,1H),10.31(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,2H),7.52-7.50(m,3H),7.46-7.41(m,2H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝1.2Hz,1H),6.87(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.44(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.4Hz,J₂＝1.8Hz,1H)。

实施例48

N-(3-((7-(3,4,5-三甲氧苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(3,4,5-三甲氧苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

在N₂保护下，将1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)注入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(200mg,0.37mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸(100mg,0.47mmol)、Pd(dppf)Cl₂(14mg,0.02mmol)和碳酸钠(65mg,0.58mmol)的混合物中，65℃下反应4h。冷却至温室，硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝50/1)，得到160mg淡黄色油状物，收率：74.4％。MS(ESI,pos.ion)m/z:577.4[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(3,4,5-三甲氧苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3,4,5-三甲氧苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(150mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩，残渣溶于THF(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝40/1)，得到25mg淡黄色固体，产率：21.5％。

MS(ESI,neg.ion)m/z:447.3[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.06-6.93(m,1H),6.49-6.31(m,2H),5.78(dd,J₁＝9.6Hz,J₂＝2.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.65(s,7H)。

实施例49

N-(3-((7-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物7-碘-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

室温下，将2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.20g,5.70mmol)加到丙酮(30mL)中，再加入N-碘代丁二酰亚胺(2.01g,8.50mmol)。室温反应7h后，TLC显示反应液中原料已无，加入硅胶，直接旋干反应液拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到1.62g浅黄色固体，产率：54.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:513.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物7-碘-2-(3-氨基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

室温下，将水(3mL)和乙醇(10mL)加入到铁粉(56mg,1.00mmol)、氯化铵(91mg,1.69mmol)和7-碘-2-(3-硝基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(136mg,0.27mmol)的混合物中，95℃下反应4h后，TLC显示原料已无。将反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼层，旋干滤液拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到32mg浅黄色油状物，产率：25.0％。MS(ESI,pos.ion)m/z:483.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.03(s,1H),7.68(s,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.04-6.91(m,3H),5.60(s,2H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),0.91(t,J＝6.4Hz,2H),-0.04(s,9H)。

步骤3：化合物7-碘-2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

室温下，将7-碘-2-(3-氨基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(170mg,0.35mmol)和三乙胺(178mg,1.77mmol)加到二氯甲烷(15mL)中，再加入丙烯酰氯(36mg,0.41mmol)，室温反应过夜后，TLC显示原料已无，加水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(150mL)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到146mg白色固体，产率：77.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.05(s,1H),7.69(s,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),6.40(d,J＝17.2Hz,1H),6.22(dd,J＝17.2Hz,10.4Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),5.61(s,2H),3.55(t,J＝8.4Hz,2H),0.92(t,J＝8.4Hz,2H),-0.04(s,9H)。

步骤4：化合物7-(4-苯氧基苯基)-2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

室温下，将4-苯氧基苯硼酸(40mg,0.18mmol)、碳酸钾(60mg,0.44mmol)、Pd(dppf)Cl₂(20mg,0.028mmol)和7-碘-2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(100mg,0.19mmol)混合，再加入水(4mL)和二氧六环(20mL)，在氮气保护下，反应在50℃下进行。反应6h后，向反应液中加入硅胶，彻底旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到50mg白色固体，产率：50.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:579.3[M+1]⁺。

步骤5：化合物N-(3-((7-(4-苯氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将7-(4-苯氧基苯基)-2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(232mg,0.41mmol)加到二氯甲烷(8mL)和TFA(8mL)中，室温反应14h后，TLC和LC-MS显示原料已无。室温下旋干TFA，加入THF(8mL)溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，反应搅拌6h后，LC-MS显示反应已经完全。用二氯甲烷(25mL×8)萃取反应液，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到50mg白色固体，产率：30.0％。

MS(ESI,neg.ion)m/z:449.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.37(d,J＝2.4Hz,1H),10.22(br,s,1H),8.87(d,J＝3Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(s,1H),7.41-7.35(m,4H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(t,J＝9.0Hz,4H),6.91(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),6.39-6.35(m,1H),6.21(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),5.72(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.2Hz,1H)。

实施例50

N-(3-((7-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-(4-溴苄基)-1,1-二氧硫代吗啉的合成

将对溴苄溴(500mg,2.00mmol)和1,1-二氧硫代吗啉(513mg,2.99mmol)混合，先后加入四氢呋喃(10mL)和三乙胺(0.84mL)，室温搅拌15h后，TLC显示原料已无，反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和食盐水(50mL)洗涤三次，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到310mg白色固体，产率：50.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:304.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),3.59(s,2H),3.07-3.05(m,4H),2.98-2.95(m,4H)。

步骤2：化合物N-(3-((7-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将醋酸钾(77mg,0.77mmol)、Pd(dppf)Cl₂(14mg,0.02mmol)、4-(4-溴苯基)-1,1-二氧硫代吗啉(120mg,0.39mmol)和联硼酸频哪醇酯(105mg,0.41mmol)混合，加入1,4-二氧六环(20mL)，换气后套上氮气球，反应在95℃下进行。反应5h后，TLC显示原料已无。反应液冷却至室温，加入Pd(dppf)Cl₂(14mg,0.02mmol)、碳酸钾(100mg,0.72mmol)、7-碘-2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(158mg,0.29mmol))和H₂O(4mL)，氮气保护，60℃下反应11h，LC-MS和TLC显示反应已经完全。将反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼层，旋干滤液拌样，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到146mg浅黄色油状物，产率：58.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:634.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(146mg,0.23mmol)加到二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(8mL)中，反应室温搅拌14h后，TLC和LC-MS显示原料已无。室温下旋干三氟乙酸，加入THF(8mL)溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，反应搅拌6h后，LC-MS显示反应已经完全。用二氯甲烷(50mL×8)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到26mg白色固体，产率：22.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:504.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.11(d,J＝6.6Hz,2H),8.00(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.00(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),6.47-6.43(m,1H),6.36(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),5.79(dd,J₁＝9.6Hz,J₂＝1.2Hz,1H),3.67(s,2H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),2.99(s,4H)。

实施例51

N-(3-((7-([2,3'-二吡啶]-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物[2,3'-二吡啶]-5-硼酸的合成

向5-溴-2,3'-二吡啶(400mg,1.70mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(840mg,3.31mmol)，醋酸钾(420mg,4.28mmol)和Pd(dppf)Cl₂(120mg,0.16mmol)，氮气保护，110℃回流反应11小时。直接过滤，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到260mg棕色油状物，产率：76％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:201.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-([2,3'-二吡啶]-5-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向[2,3'-二吡啶]-5-硼酸(240mg,1.20mmol)的1,4-二氧六环(12mL)溶液中依次加入N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(400mg,0.75mmol)，碳酸钾(160mg,1.16mmol)，Pd(dppf)Cl₂(60mg,0.08mmol)和水(3mL)，N₂保护，65℃反应2h，加入饱和食盐水(10mL)稀释，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到390mg棕色油状物，产率：92.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:565.4[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-([2,3'-二吡啶]-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向N-(3-((7-([2,3'-二吡啶]-5-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(420mg,0.74mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌5小时，直接浓缩，加入四氢呋喃(6mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7后，继续室温搅拌6小时，加水稀释(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到40mg淡黄色固体，产率：12.38％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:435.20[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.61(s,1H),10.26(s,1H),9.37(d,J＝1.9Hz,1H),9.27(d,J＝1.7Hz,1H),8.63(s,1H),8.61(dd,J₁＝4.6Hz,J₂＝1.2Hz,1H),8.52(dd,J₁＝8.3Hz,J₂＝2.1Hz,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.50(dd,J₁＝7.9Hz,J₂＝4.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),6.96(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.6Hz,1H)。

实施例52

2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N-(3-氰基苄基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-溴-N-(3-氰基苄基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(1.00g,1.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中依次加入EDCI(2.00g,9.91mmol)，HOBT(1.50g,11.00mmol)，三乙胺(5mL,11.00mmol)和3-(氨甲基)苯甲腈(0.82g,6.20mmol)，室温下搅拌反应过夜。加入饱和食盐水(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到1.00g棕色固体，产率：67.95％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:356.10[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-溴-N-(3-氰基苄基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-溴-N-(3-氰基苄基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.12mmol,1.00g,40％)与氢化钠(0.20g,5.00mmol,60％)混合，冰浴下加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，升温至室温搅拌反应2h。冰浴下，慢慢滴加SEMCl(4.00mmol,0.70mL)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2.5)，得到400mg淡黄色固体，产率：73.23％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:487.85[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N-(3-氰基苄基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

N₂保护下，将1,4-二氧六环(6mL)加入到2-溴-N-(3-氰基苄基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(220mg,0.45mmol)、N-(3-羟基苯基)丙烯酰胺(150mg,0.73mmol)、碳酸铯(220mg,0.68mmol)、碘化亚铜(95mg,0.50mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(52mg,0.49mmol)混合物中，115℃回流反应4h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到175mg淡黄色油状物，产率：68.03％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:不响应。

步骤4：化合物2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N-(3-氰基苄基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N-(3-氰基苄基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.17g,0.30mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应6h。减压浓缩，残渣溶于THF(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到100mg黄白色固体，产率：76.31％。MS(ESI,pos.ion)m/z:439.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.84(s,1H),10.21(s,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.10(t,J＝6.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.51-7.41(m,2H),7.27-7.34(m,2H),6.92(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),6.38(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.22(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.2Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H)。

实施例53

2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N,N-二甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-溴-N,N-二甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(1.00g,4.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(2.00g,9.91mmol)，羟基苯并三唑(1.50g,11.00mmol)，三乙胺(2.50g,25.00mmol)和盐酸二甲胺(700mg,8.50mmol)，室温下搅拌反应过夜。加入饱和食盐水(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到1.00g棕色固体，产率：89.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:269.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-溴-N,N-二甲基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

冰浴下，将氢化钠(350mg,8.75mmol)分批加入到2-溴-N,N-二甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.10g,2.90mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，升温至室温搅拌反应2h。冰浴下慢慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.00g,6.20mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)，得到750mg淡黄色固体，产率：66.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:399.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N,N-二甲基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(6mL)加入到2-溴-N,N-二甲基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(150mg,0.38mmol)、N-(3-羟基苯基)丙烯酰胺(90mg,0.44mmol)、碳酸铯(185mg,0.57mmol)、碘化亚铜(78mg,0.41mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(45mg,0.43mmol)混合物中，115℃回流反应4h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到130mg棕色固体，产率：71.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:482.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N,N-二甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N,N-二甲基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(130mg,0.27mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应4.5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到85mg淡黄色固体，产率：89.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:352.0[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.64(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,J＝3.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),6.87(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),6.40(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),2.92(s,6H)。

实施例54

2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N-(叔丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺

步骤1：化合物2-溴-N-(叔丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(850mg,3.51mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.70g,8.70mmol)、1-羟基苯并三唑(1.20g,8.70mmol)和三乙胺(1.70mL,12.00mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，搅拌5分钟后加入叔丁胺(1.02mL,9.40mmol)，室温搅拌12h后，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1.5)，得到295mg浅黄色固体，产率：28.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:297.0[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.95(br,s,1H),8.51(s,1H),8.39(s,1H),7.67(s,1H),1.43(s,9H)。

步骤2：化合物2-溴-N-(叔丁基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-溴-N-(叔丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(294mg,0.99mmol)和氢化钠(98mg,2.45mmol,60％)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，冰浴下搅拌1h后，再加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(247mg,1.48mmol)，室温搅拌12h后，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到268mg白色固体，产率：63.4％。MS(ESI,pos.ion)m/z:427.0[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.60(d,J＝2.0Hz,2H),7.66(s,1H),5.67(s,1H),3.53(t,J＝8.0Hz,2H),1.43(s,9H),0.82(t,J＝8.0Hz,2H),-0.1(s,9H)。

步骤3：化合物2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N-(叔丁基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将碳酸铯(442mg,1.36mmol)、碘化亚铜(175mg,0.92mmol)、2-溴-N-(叔丁基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(232mg,0.54mmol)、3-(丙烯酰胺基)苯酚(123mg,0.75mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(90mg,0.87mmol)混合，加入二氧六环(36mL)，反应换氮气后升至100℃搅拌12h后，旋干反应液硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1.5)，得到199mg无色油状物，产率：71.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1[M+1]⁺。

步骤4：化合物2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N-(叔丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

将2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-N-(叔丁基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(242mg,0.47mmol)加到二氯甲烷(20mL)和TFA(10mL)中，反应室温搅拌14h后，旋干反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和四氢呋喃(10mL)，反应搅拌10h后，用二氯甲烷(50mL×6)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝3/1)，得到105mg白色固体，产率：58.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.67(br,s,1H),10.29(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.72(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.39(m,2H),6.98(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),6.42(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),1.13(s,9H)。

实施例55

N-(3-((7-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-碘-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑的合成

分别将1-溴-2-甲氧基乙烷(0.89g,6.40mmol)和碳酸铯(2.65g,7.73mmol)加入到4-碘-1H-吡唑(1.00g,5.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，室温下搅拌反应5h。加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.10g无色液体，产率：85.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:253.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.52(dd,J₁＝7.4Hz,J₂＝2.3Hz,2H),4.29(dd,J₁＝8.3Hz,J₂＝5.1Hz,2H),3.71(dd,J₁＝8.3Hz,J₂＝5.1Hz,2H),3.33(d,J＝3.5Hz,3H)。

步骤2：化合物1-(2-甲氧乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

氮气保护下，将二甲亚砜(20mL)加入到4-碘-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑(1.00g,3.97mmol)、联硼酸频那醇酯(1.51g,5.95mmol)、醋酸钾(1.2g,12.00mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(150mg,0.20mmol)混合物中，80℃搅拌反应过夜，反应液冷却至室温，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到480mg淡黄色油状物，产率：48.0％。MS(ESI,pos.ion)m/z:253.3[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.80(s,1H),7.77(s,1H),4.31(t,J＝5.3Hz,2H),3.75(t,J＝5.3Hz,2H),3.33(s,3H),1.25(s,12H)。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(220mg,0.41mmol)、1-(2-甲氧乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(160mg,0.63mmol)、碳酸钠(80mg,0.72mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(17mg,0.023mmol)混合物中，65℃回流反应4h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到150mg棕色油状物，产率：68.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:535.0[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(150mg,0.22mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应4.5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到30mg淡黄色固体，产率：33.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:405.0[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(s,1H),10.24(s,1H),8.14(s,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.7Hz,1H),4.22(t,J＝5.3Hz,2H),3.64(t,J＝5.3Hz,2H),3.19(s,3H)。

