CN102906095A - 作为syk和jak抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，其中变量Q和R1和R2如本文所述的定义，其抑制JAK和SYK并且对于治疗自身免疫疾病和炎性疾病有用。

Description

作为SYK和JAK抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物
本发明涉及新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，其为JAK和SYK抑制剂，并且选择性地抑制JAK3和用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。
蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加到蛋白质上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶使蛋白质在酪氨酸残基的醇部分上磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节物，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶点。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，有选择性的和有效的激酶活性抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶点。
JAK(JAnus激酶)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，其包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.16(1998)，pp.293-322)。在配体结合后JAK被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而启动信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录激活因子)的其它分子的停泊位点，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白、或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基因的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。
JAK/STAT信号传导已经牵涉到许多异常的免疫应答的调节，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥、风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，以及牵涉到实体和血液癌，例如白血病和淋巴瘤。
因此，JAK和STAT是多种潜在的交联的信号转导途径的成分(Oncogene 19(2000)，pp.5662-5679)，这表明了在不干扰其它信号转导路径的情况下特异性靶向于JAK-STAT路径的一个元件的难度。
JAK激酶(包括JAK3)在患有急性淋巴母细胞白血病的儿童的初级白血病细胞中大量表达，所述急性淋巴母细胞白血病是儿童癌症的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与调节细胞凋亡的信号相关联(Demoulin等，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中发挥基本作用。考虑到该JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物(包括对JAK3有选择性的那些化合物)可以用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science 302：875-878)。预期可有效治疗其中靶向于JAK路径或调节JAK激酶(特别是JAK3)的病症，所述的病症包括：白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病)、自身免疫疾病(例如糖尿病)和炎症(例如哮喘、变态反应)。下面更详细地论述能够受益于JAK3的抑制的病症。
然而，与JAK1、JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相比，JAK3具有更加受到限制和调节的表达。尽管某些JAK(JAK1、JAK2、Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有γc的细胞因子使用。因此，JAK3在细胞因子的细胞因子信号传导中发挥作用，迄今表明细胞因子受体使用普通的γ链；IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。其中JAK1与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，发生受体低聚化，导致结合的JAK激酶的胞质尾区接近并且帮助在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。该磷酸根转移导致JAK激酶的活化。
动物实验已经指出JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中发挥关键作用，而且JAK3对于维持T细胞功能是组成性所需的。通过这种新机理调节免疫活性，能够证明可用于治疗T细胞增殖病症(如移植排斥)和自身免疫疾病。
特别地，JAK3已经牵涉到多种生物过程。例如，已经表明由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3也在IgE受体-介导的肥大细胞脱颗粒响应中发挥关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经表明JAK3激酶的抑制预防I型超敏性反应(包括过敏反应)(Malaviya等，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。也表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶也牵涉到涉及以下疾病的机理：早期和晚期的风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000)，J.Immun.164：3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen等，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)；和异常的细胞生长(Yu等，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等，(1999)，Immunity 10：105-115)。
JAK3抑制剂作为免疫抑制剂用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病和需要免疫抑制的其它适应症的有效治疗。
JAK3的非造血系统表达也已经被报道，尽管其功能上的意义还有待阐明(J.Immunol.168(2002)，pp.2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，pp.2009-2018)，JAK3似乎不可能在其它组织或器官中具有必需的非冗余功能。因此，与免疫抑制药物的其它靶点相反，JAK3的受限制的分布是理想的。作用于具有限制于免疫系统的表达的分子靶点的药物可能导致最佳的效能:毒性比。因此，靶向JAK3理论上将在需要时提供免疫抑制(即作用于活跃地参与免疫应答的细胞)，而在这些细胞群体之外不产生任何作用。虽然在各种STAT-/-株系中已经描述了缺陷的免疫应答(J.Investig.Med.44(1996)，pp.304-311；Curr.Opin.Cell Biol.9(1997)，pp.233-239)，但是STAT的普遍分布和那些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实，已经使它们不作为免疫抑制的关键靶点的选择。
SYK(脾酪氨酸激酶)是非受体酪氨酸激酶，其对于经BCR信号的B细胞活化很重要。在与磷酸化的BCR结合后SYK变为活化的，并因此在BCR活化之后启动早期信号传导事件。SYK缺陷的小鼠表现出B细胞发育的早期阻断(Cheng等人Nature 378:303,1995；Turner等人Nature 378:298,1995)。因此，抑制细胞中SYK的酶活性被建议用于治疗自身免疫疾病，这是通过其在自身抗体生成中的作用而达到。
除了SYK在BCR信号传导和B细胞活化中的作用外，其还在FcεRI介导的肥大细胞脱颗粒作用和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK涉及包括哮喘在内的过敏性病症(在Wong等人Expert Opin InvestigDrugs 13:743,2004中综述)。SYK通过其SH2域结合于FcεRI的磷酸化的γ链上，并且对于下游信号传导是必要的(Taylor等人Mol.Cell.Biol.15:4149,1995)。SYK缺陷的肥大细胞表现出有缺陷的脱颗粒、花生四烯酸和细胞因子分泌(Costello等人Oncogene 13:2595,1996)。还显示了在肥大细胞中的抑制SYK活性的药理学药物(Yamamoto等人J Pharmacol ExpTher 306:1174,2003)。用SYK反义寡核苷酸类药物的治疗抑制在哮喘动物模型中抗原诱发的嗜酸细胞和嗜中性粒细胞的浸润(Stenton等人JImmunol 169:1028,2002)。SYK缺陷的嗜酸细胞还显示出响应于FcεR刺激的受损的活化(Lach-Trifilieffe等人Blood 96:2506,2000)。因此，SYK的小分子抑制剂将对于治疗过敏诱发的包括哮喘在内的炎性疾病有用。
考虑到预期受益于涉及调节JAK和/或SYK路径的治疗的多种病症，很明显的是，调节JAK和/或SYK路径的新化合物和使用这些化合物的方法将为很多患者提供实质上的治疗益处。本文所提供的是新的吡咯并吡嗪衍生物，其用于治疗针对JAK和/或SYK路径或抑制JAK和/或SYK激酶、特别是JAK3的病症，并且其在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中是治疗有效的。
本文所提供的新的吡咯并吡嗪衍生物选择性抑制JAK3，并且可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK路径并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪类的7位上的酰胺连接体与在该位置上具有其他基团的5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪类相比，为式I和I’化合物提供了意料不到的对于抑制JAK和Syk激酶的增强的活性。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。
本申请提供式I的化合物或其可药用盐，
Figure BDA00002433696500051
其中：
R1是H或OH；
R2是苯基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代；
每个R2’独立地是羟基、卤素、氧代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、氰基、低级氰基烷基、环烷基、杂环烷基、C(=O)R3或S(=O)2R3；
每个R3独立地是OH、环烷基或低级烷基；
Q是Q2、Q3或Q4；
Q2是杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基苯基、杂芳基、双环芳基或杂双环芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代；
Q2a是Q2b或Q2c；
Q2b是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；
Q2c是Q2d或Q2e；
或两个Q2a一起形成双环系统，任选地被一个或多个Q2b或Q2c取代；
Q2d是–O(Q2e)、–S(=O)2(Q2e)、–C(=O)N(Q2e)2、–S(O)2(Q2e)、–C(=O)(Q2e)、–C(=O)O(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)O(Q2e)或–N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2；
每个Q2e独立地是H或Q2e’；
每个Q2e’独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2f取代；
Q2f是Q2g或Q2h；
Q2g是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Q2h)；
Q2h是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2i取代；
Q2i是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
Q3是–O-Q3a、–S-Q3a、–C(=O)(Q3a)、–O(CH2)mC(=O)(Q3a)、–S(=O)(Q3a)、–S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)2、–N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)C(=O)(Q3a)、–C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2或–N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2；
每个Q3a独立地是Q3b或Q3c；
m是0、1或2；
Q3b是H；
Q3c是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3d取代；
每个Q3d独立地是Q3e或Q3f；
Q3e是卤素或羟基；
Q3f是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3g取代；
或两个Q3f一起形成环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3g取代；
每个Q3g独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、酰胺基或低级烷氧基；
Q4是Q4a或Q4b；
Q4a是羟基、卤素或氰基；
Q4b是低级烷基、低级烷氧基、低级炔基、低级链烯基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，任选地被一个或多个Q4c取代；
Q4c是Q4d或Q4e；
每个Q4d独立地是卤素、羟基或氰基；
每个Q4e独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q4f取代；并且
每个Q4f独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基。
本申请提供了治疗炎性或自身免疫性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的式I的化合物。
定义
本文所用的用语“一种”实体是指一个或多个该实体；例如，一种化合物是指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一种”、“一个或多个”和“至少一个”在本文能够互换使用。
术语“如上文所定义的”是指发明概述中所提供的每一组的最宽泛的定义或者最宽泛的权利要求。在下文所提供的所有其他实施方案中，能够出现在每一个实施方案中的和未明确定义的取代基保持发明概述中所提供的最宽泛的定义。
如在本说明书中所用的，不论是在过渡性用语中或是在权利要求中，术语“包含”和“包括”被解释为具有开放终点的含义。即，该术语被解释为与术语“至少具有”或“至少包括”含义相同。当用于方法的文字中时，术语“包含”是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括其他的步骤。当用于化合物或组合物的文字中时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括其他的特征或组分。
如本文所用的，除非另有特殊说明，词语“或”是以“和/或”的“包括性”含义使用，而不是“或”的“排除性”含义。
本文使用的术语“独立地”是指变量适用于任意一种情况，而不必考虑在相同的化合物中具有相同或不同的定义的变量是否存在。因此，在化合物中，其中R"出现了2次并且被定义为“独立地是碳或氮”时，2个R"都能够是碳，2个R"都能够是氮或者一个R"能够是碳而另一个是氮。
当任意的变量(例如R1、R2或Q)在描述本发明所用的或请求保护的化合物的任意部分或化学式中出现1次以上时，在每一种情况下其在各个情况下的定义是相互独立的。而且，取代基和/或变量的组合只有在该化合物得到稳定的化合物时才是允许的。
键末端的符号“＊”或者穿过键的“------”都表示将官能团或其他化学部分连接到分子的其他部分上的点。因此，例如MeC(=O)OR4，其中
Figure BDA00002433696500081
或
Figure BDA00002433696500082
插入环系统的键(其与连接在不同的端点的键不同)表示该键可以连接到任意的合适的环原子上。
如本文所用的术语“任选的”或“任选地”是指其后所述的事件或情形可以、但非必需发生，并且该表述包括事件或情形发生的情况和事件或情形未发生的情况。例如，“任选地取代的”是指任选地取代的部分可以代表氢或取代基。
如本文所用的用语“一起形成双环系统”是指连接从而形成双环系统，其中每一个环可以由4-7个碳原子或4-7个碳和杂原子组成，并且可以是饱和的或不饱和的。
术语“约”用于本文是指近似地、在其左右、粗略地或在周围。当术语“约”连同数字范围使用时，其通过扩展所述的数值的上下边界修饰该范围。通常，本文使用术语“约”是指所述值的上下差异20%的数值。
可以结合本文所述的定义从而形成化学上相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”、“环烷基烷基”等。当术语“烷基”用作在另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这是指上文所定义的烷基基团，其被1-2个选自另一个明确命名的基团的取代基取代。因此，例如，“苯基烷基”是指具有1-2个苯基取代基的烷基基团，并且因此其包括苄基、苯乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1-2个烷基氨基取代基的烷基基团。“羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的，使用术语“羟基烷基”定义以下所定义的杂烷基基团的亚组。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基基团。
式I的化合物可以表现出互变异构现象。互变异构的化合物能够存在2种或多种互变的种类。共价结合的氢原子在2个原子之间迁移导致了质子异变的互变异构体。互变异构体通常处于平衡，并且分离单独的互变异构体的企图通常得到混合物，混合物的化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡点取决于分子内的化学性质。例如，在许多脂肪族醛和酮中，例如乙醛，酮式占优势；而在酚中，烯醇式占优势。常见的质子异变的互变异构体包括酮/烯醇(-C(=O)-CH-与-C(-OH)=CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(=O)-NH-与-C(-OH)=N-)和脒(-C(=NR)-NH-与-C(-NHR)=N-)互变异构体。后2种在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本发明所属的领域的技术人员所通常理解的含义。本文参考本领域的技术人员已知的各种方法学和文献材料。阐述药理学的一般原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版,McGrawHill Companies Inc.，纽约(2001)。技术人员已知的任意合适的材料和/或方法能够用于实施本发明。然而，记载了优选的材料和方法。除非另有说明，在以下的说明书和实施例中参考的材料、试剂等可以从商业来源得到。
