MX2012013194A - Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak). - Google Patents

Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak).

Info

Publication number
MX2012013194A
MX2012013194A MX2012013194A MX2012013194A MX2012013194A MX 2012013194 A MX2012013194 A MX 2012013194A MX 2012013194 A MX2012013194 A MX 2012013194A MX 2012013194 A MX2012013194 A MX 2012013194A MX 2012013194 A MX2012013194 A MX 2012013194A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyrrolo
pyrazine
carboxylic acid
cyclopropyl
amide
Prior art date
Application number
MX2012013194A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Soth
Robert Than Hendricks
Timothy D Owens
Stephen M Lynch
Yan Lou
Johannes Cornelius Hermann
Calvin Wesley Yee
Rama K Kondru
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2012013194A publication Critical patent/MX2012013194A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirrolopirazina de la fórmula I, (ver Fórmula (I)) en donde las variables Q y R1 y R2 tienen los significados aquí definidos, que inhiben la JAK y la SYK y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Description

DERIVADOS PIRROLOPIRAZINAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS TIROCINA-CINASA DEL BASO (SYK) Y CINASA DE JANUS (JAK) Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirrolopirazina, que son inhibidores de la JAK y de la SYK, inhiben selectivamente la JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Antecedentes de la Invención Las proteína-cinasas constituyen uno de los grupos más amplios de enzimas humanas que regulan muchos procesos de señalización, que consisten en insertar grupos fosfato en las proteínas; en particular, las tirosina-cinasas fosforilan proteínas sobre la porción alcohol de residuos de tirosina. La familia de las tirosina-cinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, migración y diferenciación celulares. Una actividad anómala de la cinasa puede provocar un gran número de enfermedades humanas, incluidos cánceres, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Dado que las proteína-cinasas son reguladores clave de la señalización celular, constituyen un medio para modular la función celular con inhibidores de molécula pequeña de la actividad de las cinasas y, por ello, se toman como objetivos del diseño farmacológico. Además, del tratamiento de procesos patológicos mediados por cinasas, los inhibidores selectivos REF.: 236781 y eficaces de la actividad de las cinasa son también útiles para investigar los procesos de señalización celular y para la identificación de otros objetivos celulares de interés terapéutico .
Las JAK (cinasas de Janus) forman una familia de proteína-tirosina-cinasas citoplasmáticas que incluye a las JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las JAK está asociada con preferencia con la porción intracitoplasmática de receptores de citocina discretos (Annu. Rev. Immunol. 16, pp. 293-322, 1998) . Las JAK se activan después de la unión al ligando e inician la señalización fosforilando los receptores de citocina que, de por sí, están desprovisto de actividad intrínseca de cinasa. Esta fosforilación crea sitios de anclaje en los receptores para otras moléculas conocidas como proteínas STAT (transductores de señales y activadores de transcripción) y las JAK fosforiladas se unen a varias proteínas STAT. Las proteínas STAT son proteínas de unión del DNA activadas por la fosforilación de residuos de tirosina, que funcionan no solo como moléculas de señalización sino también como factores de transcripción uniéndose finalmente a secuencias de DNA específicas que están presentes en los promotores de los genes de respuesta de las citocinas (Leonard et al., J. Allergy Clin. Immunol. 105, 877-888, 2000) .
La señalización JAK/STAT participa en la mediación de muchas respuestas inmunes anómalas, como son las alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como el rechazo de trasplante (injerto halogénico) , artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como en tumores malignos sólidos y hematológicos, por ejemplo en leucemia y linfornas .
Por tanto, las JAK y las STAT son componentes de múltiples trayectorias de transducción de señales potencialmente entrelazados {Oncogene 19, pp. 5662-5679, 2000), lo cual indica la dificultad de enfocar específicamente un elemento de la trayectoria JAK-STAT sin interferir en otras trayectorias de transducción de señales.