实施例56

N-(3-((7-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物(4-溴苯基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

氮气保护下，将氢化钠(60％,160mg,4.00mmol)和(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(598mg,2.20mmol)加到DMF(20mL)，0℃反应0.5h，加入2-溴乙基甲基醚(400mg,2.88mmol)，升温至80℃反应3h，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得到696mg浅黄色固体，产率：96.1％。MS(ESI,pos.ion)m/z:230.2[M-99]⁺。

步骤2：化合物(2-甲氧基乙基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成

氮气保护下，将(4-溴苯基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(550mg,2.01mmol)、联硼酸频那醇酯(660mg,2.60mmol)、醋酸钾(500mg,5.10mmol)和Pd(dppf)Cl₂(60mg,0.08mmol)混合，加入二氧六环(15.00mL)，100℃反应12h，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到610mg黄色油状物，产率：96.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:278.3[M-99]⁺。

步骤3：化合物(4-(2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)加入到(2-甲氧基乙基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.06mmol)、N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(360mg,0.67mmol)、碳酸钾(231mg,1.67mmol)和Pd(dppf)Cl₂(24mg,0.03mmol)混合物中，110℃回流反应12h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到125mg浅黄色油状物，产率：28.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:604.0[M-55]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将(4-(2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.19mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入四氢呋喃(4mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)，室温下搅拌5h，用乙酸乙酯(50mL×6)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到24mg浅黄色固体，收率：29.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(d,J＝2.4Hz,1H),10.21(s,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(t,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,2H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.49(t,J＝5.7Hz,1H),3.48(t,J＝5.7Hz,2H),3.28(s,3H),3.18(q,J＝5.7Hz,2H)。

实施例57

N-(3-((7-(4-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物3-((4-溴苯基)氨基)丙腈的合成

向对溴碘苯(1.0g,3.53mmol)的二甲亚砜(16mL)溶液中依次加入3-氨基丙腈(400μL,5.32mmol)，碳酸铯(1.7g,5.2mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(400mg,3.80mmol)和碘化亚铜(675mg,3.54mmol)，70℃反应7.5小时，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到300mg淡黄色固体，产率：37.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:225.0,227.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基)丙腈的合成

向3-((4-溴苯基)氨基)丙腈(300mg,1.33mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入联硼酸频那醇酯(410mg,1.61mmol)，醋酸钾(330mg,3.36mmol)和Pd(dppf)Cl₂(100mg,0.14mmol)，110℃回流反应24小时，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到290mg淡黄色油状物，产率：79.93％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:273.30[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(4-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(300mg,0.56mmol)、3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基)丙腈(230mg,0.85mmol)、碳酸钠(100mg,0.90mmol)和Pd(dppf)Cl₂(20mg,0.03mmol)混合物中，65℃回流反应8h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到110mg土黄色固体，产率：35.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:555.1[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(4-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(4-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(105mg,0.19mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌反应5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到12mg淡黄色固体，产率：14.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.14(d,J＝2.0Hz,1H),10.21(s,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.90(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),5.87(t,J＝5.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.6Hz,1H),3.34(s,2H),2.71(t,J＝6.5Hz,2H)。

实施例58

N-(3-((7-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成

将3-溴苯胺(2.51g,15.01mmol)、二碳酸二叔丁酯(13.00mL,57.00mmol)和三乙胺(6.10mL,44.00mmol)混合，加入甲醇(60.00mL)，75℃反应12h，反应液加入硅胶直接旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到3.01g黄色油状物，产率：76.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:216.10,218.10[M-55]⁺。

步骤2：化合物(3-溴苯基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

氮气保护下，将氢化钠(250mg,6.25mmol)和(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(590mg,2.17mmol)加到DMF(15.00mL)，0℃反应0.5h，加入2-溴乙基甲基醚(520mg,3.74mmol)，升温至80℃反应3h，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得到667mg无色油状物，产率：93.2％。MS(ESI,pos.ion)m/z:230.2[M-99]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.44(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,2H),3.77(t,J＝5.9Hz,2H),3.52(t,J＝5.9Hz,2H),3.32(s,3H),1.44(s,9H)。

步骤3：化合物(2-甲氧基乙基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成

氮气保护下，将(3-溴苯基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(662mg,2.01mmol)、联硼酸频那醇酯(810mg,3.19mmol)、醋酸钾(590mg,6.01mmol)和Pd(dppf)Cl₂(71mg,0.10mmol)混合，加入二氧六环(15.00mL)，100℃反应12h，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到750mg浅黄色油状物，产率：99.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:278.3[M-99]⁺。

步骤4：化合物(3-(2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)加入到(2-甲氧基乙基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.53mmol)、N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(200mg,0.37mmol)、碳酸钾(130mg,0.94mmol)和Pd(dppf)Cl₂(14mg,0.02mmol)混合物中，110℃回流反应12h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到72mg浅黄色油状物，产率：29.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:560.1[M-99]⁺。

步骤5：化合物N-(3-((7-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将(3-(2-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(72mg,0.11mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入四氢呋喃(4mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)，室温下搅拌5h，用乙酸乙酯(50mL×6)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到35mg白色固体，产率：72.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.27(d,J＝2.5Hz,1H),10.23(s,1H),8.27(d,J＝3.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.91(m,1H),6.45(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.26(s,1H),3.41(t,J＝5.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.99(t,J＝4.7Hz,2H)。

实施例59

N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物3-((3-溴苯基)氨基)丙腈的合成

向间溴碘苯(4.0g,14.1mmol)的二甲亚砜(40mL)溶液中依次加入3-氨基丙腈(1.5mL,20mmol)，碘化亚铜(2.8g,15mmol)，碳酸铯(7.0g,21.5mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(1.5g,14mmol)，70℃反应5小时，加水(40mL)淬灭，二氯甲烷(40mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到3.0g淡黄色油状物，产率：94％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:225.0,227.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基)丙腈的合成

向3-((3-溴苯基)氨基)丙腈(3.0g,13mmol)的二甲亚砜(36mL)溶液中依次加入联硼酸频那醇酯(5.1g,20mmol)，醋酸钾(3.3g,34mmol)和Pd(dppf)Cl₂(950mg,1.28mmol)，N₂保护，100℃回流反应8小时，加水(40mL)淬灭，二氯甲烷(40mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到1.6g黄色油状物，产率：44％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:273.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(310mg,0.58mmol)、3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基)丙腈(230mg,0.85mmol)、碳酸钾(120mg,0.86mmol)和Pd(dppf)Cl₂(20mg,0.03mmol)混合物中，65℃回流反应5h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到150mg灰黄色油状物，产率：46.8％。MS(ESI,pos.ion)m/z:555.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(105mg,0.19mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌反应5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到17mg淡黄色固体，产率：21.2％。MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.30(d,J＝2.6Hz,1H),10.23(s,1H),8.31(d,J＝3.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.56(t,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.46(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.80-5.71(m,2H),3.15(q,J＝6.2Hz,2H),2.61(t,J＝6.3Hz,2H)。

实施例60

N-(3-((7-(4-(3-氰基氮杂环丁基-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(4-溴苯基)氮杂环丁基-3-甲腈的合成

向对溴碘苯(1.0g,3.53mmol)的二甲基亚砜(16mL)溶液中依次加入3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(420mg,3.54mmol)，碳酸铯(1.7g,5.2mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(400mg,3.80mmol)和碘化亚铜(675mg,3.54mmol)，70℃反应5小时，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到200mg淡黄色固体，产率：23.86％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:237.1,238.9[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氮杂环丁基-3-甲腈的合成

向1-(4-溴苯基)氮杂环丁基-3-甲腈(190mg,0.80mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入联硼酸频哪醇酯(250mg,0.98mmol)，醋酸钾(200mg,2.04mmol)和Pd(dppf)Cl₂(60mg,0.08mmol)，氮气保护，110℃回流反应24h，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到230mg棕色油状物，产率：87.82％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:285.15[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(4-(3-氰基氮杂环丁基-1-基)苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氮杂环丁基-3-甲腈(170mg,0.60mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(261mg,0.49mmol)，碳酸钾(108mg,0.78mmol)和Pd(dppf)Cl₂(41mg,0.06mmol)，然后加水(2mL)，在N₂保护下，70℃反应2小时，冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到120mg黄色油状物，产率：43.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:567.0[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(4-(3-氰基氮杂环丁基-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向N-(3-((7-(4-(3-氰基氮杂环丁基-1-基)苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(120mg,0.21mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌5小时，直接浓缩，加入四氢呋喃(6mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌12小时。加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到2mg黄色固体，产率：2.16％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:437.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.20(d,J＝13.9Hz,1H),10.21(d,J＝16.8Hz,1H),8.23(t,J＝5.6Hz,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(t,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝19.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J₁＝17.1Hz,J₂＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J₁＝7.7Hz,J₂＝2.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.6Hz,2H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(m,1H),5.76(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.07(m,2H),3.94(dd,J₁＝7.0Hz,J₂＝5.7Hz,2H),3.82(m,1H)。

实施例61

N-(3-(7-(3-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯氧基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-(3-溴苄基)二氧硫代吗啉的合成

将间溴苄溴(500mg,2.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入二氧硫代吗啉盐酸盐(513mg,2.99mmol)和三乙胺(834.7μL,6.0mmol)，30℃搅拌16小时，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到440mg白色固体，产率：72.30％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:306.00[M+1]⁺。

步骤2：化合物4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)二氧硫代吗啉的合成

将4-(3-溴苄基)二氧硫代吗啉(120mg,0.39mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(120mg,0.47mmol)，醋酸钾(92.8mg,0.95mmol)和Pd(dppf)Cl₂(29mg,0.04mmol)，在N₂保护下，115℃回流反应5小时，过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到190mg白色固体，产率：93.81％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(157mg,0.29mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)二氧硫代吗啉(130mg,0.35mmol)，碳酸钾(60.6mg,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl₂(42.8mg,0.06mmol)和水(1.5mL)，氮气保护，70℃搅拌2.5小时，加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到110mg棕色油状体，产率：59.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:634.0[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-(7-(3-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯氧基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(130mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(6mL,93.5mmol)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌过夜，直接浓缩，加入四氢呋喃(6mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌2小时。加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到27mg黄色固体，产率：20.77％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:504.30[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.36(s,1H),10.31(s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.86(t,J＝17.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(m,1H),6.22(m,1H),5.72(dd,J₁＝18.2Hz,J₂＝16.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.05(s,4H),2.80(s,4H)。

实施例62

N-(3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(235mg,0.44mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(110mg,0.72mmol)、碳酸钠(80mg,0.72mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(20mg,0.03mmol)混合物中，65℃回流反应4.5h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到140mg棕色固体，产率：61.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:518.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(120mg,0.23mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应3.5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到45mg白色固体，产率：50.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:388.0[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.40(s,1H),10.23(s,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.28(dd,J₁＝8.6Hz,J₂＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝6.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(dd,J＝17.1Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(d,J＝15.6Hz,1H),5.75(d,J＝11.2Hz,1H),3.84(s,3H)。

实施例63

N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

室温下，向2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.51g,1.53mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.29g,1.59mmol)，室温搅拌30h。溶剂浓缩，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到560mg白色固体，产率：89.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:408.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.30g,0.73mmol)，N-(3-羟基苯基)丙烯酰胺(0.15g,0.92mmol)，碳酸铯(0.36g,1.10mmol)，碘化亚铜(0.16g,0.84mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(0.08g,0.81mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护，115℃反应5小时，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷淋洗，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到260mg淡黄色油状物，产率：72.59％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:491.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(486mg,0.99mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(324mg,1.56mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(37mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到320mg棕色固体，产率：55.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:491.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(300mg,0.52mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)，得到75mg黄色固体，产率：40.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:361.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.09(s,1H),10.26(s,1H),8.13(s,1H),8.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.65(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.91(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.5Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.7Hz,1H),3.81(s,3H)。

实施例64

N-(3-((7-(3-氰基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(3-氰基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(240mg,0.45mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(140mg,0.95mmol)、碳酸钠(80mg,0.72mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(20mg,0.03mmol)混合物中，65℃回流反应5h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到120mg棕色固体，产率：52.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:512.4[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(3-氰基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-氰基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(102mg,0.20mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应3.5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到15mg灰白色固体，产率：19.73％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:382.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.56(s,1H),10.25(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(m,2H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.22(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.74(dd,J₁＝9.9Hz,J₂＝1.7Hz,1H)。

实施例65

N-(3-((7-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)加入到3-三氟甲基苯硼酸(63mg,0.33mmol)、N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(152mg,0.28mmol)、碳酸钾(105mg,0.76mmol)和Pd(dppf)Cl₂(9mg,0.01mmol)混合物中，110℃回流反应12h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到115mg浅黄色油状物，产率：73.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:555.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(115mg,0.21mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入四氢呋喃(4mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)，室温下搅拌5h，用乙酸乙酯(50mL×6)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到16mg白色固体，产率：18.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.0[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.52(s,1H),10.23(s,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.71(s,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.98(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.74(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.7Hz,1H)。

实施例66

N-(3-((7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-苄基-4-碘-1H-吡唑的合成

室温下，分别将溴化苄(1.44g,8.42mmol)和碳酸钾(2.80g,20.00mmol)加入到4-碘-1H-吡唑(1.40g,7.20mmol)的丙酮(20mL)溶液中，然后回流下搅拌反应3h。冷却至室温，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到1.40g白色固体，产率：68.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:285.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.57(s,1H),7.42(s,1H),7.41-7.31(m,3H),7.27-7.20(m,2H),5.32(s,2H)。