本文所用的术语“酰基”是指式-C(=O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。本文所用的该术语或“烷基羰基”是指式C(=O)R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。术语C1-6酰基是指-C(=O)R基团含有6个碳原子。如本文所用的术语“芳基羰基”是指式C(=O)R的基团，其中R是芳基基团；如本文所用的术语“苯甲酰基”是指其中R是苯基的“芳基羰基”基团。本文所用的术语“羰基”是指式C(=O)的基团。本文所用的术语“氧代”是指式(=O)的基团，其可以连接在碳原子或杂原子上。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的无支链的或有支链的链状的、饱和的、一价的烃基。术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或有支链的链状烃基。本文所用的“C1-10烷基”是指由1-10个碳组成的烷基。烷基基团的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”用作在另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这是指被1-2个选自其他明确命名的基团的取代基取代的如上所定义的烷基基团。因此，例如，“苯基烷基”是指R'R"-基，其中R'是苯基基团，并且R"是如本文所定义的亚烷基，可以理解苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基。类似地解释术语“芳基烷基”或“芳烷基”，其中R'是芳基。类似地解释术语“杂芳基烷基”，其中R'任选地是芳基或杂芳基。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如上所定义的无支链的或有支链的链状烷基基团，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。术语“低级卤代烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或有支链的链状烃残基，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。
除非另有说明，如本文所用的术语"亚烷基"是指1-10个碳原子的二价的饱和的直链烃基(例如(CH2)n)或2-10个碳原子的支链的饱和的二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除了亚甲基的情况，亚烷基基团的开放价不连接到相同的原子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其异构体。本文所用的“低级烷氧基”是指具有如前所定义的“低级烷基”基团的烷氧基基团。本文所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文所用的术语“羟基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中在不同的碳原子上的1-3个氢原子被羟基基团代替。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和的碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的"C3-7环烷基"是指在碳环中由3-7个碳组成的环烷基。
除非另外指明，术语“环烯基”是指包含5-7个碳原子的部分不饱和的碳环，且在环中具有碳碳双键。例如C5-6环烯基是指具有5-6个碳原子的环烯基基团。在某些实施方案中，环烯基基团在环中具有一个碳碳双键。在某些实施方案中，环烯基基团在环中具有多个碳碳双键。但是，环烯基环不是芳香性的。环烯基基团可以任选地被一个或多个取代基取代。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“氨基”包括-NR2，其中R基团各自独立地是H或低级烷基，其中低级烷基如本文所定义。氨基基团的实例包括二甲基氨基、甲基氨基和NH2。
如本文所用的术语“芳基”是指单环或双环(还称作“双环芳基(biaryl)”)的取代或未取代的碳环芳香基团。芳基基团的实例是苯基、萘基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指5-18个环原子的单环、双环(杂双环芳基(heterobiaryl))或三环基团，其具有至少一个芳香环，每个环含有4-8个原子，包含一个或多个N、O或S杂原子，其他的环原子是碳，可以理解的是杂芳基的连接点将在芳香环上。如本领域的技术人员所熟知的，杂芳基环具有比其全碳的对应部分较少的芳香性。因此，出于本发明的目的，杂芳基基团仅需要具有某些程度的芳香性。杂芳基部分的实例包括具有5-6个环原子和1-3个杂原子的单环芳香杂环，其非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、
Figure BDA00002433696500121
唑基、异
Figure BDA00002433696500122
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑啉基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻二唑基和
Figure BDA00002433696500123
二唑啉基，其能够任选地被一个或多个、优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分(也称为杂双环芳基)的实例非限制性地包括喹啉基、吲唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑、苯并异
Figure BDA00002433696500125
唑、苯并噻唑、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和苯并异噻唑。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”是指一价的饱和的环状基，其由一个或多个环、优选1-2或3个环组成，每个环有3-8个原子，包含一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子(选自N、O或S(=O)0-2)，其中连接点能够通过碳原子或杂原子，并且其能够任选地独立地被一个或多个、优选1或2或3个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂环基的实例非限制性地包括氮杂环丁基、吡咯烷基、六氢氮杂
Figure BDA00002433696500131
基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、
Figure BDA00002433696500132
唑烷基、噻唑烷基、异
Figure BDA00002433696500133
唑烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、异二氢吲哚基、二氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢咔啉基、咪唑啉基、硫吗啉基和奎宁环基。
用语“器官排斥反应”包括在血管化和/或非血管化(例如骨髓、胰岛细胞)的移植物的情况中的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
JAK和Syk抑制剂
在式I或I’的一个变通方案中，R2是苯基、环烷基或杂环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是苯基、环烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代。
在式I或I’的一个变通方案中，R1是H，R2是苯基或杂环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代，且Q是环烷基或杂芳基。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是杂环烷基，R2’是C(=O)R3或S(=O)2R3，且R3是低级烷基。
在式I或I’的一个变通方案中，R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基，杂芳基或–O-Q3a，其中Q3a是苯基，任选地被一个或多个Q3d取代。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或吡唑基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或吡唑基，其各自任选地被低级烷基取代。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基，任选地被一个或多个Q2a取代。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环丙基。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基，任选地被一个或多个Q2a取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是杂芳基，任选地被一个或多个Q2a取代。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是杂芳基，任选地被一个或多个Q2a取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q3d是卤素或两个Q3d一起形成环烷基，任选地被一个或多个Q3g取代。
在式I或I’的一个变通方案中，Q3g是酰胺基。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是苯基或杂环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是苯基，任选地被一个或多个R2’取代。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是杂环烷基，任选地被一个或多个R2’取代。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是苯基，任选地被一个或多个R2’取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是杂环烷基，任选地被一个或多个R2’取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代，R2是杂环烷基，任选地被一个或多个R2’取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是杂芳基或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是杂芳基，任选地被一个或多个R2’取代。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是环烷基，任选地被一个或多个R2’取代。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是杂芳基，任选地被一个或多个R2’取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，R2是环烷基，任选地被一个或多个R2’取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代，R2是杂芳基或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，R2’是羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氰基、C(=O)R3或S(=O)2R3。
在式I或I’的一个变通方案中，R2’是C(=O)R3或S(=O)2R3，且R3是低级烷基。
在式I或I’的一个变通方案中，R2’是C(=O)R3，且R3是低级烷基。
在式I或I’的一个变通方案中，R2’是S(=O)2R3，且R3是低级烷基。
在式I或I’的一个变通方案中，R2’是C(=O)R3或S(=O)2R3，R3是低级烷基，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，R2’是C(=O)R3，R3是低级烷基，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，R2’是S(=O)2R3，R3是低级烷基，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代，R2’是C(=O)R3或S(=O)2R3，R3是低级烷基，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代，R2’是C(=O)R3，R3是低级烷基，且R1是H。
在式I或I’的一个变通方案中，Q是环烷基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代，R2’是S(=O)2R3，R3是低级烷基，且R1是H。
本申请提供了式I’化合物或其可药用盐，
Figure BDA00002433696500161
其中：
R1是H或OH；
R2是苯基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代；
R2’各自独立地是羟基、卤素、氧代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、C(=O)R3或S(=O)2R3；
R3各自独立地是OH或低级烷基；
Q是Q2、Q3或Q4；
Q2是杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基苯基、杂芳基、双环芳基或杂双环芳基，任选地被一个或多个Q2a取代；
Q2a是Q2b或Q2c；
Q2b是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；
Q2c是Q2d或Q2e；
或两个Q2a一起形成双环系统，任选地被一个或多个Q2b或Q2c取代；
Q2d是–O(Q2e)、–S(=O)2(Q2e)、–C(=O)N(Q2e)2、–S(O)2(Q2e)、–C(=O)(Q2e)、–C(=O)O(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)O(Q2e)或–N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2；
Q2e各自独立地是H或Q2e’；
Q2e’各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2f取代；
Q2f是Q2g或Q2h；
Q2g是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Q2h)；
Q2h是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2i取代；并且
Q2i是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
Q3是–O-Q3a、–S-Q3a、–C(=O)(Q3a)、–O(CH2)mC(=O)(Q3a)、–S(=O)(Q3a)、–S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)2、–N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)C(=O)(Q3a)、–C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2或–N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2；
Q3a各自独立地是Q3b或Q3c；
m是0、1或2；
Q3b是H；
Q3c是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3d取代；并且
Q3d各自独立地是Q3e或Q3f；
Q3e是卤素或羟基；
Q3f是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3g取代；并且
Q3g各自独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
Q4是Q4a或Q4b；
Q4a是羟基、卤素或氰基；
Q4b是低级烷基、低级烷氧基、低级炔基、低级链烯基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，任选地被一个或多个Q4c取代；
Q4c是Q4d或Q4e；
Q4d各自独立地是卤素、羟基或氰基；
Q4e各自独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q4f取代；
Q4f各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基。
本申请提供治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。
本申请提供上述的方法，其进一步地包含施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供治疗炎性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。
本申请提供治疗风湿性关节炎的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。
本申请提供治疗哮喘的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。
本申请提供上述的方法，其中增殖性疾病是癌。
本申请提供治疗B-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物，所述的免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供预防或治疗所有形式的器官排斥反应的方法，其包含向对其有需要的患者施用式I或I’的化合物，所述的器官排斥反应包括血管化或非血管化的移植物的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
本申请提供抑制JAK3活性的方法，其包含施用式I或I’的化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供抑制SYK活性的方法，其包含施用式I或I’的化合物，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用治疗有效量的抗炎化合物和式I或I’的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用治疗有效量的免疫抑制化合物和式I或I’的化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂相混合的式I或I’的化合物。
本申请提供上述的式I或I’的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供了用于治疗炎性或自身免疫疾病的上文所述化合物。
本申请提供了用于治疗任何一种上文所述疾病的上文所述化合物。
本申请提供式I或I’的化合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。
本申请提供式I或I’的化合物在制备治疗自身免疫疾病的药物中的用途。
本申请提供了如本文所述的化合物或方法。
以下的表中提供了本发明所包括的和在本发明的范围内的代表性化合物的实例。以下提供这些实例和制备例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被理解为限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明和代表。
通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0，用于生成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute电脑化系统。如果在描绘的结构和结构所给的名称之间存在不一致，以描绘的结构为准。此外，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗体或虚线标明，则将该结构或部分结构解释为包括其全部立体异构体。
表I描述了根据式I的举例性的化合物。
Figure BDA00002433696500201
Figure BDA00002433696500211
Figure BDA00002433696500221
Figure BDA00002433696500241
Figure BDA00002433696500251
Figure BDA00002433696500261
Figure BDA00002433696500271
以下的流程、制备和实施例说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供以下这些实施例和制备是为了使本领域的技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应理解为限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明和代表。
合成
吡咯并吡嗪上的多种基团的引入在2009年2月20日提交的美国申请系列号12/378,837、2009年2月20日提交的12/378,869、2009年2月20日提交的12/378,971、2009年2月20日提交的12/378,977和2009年2月20日提交的12/378,978中公开，其各自清楚地引入本文作为参考。
具体而言，上文提及的申请中的合成内容，以及在流程1中提出的方法和那些在下文提出的方法和实施例，描述了合成细节，从而能够引入多种包括在下文通用结构式I的Q位的基团。