Las cinasas JAK, incluida la JAK3 , se expresan en abundancia en las células leucémicas primarias de niños que sufren leucemia linfoblástica aguda, la forma más frecuente de cáncer en la infancia y los estudios han establecido una correlación entre la activación de las STAT en ciertas células y las señales que regulan la apóptosis (Demoulin et al.. Mol. Cell. Biol . 16, 4710-6, 1996; Jurlander et al., Blood. 89, 4146-52, 1997; Kaneko et al., Clin. Exp. Immun. 109, 185-193, 1997; y Nakamura et al., J. Biol. Chem. 271, 19483-8, 1996) . Se sabe además que son importantes para la diferenciación, funcionamiento y supervivencia de los linfocitos. La JAK3 en especial desempeña un papel esencial en el funcionamiento de los linfocitos, macrófagos y célula mástil. Dada la importancia de esta cinasa JAK, los compuestos que modulan la trayectoria JAK, incluidos los que son selectivos de la JAK3, pueden ser útiles para tratar enfermedades y estados patológicos en los que intervienen los linfocitos, los macrófagos o las células mástil (Kudlacz et al., Am. J. Transplant. 4, 51-57, 2004; Changelian, Science 302, 875-878, 2003). Los estados patológicos, en los que puede ser terapéuticamente útil tomar como objetivo la trayectoria JAK o la modulación de las cinasas JAK, en particular la JAK3, incluyen leucemia, linfornas, rechazo de trasplantes (por ejemplo, rechazo del trasplante de isleta de páncreas, aplicaciones de trasplante de médula ósea (por ejemplo, enfermedad del injerto contra el hospedero) , enfermedades autoinmunes (por ejemplo, diabetes) e inflamación (por ejemplo, asma, reacciones alérgicas) . Los estados patológicos que pueden beneficiarse de la inhibición de la JAK3 se describen a continuación con mayor detalle.
Sin embargo, a diferencia de la expresión relativamente omnipresente de la JAK1, JAK2 y Tyk2 , la JAK tiene una expresión más restringida y regulada. Mientras que algunas JAK (JAK1, JAK2 , Tyk2) se emplean para un gran número de receptores de citocinas, la JAK3 se emplea solamente para aquellas citocinas que contienen un ye en su receptor. La JAK3 desempeña, pues, un papel en la señalización de citocinas, cuyo receptor ha demostrado que utiliza la cadena gamma habitual; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. La JAK1 interacciona, entre otros, con los receptores de las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, mientras que la JAK2 interacciona entre otros con los receptores de la IL-9 y el TNF-alfa. Después de la unión de ciertas citocinas con sus receptores (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) tiene lugar la oligomerización del receptor, formándose colas citoplasmáticas de cinasas JAK asociadas que se llevan a la proximidad y facilitan la transfosforilación de los residuos de tirosina de la cinasa JAK. Esta transfosforilación provoca la activación de la cinasa JAK.
Los estudios realizados con animales sugieren que la JAK3 no solo desempeña un papel crítico en la maduración de los linfocitos B y T, sino que también se requiere constitutivamente la presencia de la JAK3 para mantener las células T en funcionamiento. La modulación de la actividad inmune con este nuevo mecanismo puede ser útil para el tratamiento de los trastornos de proliferación de células T, por ejemplo el rechazo de trasplante y las enfermedades autoinmunes.
En particular, la JAK3 participa en un gran número de procesos biológicos. Por ejemplo, se ha constatado que la proliferación y supervivencia de célula mástil murinos inducida por la IL-4 y la IL-9 depende de la señalización de la JAK3 y la cadena gamma (Suzuki et al., Blood 96, 2172-2180, 2000). La JAK3 desempeña también un papel crucial en las después de desgranulación de célula mástil mediada por el receptor de la IgE (Malaviya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813, 1999) y se ha constatado que la inhibición de la cinasa JAK3 previene las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluida la anafilaxis (Malaviya et al., J. Biol. Chem. 274, 27028-27038, 1999). Se ha demostrado también que la inhibición de la JAK3 produce la supresión inmune del rechazo del aloinjerto (Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270, 2001). Se ha constatado que las cinasas JAK3 participan en el mecanismo que interviene en los estadios tempranos y tardíos de la artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., J. Immunal. 164, 3894-3901, 2000); esclerosis lateral amiotrófica congénita (Trieu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25, 2000); leucemia (Sudbeck et al., Clin. Cáncer Res. 5, 1569-1582, 1999); las micosis fungoides, una forma de linfoma de células T (Nielsen et al., Prac. Nati. Acad. Sci. EMPLEA 94, 6764-6769, 1997); y el crecimiento celular anormal (Yu et al., J. Immunol . 159, 5206-5210, 1997; Catlett-Falcone et al., Immunity 10, 105-115, 1999) .
Los inhibidores de la JAK3 son agentes terapéuticos útiles como agentes inmunosupresores en trasplantes de órganos, xeno transplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión.