步骤2：化合物1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑合成

氮气保护下，将二甲亚砜(20mL)加入到1-苄基-4-碘-1H-吡唑(1.05g,3.70mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.00g,3.94mmol)、醋酸钾(1.00g,9.88mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(130mg,0.18mmol)混合物中，80℃搅拌反应7h。反应液冷却至室温，用水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到200mg淡黄色油状物，产率：19.0％。MS(ESI,pos.ion)m/z:282.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.34(m,3H),7.25(m,2H),5.32(s,2H),1.32(s,12H)。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(235mg,0.41mmol)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(200mg,0.70mmol)、碳酸钠(80mg,0.72mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(20mg,0.03mmol)混合物中，65℃回流反应2h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到130mg土黄色固体，产率：52.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:567.4[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(122mg,0.21mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应4.5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到55mg淡黄色固体，产率：58.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:437.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.12(s,1H),10.28(s,1H),8.14(s,1H),8.12(s,1H),8.11(d,J＝3.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.64(t,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),6.91(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝2.0Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.4Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.28(s,2H)。

实施例67

N-(3-((7-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶的合成

氮气保护下，将碳酸铯(15.47g,47.46mmol)、碘化亚铜(5.42g,28.48mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(2.94g,28.48mmol)、3-溴吡啶(3.00g,18.98mmol)和4-溴吡唑(3.35g,22.78mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，100℃反应20h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到3.42g白色固体，产率：81.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:226.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶的合成

氮气保护下，将醋酸钾(3.30g,33.12mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.56mmol)、3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶(2.50g,11.10mmol)和联硼酸频那醇酯(3.40g,13.02mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到2.71g黄色油状物，产率：90.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:272.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.99mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(900mg,1.66mmol)、碳酸钾(220mg,1.59mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得到350mg棕色固体，产率：51.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:554.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(320mg,0.46mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到100mg淡黄色固体，产率：51.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:423.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.24(s,1H),10.29(s,1H),9.00(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.52(dd,J₁＝4.6Hz,J₂＝1.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.21(s,2H),8.10-8.01(m,1H),7.76(s,1H),7.54(dd,J₁＝8.3Hz,J₂＝4.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.00(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.5Hz,1H),6.39(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.21(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.72(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H)。

实施例68

N-(3-((7-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的合成

向3,5-二溴吡啶(244mg,1.03mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入1-甲基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(190mg,0.91mmol)，碳酸钾(200mg,1.45mmol)和Pd(dppf)Cl₂(70mg,0.09mmol)，然后加水(2mL)，在N₂保护下，90℃反应2小时，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到110mg棕色固体，产率：50.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:238.1,240.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.83(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),3.88(s,3H)。

步骤2：化合物N-(3-((7-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(30mg,0.13mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液中依次加入醋酸钾(32mg,0.33mmol)，联硼酸频那醇酯(40mg,0.16mmol)和Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.01mmol)，在N₂保护下，110℃反应9小时，停止反应，冷却至室温，加入N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(55mg,0.10mmol)，碳酸钾(28mg,0.20mmol)和Pd(dppf)Cl₂(10mg,0.01mmol)，在N₂保护下，65℃反应2小时，停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到27.5mg棕色固体，产率：38.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:568.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向N-(3-((7-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(310mg,0.55mmol)的二氯甲烷(6mL)中加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌5小时，直接浓缩，加入四氢呋喃(6mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌12小时。加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到78mg淡红色固体，产率：32.66％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:438.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.54(s,1H),10.26(s,1H),9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(d,J＝2.9Hz,1H),8.50(t,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.98(s,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.02(dt,J₁＝18.1Hz,J₂＝9.0Hz,1H),6.39(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.22(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.73(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.6Hz,1H),3.90(s,3H)。

实施例69

N-(3-((7-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(3-氟苄基)-4-碘-1H-吡唑的合成

向4-碘吡唑(1.0g,5.2mmol)的丙酮(15mL)溶液中依次加入碳酸钾(1.1g,8.0mmol)和3-氟苄溴(760μL,6.13mmol)，60℃回流反应12小时，加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到1.38g淡黄色油状物，产率：89％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:303.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(3-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

向1-(3-氟苄基)-4-碘-1H-吡唑(3.6g,12mmol)的二甲亚砜(30mL)溶液中加入醋酸钾(2.9g,30mmol)，联硼酸频哪醇酯(3.6g,14mmol)和Pd(dppf)Cl₂(700mg,0.95mmol)，在N₂保护下，100℃反应6小时，停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到1.5g淡黄色油状物，产率：42％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:303.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(400mg,0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)，依次加入1-(3-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(390mg,1.25mmol)，碳酸钾(170mg,1.23mmol)和Pd(dppf)Cl₂(70mg,0.09mmol)，在N₂保护下，115℃反应15小时，停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(15mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到270mg棕色油状物，产率：56.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:584.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向N-(3-((7-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(270mg,0.46mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌5小时，直接浓缩，加入四氢呋喃(6mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌12小时。加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到25mg淡黄色固体，产率：11.91％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:455.80[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(s,1H),10.24(s,1H),8.16(s,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(m,2H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(m,2H),6.90(dd,J₁＝16.2Hz,J₂＝8.6Hz,1H),6.38(dt,J₁＝24.2Hz,J₂＝12.1Hz,1H),6.21(m,1H),5.72(t,J＝15.6Hz,1H),5.32(s,2H)。

实施例70

N-(3-((7-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-氟-4-碘-1-(2-甲氧基乙氧基)苯的合成

将碳酸铯(3.50g,10.50mmol)、碘化钾(350mg,2.10mmol)、2-氟-4-碘苯酚(1.01g,4.20mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(880mg,6.30mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(15.00mL)，在70℃反应3h，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到982mg无色油状物，产率：75.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:297.0[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.49-7.31(m,2H),6.74(t,J＝8.5Hz,1H),4.16(t,J＝4.8Hz,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,2H),3.44(s,3H)。

步骤2：化合物2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的合成

氮气保护下，将醋酸钾(970mg,9.87mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(118mg,0.16mmol)、2-氟-4-碘-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(974mg,3.30mmol)和联硼酸频那醇酯(1.25g,4.93mmol)混合，加入DMSO(20mL)，90℃反应14h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加饱和氯化铵溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)，得到560mg黄色油状物，产率：57.5％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.53-7.45(m,2H),6.96(t,J＝8.2Hz,1H),4.21(t,J＝4.8Hz,2H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.45(s,3H)。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(360mg,0.74mmol)、2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(325mg,1.10mmol)、碳酸钾(130mg,1.27mmol)和Pd(dppf)Cl₂(31mg,0.04mmol)混合物中，115℃搅拌反应10h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到280mg土黄色固体，产率：59.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:578.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(270mg,0.37mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/6)，得到60mg淡黄色固体，产率：35.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:448.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.35(s,1H),10.24(s,1H),8.37(s,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J＝13.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(t,J＝8.9Hz,1H),6.93(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝2.2Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(t,J＝16.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.15(t,J＝4.8Hz,2H),3.66(t,J＝4.2Hz,2H),3.31(s,3H)。

实施例71

N-(3-((7-(3-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(3-氟苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(300mg,0.56mmol)、(3-氟苯基)硼酸(160mg,1.14mmol)、碳酸钠(95mg,0.85mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(20mg,0.03mmol)混合物中，65℃搅拌反应5h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到150mg土黄色固体，产率：53.15％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:505.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(3-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

将N-(3-((7-(3-氟苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(150mg,0.24mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应8h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到50mg淡黄色固体，产率：56.16％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:375.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.47(s,1H),10.23(s,1H),8.49(s,1H),8.20(s,1H),7.93-7.88(m,1H),7.87(s,1H),7.66(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.03-6.90(m,2H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.74(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.8Hz,1H)。

实施例72

N-(3-((7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(350mg,0.72mmol)、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(190mg,1.12mmol)、碳酸钾(150mg,1.07mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(27mg,0.04mmol)混合物中，115℃搅拌反应20h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到220mg淡黄色固体，产率：57.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:534.7[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(215mg,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到90mg淡黄色固体，产率：69.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:404.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.35(d,J＝2.4Hz,1H),10.23(s,1H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(dd,J₁＝13.4Hz,J₂＝2.0Hz,1H),7.83(dd,J₁＝8.5Hz,J₂＝1.1Hz,1H),7.65(t,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(t,J＝8.9Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),3.82(s,3H)。

实施例73

N-(3-((7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(397mg,0.74mmol)、(4-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(195mg,1.15mmol)、碳酸钠(130mg,1.16mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(30mg,0.04mmol)混合物中，65℃搅拌反应5h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到180mg土黄色固体，产率：45.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(178mg,0.30mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得到30mg淡黄色固体，产率：24.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:404.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.36(s,1H),10.25(s,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),7.90(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.14(dd,J₁＝11.4Hz,J₂＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.2Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.4Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.76(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),3.52(s,3H)。

实施例74

N-(3-((7-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(310mg,0.63mmol)、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)硼酸(170mg,0.95mmol)、碳酸钾(130mg,0.93mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(25mg,0.03mmol)混合物中，115℃搅拌回流反应10h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得到240mg棕黄色固体，产率：59.13％。MS(ESI,pos.ion)m/z:545.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(240mg,0.37mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应6h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/6)，得到25mg淡黄色固体，产率：16.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:414.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.26(s,1H),10.23(s,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.57(d,J＝1.4Hz,2H),7.48(dd,J₁＝8.5Hz,J₂＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝2.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.1Hz,1H),4.21(s,4H)。

实施例75

N-(3-((7-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物对甲氧基苯硼酸频哪醇酯的合成

向对溴苯甲醚(1.51g,8.07mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中依次加入联硼酸频哪醇酯(2.63g,10.4mmol)，醋酸钾(2.1g,21mmol)和Pd(dppf)Cl₂(550mg,0.74mmol)，在N₂保护下，100℃反应10小时，停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到1.5g淡黄色固体，产率：79％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:235.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(30mg,0.06mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)，依次加入对甲氧基苯硼酸频哪醇酯(18mg,0.07mmol)，碳酸钾(15mg,0.11mmol)和Pd(dppf)Cl₂(7mg,0.01mmol)，在N₂保护下，110℃反应5小时，停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(15mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到30mg棕色油状物，产率：94.72％。MS(ESI,pos.ion)m/z:517.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向N-(3-((7-(4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(300mg,0.58mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌5小时，直接浓缩，加入四氢呋喃(6mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌12小时。加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到22mg淡黄色固体，产率：8.91％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:387.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.26(s,1H),10.24(s,1H),8.27(s,1H),8.18(d,J＝28.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.90(m,3H),6.39(dt,J₁＝26.7Hz,J₂＝13.4Hz,1H),6.23(m,1H),5.75(m,1H),3.74(s,3H)。

实施例76

N-(3-((7-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-碘-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑的合成

将碳酸铯(4.71g,14.01mmol)、4-碘-1H-吡唑(1.41g,7.21mmol)和1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(2.61g,11.01mmol)混合，加入DMF(20mL)，室温搅拌4h，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到2.08g无色油状物，产率：82.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:352.8[M+1]⁺。

步骤2：化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑的合成

氮气保护下，将醋酸钾(1.80g,18.11mmol)、Pd(dppf)Cl₂(220mg,0.31mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.25g,8.86mmol)和4-碘-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑(2.08g,5.90mmol)混合，加入DMF(40.00mL)，反应升至85℃搅拌24h后，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加入饱和氯化铵溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到1.51g黄色油状物，产率：72.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:353.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.99mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑(530mg,1.21mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入硅胶旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/3)，得到320mg土黄色固体，产率：50.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:634.7[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(320mg,0.50mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)，得到120mg淡黄色固体，产率：47.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:505.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.12(s,1H),10.25(s,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.59-7.55(m,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),6.91(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.39(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.21(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.72(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.5Hz,1H),5.42(s,2H)。

实施例77

N-(3-((7-(1-(3-氰苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈的合成

室温下，分别将3-(溴甲基)苯甲腈(1.70g,8.70mmol)和碳酸钾(2.80g,20.00mmol)加入到4-碘-1H-吡唑(1.54g,7.94mmol)的乙腈(25mL)溶液中，然后回流下搅拌反应过夜。冷却至室温，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到2.20g白色固体，产率：90.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:309.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.08(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.72(s,1H),7.59-7.55(m,3H),5.41(s,2H)。

步骤2：化合物3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基))-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈的合成

氮气保护下，将二甲亚砜(35mL)加入到3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(2.20g,7.10mmol)、联硼酸频那醇酯(2.90g,11.00mmol)、醋酸钾(1.50g,15.00mmol)和Pd(dppf)Cl₂(265mg,0.05mmol)混合物中，80℃搅拌反应过夜。反应液冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到1.50g淡黄色固体，产率：68.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:310.0[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.83(s,1H),7.73(s,1H),7.58(m,1H),7.44(m,3H),5.35(s,2H),1.23(s,12H)。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3-氰苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(408mg,0.83mmol)、3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基))-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(400mg,1.29mmol)、碳酸钾(160mg,1.16mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(30mg,0.04mmol)混合物中，115℃回流反应10h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到140mg土黄色固体，产率：28.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:591.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(3-氰苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(3-氰苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(140mg,0.24mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应6h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/7)，得到48mg淡黄色固体，产率：44.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:461.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.12(s,1H),10.24(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝11.5Hz,2H),7.92(s,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝10.1Hz,2H),7.53(q,J＝7.5Hz,2H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.39(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.21(d,J＝16.9Hz,1H),5.73(d,J＝10.0Hz,1H),5.38(s,2H)。

实施例78

N-(3-((7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(4-氟苄基)-4-溴-1H-吡唑的合成

向4-溴吡唑(1.5g,10mmol)的丙酮(30mL)溶液中依次加入碳酸钾(2.1g,15mmol)和4-氟苄溴(1.6mL,13mmol)，60℃回流反应12小时，加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到2.5g淡黄色油状物，产率：96％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:255.1,257.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(4-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

向1-(4-氟苄基)-4-溴-1H-吡唑(2.5g,9.8mmol)的二甲亚砜(50mL)溶液中依次加入联硼酸频哪醇酯(3.3g,13mmol)，醋酸钾(2.3g,23mmol)和Pd(dppf)Cl₂(700mg,0.94mmol)，氮气保护，100℃反应11小时。停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(50mL)淬灭，二氯甲烷(60mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到3.0g淡黄色油状物，产率：99％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:303.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.99mmol)、1-(4-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(600mg,1.59mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1.5)，得到320mg土黄色固体，产率：55.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:585.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(310mg,0.42mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/8)，得到65mg淡黄色固体，产率：33.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:454.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(s,1H),10.24(s,1H),8.13(d,J＝6.6Hz,2H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.27(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.6Hz,1H),5.28(s,2H)。