Figure BDA00002433696500281
例如，美国申请系列号12/378,837公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是H、羟基、氰基或卤素；或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，其各自任选被取代。
例如，美国申请系列号12/378,869公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是被两个取代基取代的苯基，所述取代基一起形成杂环或杂芳基环系，其各自任选被取代。
例如，美国申请系列号12/378,971公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是–O-Q3a、–S-Q3a、–C(=O)(Q3a)、–O(CH2)mC(=O)(Q3a)、–S(=O)(Q3a)、–S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)2、–N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)C(=O)(Q3a)、–C(=O)N(Q3a)2或–N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2，其中m是0、1或2，且Q3a各自独立地是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被取代，或H。
例如，美国申请系列号12/378,977公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是苯基或吲哚基，其各自任选被取代。
例如，美国申请系列号12/378,978公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被取代。
在流程1的合成细节以及下文所提出的方法和实施例中，描述了能够引入包括在上文通用结构的R1和R2位置的基团的合成制备方法。
制备本发明化合物的代表性方法通过下文流程1进行概括：
在上文流程1中，R1可以是H或OH；R2可以是苯基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代；R2’可以各自独立地是羟基、卤素、氧代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、C(=O)R3或S(=O)2R3；R3可以各自独立地是OH或低级烷基；Q可以是Q2、Q3或Q4；Q2可以是杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基苯基、杂芳基、双环芳基或杂双环芳基，任选地被一个或多个Q2a取代；Q2a可以是Q2b或Q2c；Q2b可以是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；Q2c可以是Q2d或Q2e；或两个Q2a一起形成双环系统，任选地被一个或多个Q2b或Q2c取代；Q2d可以是–O(Q2e)、–S(=O)2(Q2e)、–C(=O)N(Q2e)2、–S(O)2(Q2e)、–C(=O)(Q2e)、–C(=O)O(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)O(Q2e)或–N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2；Q2e可以各自独立地是H或Q2e’；Q2e’可以各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2f取代；Q2f可以是Q2g或Q2h；Q2g可以是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Q2h)；Q2h可以是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2i取代；且Q2i可以是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；Q3可以是–O-Q3a、–S-Q3a、–C(=O)(Q3a)、–O(CH2)mC(=O)(Q3a)、–S(=O)(Q3a)、–S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)2、–N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)C(=O)(Q3a)、–C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2或–N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2；Q3a可以各自独立地是Q3b或Q3c；m可以是0、1或2；Q3b可以是H；Q3c可以是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3d取代；且Q3d可以各自独立地是Q3d可以是Q3e或Q3f；Q3e可以是卤素或羟基；Q3f可以是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3g取代；且Q3g可以各自独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；Q4可以是Q4a或Q4b；Q4a可以是羟基、卤素或氰基；Q4b可以是低级烷基、低级烷氧基、低级炔基、低级链烯基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，任选地被一个或多个Q4c取代；Q4c可以是Q4d或Q4e；Q4d可以各自独立地是卤素、羟基或氰基；Q4e可以各自独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q4f取代，且Q4f可以各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基。
以下制备例公开并例证了本发明中间体化合物的制备方法。提供以下制备例使得本领域技术人员能更加清晰的理解并实施本发明。
制备例1
Figure BDA00002433696500321
方法A
步骤1
向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(5.0g,25.2mmol)在1,4-二
Figure BDA00002433696500322
烷(100mL)的部分混悬液中加入2.0M的NaOH水溶液(25mL,50.0mmol)和37%甲醛水溶液(19mL,252mmol)。将该深色均质的反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发有机物。将水层用1.0M HCl中和，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机物浓缩，得到2.6g橙色固体。放置后，在水层中形成浓稠褐色沉淀。经过滤收集沉淀并干燥。将该褐色固体用热的10%MeOH/EtOAC萃取(3x 200mL)。将萃取物合并并蒸发，得到其它3.05g橙色固体。总产量是5.65g(87%)的(2-溴-7-羟基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇。
步骤2
向(2-溴-7-羟基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇(5.65g,21.9mmol)在THF(150mL)的混悬液中加入2.0M的NaOH水溶液(33mL,66mmol)。将该均质的反应混合物搅拌过夜，随后减压除去有机物。将水性残余物用1.0M的HCl水溶液调至pH4。将所得沉淀经过滤收集，并用H2O冲洗，得到3.68g黄色固体。将滤液用EtOAc萃取(2x)，并将有机物减压浓缩，得到其它0.92g黄色固体。总产量是4.60g(92%)的(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-甲醇。
步骤3
通过小心将浓H2SO4(2.3mL)加入CrO3(2.67g)中，随后用H2O稀释成10mL来制备琼斯试剂的储备液(2.67M)。向(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-甲醇(4.6g,20.1mmol)在丙酮(300mL)的部分混悬液中缓慢加入琼斯试剂(9mL,24.0mmol)。加入过程中原料逐步溶解，并形成浓稠的绿色沉淀。将反应混合物搅拌15分钟，随后用i-PrOH(2mL)猝灭，并用硅藻土过滤，用丙酮冲洗。将滤液浓缩，得到4.76g的2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄-橙色固体，其不经进一步纯化直接使用。在0°C下向该固体在DMF(50mL)的溶液中加入NaH(60%在矿物油中的溶液,1.2g,30.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后冷却至0°C，并缓慢加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(4.3mL,24.1mmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌1小时，随后用H2O萃取，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用H2O(3x)和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经SiO2色谱纯化(20%-30%EtOAc/己烷)，以分离3.82g(53%)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄色固体。
方法B
步骤1
在干燥的圆底烧瓶中，将2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(5.0g,25.2mmol)溶于DMF(50mL)。将反应混合物冷却至0°C，并加入氢化钠(60%矿物油中的分散体系,1.22g,30.6mmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌15分钟，随后冷却至0°C，并缓慢加入SEM-Cl(5.4mL,30.4mmol)。加完后，移去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用50mL水猝灭，并用150mL乙醚(2次)萃取。将合并的有机层用30mL水洗涤两次，并用30mL盐水洗涤一次，随后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收在~20g SiO2上，并经200g的SiO2用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-15%EtOAc)色谱分离。合并全部包含产物的流份，并浓缩得到6.61g(80%)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，为浅黄色油状物，其逐渐固化。
步骤2
在圆底烧瓶中，将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(6.58g,20.0mmol)溶于氯仿(戊烯稳定化的,120mL)中，并加入氯亚甲基二甲基氯化铵(10.3g,80.2mmol)。反应混合物回流搅拌8小时并将稳定的氮气流通过反应混合物。将该深褐色溶液冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物用~100mL饱和NaHCO3溶液小心猝灭(注意：放热)，并随后用200mL乙醚萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收在~20g SiO2上，并经200g的SiO2用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-25%EtOAc)色谱分离。合并全部包含产物的流份，并浓缩得到5.92g(83%)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛和2-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛的约3:1的混合物，为黄色固体。
制备例2
Figure BDA00002433696500341
在烧瓶中，将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(3.11g,8.74mmol)溶于二烷(120mL)和H2O(30mL)中，并将该混合物冷却至0°C。加入氨基磺酸(5.09g,52.4mmol)，随后经另外的漏斗历经15分钟加入亚氯酸钠(1.28g,11.4mmol)和磷酸二氢钾(14.3g,104.9mmol)在H2O(75mL)中的溶液。历经2小时将该混合物加温至室温。将所得黄色固体滤出，用H2O和己烷洗涤并干燥。随后将滤液用EtOAc萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到另一批产物。得到总量3.71g的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸，为黄色固体。
制备例3
Figure BDA00002433696500351
步骤1
将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(0.33g,0.93mmol)、环丙基硼酸(0.12g,1.39mmol)、三环己基膦(0.026g,0.09mmol)、乙酸钯(II)(0.01g,0.046mmol)和磷酸三钾(0.63g,2.97mmol)在4mL甲苯和0.5mL水的混合物中通入氩气5分钟，随后在100°C加热18小时。将冷却的混合物经硅藻土柱过滤，用EtOAc洗涤，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用10%EtOAc/己烷洗脱纯化，得到0.24g(81%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄色粉末。
步骤2
在0°C下向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(0.24g,0.75mmol)在1,4-二
Figure BDA00002433696500352
烷(10mL)和水(2mL)的溶液中加入氨基磺酸(0.44g,4.54mmol)。随后逐滴加入亚氯酸钠(0.09g,0.98mmol)和磷酸二氢钾(1.22g,9.0mmol)在6mL水中的溶液。加完后，将反应混合物加温至室温，并搅拌2小时，随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用己烷研磨，得到0.22g(87%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸，为浅黄色粉末。
药物组合物和给药
可以将本发明的化合物配制到各种口服给药剂型和载体中。口服给药的形式可以是片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。本发明的化合物当由其他的给药途径(包括连续(静脉滴注)局部肠胃外的、肌肉内的、静脉内的、皮下的、经皮的(其可以包括渗透促进剂)、经颊的、经鼻的、吸入和栓剂给药等)给药时是有效的。优选的给药方式通常是使用方便的每日给药方案的口服，能够根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应对其进行调节。
可以将本发明的化合物及其可药用盐与1种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂型。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，具有或没有另外的活性化合物或物质，并且单位剂型可以含有与预计使用的每日剂量范围相匹配的任意合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以固体(例如片剂或填充的胶囊)、半固体、粉末、缓释制剂或液体(例如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服的填充的胶囊)使用；或者以用于直肠或阴道给药的栓剂的形式；或者以肠胃外使用的无菌注射液的形式。典型的制剂将含有约5%至约95%的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员将理解活性成分能够依据靶器官或组织和依据需要的剂量和药物代谢动力学参数而存在于不同的制剂中。
本文所用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用的赋形剂。本发明的化合物能够单独给药，但是通常与根据预计的给药途径和标准的制药实践选择的1种或多种合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药。
“可药用的”是指其可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用。
活性成分的“可药用盐”形式也可以最初赋予活性成分在非盐的形式中所没有的需要的药物代谢动力学性质，甚至可以在其体内治疗活性方面正面地影响活性成分的药效学。用语化合物的“可药用盐”是指可药用的并且具有需要的母体化合物的药理活性的盐。所述盐包括：(1)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的或与有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时所形成的盐。
固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是1种或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉末剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以合适的比例与具有必要的结合容量的载体混合，并且压制成需要的形状和尺寸。合适的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适用于口服给药，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬剂。这些包括预计在使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中、例如在水性丙二醇溶液中进行制备，或者其可以含有乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液能够通过将活性成分溶解于水中并且加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂进行制备。水性混悬剂能够通过将细碎的活性成分分散于含有粘性材料(例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他已知的助悬剂)的水中进行制备。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)并且其可以是在安瓿、预填充注射器、小容量输液中或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。组合物可以采用如混悬剂、溶液剂或在油性或水性载体中的乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且其可以含有配方剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前用合适的溶媒(例如无菌、无热源的水)重构的粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冷冻干燥而得到。
本发明的化合物可以配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗液或者以透皮贴剂向表皮局部给药。例如，软膏剂和乳膏剂可以与添加了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基进行配制。洗液可以与水性或油性基进行配制并且通常也将含有1种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部给药的制剂包括：在矫味的基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可以配制用于以栓剂给药。首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化并且使活性成分均匀分散，例如通过搅拌。然后将熔融的均一的混合物倒入常规尺寸的模具，使其冷却和固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。本领域已知，除了活性成分、还含有这些载体的阴道栓剂、填塞剂、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是合适的。
本发明的化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规的方法，例如用滴管、吸量管或喷雾器，溶液剂和混悬剂可以直接应用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供制剂。在滴管或吸量管的后一种情况中，这可以通过患者施用合适的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾器的情况中，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药、特别是向呼吸道给药，并且其包括鼻内给药。化合物通常具有小粒径，例如5微米或更小的量级。该粒径可以通过本领域已知的方法得到，例如通过微粉化。以具有合适的抛射剂的加压包装提供活性成分，抛射剂例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂也可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。通过量阀可以控制药物的剂量。或者可以以干粉的形式提供活性成分，例如在合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中将形成凝胶。粉末组合物可以是单位剂量形式，例如以如明胶的胶囊或药盒或泡罩包装，可以通过吸入器从其中施用粉末。
当需要的时候，制剂能够用适合于活性成分的缓释或控释给药的肠包衣进行制备。例如，本发明的化合物能够配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必需的时和当患者对治疗方案顺应性是至关重要的时，这些给药系统是有优势的。在经皮给药系统中的化合物经常附着到粘附皮肤的固体支撑物上。目的化合物也能够与渗透促进剂(例如氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))联合。通过手术或注射将缓释给药系统皮下插入到皮下层。皮下植入物在脂溶性膜(例如硅酮橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中包裹化合物。
具有药物载体、稀释剂和赋形剂的合适的制剂记载于由E.W.Martin编辑的Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995,MackPublishing Company,第19版,Easton,宾夕法尼亚州。有经验的制剂科学家在说明书的教导下可以改变制剂从而提供用于特定的给药途径的大量制剂，但不会致使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
例如，通过微小的改变(成盐、酯化等)可以容易地实现本发明的化合物的改变从而使其在水或其他溶媒中更稳定，这属于本领域的普通技术。为了控制本发明的化合物的药物代谢动力学从而使患者体内的有益效果最大化，可改变特定的化合物的给药途径和剂量方案，这也属于本领域的普通技术。
本文所用的术语“治疗有效量”是指为了减少个体中的疾病的症状所需的量。根据每一种特定的情况中的个体需求调整剂量。剂量能够在宽范围内变化，这取决于大量因素，例如所治疗的疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状况、患者接受治疗的同时所用的其他药物、给药途径和形式、和参与的医师的偏好和经验。对于口服给药，在每天约0.01到约1000mg/kg体重之间的每日剂量应当适用于单一疗法和/或联合治疗。优选的每日剂量是在约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选的是在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选的是在每天1.0和约10mg/kg体重之间。因此，对于向70kg的人给药，剂量范围将是每天约7mg至0.7g。每日剂量能够以单一剂量或分开的剂量施用，通常每天给药在1和5次之间。通常，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始。其后，以小的增量来增加剂量直至达到各患者的最佳效果。治疗本文所述的疾病的普通技术人员不需要过度的实验，依赖其个人的知识、经验和本申请的内容，将能够确定对给定的疾病和患者的本发明化合物的治疗有效量。
药物制剂优选是单位剂量形式。以这种形式，将制剂再分成含有合适的量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式能够是包装的制剂，所述的包装含有离散数量的制剂，例如包裹的片剂、胶囊、和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂量形式本身也能够是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其能够是以包装形式的合适数量的任意的这些形式。
适应症和治疗方法
本文提供的新的吡咯并吡嗪衍生物选择性的抑制JAK3，并用于治疗自身免疫和炎性疾病。本发明化合物调节JAK和/或SYK路径并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪类的7位上的酰胺连接体与在该位置上具有其他基团的5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪类相比，为式I和I’化合物提供了意料不到的对于抑制JAK和Syk激酶的增强的活性。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。
本申请提供了治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了上述的方法，其进一步地包含施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供上述的方法，其中增殖性疾病是癌。
本申请提供治疗B-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物，所述的免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供预防或治疗所有形式的器官排斥反应的方法，其包含向对其有需要的患者施用式I的化合物，所述的器官排斥反应包括血管化或非血管化的移植物的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
本申请提供抑制JAK3活性的方法，其包含施用式I的化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供抑制SYK活性的方法，其包含施用式I的化合物，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用治疗有效量的抗炎化合物和式I的化合物。
本申请提供了治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用治疗有效量的免疫抑制化合物和式I的化合物。
以下的实施例举例说明本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供以下这些实施例和制备是为了使本领域的技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应理解为限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明和代表。
实施例
缩写
常用的缩写词包括：乙酰基(Ac)、偶氮-二-异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧基羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或Boc酐(Boc2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二苄叉丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲
Figure BDA00002433696500431
六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、六甲基二硅基胺锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms或MS)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、N-羧基酐(NCA)、N-氯丁二酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅每平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)、叔丁基二甲基硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙基胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-双-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure BDA00002433696500432
四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧酐(UNCA)。惯用的命名(包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新)当其与烷基部分一起使用时具有其常规的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclaure in OrganicChemistry)，IUPAC 1979Pergamon Press，Oxford)。
实施例1
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环戊基]-酰胺
Figure BDA00002433696500441
步骤1
在150mL圆底烧瓶中，将1-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸(1.00g,4.36mmol)溶于丙酮(30mL)。加入碳酸钾(1.51g,10.9mmol)，随后加入碘甲烷(0.41mL,6.54mmol)。将反应混合物回流加热过夜，随后冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物在乙醚和H2O之间分配。将水层用乙醚萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，并随后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.1g(99%)的1-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸甲酯，为白色固体。
步骤2
在50mL的3颈圆底烧瓶中，将1-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸甲酯(0.60g,2.47mmol)溶于THF(16mL)。将该溶液冷却至0°C，并历经10分钟逐滴加入甲基溴化镁(3.0M的Et2O溶液,3.0mL,9.0mmol)。将反应混合物缓慢加温至室温过夜。将反应混合物冷却至0°C，并用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用1.0M的HCl水溶液稀释，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经24g的SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-20%EtOAc)纯化，得到0.31g(51%)的[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。
步骤3
在25mL圆底烧瓶中，将[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.31g,1.27mmol)溶于1.0M HCl的MeOH溶液(8.2mL,8.2mmol)中。将反应混合物在50°C搅拌4小时，随后冷却至室温，并减压浓缩，得到0.23g(96%)的2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物，为灰白色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4
在圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(150mg,0.45mmol)、2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物(115mg,0.64mmol)、EDC(95mg,0.50mmol)和HOBt(67mg,0.50mmol)混合。随后，加入DMF(2mL)，然后加入i-Pr2NEt(0.20mL,1.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用H2O猝灭，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用H2O(3x)和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经12g的SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-30%EtOAc)纯化，得到209mg(96%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环戊基]-酰胺，为浅黄色油状物。
步骤5
在10mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环戊基]-酰胺(207mg,0.45mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入三氟乙酸(1.7mL)，并将该浅黄色反应混合物在室温下搅拌2小时，随后浓缩。将残余物溶于甲苯(5mL)，浓缩并随后高真空干燥。将残余物溶于CH2Cl2(2.5mL)，并加入乙二胺(2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后加入H2O和EtOAc。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经12g的SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-90%EtOAc)纯化，得到79mg(53%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环戊基]-酰胺，为白色固体。MS:(M+H)+=329；mp=232.0-234.0。
实施例2.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环丁基]-酰胺
Figure BDA00002433696500461
步骤1
向1-氨基-1-环丁烷-甲酸乙酯盐酸化物(1.20g,6.67mmol)在DMF(13mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.61g,7.35mmol)。逐滴加入三乙胺(1.12mL,8.04mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，随后加入水和乙醚。将水层用乙醚萃取。将合并的有机层用1.0M HCl、水和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥并浓缩，得到1.58g(97%)的1-叔丁氧基羰基氨基-环丁烷甲酸乙酯，为灰白色固体。
步骤2
按照实施例1的步骤2-5中所概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环丁基]-酰胺，用1-叔丁氧基羰基氨基-环丁烷甲酸乙酯代替1-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸甲酯。MS:(M+H)+=315；mp=264.0-266.0。
实施例3.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己基]-酰胺
Figure BDA00002433696500471
步骤1
在圆底烧瓶中，将1-氨基-1-环己烷甲酸(1.00g,7.0mmol)悬浮于二氯甲烷(26mL)和MeOH(13mL)中。逐滴加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液,6.0mL,12.0mmol)，将其在室温下搅拌过夜，反应混合物逐渐变为均质。将反应混合物用少量的乙酸猝灭，并减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩，得到1.15g的1-氨基-1-环己烷甲酸甲酯，为浅黄色油状物。
步骤2
向1-氨基-1-环己烷甲酸甲酯(1.15g,7.0mmol,步骤1中得到的粗物质)在CH2Cl2(20mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.77g,8.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用CH2Cl2稀释，并用1.0M HCl和水洗涤。将水层用CH2Cl2萃取，并将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩，得到2.07g的1-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸甲酯，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3
按照实施例1的步骤2-5中所概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己基]-酰胺，用1-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸甲酯代替1-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸甲酯。MS:(M+H)+=343；mp=228.0-230.0。
实施例4.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺盐酸化物
Figure BDA00002433696500481
步骤1
在圆底烧瓶中，3-氨基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯(0.20g,0.87mmol)溶于二氯甲烷(3.2mL)和MeOH(1.6mL)中。逐滴加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液,0.75mL,1.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用少量的乙酸猝灭，并减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.218g的3-氨基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，为浅黄色油状物。
步骤2
在圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(180mg,0.54mmol)、3-氨基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(214mg,0.87mmol)、EDC(114mg,0.59mmol)和HOBt(80mg,0.59mmol)混合。最后加入DMF(2.4mL)，然后加入i-Pr2NEt(0.14mL,0.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用H2O猝灭，并用Et2O(2x)萃取。将合并的有机物用H2O(2x)和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经24g的SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-40%EtOAc)纯化，得到276mg(91%)的3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，为灰白色泡沫。
步骤3
在圆底烧瓶中，将3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(0.27g,0.48mmol)溶于THF(4mL)。将该溶液冷却至0°C，并历经10分钟逐滴加入甲基溴化镁(3.0M的Et2O溶液,0.6mL,1.8mmol)。将反应混合物缓慢加温至室温过夜。将反应混合物冷却至0°C，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经24g的SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-50%EtOAc)纯化，得到0.122g(45%)的3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物.