实施例79

N-(3-((7-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑的合成

向4-溴吡唑(1.5g,10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中依次加入碳酸铯(5.1g,16mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(1.6mL,14mmol)，室温搅拌8小时，加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到2.1g淡黄色油状物，产率：94％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:219.1,221.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(3-甲氧基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

向4-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑(2.1g,9.6mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中依次加入联硼酸频哪醇酯(3.7g,15mmol)，醋酸钾(2.4g,24mmol)和Pd(dppf)Cl₂(900mg,1.22mmol)，在N₂保护下，100℃反应13小时，停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到1.3g淡黄色油状物，产率：51％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:267.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(501mg,1.02mmol)、1-(3-甲氧基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(700mg,1.58mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到300mg棕色油状物，产率：53.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:548.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(290mg,0.53mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌反应5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到70mg淡黄色固体，产率：31.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:419.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.09(s,1H),10.24(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.65(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.92(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.11(t,J＝6.9Hz,2H),3.25(t,J＝6.2Hz,2H),3.19(s,3H),1.96(dd,J₁＝13.2Hz,J₂＝6.6Hz,2H)。

实施例80

N-(3-((7-(1-(4-氰苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈的合成

将碳酸铯(2.36g,10.31mmol)、碘化钾(450mg,2.58mmol)、4-(溴甲基)苯甲腈(1.50g,7.73mmol)和4-碘吡唑(3.35g,22.78mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)，室温反应8h，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到1.01g白色固体，产率：62.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:309.8[M+1]⁺。

步骤2：化合物4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1基)甲基)苯甲腈的合成

氮气保护下，将醋酸钾(960mg,9.78mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(115mg,0.16mmol)、4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(1.01g,3.24mmol)和联硼酸频那醇酯(980mg,3.88mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(15.00mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到900mg黄色油状物，产率：90.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:310.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(4-氰苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.99mmol)、4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1基)甲基)苯甲腈(600mg,1.55mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1.5)，得到400mg灰白色固体，产率：54.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:592.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(4-氰苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(4-氰苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(320mg,0.43mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到70mg淡黄色固体，产率：35.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:461.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.13(s,1H),10.22(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.31(m,3H),6.91(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),6.39(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.22(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.5Hz,1H),5.74(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.43(s,2H)。

实施例81

N-(3-((7-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-碘-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑的合成

将碳酸铯(2.36g,10.31mmol)、碘化钾(450mg,2.58mmol)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.85g,7.73mmol)和4-碘吡唑(1.15g,5.16mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，室温反应4h，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)，得到2.01g黄色油状物，产率：95.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:352.7[M+1]⁺。

步骤2：化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑的合成

氮气保护下，将醋酸钾(1.70g,17.04mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(200mg,0.28mmol)、4-碘-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑(2.01g,5.68mmol)和联硼酸频那醇酯(1.73g,6.82mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)，得到1.70g浅黄色油状物，产率：85.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:353.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(491mg,1.00mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑(578mg,1.31mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到330mg土黄色固体，产率：51.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:635.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(320mg,0.50mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到100mg淡黄色固体，产率：39.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:505.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.12(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,2H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.34(m,3H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.40(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.22(d,J＝16.9Hz,1H),5.73(d,J＝10.1Hz,1H),5.43(s,2H)。

实施例82

N-(3-((7-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-碘-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑的合成

将2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(3.72g,30.93mmol)加到氯仿(20mL)中，滴入两滴N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亚砜(22.10g,185.60mmol)，室温搅拌10分钟后升温至70℃回流6h，旋干反应液，加入4-碘吡唑(2.0g,10.3mmol)，碳酸铯(12.80g,39.30mmol)和碘化钾(0.75g,4.50mmol)，再加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，70℃反应5h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到2.01g黄色油状物，产率：67.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:297.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

氮气保护下，将醋酸钾(960mg,9.78mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(115mg,0.16mmol)、4-碘-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑(980mg,3.24mmol)和联硼酸频那醇酯(980mg,3.88mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(15.00mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到735mg黄色油状物，产率：75.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:297.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(490mg,1.01mmol)、1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(530mg,1.43mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到400mg棕色固体，产率：55.2％。MS(ESI,pos.ion)m/z:578.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(370mg,0.42mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到80mg淡黄色稠状物，产率：42.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:448.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)9.90(s,1H),8.65(s,1H),8.03(s,1H),8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),6.32(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),5.72(t,J＝10.3Hz,1H),4.24(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(t,J＝5.3Hz,2H),3.54(m,4H),3.34(s,3H)。

实施例83

N-(3-((7-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-溴-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑的合成

向4-溴吡唑(1.5g,10.0mmol)的丙酮(30mL)溶液中依次加入碳酸钾(2.1g,15mmol)和3,4-二氟苄溴(1.6mL,12mmol)，60℃回流反应12小时。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到1.9g淡黄色油状物，产率：68％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:273.00,275.05[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(3,4-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

向4-溴-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑(1.9g,7.0mmol)的二甲亚砜(15mL)溶液中依次加入联硼酸频哪醇酯(2.32g,9.14mmol)，醋酸钾(1.65g,16.8mmol)和Pd(dppf)Cl₂(500mg,0.68mmol)，氮气保护，100℃加热反应8小时，停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到1.1g淡黄色油状物，产率：49％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:321.00[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(491mg,1.00mmol)、1-(3,4-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.00g,1.56mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到400mg土黄色固体，产率：52.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:603.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(400mg,0.66mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌反应4.5h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到100mg米黄色固体，产率：31.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:472.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.12(s,1H),10.22(s,1H),8.17(s,1H),8.14(s,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.06(s,1H),6.91(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝2.3Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.22(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.74(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.31(s,2H)。

实施例84

N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)-4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物3-((5-溴-2-氟苯基)氨基)丙腈的合成

向4-溴-1-氟-2-碘苯(500mg,1.66mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中依次加入3-氨基丙腈(0.15mL,2.0mmol)，碘化亚铜(320mg,1.68mmol)，碳酸铯(800mg,2.45mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(200mg,1.92mmol)，70℃反应5小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到60mg淡黄色油状物，产率：14.85％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:243.0,245.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物3-((2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基)丙腈的合成

向3-((5-溴-2-氟苯基)氨基)丙腈(480mg,1.98mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(680mg,2.68mmol)，醋酸钾(500mg,5.10mmol)和Pd(dppf)Cl₂(130mg,0.18mmol)，氮气保护，110℃加热反应8小时，直接过滤，滤液浓缩，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到530mg淡黄色油状物，产率：92.52％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:291.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)-4-氟苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向3-((2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基)丙腈(520mg,1.79mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中加入N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧)苯基)丙烯酰胺(500mg,1.02mmol)，碳酸钾(300mg,2.17mmol)和Pd(dppf)Cl₂(130mg,0.18mmol)，然后加水(1.5mL)，在N₂保护下，110℃继续反应18小时，停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水(25mL)淬灭，二氯甲烷(25mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE EtOAc(v/v)＝2/1)，得到340mg棕色油状物，产率：33.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:572.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)-4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-((2-氰乙基)氨基)-4-氟苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(270mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌5小时，直接浓缩，加入四氢呋喃(6mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，室温搅拌12小时。加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到30mg淡黄色固体，产率：14.38％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:442.80[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.31(s,1H),10.24(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(m,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(m,1H),7.39(dd,J₁＝15.6Hz,J₂＝7.4Hz,1H),7.22(m,1H),6.99(dd,J₁＝11.7Hz,J₂＝8.4Hz,1H),6.94(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(m,1H),5.75(m,1H),5.64(t,J＝5.2Hz,1H),3.12(dd,J₁＝12.3Hz,J₂＝6.1Hz,2H),2.64(t,J＝6.3Hz,2H)。

实施例85

N-(3-((7-(1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-碘-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑的合成

将碳酸铯(4.20g,12.88mmol)、碘化钾(427mg,2.58mmol)、1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(1.33g,6.44mmol)和4-碘吡唑(1.01g,5.16mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温反应15h，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到1.54g黄色油状物，产率：93.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:320.8[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(3,5-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

氮气保护下，将醋酸钾(1.50g,14.46mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(170mg,0.24mmol)、4-碘-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑(1.54g,4.82mmol)和联硼酸频那醇酯(1.47g,5.78mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得到1.01g黄色油状物，产率：64.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:321.2[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.99mmol)、1-(3,5-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(600mg,1.50mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1.5)，得到350mg土黄色固体，产率：58.6％。MS(ESI,pos.ion)m/z:602.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(320mg,0.42mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/8)，得到100mg淡黄色固体，产率：49.84％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:472.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.14(s,1H),10.22(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,2H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),6.94-6.86(m,3H),6.39(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.22(d,J＝16.9Hz,1H),5.73(d,J＝10.2Hz,1H),5.36(s,2H)。

实施例86

N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-溴苯基)-2-氯乙酰胺的合成

将三乙胺(1.75g,17.44mmol)和间溴苯胺(2.01g,11.63mmol)加到二氯甲烷(20mL)中，冰水浴下缓慢加入氯乙酰氯(1.51g,13.37mmol)，室温反应5h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到2.85g浅黄色固体，产率：98.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:248.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-溴苯基)-2-甲氧基乙酰胺的合成

将钠(444mg,19.32mmol)缓慢加到甲醇(10mL)中，再加入N-(3-溴苯基)-2-氯乙酰胺(2.40g,9.66mmol)，60℃反应2h，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到1.83g白色固体，产率：77.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:244.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.25(s,1H),7.82(t,J＝1.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),4.01(s,2H),3.50(s,3H)。

步骤3：化合物2-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酰胺的合成

氮气保护下，将醋酸钾(2.21g,22.52mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(267mg,0.38mmol)、N-(3-溴苯基)-2-甲氧基乙酰胺(1.83g,7.51mmol)和联硼酸频那醇酯(2.29g,9.01mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.78g黄色油状物，产率：81.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:292.2[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(495mg,0.86mmol)、2-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酰胺(520mg,1.52mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(37mg,0.05mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到320mg棕色固体，产率：55.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:573.8[M+1]⁺。

步骤5：化合物N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(310mg,0.46mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到80mg淡黄色固体，产率：39.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:444.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.40(s,1H),10.21(s,1H),9.60(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝12.4Hz,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝12.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.40(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.3Hz,1H),4.00(s,2H),3.39(s,3H)。

实施例87

N-(3-((7-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(2-氟苄基)-4-碘-1H-吡唑的合成

将碳酸铯(4.21g,12.88mmol)、碘化钾(430mg,2.58mmol)、1-(溴甲基)-2-氟苯(1.46g,7.73mmol)和4-碘吡唑(1.01g,5.16mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温反应5h，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到1.52g浅黄色油状物，产率：97.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:302.8[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(2-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

氮气保护下，将醋酸钾(1.61g,16.04mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(200mg,0.27mmol)、1-(2-氟苄基)-4-碘-1H-吡唑(1.62g,5.35mmol)和联硼酸频那醇酯(1.63g,6.42mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到1.12g黄色油状物，产率：69.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:303.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.99mmol)、1-(2-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(600mg,1.59mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(35mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1.5)，得到320mg土黄色固体，产率：55.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:585.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(310mg,0.53mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/9)，得到115mg淡黄色固体，产率：47.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:455.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.11(s,1H),10.23(s,1H),8.14(s,1H),8.13(d,J＝3.2Hz,2H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.23-7.12(m,3H),6.92(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.74(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.35(s,2H)。

实施例88

N-(3-((7-(1-(1-苯乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(1-苯乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

将碳酸铯(3.50g,12.38mmol)、碘化钾(342mg,2.06mmol)和(1-溴乙基)苯(1.10g,6.19mmol)混合，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(800mg,4.12mmol)和DMF(15mL)，升温至60℃搅拌4h后，反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到600mg无色油状物，产率：48.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:299.3[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.41-7.27(m,3H),7.21(d,J＝7.1Hz,2H),5.54(q,J＝7.1Hz,1H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H),1.31(s,12H)。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(1-苯乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.99mmol)、1-(1-苯乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(500mg,1.51mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(35mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1.5)，得到350mg灰白色固体，产率：48.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:580.8[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(1-苯乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(1-苯乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(320mg,0.55mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到80mg淡黄色固体，产率：32.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.07(s,1H),10.27(s,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,2H),6.94(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.5Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.54(q,J＝7.0Hz,1H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H)。

实施例89

N-(3-((7-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-(3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)氧杂环丁烷-3-基)乙腈的合成

室温下，向4-碘吡唑(1g,5.15mmol)和2-(氧杂环丁烷-3-基烯)乙腈(0.6g,6.31mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入DBU(0.8g,5mmol)，55℃反应12小时。冷却至室温，旋干溶剂，加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.1g棕色油状物，产率：74％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:290.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)氧杂环丁烷-3-基)乙腈的合成

向2-(3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)氧杂环丁烷-3-基)乙腈(0.02g,0.07mmol)，联硼酸频那醇酯(0.026g,0.10mmol)，醋酸钾(0.021g,0.20mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.002g,0.0027mmol)中加入DMSO(2mL)，氮气保护，80℃反应22小时。冷却至室温，加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到15mg棕色油状物，产率：75％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:290.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

向N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.22g,0.41mmol)，2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)氧杂环丁烷-3-基)乙腈(0.32g,1.11mmol)，碳酸钠(0.1g,0.89mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.016g,0.02mmol)中加入1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)，氮气保护，65℃反应3小时，冷却至温室，硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到200mg棕色固体，产率：68.24％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:572.0[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，向N-(3-((7-(1-(3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.16g,0.22mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(5mL)，室温反应8小时。减压浓缩，残渣溶于THF(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到25mg淡黄色固体，产率：32.24％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:347.05[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.07(s,1H),8.03(br,2H),7.93(s,1H),7.76(br,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(t,J＝8.2Hz,1H),6.99(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.43(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.0Hz,1H),6.35(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.77(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H)。

实施例90

N-(3-((7-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(环丙基甲基)-4-碘-1H-吡唑的合成

将碳酸铯(4.62g,14.18mmol)、碘化钾(470mg,2.84mmol)、溴甲基环丙烷(1.03g,6.81mmol)和4-碘吡唑(1.10g,5.67mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)，70℃反应2.5h，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到1.31g浅黄色油状物，产率：93.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:248.9[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

氮气保护下，将醋酸钾(1.56g,15.91mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(190mg,0.27mmol)、1-(环丙基甲基)-4-碘-1H-吡唑(1.31g,5.30mmol)和联硼酸频那醇酯(1.62g,6.36mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(25.00mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.11g黄色油状物，产率：84.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:249.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.89mmol)、1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(550mg,1.55mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(37mg,0.05mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到350mg棕色固体，产率：59.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:530.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(320mg,0.51mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到75mg淡黄色固体，产率：36.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:401.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.09(s,1H),10.24(s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.82(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.1Hz,1H),3.91(d,J＝7.0Hz,2H),2.10-1.87(m,1H),0.48(d,J＝7.1Hz,2H),0.29(d,J＝4.4Hz,2H)。

实施例91

N-(3-((7-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑的合成

将碳酸铯(14.52g,46.58mmol)、碘化钾(1.62g,9.32mmol)和4-溴-3-甲基-1H-吡唑(3.02g,18.64mmol)混合，加入2-溴乙基甲基醚(3.92g,27.95mmol)和DMF(30mL)，升温至70℃搅拌4h后，反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.23g无色油状物，产率：30.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:219.0[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.42(s,1H),4.18(d,J＝5.2Hz,2H),3.69(d,J＝5.2Hz,2H),3.33(s,3H),2.23(s,3H)。

步骤2：化合物1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

氮气保护下，将DMF(35mL)加入到醋酸钾(1.72g,17.01mmol)、联硼酸频那醇酯(1.73g,6.72mmol)、4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑(1.22g,5.58mmol)和Pd(dppf)Cl₂(210mg,0.29mmol)的混合物中，85℃回流反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.41g黄色油状物，产率：94.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:267.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(480mg,0.98mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(800mg,1.50mmol)、碳酸钾(220mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(40mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应30h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到150mg棕色油状物，产率：27.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:549.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(140mg,0.25mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到28mg淡黄色固体，产率：26.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:419.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.13(s,1H),10.23(s,1H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.91(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝2.1Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.61(t,J＝5.4Hz,2H),3.17(s,3H),2.28(s,3H)。

实施例92

N-(3-((7-(3-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(3-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(530mg,0.99mmol)、(3-甲氧基苯基)硼酸(250mg,1.67mmol)、碳酸钠(160mg,1.53mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(35mg,0.05mmol)混合物中，115℃回流反应20h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到120mg棕色固体，产率：16.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:517.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(3-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(120mg,0.16mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到20mg米黄色固体，产率：31.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:386.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)10.26(s,1H),8.40(s,1H),8.20(s,1H),7.77-7.67(m,1H),7.62(t,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.70(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝2.3Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),3.54(s,3H)。

实施例93

N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯的合成

将碳酸铯(4.51g,14.45mmol)、碘化钾(560mg,2.89mmol)、间溴苯酚(1.01g,7.73mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.21g,8.67mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，70℃反应12h，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到1.08g白色固体，产率：80.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:231.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的合成

氮气保护下，将醋酸钾(1.50g,13.99mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(190mg,0.23mmol)、1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.08g,4.67mmol)和联硼酸频那醇酯(1.42g,5.60mmol)混合，加入二氧六环(20mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，加入硅胶直接旋干拌样，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到944mg浅黄色油状物，产率：72.7％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.88mmol)、2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(450mg,1.29mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(37mg,0.05mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到220mg棕色固体，产率：37.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:561.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(210mg,0.37mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到20mg淡黄色固体，产率：12.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:431.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.36(s,1H),10.23(s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.71(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝2.2Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),3.86-3.80(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.29(s,3H)。

实施例94

N-(3-((7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

向4-硼酸频哪醇酯-1H-吡唑(1.0g,5.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碳酸铯(2.5g,7.7mmol)和2-碘乙烷(1.2mL,15mmol)，室温搅拌12小时，加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到880mg无色油状物，产率：77％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:223.25[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.88mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(350mg,1.58mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(37mg,0.05mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到350mg棕色固体，产率：66.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:504.9[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(320mg,0.50mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到65mg淡黄色固体，产率：34.2％。MS(ESI,pos.ion)m/z:375.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.08(s,1H),10.25(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.68(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.5Hz,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例95

N-(3-((7-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-(3-((7-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.88mmol)、1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(350mg,1.48mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(37mg,0.05mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到350mg棕色固体，产率：65.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:518.9[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(340mg,0.52mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：乙酸乙酯)，得到80mg淡黄色固体，产率：39.3％。MS(ESI,pos.ion)m/z:389.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.07(s,1H),10.25(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.4Hz,1H),6.42(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.1Hz,1H),5.76(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.3Hz,1H),4.01(t,J＝6.9Hz,2H),1.74(d,J＝7.2Hz,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例96

N-(3-((7-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯的合成

将碳酸铯(3.41g,10.47mmol)、碘化钾(453mg,2.62mmol)、5-溴-2-氟苯酚(1.10g,5.24mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.10g,7.85mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，100℃反应5h，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到1.20g无色油状物，产率：92.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:251.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的合成

氮气保护下，将醋酸钾(1.79g,18.08mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(214mg,0.30mmol)、4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.50g,6.02mmol)和联硼酸频那醇酯(1.80g,7.23mmol)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)，85℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到1.70g黄色油状物，产率：95.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:297.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

氮气保护下，将1,4-二氧六环(14mL)和水(3.5mL)加入到N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(485mg,0.88mmol)、2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(600mg,1.62mmol)、碳酸钾(210mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl₂(37mg,0.05mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到300mg棕色固体，产率：52.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:578.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(300mg,0.52mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应7h。减压浓缩反应液，残渣溶于四氢呋喃(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，室温下搅拌反应过夜。加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/10)，得到40mg淡黄色固体，产率：17.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:448.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.37(s,1H),10.25(s,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.83(m,1H),7.64(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(dd,J₁＝11.4Hz,J₂＝8.5Hz,1H),6.96(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.25(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.2Hz,1H),5.76(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.7Hz,1H),3.88-3.72(m,2H),3.59(dd,J₁＝5.1Hz,J₂＝3.2Hz,2H),3.29(s,3H)。

实施例97

N-(3-((7-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇的合成

将4-吡唑硼酸频哪醇酯(1.01g,5.2mmol)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(1.1mL,11mmol)和Cs₂CO₃(4.2g,13mmol)混合后加入DMF(15mL)，在微波160℃条件下反应2.5h。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到1.30g淡黄色油状物，产率：94％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:267.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.61g,1.2mmol)、2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(0.61g,1.8mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmol)和碳酸钾(0.25g,1.8mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.2g黄色固体，产率：29％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:549.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.2g,0.38mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.01g棕色固体，产率：6.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:419.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(s,1H),10.22(s,1H),9.03(s,1H),8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.59(s,1H),7.41-7.32(m,1H),7.19(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.2Hz,J₂＝10.1Hz,1H),5.75(d,J＝9.2Hz,1H),5.37-5.29(m,1H),4.66(s,1H),3.98(s,2H),1.25(s,6H)。

实施例98

2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

步骤1：化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯的合成

将3-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(1.5g,7.2mmol)、2-溴代异丁酸甲酯(1.4mL,10.8mmol)和Cs₂CO₃(4.5g,14mmol)混合后加入DMF(15mL)，70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到1.3g无色油状物，产率：58％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:309.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.50g,1.0mmol)、2-甲基-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmo)和碳酸钾(0.21g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到0.2g黄色固体，产率：30％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:591.4[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯的合成

将2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.14g,0.24mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.03g黄色固体，产率：27％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.8[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.11(s,1H),10.24(s,1H),8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(dd,J₁＝16.8Hz,J₂＝10.4Hz,1H),6.23(d,J＝16.6Hz,1H),5.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.57(s,3H),2.29(s,3H),1.61(s,6H)。

实施例99

N-(3-((7-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-丙醇的合成

将4-溴-3-甲基-1H-吡唑(2.00g,12.4mmol)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(2.5mL,24mmol)和碳酸铯(10.1g,31mmol)混合后加入DMF(40mL)，在100℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经HPLC制备分离纯化，得到1g黄色油状物，产率：34.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:233.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-甲基-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-丙醇的合成

将1-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-丙醇(0.75g,3.25mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.3g,5mmol)、醋酸钾(1g,10mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.13g,0.18mmol)混合后加入DMSO(10mL)，置换氮气后，在90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到0.4g黄色油状物，产率：40％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:281.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.41g,0.84mmol)、2-甲基-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-丙醇(0.41g,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.03g,0.04mmol)和K₂CO₃(0.20g,1.4mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.2g黄色固体，产率：42％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:563.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.21g,0.37mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL,64.6mmol)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.03g棕色固体，产率：18.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:433.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)10.23(s,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.59(t,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),6.67(t,J＝7.4Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.76(d,J＝2.1Hz,1H),4.62(s,1H),3.88(s,2H),2.30(s,3H),1.02(s,6H)。

实施例100

N-(3-((7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物四氢-2H-吡喃-4-甲基磺酸酯的合成

0℃下在四氢吡喃-4-醇(4mL,41.11mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入TEA(9mL,63.9mmol)，搅拌5min后缓慢加入甲基磺酰氯(3.5mL,45mmol)，继续反应1h后恢复室温反应过夜。反应液加入水(50mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到7g黄色固体，产率：94.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:无响应。

步骤2：化合物1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

将四氢-2H-吡喃-4-甲基磺酸酯(2.8g,16mmol)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(2.01g,10.4mmol)和碳酸铯(5.4g,17mmol)混合后加入DMF(30mL)，在100℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经HPLC制备分离纯化，得到1.1g黄色油状物，产率：38％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.50g,1.0mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.40g,1.4mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.04g,0.05mmol)和碳酸钾(0.21g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.21g黄色固体，产率：36％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:561.2[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.21g,0.37mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL,64.6mmol)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.02g黄色固体，产率：12％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:431.9[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.07(s,1H),10.27(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.70(t,J＝1.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),6.94(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.42(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),4.32(m,1H),3.94(m,2H),3.42(m,2H),1.94(m,2H),1.83(m,2H)。

实施例101

N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯的合成

室温下，将3-溴-2-甲基-苯酚(1g,5.40mmol)，1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.75g,5.40mmol)和碳酸铯(3.5g,11.00mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至50℃反应6h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到1.31g淡黄色液体，产率：83.00％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:245.10[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的合成

室温下，将1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯(0.98g,4.00mmol)，乙酸钾(1.2g,12.00mmol)，联硼酸频那醇酯(1.24g,4.88mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(170mg,0.21mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，置换氮气后，升温至100℃，反应8h。冷却至室温后将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到1.19g淡黄色液体，产率：52.33％。MS(ESI,pos.ion)m/z:293.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(111mg,0.38mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(185mg,0.38mmol)，碳酸钾(155g,1.12mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg,0.037mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气后，升温至120℃，反应8h。冷却至室温，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到92mg深褐色液体，产率：42.14％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:575.30[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(53mg,0.09mmol)和三氟乙酸(5.0mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到11mg黄色固体，产率：26.83％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:444.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.36(s,1H),10.20(s,1H),8.17(s,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(d,J＝5.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.39(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝5.9Hz,J₂＝4.1Hz,1H),4.11-4.04(m,2H),3.70-3.66(m,2H),3.32(s,3H),2.08(s,3H)。

实施例102

N-(3-((7-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯的合成

将3-溴-4-甲基苯酚(1.66g,8.87mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(0.85mL,9.00mmol)和碳酸铯(3.5g,11.00mmol)溶于DMF(15mL)中，室温反应8h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到2.10g淡黄色液体，产率：96.60％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:246.90[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的合成

室温下，将2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯(2.71g,11.04mmol)，乙酸钾(3.20g,33.00mmol)，联硼酸频那醇酯(4.20g,17.00mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(450mg,0.55mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，置换氮气后，升温至100℃，反应12h。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到1.79g淡黄色液体，产率：55.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:293.30[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将2-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(0.45g,1.54mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.51g,1.03mmol)，碳酸钾(0.36g,2.60mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(85mg,0.10mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气后，升温至120℃，反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到322mg深褐色液体，产率：54.41％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:575.30[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(76mg,1.32mmol)和三氟乙酸(4.9mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到26mg黄色固体，产率：44.23％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.38(s,1H),10.21(s,1H),8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),7.33(s,1H),7.14(d,J＝28.0Hz,2H),6.87(s,1H),6.73(s,1H),6.39(s,1H),6.23(d,J＝15.5Hz,1H),5.75(s,1H),3.88(s,2H),3.57(s,2H),3.27(s,3H),2.25(s,3H)。

实施例103

N-(3-((7-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺的合成

将4-吡唑硼酸频哪醇酯(1.5g,7.7mmol)、N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐(4g,20mmol)和Cs₂CO₃(9g,17.6mmol)混合后加入DMF(15mL)，在70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.5g白色固体，产率：20％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:266.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

在N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.20g,0.41mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(0.13g,0.49mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmol)和碳酸钾(0.25g,1.8mmol)，再加入水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.1g黄色固体，产率：40％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:548.9[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.1g,0.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL,64.6mmol)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.015g黄色固体，产率：18％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:418.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.11(s,1H),10.31(s,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.64(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.2Hz,1H),6.92(dd,J₁＝8.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.43(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),2.15(s,6H)。

实施例104

N-(3-((7-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-碘-1-苯基-1H-吡唑的合成

室温下，将4-碘-1H-吡唑(1.01g,5.21mmol)，苯硼酸(1.26g,10.3mmol)，醋酸铜(1.87g,10.3mmol)和吡啶(1.3mL,16mmol)溶于DCM(15mL)中，置换氧气，室温反应12h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到982mg黄色固体，产率：69.8％。MS(ESI,pos.ion)m/z:271.05[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