步骤4
在10mL圆底烧瓶中，将3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(118mg,0.21mmol)溶于CH2Cl2(1mL)。加入三氟乙酸(0.8mL)，并将浅黄色反应混合物在室温下搅拌2小时，随后浓缩。将残余物溶于甲苯(3mL)中，浓缩，并随后高真空干燥。将残余物溶于CH2Cl2(1mL)中，并加入乙二胺(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后加入H2O和EtOAc。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAc研磨，得到37mg(48%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，为黄色固体。
步骤5
在0°C下向2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(37mg,0.11mmol)在MeOH(0.3mL)的溶液中加入HCl(1.0M的MeOH溶液,0.17mL,0.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，随后浓缩。将残余物用Et2O研磨，得到34mg(92%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺盐酸化物，为黄色固体。MS:(M+H)+=330；mp=200.0-203.0。
实施例5.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺
按照实施例4的步骤1-4中所概括的方法制备，用3-氨基四氢呋喃-3-甲酸代替3-氨基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯。MS:(M+H)+=331；mp=213.0-215.0。
实施例6.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500502
步骤1
在15mL圆底烧瓶中，将3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.50g,2.68mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入三乙胺(0.45mL,3.22mmol)，并将反应混合物冷却至0°C。逐滴加入甲磺酰氯(0.25mL,3.22mmol)，并将反应混合物缓慢加温至室温，并搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2(20mL)稀释，并用1.0M的HCl(5mL)水溶液猝灭。将水层用CH2Cl2萃取，随后将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.90g的(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯，为浅褐色固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2
在10mL圆底烧瓶中，将(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.18g,0.68mmol)溶于1.0M氯化氢在MeOH(3.2mL,3.2mmol)的溶液中。将反应混合物在50°C搅拌3小时，然后冷却至室温，并浓缩，得到137mg的1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基胺盐酸化物，为浅黄色固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3
在圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(130mg,0.39mmol)、1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基胺盐酸化物(134mg,0.66mmol)、EDC(82mg,0.43mmol)和HOBt(58mg,0.43mmol)混合。然后加入DMF(1.7mL)，随后加入i-Pr2NEt(0.17mL,1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O猝灭，并用Et2O(2x)萃取。将合并的有机物用H2O(2x)和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经12g的SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-90%EtOAc)纯化，得到179mg(96%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，为无色油状物。
步骤4
在10mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺(177mg,0.37mmol)溶于CH2Cl2(3mL)。加入三氟乙酸(1.1mL)，并将该浅黄色反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于甲苯(5mL)，浓缩并随后高真空干燥。将残余物溶于CH2Cl2(2.5mL)，并加入乙二胺(1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用MeOH稀释，并经过滤收集该固体沉淀。将该固体残余物用热水和EtOAc冲洗，然后高真空干燥，得到56mg(43%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，为白色固体。MS:(M+H)+=350；mp>300。
实施例7.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺
按照实施例6中所概括的方法制备，在步骤1中用乙酰氯代替甲磺酰氯。MS:(M+H)+=314；mp 242.0-245.0。
实施例8.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺
按照实施例6中所概括的方法制备，在步骤1中用4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶代替3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷。MS:(M+H)+=364；mp278.0-280.0。
实施例9.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500523
按照实施例6中所概括的方法制备，在步骤1中用4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶代替3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，且用乙酰氯代替甲磺酰氯。MS:(M+H)+=328；mp 273.0-275.0。
实施例10
Figure BDA00002433696500531
步骤1
在10mL圆底烧瓶中装入2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(300mg,0.90mmol)、1-Boc-3-氨基哌啶(252mg,1.25mmol)、HOBT(134mg,1.0mmol)和EDC(190mg,1.0mmol)。然后加入DMF(4mL)，随后加入N,N-二异丙基乙基胺(0.24mL,1.35mmol)。经该黄色反应混合物在室温下搅拌2天，然后用H2O(5mL)猝灭，并用Et2O(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用H2O洗涤两次，并用盐水洗涤一次，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经24g SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-40%EtOAc)纯化，得到438mg(94%)的3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色泡沫。
步骤2
在25mL圆底烧瓶中，将3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.435g,0.84mmol)溶于MeOH(7mL)。将该溶液冷却至0°C，并历经10分钟逐滴加入乙酰氯(1.2mL,16.8mmol)。移去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。室温下蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥，得到402mg的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸哌啶-3-基酰胺盐酸化物，为浅黄色泡沫，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3
在15mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸哌啶-3-基酰胺盐酸化物(200mg,0.44mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，并冷却至0°C。加入三乙胺(0.12mL,0.88mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.04mL,0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后用30mL的CH2Cl2稀释，并用水(5mL)洗涤。将水层用CH2Cl2(30mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经12g SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-100%EtOAc)纯化，得到174mg(89%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-酰胺，为白色泡沫。
步骤4
在10mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-酰胺(173mg,0.35mmol)溶于CH2Cl2(1.4mL)。加入三氟乙酸(1.1mL)，并将该浅黄色反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于甲苯(3mL)，浓缩，并随后高真空干燥。将残余物溶于CH2Cl2(1.4mL)，并加入乙二胺(1.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入H2O和EtOAc。将所得混悬液过滤，用H2O和EtOAc冲洗，并高真空干燥，得到103mg(81%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-酰胺，为灰白色固体。MS:(M+H)+=364；mp=284.0-287.0。
实施例11.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-3-基)-酰胺
按照实施例10中所概括的方法制备，在步骤3中用乙酰氯代替甲磺酰氯。MS:(M+H)+=328；mp 215.0-218.0。
实施例12.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500551
按照实施例10中所概括的方法制备，在步骤3中用乙磺酰氯代替甲磺酰氯。MS:(M+H)+=378；mp 266.0-269.0。
实施例13.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-酰胺
按照实施例10中所概括的方法制备，在步骤3中用1-丙烷磺酰氯代替甲磺酰氯。MS:(M+H)+=392；mp 228.0-230.0。
实施例14.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-酰胺
按照实施例10中所概括的方法制备，在步骤3中用2-丙烷磺酰氯代替甲磺酰氯。MS:(M+H)+=392；mp 255.0-258.0。
实施例15.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500561
按照实施例10中所概括的方法制备，在步骤1中用(R)-1-Boc-3-氨基哌啶代替1-Boc-3-氨基哌啶。MS:(M+H)+=364；mp 277.0-280.0。
实施例16.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500562
按照实施例10中所概括的方法制备，在步骤1中用(S)-1-Boc-3-氨基哌啶代替1-Boc-3-氨基哌啶。MS:(M+H)+=364；mp 278.0-281.0。
实施例17.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺
Figure BDA00002433696500563
步骤1
向2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(80mg,0.24mmol)在THF(2.0mL)的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(47mg,0.29mmol)。将反应混合物在60°C搅拌45分钟，然后冷却至室温。加入环己基胺(0.27mL,2.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水和EtOAc，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经8g SiO2色谱用EtOAc/己烷(梯度洗脱:0-30%EtOAc)纯化，得到106mg的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺，为白色固体。
步骤2
在10mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺(94mg,0.23mmol)溶于CH2Cl2(0.9mL)。加入三氟乙酸(0.7mL)，并将该浅黄色反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于甲苯(3mL)，浓缩，并随后高真空干燥。将残余物溶于CH2Cl2(0.9mL)，并加入乙二胺(0.9mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入H2O和EtOAc。将所得混悬液过滤，用H2O和EtOAc冲洗，并高真空干燥，得到55mg(85%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺，为白色固体。MS:(M+H)+=285；mp>300.0。
实施例18.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环戊基酰胺
Figure BDA00002433696500571
按照实施例17中所概括的方法制备，在步骤1中用环戊基胺代替环己基胺。MS:(M+H)+=271；mp>300.0。
实施例19.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((顺式)-2-氰基-环戊基)-酰胺
Figure BDA00002433696500581
步骤1
室温下向氢化钠(60%在矿物油中的溶液,1.54g,38.6mmol)在THF(70mL)的混悬液中缓慢加入己二腈(4.0mL,35.1mmol)。将反应混合物回流加热过夜，然后冷却至室温，用水猝灭，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用己烷研磨，得到3.9g的2-氨基-环戊-1-烯甲腈，为橙色固体。
步骤2
在圆底烧瓶中装入乙酸(16mL)，并冷却至0°C。小心加入硼氢化钠(0.57g,15mmol)，并将反应物搅拌直至气体停止产生。然后加入2-氨基-环戊-1-烯甲腈(0.54g,5.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2再萃取，并将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩，得到309mg(56%)的2-氨基-环戊烷甲腈，为黄色油状物。NMR分析显示顺式和反式异构体的~5:1混合物。该物质不经进一步纯化直接使用。
步骤3
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((顺式)-2-氰基-环戊基)-酰胺是按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用2-氨基-环戊烷甲腈代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=296；mp>300.0.
实施例20.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-氰基甲基-环戊基)-酰胺
Figure BDA00002433696500591
步骤1
环戊亚基乙腈是按照J.Org.Chem.1990,55,4381中所述的方法制备。
步骤2
将环戊亚基乙腈(1.4g,13.0mmol)在29%氨水(15mL)和MeOH(5mL)中的溶液在密封的压力试管中在100°C加热24小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物经60g SiO2色谱用MeOH/CH2Cl2(梯度洗脱:0-10%MeOH)纯化，得到088g(54%)的(1-氨基-环戊基)-乙腈，为黄色油状物。
步骤3
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-氰基甲基-环戊基)-酰胺是按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用(1-氨基-环戊基)-乙腈代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=310；mp=280.0-281.0。
实施例21.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2,2-二甲基-环己基)-酰胺
Figure BDA00002433696500592
步骤1
在50mL烧瓶中，将2,2-二甲基环己酮(0.50g,4.0mmol)溶于EtOH(10mL)。加入盐酸羟胺(1.04g,15.0mmol)、H2O(4mL)和20%的NaOH水溶液(4mL)，并将反应混合物回流加热2天，然后冷却至室温过夜。减压除去溶剂。将残余物溶于H2O中，并过滤收集203mg(36%)的(E/Z)-2,2-二甲基环己酮肟，为白色固体。将滤液用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩，得到其余34mg(6%)产物，为白色固体。
步骤2
在干燥的50mL的3颈圆底烧瓶中，将2,2-二甲基环己酮肟(0.235g,1.66mmol)溶于THF(10mL)。室温下历经15分钟逐滴加入氢化铝锂(1.0M的THF溶液,4.0mL,4.0mmol)。将反应混合物在60°C搅拌过夜，然后冷却至室温，并用10mL饱和罗谢尔盐水溶液小心猝灭。将两相混合物在室温下搅拌过夜，然后用2x50mL的CH2Cl2萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到151mg(71%)的2,2-二甲基环己基胺，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2,2-二甲基-环己基)-酰胺是按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用2,2-二甲基环己基胺代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=313；mp=295.0-297.0。
实施例22.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2,2-二甲基-环戊基)-酰胺
Figure BDA00002433696500601
按照实施例21中所概括的方法制备，在步骤1中用2,2-二甲基环戊酮代替2,2-二甲基环己酮。MS:(M+H)+=299；mp>300.0.
实施例23.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-4,4-二甲基-哌啶-3-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500611
步骤1
向4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(2.0g,14.2mmol)在丙酮(50mL)的溶液中加入K2CO3(3.92g,28.3mmol)，然后加入(溴甲基)苯(1.85mL,15.6mmol)。将反应混合物在50°C加热4小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。经过滤移出出现的浓稠白色沉淀，用丙酮冲洗。将滤液浓缩，并经SiO2色谱(10%至50%EtOAc/己烷)纯化，得到3.0g(92%)的1-苄基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮，为白色固体。
步骤2
在-78°C下向1-苄基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(1.00g,4.32mmol)在THF(20mL)的溶液中加入LiHMDS(1.0M的THF溶液,4.8mL,4.8mmol)。将所得浓稠白色浆体在-78°C搅拌20分钟，然后逐滴加入亚硝酸异戊酯(0.70mL,5.20mmol)，其导致鲜橙色出现。将反应混合物在-78°C搅拌30分钟，然后历经1小时逐渐加温至室温，并用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将该二相混合物剧烈搅拌5分钟，然后用H2O稀释，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥并浓缩。将粗的残余物经SiO2色谱(20%至50%EtOAc/己烷)纯化，第一个分离得到340mg(30%)的(Z)-1-苄基-4,4-二甲基哌啶-2,3,6-三酮3-肟，为白色固体，然后得到280mg(25%)的(E)-1-苄基-4,4-二甲基哌啶-2,3,6-三酮3-肟，为白色固体。
步骤3
在0°C下向(Z)-1-苄基-4,4-二甲基哌啶-2,3,6-三酮3-肟(490mg,1.88mmol)在THF(5mL)的溶液中缓慢加入LiAlH4(1.0M的THF溶液,9.4mL,9.4mmol)。加完后，将反应混合物加温至室温，并搅拌2小时，然后在60°C加热过夜。将反应混合物冷却至0°C，并通过分批加入固体Na2SO4.10H2O小心猝灭，直至气体停止产生。将该混合物用EtOAc稀释，并在室温下剧烈搅拌1小时，然后过滤，用EtOAc和MeOH冲洗。将滤液浓缩，并将残余物经SiO2色谱(0%至10%MeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH))纯化，得到210mg(51%)的1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-胺，为红色油状物。
步骤4
在25mL烧瓶中，将2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(150mg,0.45mmol)、1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-胺(147mg,0.68mmol)和HATU(188mg,0.50mmol)混合。然后加入DMF(3mL)，随后加入N,N-二异丙基乙基胺(0.24mL 1.35mmol)。将该黄色反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用H2O猝灭，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用H2O(3x)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗的残余物经SiO2色谱(30%至80%EtOAc/己烷)纯化，得到197mg(82%)的N-(1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-基)-2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺，为白色泡沫。
步骤5
向N-(1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-基)-2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(197mg,0.37mmol)在MeOH(10mL)的溶液中加入20%Pd(OH)2/碳(40mg,0.06mmol)。将反应混合物在H2(1大气压)中搅拌5小时，然后经硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。将滤液浓缩，得到灰白色泡沫，将其溶于CH2Cl2(6mL)，并冷却至0°C，然后加入三乙胺(77μL,0.55mmol)，随后加入甲磺酰氯(32μL,0.41mmol)。将反应混合物在0°C搅拌2.5小时，然后用H2O猝灭，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥并浓缩。将粗的残余物经色谱(50%至90%EtOAc/己烷)纯化，以分离193mg(74%)的2-环丙基-N-(4,4-二甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺，为白色泡沫。
步骤6
向2-环丙基-N-(4,4-二甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(143mg,0.27mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入TFA(2.0mL,26.0mmol)。将该黄色反应混合物搅拌3小时，然后浓缩。残余物再次溶于CH2Cl2(5mL)，并加入乙二胺(0.5mL,7.4mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物经SiO2色谱(50%至100%EtOAc/己烷至5%MeOH/EtOAc)纯化，以分离66mg(62%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-4,4-二甲基-哌啶-3-基)-酰胺，为白色固体。MS:(M+H)+=392。
实施例24.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(4,4-二甲基-四氢-呋喃-3-基)-酰胺
步骤1
将叔丁氧基羰基氨基-乙酸叔丁基酯(1.93g,8.35mmol)溶于70mL四氯化碳中。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.6g,9.19mmol)，并将反应物回流。2小时后，将烧瓶冷却至0°C，过滤并蒸发至约2.7g粗的溴-叔丁氧基羰基氨基-乙酸叔丁基酯，将其直接用于下一步骤。
步骤2
将溴-叔丁氧基羰基氨基-乙酸叔丁基酯(1.5g,4.8mmol)溶于40mL的二氯甲烷中，并随后在干冰/丙酮浴中冷却。加入甲基三甲基硅烷基二甲基乙烯酮缩醛(1.9mL,9.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，然后缓慢加入氯化钛(IV)(0.57mL,5.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并随后加入三乙胺(0.73mL,5.28mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物加温至室温，并搅拌16小时。加入柠檬酸水溶液(~11g/100mL)，并将反应混合物短暂搅拌。分离各层，并将水层再次用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层用碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发后，将残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到206mg(13%)的3-叔丁氧基羰基氨基-2,2-二甲基-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯。
步骤3
将3-叔丁氧基羰基氨基-2,2-二甲基-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯和3-叔丁氧基羰基氨基-2,2-二甲基-琥珀酸二甲酯(0.47g,1.53mmol)的混合物溶于二氯甲烷(3mL)，并冷却至-78°C。缓慢加入二异丁基氢化铝(3.4mL的1M二氯甲烷溶液,3.4mmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌16小时。再历经24小时分批加入另外的二异丁基氢化铝(总量6.8mL的1M溶液,6.8mmol)，直至薄层色谱显示起始原料全部消耗。将氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入该反应物，分离各层，并将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发后，将残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到104mg(29%)的(3-羟基-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯。
步骤4
将(3-羟基-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(104mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(2.2mL)。加入三苯基膦(0.115g,0.44mmol)，并随后加入偶氮二甲酸二乙酯(azodiethylcarboxylate)(0.16mL,0.88mmol)。30分钟后，加入另外的三苯基膦(0.115g,0.44mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.16mL,0.88mmol)，并将反应混合物搅拌72小时。蒸发溶剂，并将残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到70mg(74%)的(4,4-二甲基-四氢-呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯。
步骤5
将(4,4-二甲基-四氢-呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(70mg,0.32mmol)溶于3mL冷却的4M HCl/二
Figure BDA00002433696500641
烷中，并在搅拌中逐渐加温至室温。经薄层色谱判断起始原料全部消耗后，将反应混合物浓缩，得到4,4-二甲基-四氢-呋喃-3-基胺盐酸化物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤6
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(4,4-二甲基-四氢-呋喃-3-基)-酰胺是按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用4,4-二甲基-四氢-呋喃-3-基胺盐酸化物代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=301；mp>300；元素分析：计算值C 63.98,H 6.71,N18.65,实测值C 63.68,H 6.57,N 18.30。
实施例25.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((反式)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-酰胺
Figure BDA00002433696500651
步骤1
在微波小瓶中放入甲基-1,2-环戊烯氧化物(0.50g,5.1mmol)、4-乙氧基苄基胺(1.5mL,11.5mmol)和水(1.5mL)。将小瓶密封，并将该二相混合物在微波反应器中于130°C加热1小时。将反应物用水稀释，并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将残余物经SiO2色谱(0%至8%MeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH))纯化，得到0.69g(57%)的反式-2-(4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-环戊醇，为白色固体。
步骤2
向反式-2-(4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-环戊醇(0.32g,1.36mmol)在MeOH(10mL)的溶液中加入20%Pd(OH)2/碳(40mg)。将反应混合物在H2(气球)下搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。将滤液浓缩，得到反式-2-氨基-1-甲基-环戊醇，为灰白色固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((反式)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-酰胺是按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用反式-2-氨基-1-甲基-环戊醇代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=301；mp=260.0-262.0。
实施例26.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500661
按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用四氢-吡喃-3-基胺代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=287；mp>300.0。
实施例27.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
Figure BDA00002433696500662
步骤1
将2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(100mg,0.30mmol)溶于乙腈(2mL)。加入N,N-二异丙基乙基胺(0.15mL,0.9mmol)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure BDA00002433696500663
四氟硼酸盐(106mg,0.33mmol)和3-氨基苄腈(35mg,0.30mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，并分离各层。将水层再次用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到113mg(85%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺。
步骤2
向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺(113mg,0.26mmol)在CH2Cl2(2.6mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌2小时，然后用NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于EtOH，并加入NaOAc(0.7g)。将反应混合物在60°C搅拌过夜，然后冷却至室温，并加入水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经硅胶色谱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到22mg(28%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺。MS:(M+H)+=304；mp=272.0-274.0。