室温下，将4-碘-1-苯基-1H-吡唑(706mg,2.59mmol)，乙酸钾(762mg,7.76mmol)，联硼酸频那醇酯(860mg,3.37mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(212mg,0.26mmol)溶于DMSO(15mL)中，置换气体成氮气。加热到80℃，反应8h。将反应液倒入水(60mL)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到340mg黄色固体，产率：48.15％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:271.05[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(250mg,0.93mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(296mg,0.61mmol)，碳酸钾(214mg,1.55mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(50mg,0.06mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气后，升温至100℃反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到201mg深褐色油状物，产率：60.13％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(203mg,0.37mmol)和三氟乙酸(3mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温反应5h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到12mg黄色固体，产率：7.74％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:423.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.20(s,1H),10.35(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,3H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.22(d,J＝16.7Hz,1H),5.73(d,J＝9.8Hz,1H)。

实施例105

N-(3-((7-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺和N-(3-((7-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-苄基-4-溴-3-甲基-1H-吡唑和1-苄基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑的合成

室温下，将溴化苄(1.3g,7.6mmol)，4-溴-3-甲基-1H-吡唑(1.01g,6.27mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至50℃反应6h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到806mg淡黄色同分异构体混合物，产率：51.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:251.10[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-苄基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑和1-苄基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

室温下，将1-苄基-4-溴-3-甲基-1H-吡唑同分异构体混合物(1.247g,4.97mmol)，醋酸钾(1.5g,15mmol)，联硼酸频那醇酯(1.6g,6.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(200mg,0.25mmol)溶于DMSO(20mL)中，置换氮气，升温至100℃反应12h。将反应液倒入水(60mL)中，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到321mg深褐色同分异构体混合物，产率：21.68％。

将同分异构体混合物通过制备HPLC分离，得到

化合物105-1：1-苄基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑47mg；

化合物105-2：1-苄基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑200mg。

化合物105-1：MS(ESI,pos.ion)m/z:299.05[M+1]⁺；

化合物105-2：MS(ESI,pos.ion)m/z:299.00[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺和N-(3-((7-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将1-苄基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(47mg,0.16mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(80mg,0.16mmol)，碳酸钾(70mg,0.51mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg,0.012mmol)溶于二氧六环和水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至110℃回流反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到6mg黑色油状物，产率：6.55％。

化合物105-3：MS(ESI,pos.ion)m/z:581.38[M+1]⁺。

室温下，将1-苄基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(201mg,0.67mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(275mg,0.56mmol)，碳酸钾(280mg,2.02mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(54mg,0.06mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至110℃回流反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到92mg黑色油状物，产率：23.50％。

化合物105-4：MS(ESI,pos.ion)m/z:581.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺和N-(3-((7-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

将N-(3-((7-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(12mg,0.021mmol)和三氟乙酸(3.1mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到5mg黄色固体，产率：53.72％。

化合物105-a：MS(ESI,pos.ion)m/z:451.30[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.15(s,1H),10.28(s,1H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.30(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,2H),6.90(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),6.42-6.38(m,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),5.75-5.73(m,1H),5.15(s,2H),2.28(s,3H)。

将N-(3-((7-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(51mg,0.088mmol)和三氟乙酸(4.9mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到14mg黄色固体，产率：35.39％。

化合物105-b：MS(ESI,pos.ion)m/z:450.9[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.18(s,1H),10.21(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.89(d,J＝10.4Hz,1H),6.42-6.36(m,1H),6.23(d,J＝15.2Hz,1H),5.73(s,1H),5.31(s,2H),2.27(s,3H)。

实施例106

N-(3-((7-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑的合成

将苯硼酸(2.3g,19mmol)，吡啶(2.3mL,28mmol)，醋酸铜(3.4g,19mmol)和4-溴-3-甲基-1H-吡唑(1.49g,9.25mmol)溶于DCM(15mL)中，置换氧气，室温反应24h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到1.8g黄色液体，产率：82％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:237.10[M+1]⁺。

步骤2：化合物3-甲基-1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

室温下，将4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑(701mg,2.96mmol)，醋酸钾(870mg,8.88mmol)，联硼酸频那醇酯(1.12g,4.41mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(120mg,0.15mmol)溶于DMSO(15mL)中，置换氮气后，升温至100℃，反应6h。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行制备HPLC分离纯化，得到320mg淡黄色油状物，产率：38.08％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:285.05[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将3-甲基-1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(290mg,1.02mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(501mg,1.02mmol)，碳酸钾(420mg,3.04mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(80mg,0.098mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温100℃，反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到230mg黑色油状物，产率：39.65％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:567.80[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(64mg,0.094mmol)和三氟乙酸(3mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到22mg黄色固体，产率：53.61％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:436.85[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.25(s,1H),10.40(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.48-7.42(m,3H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.21(d,J＝16.8Hz,1H),5.73(d,J＝10.2Hz,1H),2.42(s,3H)。

实施例107

N-(3-((7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑的合成

将四氢吡喃-4-甲基磺酸酯(2.9g,11mmol)、4-溴-3-甲基-1H-吡唑(1.20g,7.45mmol)和碳酸铯(3.9g,12mmol)混合后加入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，在100℃下反应10h。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经HPLC制备分离纯化，得到1.6g黄色油状物，产率：88％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:246.9[M+1]⁺。

步骤2：化合物3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

将4-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(2.01g,6.56mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.3g,5mmol)、醋酸钾(1g,10mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.25g,0.34mmol)混合后加入DMSO(20mL)，置换氮气后，在90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到0.6g黄色油状物，产率：30％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:293.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.35g,0.72mmol)、3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.30g,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.04g,0.05mmol)和K₂CO₃(0.21g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.15g黄色固体，产率：36％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:575.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.15g,0.26mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL,64.6mmol)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.02g黄色固体，产率：17％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:444.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(d,J＝2.4Hz,1H),10.27(s,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(t,J＝2.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.40(dd,J₁＝9.5Hz,J₂＝6.7Hz,1H),6.93(m,1H),6.42(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.75(m,1H),4.19(m,1H),3.92(m,2H),3.41(m,2H),2.29(s,3H),1.88(m,2H),1.74(m,J₁＝12.2Hz,J₂＝4.4Hz,2H)。

实施例108

N-(3-((7-(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-氯-4-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯的合成

氮气保护下，0℃下将K₂CO₃(13g,39mmol)加入到2-氯-5-碘苯酚(4g,15.720mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，搅拌10min后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(3mL,31.92mmol)和碘化钾(1.3g,7.8mmol)，在70℃下反应12h。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到4.8g黄色油状物，产率：98％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:314.8[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的合成

将1-氯-4-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.00g,3.20mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.3g,5.1mmol)、醋酸钾(0.95g,9.7mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.12g,0.16mmol)混合后加入DMSO(20mL)，置换氮气后，在90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到0.25g淡黄色固体，产率：25％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:313.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.31g,0.63mmol)、2-(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(0.25g,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.03g,0.04mmol)和K₂CO₃(0.13g,0.94mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到0.15g黄色固体，产率：40％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:595.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.14g,0.24mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL,64.6mmol)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.02g黄色固体，产率：18.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:464.8[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.43(s,1H),10.26(s,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.88(d,J＝1.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(dd,J₁＝13.5Hz,J₂＝5.2Hz,2H),7.37(m,2H),6.96(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.8Hz,1H),3.76(m,2H),3.58(m,2H),3.30(s,3H)。

实施例109

2-(4-(2-(3-丙酰胺苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯

步骤1：化合物2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯的合成

将4-吡唑硼酸频哪醇酯(2.00g,10.3mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(4.1g,21mmol)和碳酸铯(8.4g,26mmol)混合后加入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，在70℃下反应10h。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到2.1g白色固体，产率：66％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:309.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(4-(2-(3-丙酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.61g,1.2mmol)、2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(0.6g,2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmol)和K₂CO₃(0.3g,2mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.15g黄色固体，产率：20％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:591.7[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(4-(2-(3-丙酰胺苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成

将2-(4-(2-(3-丙酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.14g,0.24mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.03g黄色固体，产率：27.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.9[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.08(d,J＝2.3Hz,1H),10.28(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),8.11(d,J＝2.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),6.97(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.42(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),1.68(s,6H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例110

2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯

步骤1：化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯的合成

将3-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(1.5g,7.2mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.7mL,11mmol)和Cs₂CO₃(4.5g,14mmol)混合后加入DMF(15mL)，在70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到1.4g无色油状物，产率：60％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:323.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.51g,1.0mmol)、2-甲基-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmol)和K₂CO₃(0.21g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到0.2g黄色固体，产率：30％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:604.8[M+1]⁺。

步骤3：化合物2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成

将2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.08g,0.13mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，再在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.01g黄色固体，产率：20％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:475.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.11(s,1H),10.24(s,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.96(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.74(m,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,3H),1.60(s,6H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例111

N-(3-((7-(3-甲基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-(3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉的合成

将3-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(1.5g,7.2mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉(1.8g,11mmol)、碘化钾(0.5g,2.7mmol)和Cs₂CO₃(4.5g,14mmol)混合后加入DMF(30mL)，在70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经HPLC制备分离纯化，得到0.9g黄色油状物，产率：50％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:336.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.3g,0.61mmol)、4-(3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉(0.33g,0.99mmol))、Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmo)和K₂CO₃(0.20g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.11g黄色固体，产率：29％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:618.4[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(3-甲基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.11g,0.18mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.02g黄色固体，产率：23％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:487.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.14(s,1H),10.25(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.90(dd,J₁＝7.9Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.76(dd,J₁＝9.5Hz,J₂＝2.3Hz,1H),3.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.53(m,4H),2.27(m,9H),1.83(m,2H)。

实施例112

N-(3-((7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

室温下，将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.48g,8.70mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.7g,8.8mmol)和碳酸钾(3.7g,27.00mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至80℃反应6h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到1.27g淡黄色液体，产率：50.10％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:292.10[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(182mg,0.63mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(201mg,0.41mmol)，碳酸钾(170mg,1.23mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(33mg,0.04mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气后，升温至100℃，反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到121mg深褐色液体，产率：51.34％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:574.35[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(124mg,0.22mmol)和三氟乙酸(5.0mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到10mg黄色固体，产率：10.43％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:444.30[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(s,1H),10.25(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.64(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.41(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.9Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.15(t,J＝6.6Hz,2H),2.79-2.74(m,2H),2.41(m,4H),1.61(m,4H)。

实施例113

N-(3-((7-(1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉的合成

室温下，将4-(3-氯丙基)吗啉(1.01g,6.17mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.19g,6.13mmol)和碳酸钾(1.7g,12.00mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至80℃反应6h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到789mg淡黄色液体，产率：39.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:322.10[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉(220mg,0.68mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(304mg,0.62mmol)，碳酸钾(255mg,1.85mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(45mg,0.06mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气后，升温至100℃，反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到89mg深褐色液体，产率：23.73％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:603.9[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(112mg,0.19mmol)和三氟乙酸(6mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到13mg黄色固体，产率：14.80％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:474.30[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(s,1H),10.25(s,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.64(t,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.92(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.43-6.38(m,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.76(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.9Hz,2H),3.53(m,4H),2.28(m,4H),2.19(t,J＝6.9Hz,2H),1.90-1.85(m,2H)。

实施例114

N-(3-((7-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物5-溴-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺的合成

在5-溴-2-氯嘧啶(4g,20.68mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入2-甲氧基乙胺(5.5mL,63mmol)和碳酸钾(14g,100mmol)，加热到100℃下反应6h。反应液冷却后减压浓缩除去溶剂，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到4.43g无色油状物，产率：92.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:233.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺的合成

将5-溴-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺(2.55g,11.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(5g,19.69mmol)、醋酸钾(3.2g,33mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.8g,1mmol)混合后加入1,4-二氧六环(40mL)，置换氮气后，在90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到9.0g黄色油状物，产率：82％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:280.1[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

在N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.40g,0.82mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中加入N-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺(0.8g,3mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.1g,0.1mmol)和K₂CO₃(0.2g,1mmol)，再加入H₂O(2mL)，充入氮气后，在微波120℃条件下反应90min。反应液冷却后加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.31g黄色固体，产率：68％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:562.3[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.31g,0.55mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL,64.6mmol)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.05g棕色固体，产率：21％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:432.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.34(d,J＝2.2Hz,1H),10.24(s,1H),8.84(s,2H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.5Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.6Hz,1H),3.48-3.41(m,4H),3.25(s,3H)。

实施例115

N-(3-((7-(2-吗啉嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉的合成

向5-溴-2-氯嘧啶(3g,15.50mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入吗啉(4.1mL,47mmol)和碳酸钾(11g,78.80mmol)，然后加热到85℃下反应10h。反应液冷却，减压浓缩除去溶剂，加入水(30mL)，二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到3.6g白色固体，产率：95％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:245.9[M+1]⁺。

步骤2：化合物4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)吗啉的合成

将4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(2.01g,8.23mmol)、联硼酸频哪醇酯(3.8g,15mmol)、醋酸钾(2.5g,25mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.61g,0.83mmol)混合后加入1,4-二氧六环(30mL)，置换氮气后，90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到0.4g白色固体，产率：88％。MS(ESI,pos.ion)m/z:292.0[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(2-吗啉嘧啶-5-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.41g,0.84mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.1g,0.1mmol)和K₂CO₃(0.20g,1.4mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到90℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.24g黄色固体，产率：51％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:574.8[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(2-吗啉嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(2-吗啉嘧啶-5-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.34g,0.59mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(3mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.1g棕色固体，产率：40％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:444.3[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.39(s,1H),10.23(s,1H),8.94(d,J＝6.3Hz,2H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.60(s,1H),7.42(dd,J₁＝27.3Hz,J₂＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝6.3Hz,1H),6.40(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.23(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.5Hz,1H),5.81-5.69(m,1H),3.76-3.56(m,8H)。

实施例116

N-(3-((7-(1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

向3-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(1.5g,7.2mmol)的DMF(30mL)溶液中加入1-溴-3-甲氧基丙烷(4.5g,29mmol)、碘化钾(1.2g,7.2mmol)和Cs₂CO₃(12g,36.8mmol)，70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经HPLC制备分离纯化，得到1.2g无色油状物，产率：30％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:281.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.5g,1.0mmol)、1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmo)和K₂CO₃(0.21g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.35g黄色固体，产率：61％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:563.8[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.34g,0.61mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.1g黄色固体，产率：40％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:433.9[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.13(s,1H),10.24(s,1H),8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.90(dd,J₁＝7.9Hz,J₂＝1.5Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.1Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H),3.99(t,J＝6.9Hz,2H),3.23(t,J＝6.1Hz,2H),3.17(s,3H),2.28(s,3H),1.95-1.85(m,2H)。

实施例117

N-(3-((7-(5-甲基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物4-(3-(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉的合成

将3-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(1.5g,7.2mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉(1.8g,11mmol)、碘化钾(0.5g,2.7mmol)和Cs₂CO₃(4.5g,14mmol)混合后加入DMF(30mL)，70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经HPLC制备分离纯化，得到0.9g黄色油状物，产率：50％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:336.0[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(5-甲基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.3g,0.61mmol)、4-(3-(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉(0.33g,0.99mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.05g,0.07mmo)和K₂CO₃(0.20g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.11g黄色固体，产率：29％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:618.4[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(5-甲基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(5-甲基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.11g,0.18mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.02g黄色固体，产率：23％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:487.9[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.17(d,J＝2.1Hz,1H),10.22(s,1H),8.17(s,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J₁＝8.1Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.8Hz,1H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),3.55(m,4H),2.27(m,9H),1.86(m,2H)。

实施例118

N-(3-((7-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

0℃下，将3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g,4.97mmol)，甲基磺酰氯(0.77mL,9.94mmol)和三乙胺(1.4mL,9.94mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，升温至室温反应3h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.3g黄色液体，产率：93％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:224.0[M-t-Bu+2]⁺。

步骤2：化合物3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

室温下，将3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g,4.66mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(901mg,4.64mmol)和碳酸铯(3.76g,11.5mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至100℃，反应12h。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到630mg无色油状物，产率：35.83％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶的合成

将3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(296mg,0.78mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M,1.98mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温反应6h。将反应液旋干，得到181mg无色油状物，产率：83.23％，直接用于下一步。

MS(ESI,pos.ion)m/z:278.10[M+1]⁺。

步骤4：化合物1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶的合成

室温下，将3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(206mg,0.74mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(155mg,1.12mmol)和碳酸钾(250mg,1.81mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至90℃，反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到86mg黄色油状物，产率：34.52％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:336.30[M+1]⁺。

步骤5：化合物N-(3-((7-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(61mg,0.18mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(95mg,0.19mmol)，碳酸钾(65mg,0.47mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.018mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至120℃微波反应1.5h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到36mg黑色油状物，产率：32.02％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:617.8[M+1]⁺。

步骤6：化合物N-(3-((7-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(35mg,0.057mmol)和三氟乙酸(2.5mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到6mg黄色固体，产率：21.72％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:488.35[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.07(s,1H),10.27(s,1H),8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.42(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.1Hz,J₂＝1.6Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),4.19(s,2H),4.04(s,1H),3.22(s,3H),3.06(s,1H),2.80(s,1H),2.19(s,2H),2.02-1.93(m,2H),1.71(s,1H),1.58(s,2H),1.47(d,J＝7.0Hz,1H)。

实施例119

N-(3-((7-(1-(2-(3-氰基氮杂环丁烷基-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(2-溴乙基)氮杂环丁烷-3-腈的合成

室温下，将氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐(1.51g,12.7mmol)，1,2-二溴乙烷(9mL,8.20mmol)和碳酸铯(8g,104mmol)溶于乙腈(15mL)中，室温反应18h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到1.16g淡黄色液体，产率：48.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:189.05[M+1]⁺。

步骤2：化合物1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-腈的合成

室温下，将1-(2-溴乙基)氮杂环丁烷-3-腈(804mg,4.25mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(825mg,4.25mmol)和碳酸铯(2.8g,8.6mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至100℃反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到78mg淡黄色液体，产率：6.07％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:303.05[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(3-氰基氮杂环丁烷基-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氮杂环丁烷-3-腈(97mg,0.32mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(160mg,0.33mmol)，碳酸钾(137mg0.99mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg,0.037mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至120℃，微波反应1h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到62mg深褐色油状物，产率：33.04％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:584.80[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-(3-氰基氮杂环丁烷基-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-(3-氰基氮杂环丁烷基-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(60mg,0.10mmol)和三氟乙酸(2.1mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温反应10h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到10mg黄色固体，产率：21.44％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:455.30[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.11(s,1H),10.31(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.83(s,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝6.9Hz,1H),6.43(dd,J₁＝16.3Hz,J₂＝9.9Hz,1H),6.25(d,J＝16.6Hz,1H),5.76(m,2H),5.31(m,1H),4.04(m,6H),3.16(m,1H)。

实施例120

N-(3-((7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

室温下，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.01g,10.4mmol)，甲基乙烯砜(1.4mL,16mmol)和DBU(0.8mL,5mmol)溶于干燥乙腈(15mL)中，升温至90℃反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到2.1g黄色液体，产率：68％MS(ESI,pos.ion)m/z:301.2[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(140mg,0.47mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(101mg,0.21mmol)，碳酸钾(70mg,0.51mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.025mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至120℃微波反应1.5h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到65mg黑色油状物，产率：54.04％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:583.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(210mg,0.36mmol)和三氟乙酸(1.97mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到12mg黄色固体，产率：7.36％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:452.80[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.17(s,1H),10.28(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,2H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.3Hz,1H),4.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.85(s,3H)。

实施例121

N-(3-((7-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的合成

将3-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(2g,9.7mmol)、2-溴乙醇(2.5mL,28.8mmol)、KI(0.8g,4.8mmol)和Cs₂CO₃(7.9g,24mmol)混合后加入DMF(30mL)，70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到1.5g白色固体，产率：62％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:253.1[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.51g,1.0mmol)、2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.1g,0.1mmol)和K₂CO₃(0.21g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.1g黄色固体，产率：20％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:535.3[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.11g,0.20mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.02g黄色固体，产率：20％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:404.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.15(d,J＝1.9Hz,1H),10.23(s,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.50-7.33(m,2H),6.90(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.7Hz,1H),4.82(t,J＝5.3Hz,1H),4.01(t,2H),3.72-3.64(m,2H),2.27(s,3H)。

实施例122

N-(3-((7-(1-(2-(N-甲氨磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物N-甲基乙烯磺胺的合成

0℃下将甲胺盐酸盐(2.12g,31.40mmol)和2-氯乙基磺酰氯(1.21g,7.42mmol)溶于DCM(15mL)中，缓慢滴加K₂CO₃(4.54g,32.90mmol)的水(5mL)溶液，升温至室温反应3h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到240mg黄色液体，产率：26.72％

MS(ESI,pos.ion)m/z:122.25[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙磺酰胺的合成

室温下，将N-甲基乙烯磺胺(243mg,2.01mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(380mg,1.99mmol)和碳酸铯(155mg,1.02mmol)溶于干燥的乙腈(15mL)中，升温至90℃，反应8h。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到126mg淡黄色油状物，产率：19.93％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:316.00[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(N-甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将N-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙磺酰胺(58mg,0.18mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(100mg,0.20mmol)，碳酸钾(80mg,0.58mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至110℃回流反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到46mg黑色油状物，产率：41.82％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:598.40[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-(N-甲氨磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-(N-甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(44mg,0.074mmol)和三氟乙酸(2.1mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到8mg黄色固体，产率：23.25％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:468.85[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.02(s,1H),10.32(s,1H),8.32(s,1H),8.19(s,2H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.45-7.30(m,3H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.60(s,1H),5.33(s,1H),4.30-4.25(m,2H),3.64-3.58(m,2H),2.85(s,3H)。

实施例123

N-(3-((7-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(2-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

室温下，将1-溴-2-乙氧基乙烷(1.51g,9.87mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.11g,10.90mmol)和碳酸铯(4.8g,15mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至90℃反应6h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到1.6g淡黄色液体，产率：61％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:267.30[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将1-(2-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(220mg,0.83mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(411mg,0.84mmol)，碳酸钾(312mg,2.26mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(70mg,0.08mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至120℃微波反应1.5h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到156mg深褐色液体，产率：33.85％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:548.80[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(66mg,0.12mmol)和三氟乙酸(2.3mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到6mg黄色固体，产率：11.92％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:418.90[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.10(s,1H),10.23(s,1H),8.16-8.08(m,2H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.41(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(d,J＝15.5Hz,1H),5.75(d,J＝11.5Hz,1H),4.21(t,J＝5.3Hz,2H),3.68(t,J＝5.3Hz,2H),3.10(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝4.6Hz,2H),1.36(s,3H)。

实施例124

N-(3-((7-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(2-(苄氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

将4-吡唑硼酸频哪醇酯(1.01g,5.2mmol)、苄基2-溴乙基醚(3.4g,16mmol)、KI(0.65mL,3.87mmol)和Cs₂CO₃(4.2g,13mmol)混合后加入DMF(30mL)，70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到1.1g淡黄色油状物，产率：43％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:329.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

在N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.40g,0.82mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入1-(2-(苄氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.0g,1.83mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.1g,0.1mmol)和K₂CO₃(0.2g,1mmol)，再加入水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到0.25g黄色油状产物，产率：50％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:611.8[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.24g,0.39mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝9/1)，得到0.1g黄色固体，产率：50％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:481.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.16(s,1H),10.47(s,1H),8.14(s,1H),8.12(s,2H),7.86(s,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.25-7.17(m,3H),6.95-6.86(m,1H),6.48(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.1Hz,1H),5.76-5.68(m,1H),4.42(s,2H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.75(t,J＝5.3Hz,2H)。

实施例125

N-(3-((7-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物2-异丙氧基乙基甲磺酸酯的合成

0℃下，将2-异丙氧基乙醇(3.01g,28.92mmol)，三乙胺(10mL,72.10mmol)和甲磺酰氯(5.6mL,72mmol)溶于DCM(15mL)中，升温至室温反应3h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到4.2g黄色液体，产率：80％

MS(ESI,pos.ion)m/z：此化合物不显MS。

步骤2：化合物1-(2-异丙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

室温下，将2-异丙氧基乙基甲磺酸酯(1.51g,8.30mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.61g,8.32mmol)和碳酸铯(5.42g,16.63mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至100℃，反应12h。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到1.16g无色油状物，产率：49.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:281.10[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

室温下，将1-(2-异丙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(150mg,0.54mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(101mg,0.21mmol)，碳酸钾(85mg,0.62mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)溶于二氧六环和水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至120℃微波反应1.5h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到65mg黑色油状物，产率：55.97％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:562.90[M+1]⁺。

步骤4：化合物N-(3-((7-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(96mg,0.17mmol)和三氟乙酸(2.1mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应8h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到23mg黄色固体，产率：31.17％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:433.30[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.12(s,1H),10.28(s,1H),8.14(s,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.84(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.90(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.42(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝16.9Hz,J₂＝1.4Hz,1H),5.75(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.3Hz,1H),4.18(t,J＝5.4Hz,2H),3.67(t,J＝5.4Hz,2H),3.44(m,1H),0.98(d,J＝6.1Hz,6H)。

实施例126

N-(3-((7-(1-(2-苯氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物1-(2-苯氧乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成

将4-吡唑硼酸频哪醇酯(1.5g,7.7mmol)、2-苯氧乙基溴(3.2g,16mmol)、碘化钾(0.65g,3.85mmol)和Cs₂CO₃(9g,27.6mmol)混合后加入DMF(30mL)，70℃下反应过夜。反应液减压浓缩除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到1.24g黄色油状物，产率：51％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:315.3[M+1]⁺。

步骤2：化合物N-(3-((7-(1-(2-苯氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

在N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.40g,0.82mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入1-(2-苯氧乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.5g,1mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.1g,0.1mmol)和K₂CO₃(0.2g,1mmol)，再加入水(5mL)，然后置换氮气，加热到120℃下反应过夜。反应液冷却后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到0.3g黄色油状产物，产率：60％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:597.4[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-苯氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将N-(3-((7-(1-(2-苯氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.29g,0.49mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应8h。反应液减压浓缩后加入THF(15mL)和三乙胺(2mL)，室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，除去溶剂后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.08g黄色固体，产率：33％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:467.1[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.12(d,J＝2.1Hz,1H),10.26(s,1H),8.16(d,J＝10.6Hz,2H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.64(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,2H),6.97-6.88(m,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.40(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝10.2Hz,1H),6.24(dd,J₁＝17.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),5.74(dd,J₁＝10.2Hz,J₂＝1.7Hz,1H),4.46(t,J＝5.1Hz,2H),4.29(t,J＝5.1Hz,2H)。

实施例127

N-(3-((7-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

步骤1：化合物甲基(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

室温下，将(2-氯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.62g,8.34mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.59g,8.22mmol)和碳酸钾(2.32g,16.78mmol)溶于DMF(15mL)中，升温至80℃反应8h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到436mg淡黄色液体，产率：14.89％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:352.05[M+1]⁺。

步骤2：化合物(2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成

室温下，将甲基(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.40mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(101mg,0.21mmol)，碳酸钾(85mg,0.62mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)溶于二氧六环/水(v/v＝4/1,15mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至110℃，反应18h。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物进行柱色谱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到42mg黑色油状物，产率：31.80％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:634.80[M+1]⁺。

步骤3：化合物N-(3-((7-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成

将(2-(4-(2-(3-丙烯酰胺苯氧基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(56mg,0.088mmol)和三氟乙酸(2.9mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温反应7h。将反应液直接旋干，残余液溶于四氢呋喃(10mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，室温搅拌8h。将反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)，得到8mg黄色固体，产率：22.44％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:404.3[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)12.01(d,J＝2.1Hz,1H),10.13(s,1H),8.58(t,J＝1.9Hz,1H),8.18(s,1H),8.07-8.02(m,2H),7.82(s,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.7Hz,1H),6.87(s,2H),6.65(s,1H),5.35-5.30(m,1H),4.11-4.07(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.19(s,3H)。

通过实施例2的类似合成方法，制备得到表1所示的化合物：

表1 化合物的结构与MS数据

通过实施例4的类似合成方法，制备得到表2所示的化合物：

表2 化合物的结构与MS数据

通过实施例41的类似合成方法，制备得到表3所示的化合物：

表3 化合物的结构与MS数据

生物学活性

生物实施例1JAK1/2/3体外活性测试方法

本发明采用以下方法对所示的化合物进行生物试验：

1.采用Caliper Mobility Shift Assay检测化合物对JAK1/2/3酶抑制作用。

2.配制1倍激酶反应液：JAK2/3：50mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；10mMMgCl₂；2mM DTT。JAK1：25mM HEPES,pH 7.5；0.001％Brij-35；0.01％Triton；0.5mM EGTA；10mM MgCl₂。