实施例28.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure BDA00002433696500671
按照实施例27中所概括的方法制备，在步骤1中用3-氨基-三氟甲基苯代替3-氨基苄腈。MS:(M+H)+=347；mp=271.1-272.9。
实施例29.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(5-氰基-2-甲基-苯基)-酰胺
按照实施例27中所概括的方法制备，在步骤1中用3-氨基-4-甲基-苄腈代替3-氨基苄腈。MS:(M+H)+=318；mp=280.0-284.0。
实施例30.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500682
步骤1
向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(0.20g,0.59mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入EDC(0.14g,0.72mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.088g,0.72mmol)和(4-氨基四氢吡喃-4-基)-甲醇(0.094g,0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经SiO2色谱(60%EtOAc/己烷)纯化，得到0.15g(57%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺，为油状物。
步骤2
向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺(0.15g,0.33mmol)在CH2Cl2(7.5mL)的溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)和H2O(1mL)中，并加入Et3N(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用Et2O研磨，得到96mg(92%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺，为灰白色固体。MS:(M+H)+=317；mp=294.0-296.0。
实施例31.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500691
按照实施例30中所概括的方法制备，在步骤1中用4-氨基四氢吡喃代替(4-氨基四氢吡喃-4-基)-甲醇。MS:(M+H)+=287；mp>300.0。
实施例32.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)-酰胺
Figure BDA00002433696500692
按照实施例30中所概括的方法制备，在步骤1中用1-氨基-1-环戊烷-甲醇代替(4-氨基四氢吡喃-4-基)-甲醇。MS:(M+H)+=317；mp=272.0-274.0。
实施例33.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
按照实施例30中所概括的方法制备，在步骤1中用1-氨基-环丙烷甲腈代替(4-氨基四氢吡喃-4-基)-甲醇。MS:(M+H)+=268；mp>300.0。
实施例34.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2,2-二甲基-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500702
步骤1
在0°C下向(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.1g,10.4mmol)在THF(12mL)的溶液中缓慢加入甲基溴化镁(3.0M的Et2O溶液，14.5mL,43.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后小心用水猝灭。将反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2冲洗。将滤液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到1.65g(68%)的2-羟基-1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2
在0°C下向2-羟基-1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(498mg,2.13mmol)和三乙胺(0.45mL,3.23mmol)在CH2Cl2(21mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.20mL,2.58mmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌2小时。将反应物用3M的NaOH水溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩，得到627mg甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-4-甲基-戊基酯，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3
向甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-4-甲基-戊基酯(627mg,2.0mmol,得自步骤2的粗产物)在NMP(5mL)的溶液中加入氰化钠(0.98g,20mmol)。将反应混合物在85°C加热过夜，然后冷却至室温，并在水和乙醚之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经SiO2色谱(20%至50%EtOAc/己烷)纯化，得到268mg(62%)的(2,2-二甲基-四氢-呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。
步骤4
将(2,2-二甲基-四氢-呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(266mg,1.10mmol)溶于HCl在MeOH(从MeOH(8mL)和乙酰氯(2mL)中预产生)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到193mg的2,2-二甲基-四氢呋喃-3-基胺盐酸化物，为吸湿性白色固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤5
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2,2-二甲基-四氢呋喃-3-基)-酰胺是按照实施例30中所概括的方法制备，在步骤1中用2,2-二甲基-四氢呋喃-3-基胺盐酸化物代替(4-氨基四氢吡喃-4-基)-甲醇。MS:(M+H)+=301；mp>300.0。
实施例35.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((3R,4S)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺
Figure BDA00002433696500721
按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用(3R,4S)-4-氨基-四氢-吡喃-3-醇代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=303。
实施例36.
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙烷羰基-环戊基)-酰胺
Figure BDA00002433696500722
步骤1
向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(2.0g,14mmol)在DMF(70mL)的溶液中加入氢化钠(60%在矿物油中的溶液,1.41g,35mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后缓慢加入1,4-二溴丁烷(1.85mL,15mmol)。将反应混合物搅拌2.5小时，然后用水小心猝灭，并用乙醚萃取(2x)。将合并的有机物用水(2x)和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经60g SiO2色谱(0%至10%EtOAc/己烷)纯化，得到0.63g(23%)的1-环丙烷羰基-环戊烷甲酸甲酯，为无色油状物。
步骤2
向1-环丙烷羰基-环戊烷甲酸甲酯(0.62g,3.1mmol)在EtOH(10mL)的溶液中加入LiOH·H2O(0.53g,12.6mmol)和水(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，并用Et2O洗涤。将水层用浓HCl酸化至pH=2，然后用Et2O(2x)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.36g(64%)的1-环丙烷羰基-环戊烷甲酸，为浅黄色油状物。
步骤3
向1-环丙烷羰基-环戊烷甲酸(0.36g,2.0mmol)在t-BuOH(10mL)的溶液中加入三乙胺(0.33mL,2.4mmol)，然后加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.47mL,2.2mmol)。将反应混合物回流下搅拌6小时，然后冷却至室温，并倒入饱和NaHCO3水溶液中。将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经24g SiO2色谱(0%至30%EtOAc/己烷)纯化，得到63mg(13%)的(1-环丙烷羰基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。
步骤4
在10mL圆底烧瓶中，将(1-环丙烷羰基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(61mg,0.24mmol)溶于1.0M HCl的MeOH溶液(1.5mL,1.5mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，得到45mg(98%)的(1-氨基-环戊基)-环丙基-甲酮盐酸化物，为白色固体。
步骤5
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙烷羰基-环戊基)-酰胺是按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用(1-氨基-环戊基)-环丙基-甲酮盐酸化物代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=339；mp=296.0-299.0。
实施例37.
2-苯氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺
步骤1
将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(3.29g,9.23mmol)、苯酚(1.04g,11.08mmol)、K3PO4(3.92g,18.46mmol)、[2'-(二叔丁基膦基)-联苯-2-基]-二甲基-胺(0.157g,0.46mmol),Pd(OAc)2(0.103g,0.46mmol)和脱气的甲苯(50mL)的混合物在氮气中在密封的试管里于150°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经SiO2柱色谱(0-30%EtOAc/己烷)纯化，得到2.09g(61%)的2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，为浅褐色固体。
步骤2
通过将浓H2SO4(2.3mL)小心加入CrO3(2.67g)中，随后用H2O稀释至10mL来制备琼斯试剂(2.67M)的储备溶液。在0°C下向2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(2.35g,6.37mmol)在丙酮(75mL)的溶液中逐滴加入琼斯试剂(5mL,13.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用i-PrOH(2mL)猝灭，用EtOAc稀释，并用硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。将滤液用冷水(3x)和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经SiO2柱色谱(30-70%EtOAc/己烷)纯化，得到1.59g(65%)的2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸，为浅黄色固体。
步骤3
向2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(0.115g,0.30mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.048g,0.39mmol)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺(0.075g,0.39mmol)在CH2Cl2(2mL)的溶液中加入环己基胺(0.039g,0.39mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4
向步骤3的2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺的二氯甲烷(0.7mL)溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，并浓缩。残余物用THF(1mL)、水(0.5mL)和Et3N(0.5mL)搅拌2小时并浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。残余物用SiO2柱色谱纯化(0%-80%EtOAc/己烷)，接着用Et2O研磨，得到0.022g(22%,2步)的2-苯氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺，为白色固体。MS:(M+H)+=337；mp=255.0-257.0。
实施例38.
2-(2,4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸环己基酰胺
Figure BDA00002433696500751
按照实施例37中所概括的方法制备，在步骤1中用2,4-二氟苯酚代替苯酚。MS:(M+H)+=373；mp=245.0-247.0。
实施例39.
2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2,2-二甲基-环己基)-酰胺
Figure BDA00002433696500752
步骤1
向2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(1.33g,3.73mmol)和1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(995mg,4.48mmol)在1,2-DME(20mL)的溶液中加入Pd(Ph3P)4(0.22g,0.19mmol)和2.0M的K2CO3水溶液(5.6ml,11.2mmol)。将反应混合物经鼓入N2脱气15分钟，然后在100°C加热过夜。将所得栗色反应混合物冷却，并用H2O稀释，然后用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，并浓缩。将粗的残余物经SiO2色谱(30%至80%EtOAc/己烷)纯化，得到1.12g(81%)的2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，为浅橙-褐色固体。
步骤2
在0°C下向2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(1.12g,3.01mmol)在1,4-二
Figure BDA00002433696500761
烷(50mL)和H2O(10mL)的溶液中加入氨基磺酸(1.76g,18.1mmol)。然后经滴液漏斗历经15分钟加入NaClO2(0.44g,3.92mmol)和KH2PO4(4.92g,36.2mmol)在H2O(30mL)中的溶液。移去冰浴，并将黄色浑浊反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并浓缩至油状黄色固体，将其用5%EtOAc/己烷研磨，得到1.05g(90%)的2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪-7-甲酸，为浅黄色固体。
步骤3
2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2,2-二甲基-环己基)-酰胺是按照实施例1的步骤4-5中所概括的方法制备，在步骤4中用2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪-7-甲酸代替2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸，并且用2,2-二甲基环己基胺[实施例21，步骤1-2]代替2-(1-氨基-环戊基)-丙烷-2-醇盐酸化物。MS:(M+H)+=367。
JAK试验信息
Janus激酶(JAK)抑制的IC50的测定：
所使用的酶和肽底物如下所述：
JAK1：来自Invitrogen的重组人激酶域(Cat#PV4774)
JAK3：来自Millipore(Cat#14-629)的或制备的重组人激酶域
JAK2：来自Millipore的重组人激酶域(Cat#14-640)
底物：N-末端生物素化的14-氨基酸的肽，其来自JAK1的活化环，具有肽底物序列：生物素-KAIETDKEYYTVKD
所使用的试验条件如下所述：
试验缓冲液：JAK激酶缓冲液：50mM Hepes[pH 7.2]，10mM MgCl2，1mM DTT，1mg/ml BSA。在该缓冲液中进行试验。
试验安排：全部3种JAK激酶的激酶活性都使用放射性的终点分析和痕量的33P-ATP进行测量。试验在96-孔聚丙烯板中进行。
实验方法：
所有浓度都是在反应混合物中的最终浓度并且所有的孵育都在室温进行。试验步骤如下所述：
将化合物逐次稀释在100%DMSO中，通常以1mM的10x起始浓度。在反应中的DMSO的最终浓度是10%。
化合物与酶(0.5nM JAK3(市售)，0.2nM JAK3(制备)，1nM JAK2,5nM JAK1)预孵育10分钟。
通过加入2种底物的混合物(在JAK激酶缓冲液中预混合的ATP和肽)启动反应。在JAK2/JAK3试验中，ATP和肽分别以1.5uM和50uM的浓度使用。JAK1试验是在10uM的ATP浓度和50uM的肽浓度下进行。
JAK2和JAK3的试验持续时间是20分钟。JAK1试验进行40分钟。使用全部3种酶，通过加入0.5M EDTA达到100mM的最终浓度来终止反应。
将25ul终止的反应物移至在96-孔、1.2um MultiScreen-BV滤板中的150ul在不含MgCl2-和CaCl2、含有50mM EDTA的1x磷酸盐缓冲盐水中的7.5%(v/v)链霉抗生物素包被的琼脂糖珠的浆体中。
在30分钟的孵育之后，在真空下用以下的缓冲液洗涤珠：
用200ul的2M NaCl洗涤3-4次。
用200ul的2M NaCl＋1%(v/v)磷酸洗涤3-4次。
用水洗涤1次。
洗涤过的板在60℃烘箱中干燥1-2小时。
向滤板的每一个孔加入70ul的Microscint 20闪烁液，并且在至少30分钟的孵育之后，在Perkinelmer微板闪烁计数器中测量放射性计数。
代表性的IC50结果在以下表II中：
表II.