3.配制反应终止液：100mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；0.2％CoatingReagent#3(Caliper，货号760050)；50mM EDTA。

4.酶配制(JAK1/2/3)：用1倍激酶反应液配制酶溶液，酶配制终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK 3(4nM)。

5.底物配制：用1倍激酶反应液配制底物溶液，底物配制终浓度见表4。

表4 底物配制终浓度

根据实验方法优化结果，实验采用384孔板(Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)进行检测，将JAK1/2/3酶浓度配制为JAK1(75nM)，JAK2(5nM)，JAK 3(10nM)，反应终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK 3(4nM)；底物Peptide FAM-P22浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；ATP配制浓度为JAK1(225μM)，JAK2(50μM)，JAK3(15.5μM)，反应终浓度为JAK1(90μM)，JAK2(20μM)，JAK3(6.2μM)；Peptide D(序列5-FAM-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2)浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；酶及底物均使用1倍激酶反应液配制。反应体系如表5所示。

表5 化合物对JAK1/2/3酶IC₅₀检测体系

采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔，每个样品利用双复孔检测8个浓度下化合物对JAK1/2/3酶的抑制作用，利用酶及底物反应孔作为阳性对照，无酶孔(激酶反应液)作为阴性对照。各孔按表5顺序加入相应样品、缓冲液及酶后，25℃(RT)恒温箱孵育10min，然后每孔加入已配置好的Peptide solution，并于28℃恒温孵育60min，加入反应终止液后，利用Caliper EZ Reader在FP485nM激发/525nM发射波长处进行检测，读取数据为转化率。利用Graph Pad Prism 5软件对化合物不同浓度下对JAK1/2/3酶抑制作用进行作图，计算IC₅₀，实验结果见表6。

表6 化合物的酶(JAK1/2/3)抑制数据

表6数据显示，本发明化合物对JAK3激酶具有较强的抑制作用，对JAK1和JAK2有一定抑制作用，体现出对JAK3良好的选择性。

生物实施例2BTK和EGFR^T790M体外活性测试方法

实验方法：

1.1×激酶缓冲液及终止实验缓冲液配制

(1)1×激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,0.01％Brij-35,10mM MgCl₂,2mM DTT)；

(2)终止实验缓冲液(100mM HEPES,pH 7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3,50mM EDTA)。

2.测试激酶的化合物准备：化合物连续稀释

(1)采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍，将100μL该浓度的化合物溶液转移至96孔板的一孔；如果化合物在10000nM开始测试，则在这一步准备500μM化合物的DMSO溶液；

(2)将化合物连续稀释4倍，共10个浓度梯度；

(3)将100μL 100％DMSO溶液加入到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照，标记此板为源板；

(4)准备一张中间板：分别将10μL各浓度化合物从源板中转移到中间板，并加入90μL 1×激酶缓冲液，振荡混匀10min；

3.准备实验板

从96孔板的中间板中对应孔转移5μL化合物溶液到对应的384孔板中；例如，96孔板中的A1转移到384孔板的A1和A2，96孔板中的A2转移到384孔板的A3和A4，以此类推。

4.激酶反应

(1)准备2.5×酶溶液：将酶加入1×激酶缓冲液中；

(2)准备2.5×肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入1×激酶缓冲液中；

(3)384孔实验板中已含有5μL DMSO含量为10％的化合物溶液；

(4)将10μL 2.5×酶溶液加入到含有5μL DMSO含量为10％的化合物溶液的384孔实验板中；

(5)室温孵育10min；

(6)将10μL 2.5×肽溶液加入384孔实验板中；

(7)激酶反应及终止：28℃孵育1小时，加入25μL终止缓冲液终止反应。

5.数据测量

读取数据并收集。

6.曲线拟合

(1)拷贝并转换测量的数据；

(2)转换为抑制率：

抑制率＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)*100；

其中“最大值”为DMSO对照值；“最小值”为无激酶对照孔数值。

(3)将数据输入相应分析软件Xlfit得出IC₅₀值，实验结果见表7。

表7 化合物的酶(BTK/EGFR^T790M)抑制数据

(注：N/A-未进行测定)

表7数据显示，本发明化合物对BTK和EGFR^T790M激酶均有较强的抑制作用。

生物实施例3测试化合物大鼠体内PK研究

SD大鼠经口灌胃给予5mg/kg或经尾静脉注射1mg/kg的测试化合物。给药后按时间点(0.083小时，0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时和24小时)眼眶静脉采血，收集于加K₂EDTA的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.1软件用非房室模型法计算药动学参数。

结论：本发明化合物清除率中等，在SD大鼠口服给药5mg/kg后，表现出较高的血药暴露量，同时半衰期合理，具备比较好的成药性。

以下表8提供了本发明实施例70化合物与PCT专利申请公开WO 2014081732A1中所述的JAK抑制剂(对比化合物)相比的效力数据。对比化合物为WO 2014081732A1中的Example 2：2-(3-acrylamidophenyl)-N-(tert-butyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine-7-carboxamide。

表8 对比数据

结论：本发明化合物实施例70的口服暴露量是对比化合物的42.7倍，清除率慢5.8倍，半衰期长一倍左右，表现出更好的体内稳定性，Vss在合理范围内；和对比化合物相比，优势明显。

对于本领域技术人员显而易见的是，本公开内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的消旋体以及药学上可接受的盐：

其中：

X为N或CR^x；

X¹和X²各自独立地为CR⁰或CR^x1；条件是X¹和X²中至少一个为CR^x1；

各R^x1独立地为如下子结构式：

X³为CR或N；

其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂或烷基；

各R^x和R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂或烷基；

各L¹独立地为-O-，-N(R^1a)-或-S(＝O)_p-；

1)R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，甲基，C_2-10烷基，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b或-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a；

各Cy独立地为Cy⁰；

2)R¹为芳基，杂芳基或稠合杂双环基；

各Cy独立地为Cy⁴；

Cy⁴为Cy⁰；

其中各Cy⁰独立地为芳基或杂芳基；

各L²独立地为-O-或-N(R^1a)-；

各L³独立地为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN或烷基；

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w或烷基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，烷基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基或环烷基，芳基烷基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R^m和R^w独立地为H，氘或烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

其中，所述的R，R^x，R^x1，R⁰，R¹，L¹，L²，Cy，Cy⁰，Cy⁴，R²，R³，R⁴，R^1a，R^a，R^b，R^m或R^w中的烷基，甲基，C_2-10烷基，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环烷基，杂环，芳基，芳基烷基，杂芳基，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a，-N(R^1a)-，任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各R⁵独立地为氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或烷基-C(＝O)-N(R⁶)-；

R⁶为H，氘或烷基；

各R⁵独立任选地被一个或多个选自氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基或卤代烷基所取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(I’)所示的化合物或式(I’)所示化合物的消旋体以及药学上可接受的盐：

3.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(Ia)所示的化合物或式(Ia)所示化合物的消旋体以及药学上可接受的盐：

其中：

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(Ib)所示的化合物或式(Ib)所示化合物的消旋体以及药学上可接受的盐：

其中：

Z¹和Z²各自独立地为N或CR^y；

各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基；

W为O，S，CH₂或NH。

5.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(Id)所示的化合物或式(Id)所示化合物的消旋体以及药学上可接受的盐：

其中：

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中各R^x和R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂或C_1-6烷基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中各R^x和R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂或C_1-4烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中各R^x和R⁰独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，甲基，乙基，丙基或异丙基。

9.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中1)R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，甲基，C_2-6烷基，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b或-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘或C_1-6烷基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C_3-8环烷基或C_6-10芳基C_1-6烷基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R^m和R^w独立地为H，氘或C_1-6烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

2)R¹为C_6-10芳基，C_1-9杂芳基或C_5-12稠合杂双环基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中1)R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，甲基，C_2-4烷基，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b或-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘或C_1-3烷基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C_3-8环烷基或C_6-10芳基C_1-3烷基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R^m和R^w独立地为H，氘或C_1-5烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

11.根据权利要求10所述的化合物，其中1)R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，甲基，C_2-4烷基，-(CR^mR^w)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-S(＝O)_p-NR^mR^w，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b或-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a；R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘或C_1-3烷基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，C_1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C_3-6环烷基或C_6-10芳基C_1-3烷基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

各R^m和R^w独立地为H，氘或C_1-4烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；

12.根据权利要求11所述的化合物，其中1)R¹为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，甲基，乙基，丙基，异丙基，-(CH₂)_n-COOR^1a，-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-NR^aR^b或-(CR^mR^w)_n-C(＝O)-N(R^1a)-(CR^mR^w)_n-OR^1a；或R¹为以下子结构式：

R¹任选地被一个或多个R⁵取代；

其中Y为O，S，NR^1a或CR^mR^w；

各s独立地为0，1，2或3；

各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基或异丙基；

R^a和R^b各自独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苄基或苯乙基；或R^a、R^b和与之相连的N原子一起形成以下子结构式：

各R^m和R^w独立地为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成以下子结构式：

2)R¹为苯基，茚基，萘基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，五唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，蝶啶基，萘啶基，苯并三唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，呋喃并[3,2-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基，呋喃并[2,3-b]吡啶基，呋喃并[2,3-c]吡啶基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1,2-苯并异噻唑基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基，苯并恶二唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并吡嗪基，吡啶并吡嗪基，嘌呤基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，1,3-苯并二恶茂烷基，2,3-二氢苯并呋喃基，噻吩并[3,2-b]吡啶基，噻吩并[2,3-c]吡啶基，噻吩并[2,3-b]吡啶基，1,4-苯并二恶烷基，吡啶-2(1H)-酮-3-基，吡啶-2(1H)-酮-4-基，吡啶-2(1H)-酮-5-基，吡啶-2(1H)-酮-6-基，吡嗪-2(1H)-酮-3-基或吡嗪-2(1H)-酮-5-基或吡嗪-2(1H)-酮-6-基；R¹任选地被一个或多个R⁵取代。

13.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN或C_1-6烷基；

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w或C_1-6烷基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各R^m和R^w独立地为H，氘或C_1-6烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN或C_1-3烷基；

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，-(CR^mR^w)_n-NR^mR^w或C_1-3烷基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各R^m和R^w独立地为H，氘或C_1-5烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN或C_1-3烷基；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各R^m和R^w独立地为H，氘或C_1-4烷基；或R^m、R^w和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中各R²独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，甲基，乙基，丙基或异丙基；

各R³和R⁴独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，COOH，C_1-3烷基，-CH₂-NHMe，-CH₂-NMe₂，-(CH₂)₂-NMe₂，-(CH₂)₃-NMe₂，-CH₂-NHEt，-CH₂-NEt₂，-(CH₂)₂-NEt₂或-(CH₂)₃-NEt₂；或各R³和R⁴独立地为以下子结构式：

17.根据权利要求1或2所述的化合物，

其中各Cy⁰独立地为C_6-10芳基或C_1-9杂芳基。

18.根据权利要求17所述的化合物，

其中各Cy⁰独立地为苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中各R⁵独立地为氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷氨基，氰基取代的C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷氧基，氰基取代的C_1-6烷氨基，C_3-8环烷基C_1-6烷基，C_2-10杂环基C_1-6烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9杂芳基或C_1-6烷基-C(＝O)-N(R⁶)-；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

R⁶为H，氘或C_1-6烷基；

各R⁵独立任选地被一个或多个选自氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基所取代。

20.根据权利要求1或19所述的化合物，其中各R⁵独立地为氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基，C_1-3烷氧基C_1-4烷氨基，氰基取代的C_1-4烷基，氰基取代的C_1-4烷氧基，氰基取代的C_1-4烷氨基，C_3-6环烷基C_1-4烷基，C_2-10杂环基C_1-4烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-4烷基，C_1-9杂芳基或C_1-4烷基-C(＝O)-N(R⁶)-；

其中各n独立地为0，1，2，3或4；

各p独立地为0，1或2；

R⁶为H，氘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基；

各R⁵独立任选地被一个或多个选自氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷氧基C_1-4烷基或卤代C_1-3烷基所取代。

21.根据权利要求3所述的化合物，其中X为N或CR^x；

X³为CR或N；

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂或C_1-3烷基；

各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷基；

L¹为-O-，-N(R^1a)-或-S(＝O)_p-；

L²为-O-或-N(R^1a)-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各p独立地为0，1或2；

各R^1a独立地为H，氘或C_1-3烷基。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中X为N或CR^x；

X³为CR或N；

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CR^y；

其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，甲基或乙基；

各R^y独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，-CF₃，-CH₂Cl，-CCl₃，-CH₂CF₃，-CF₂CF₃，-CH₂CCl₃，甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基；

L¹为-O-，-NH-或-S(＝O)_p-；

L²为-O-或-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各p独立地为0，1或2。

23.根据权利要求4所述的化合物，其中X为CH或N；

X³为CH或N；

Z¹和Z²各自独立地为N或CR^y；

W为O，S，CH₂或NH；

L¹为-O-，-NH-或-S(＝O)_p-；

L²为-O-或-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

24.根据权利要求5所述的化合物，其中X为CH或N；

X²为CH或N；

X³为CH或N；

Z¹、Z²和Z³各自独立地为N或CH；

L¹为-O-，-NH-或-S(＝O)_p-；

L²为-O-或-NH-；

L³为-C(＝O)-或-S(＝O)₂-。

25.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的药学上可接受的盐：

26.一种药物组合物，其包含权利要求1-25任意一项所述的化合物。

27.根据权利要求26所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物中的至少一种。

28.根据权利要求26或27所述的药物组合物，进一步地包含附加治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂，抗炎药，免疫调节剂或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的活性剂，用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。

29.权利要求1-25任意一项所述的化合物或权利要求26-28任意一项所述的药物组合物在制备药品中的用途，其中所述药品用于预防、处理、治疗或减轻患者自体免疫疾病或增殖性疾病。

30.根据权利要求29所述的用途，其中自体免疫疾病是狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病或淋巴瘤；其中增殖性疾病是结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。

31.一种使用权利要求1-25任意一项所述的化合物或权利要求26-28任意一项所述的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途。

32.根据权利要求31所述的用途，其中所述蛋白激酶为BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFR T790M。