化合物 IC50h-jak3-sf21-c
I-1 0.0420
I-2 0.6738
I-3 0.0442
I-4 0.0053
I-5 0.7347
I-6 0.0156
I-7 0.0011
I-8 0.9631
I-9 0.1567
I-10 0.5238
I-11 0.0129
I-12 0.0497
I-13 0.0427
I-14 0.0389
I-15 0.4233
I-16 0.0098
I-17 10.0000
I-18 0.3418
I-19 1.0443
I-20 0.0354
I-21 0.0962
I-22 0.0052
I-23 0.0133
I-24 0.0080
I-25 0.0100
I-26 0.0263
I-27 0.0173
I-28 0.0220
I-29 0.0732
I-30 0.0555
I-31 0.0037
I-32 0.0011
I-33 0.1529
I-34 0.4242
I-35 0.0021
I-36 0.1674
I-37 0.1196
I-38 0.0742
I-39 0.0003
I-40 0.0502
I-41 2.1575
SYK试验信息
测定脾酪氨酸激酶(SYK)抑制的IC50
SYK激酶试验是调整为适用96孔板模式的标准激酶试验。该实验以96孔模式进行，用于以8个样品进行IC50测定，所述样品代表10个半对数稀释液和40μL反应体积。该试验测量掺入到N-末端生物素化的肽底物中的33P γATP，所述生物素化的肽底物衍生自天然存在的磷酸化受体共有序列(生物素-11aa DY＊E)。在用EDTA终止反应和加入链霉抗生物素包被的小珠后，测定磷酸化的产物。代表性的结果在上表II中。
试验板:96-孔MultiScreen 0.65um滤板(Millipore目录号:MADVNOB10)
链霉抗生物素包被的小珠:链霉抗生物素琼脂糖TM,混悬液5.0mL,在50mM EDTA/PBS中稀释(1:100),(Amersham,目录号:17-5113-01)
化合物:10mM，在100%二甲基亚砜(DMSO)中，终浓度:化合物在10%DMSO中为0.003-100uM
酶:SYK RPA纯化的、截短的脾酪氨酸激酶aa 360-635的构建体，储存液1mg/mL,MW:31.2KDa,终浓度：0.0005μM。
肽1:生物素化的肽衍生自天然存在的磷酸化受体共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，来自QCB的特殊订单，储存液20mM,终浓度:5.0μM。
ATP:腺苷-5’-三磷酸酯20mM,(ROCHE目录号:93202720),终浓度:20μM
缓冲液:HEPES:2-羟基乙基哌嗪-2-乙磺酸(Sigma,目录号:H-3375)终浓度:50mM HEPES pH7.5
BSA:牛血清白蛋白组分V，无脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH,目录号9100221)，稀释至终浓度为0.1%
EDTA:EDTA储存液500mM,(GIBCO,目录号:15575-038)终浓度:0.1mM
DTT:1,4-二巯苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH,目录号:197777),终浓度:1mM
MgCl2x 6H2O:MERCK,目录号:105833.1000,终浓度:10mM
试验稀释缓冲液(ADB):50mM HEPES,0.1mM EGTA,0.1mM钒酸钠,0.1mM β-甘油磷酸酯,10mM MgCl2,1mM DTT,0,1%BSA,pH 7.5
珠洗涤缓冲液:10g/L PBS(磷酸盐缓冲盐水)，含2M NaCl+1%磷酸。
试验方法:
以40μL体积，将26μL的ADB稀释的纯化重组人SYK360-635[0.5nM]与4μL在[10%]DMSO中的10X浓度的试验化合物[通常100μM-0.003μM]混合，并将该混合物在室温孵育10分钟。
激酶反应通过加入10μL 4x底物混合物而起始，所述底物混合物包含DYE肽底物[0或5μM]、ATP[20μM]和33PγATP[2μCi/rxn]。在30°C孵育15分钟后，通过将25μL的反应样品转移至含有200μL 5mM EDTA和20%在PBS中的链霉抗生物素包被的小珠的96孔0.65μm MilliporeMADVNOB膜/板中来终止反应。
未结合的放射性核酸在真空下用3x 250μL 2M NaCl；2x250μL 2MNaCl+1%磷酸；1x250μL H2O洗涤。在最后一次洗涤后，将膜/板转移至转换板，60°C热干燥15分钟，向各孔加入50μL闪烁混合物，并在4小时后在酶标仪中对放射性的量进行计数。
根据未抑制的酶比率来计算百分抑制率：
%抑制率=100/(1+(IC50/抑制剂浓度)n)
使用XLfit软件(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK)，用非线性曲线拟合计算IC50值。
为了清楚和理解的目的，通过举例说明和实施例已经详细地记载了上述的发明。很明显的，本领域的技术人员可以在所附的权利要求的范围内进行改变和变换。因此，可以理解以上的说明书是为了举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应根据以上的说明书来确定，而应当根据以下所附的权利要求以及与所述的权利要求等价的全部范围来确定。
本申请中所引用的全部专利、专利申请和出版物都以其整体引入本文作为参考，用于所有目的，其程度正如同每一个单独的专利、专利申请或出版物各自被引用一样。

Claims (27)

1.式I的化合物或其可药用盐，
Figure FDA00002433696400011
其中：
R1是H或OH；
R2是苯基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代；
每个R2’独立地是羟基、卤素、氧代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、氰基、低级氰基烷基、环烷基、杂环烷基、C(=O)R3或S(=O)2R3；
每个R3独立地是OH、环烷基或低级烷基；
Q是Q2、Q3或Q4；
Q2是杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基苯基、杂芳基、双环芳基或杂双环芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代；
Q2a是Q2b或Q2c；
Q2b是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；
Q2c是Q2d或Q2e；
或两个Q2a一起形成双环系统，任选地被一个或多个Q2b或Q2c取代；
Q2d是–O(Q2e)、–S(=O)2(Q2e)、–C(=O)N(Q2e)2、–S(O)2(Q2e)、–C(=O)(Q2e)、–C(=O)O(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)O(Q2e)或–N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2；
每个Q2e独立地是H或Q2e’；
每个Q2e’独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2f取代；
Q2f是Q2g或Q2h；
Q2g是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Q2h)；
Q2h是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2i取代；
Q2i是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
Q3是–O-Q3a、–S-Q3a、–C(=O)(Q3a)、–O(CH2)mC(=O)(Q3a)、–S(=O)(Q3a)、–S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)2、–N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)C(＝O)(Q3a)、–C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2或–N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2；
每个Q3a独立地是Q3b或Q3c；
m是0、1或2；
Q3b是H；
Q3c是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3d取代；
每个Q3d独立地是Q3e或Q3f；
Q3e是卤素或羟基；
Q3f是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3g取代；
或两个Q3f一起形成环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3g取代；
每个Q3g独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、酰胺基或低级烷氧基；
Q4是Q4a或Q4b；
Q4a是羟基、卤素或氰基；
Q4b是低级烷基、低级烷氧基、低级炔基、低级链烯基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，任选地被一个或多个Q4c取代；
Q4c是Q4d或Q4e；
每个Q4d独立地是卤素、羟基或氰基；
每个Q4e独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q4f取代；并且
每个Q4f独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是H或OH；
R2是苯基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代；
R2’各自独立地是羟基、卤素、氧代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、C(=O)R3或S(=O)2R3；
R3各自独立地是OH或低级烷基；
Q是Q2、Q3或Q4；
Q2是杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基苯基、杂芳基、双环芳基或杂双环芳基，任选地被一个或多个Q2a取代；
Q2a是Q2b或Q2c；
Q2b是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；
Q2c是Q2d或Q2e；
或两个Q2a一起形成双环系统，任选地被一个或多个Q2b或Q2c取代；
Q2d是–O(Q2e)、–S(=O)2(Q2e)、–C(=O)N(Q2e)2、–S(O)2(Q2e)、–C(=O)(Q2e)、–C(=O)O(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)(Q2e)、–N(Q2e)C(=O)O(Q2e)或–N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2；
Q2e各自独立地是H或Q2e’；
Q2e’各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2f取代；
Q2f是Q2g或Q2h；
Q2g是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Q2h)；
Q2h是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q2i取代；并且
Q2i是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
Q3是–O-Q3a、–S-Q3a、–C(=O)(Q3a)、–O(CH2)mC(=O)(Q3a)、–S(=O)(Q3a)、–S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)2、–N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、–N(Q3a)C(=O)(Q3a)、–C(=O)N(Q3a)2、N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2或–N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2；
Q3a各自独立地是Q3b或Q3c；
m是0、1或2；
Q3b是H；
Q3c是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3d取代；并且
Q3d各自独立地是Q3e或Q3f；
Q3e是卤素或羟基；
Q3f是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q3g取代；并且
Q3g各自独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
Q4是Q4a或Q4b；
Q4a是羟基、卤素或氰基；
Q4b是低级烷基、低级烷氧基、低级炔基、低级链烯基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，任选地被一个或多个Q4c取代；
Q4c是Q4d或Q4e；
Q4d各自独立地是卤素、羟基或氰基；
Q4e各自独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选地被一个或多个Q4f取代；
Q4f各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是H。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Q是环烷基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个Q2a取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Q是环烷基，任选地被一个或多个Q2a取代。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q是杂芳基，任选地被一个或多个Q2a取代。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是苯基或杂环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2是苯基，任选地被一个或多个R2’取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是杂环烷基，任选地被一个或多个R2’取代。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是杂芳基或环烷基，其各自任选地被一个或多个R2’取代。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2是杂芳基，任选地被一个或多个R2’取代。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2是环烷基，任选地被一个或多个R2’取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2’是C(=O)R4或S(=O)2R4，且R4是低级烷基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2’是C(=O)R4，且R4是低级烷基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2’是S(=O)2R4，且R4是低级烷基。
16.化合物，其选自以下：
Figure FDA00002433696400061
Figure FDA00002433696400071
Figure FDA00002433696400081
17.治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其进一步包含施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
19.治疗风湿性关节炎的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
20.治疗哮喘的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
21.治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物，所述免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
22.药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
23.如权利要求221所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
24.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用于治疗炎性或自身免疫疾病。
25.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用于治疗如权利要求18、21或23中所提到的任何一种病症。
26.如权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备治疗炎性疾病或自身免疫疾病的药物中的用途。
27.如上文所述的本发明。
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