Se han publicado también estudios sobre la expresión no hematopoyética de la JAK3 , aunque su significado funcional todavía no se ha clarificado (J. Immunol. 168, pp. 2475-2482, 2002). Dado que los trasplantes de médula ósea para la SCID son curativos (Blood 103, pp. 2009-2018, 2004), parece improbable que la JAK3 tenga funciones esenciales no redundantes en otros tejidos u órganos. Por tanto, a diferencia de otros objetivos de los fármacos inmunosupresivos , llama mucho la atención la distribución restringida de la JAK. Los agentes que actúan sobre objetivos moleculares con expresión limitada al sistema inmune podrían conducir a una relación óptima entre eficacia y toxicidad. Por consiguiente, tomar como objetivo la JAK podría ofrecer teóricamente la inmunosupresión allí donde se necesita (es decir, en las células que participan activamente en las respuestas inmunes) , sin provocar efectos fuera de estas poblaciones celulares. Aunque ya se han descrito respuestas inmunes defectuosas en varias cepas STAT_/~ (J. Investig. Med. 44, pp. 304-311, 1996; Curr . Opin. Cell. Biol. 9, pp. 233-239, 1997) , la distribución omnipresente de las STAT y el hecho de que estas moléculas carecen de actividad enzimática que pudiera tomarse como objetivo con los inhibidores de molécula pequeña han contribuido a descartarse su selección como objetivos clave de la inmunosupresion.
La cinasa SYK (tirosina-cinasa del bazo) es una tirosina-cinasa sin receptor que es esencial para la activación de las células B mediante la señalización BCR. La SYK se activa después de unirse a una BCR fosforilada y, de este modo, inicia acontecimientos tempranos de señalización después de la activación por la BCR. Los ratones deficientes en SYK presentan un bloqueo temprano del desarrollo de las células B (Cheng et al., Nature 378, 303, 1995; Turner y col. Nature 378, 298, 1995) . Por lo tanto, se ha propuesto la inhibición de la actividad enzimática de la SYK como tratamiento de la enfermedad autoinmune, a pesar de sus efectos en la producción de autoanticuerpos .
Además del papel de la SYK en la señalización BCR y la activación de las células B, desempeña también un papel clave en la desgranulación de célula mástil mediada por el FceRI y en la activación de eosinófilos. La SYK interviene, pues, en los trastornos alérgicos, incluido el asma (véase la revisión de ong et al., Expert Opin. Investig. Drugs 13, 743, 2004). La SYK se une a las cadenas gamma fosforiladas del FceRI a través de sus dominios SH2 y es esencial para la señalización en sentido descendente (Taylor et al., Mol.
Cell. Biol. 15, 4149, 1995). Las células mástil deficientes en SYK manifiestan una desgranulación defectuosa, secreción de ácido araquidónico y citocinas (Costello et al., Oncogene 13, 2595, 1996). Esto se ha puesto también de manifiesto en agentes farmacológicos que inhiben la actividad de la SYK en las células mástil (Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306, 1174, 2003). Por tratamiento con oligonucleótidos antisentido de la SYK se inhibe la infiltración inducida por antígeno de eosinófilos y neutrófilos en un modelo animal de asma (Stenton et al., J. Immunol. 169, 1028, 2002). Los eosinófilos deficientes en SYK presentan también una activación desequilibrada como respuesta a la estimulación del FceR (Lach-trifilieffe et al., Blood 96, 2506, 2000). Por lo tanto, los inhibidores de molécula pequeña de la SYK serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inducidas por alergia, incluido el asma.
En vista de los números estados patológicos contemplados como beneficiarios del tratamiento que implica la modulación de las trayectorias de la JAK y/o de la SYK, resulta evidente enseguida que los nuevos compuestos, que modulan las trayectorias de la JAK y/o de la SYK y los métodos de uso de estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a un gran número de pacientes . Aquí se proporcionan nuevos derivados de pirrolopirazina para el uso en el tratamiento de estados patológicos, en los que se atacan las trayectorias de la JAK y/o de la SYK o se inhiben las cinasas JAK o SYK, en particular la JAK3 y que son terapéuticamente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
Los nuevos derivados de pirrolopirazina que se proporcionan aquí inhiben selectivamente la JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes . Los compuestos de la invención modulan las trayectorias de la JAK y/o de la SYK son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, los compuestos preferidos inhiben selectivamente la JAK3. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y la SYK, los compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. El enlazador amida de la posición 7 de las 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazinas proporciona compuestos de las fórmulas I e I' con una potencia mayor e inesperada de inhibición de las cinasas JAK y Syk, si se compara con las 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazinas que tienen otras porciones en esta posición. Por otro lado, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y JAK2 , en donde los compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. De modo similar, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y JAK1, los compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Descripción Detallada de la Invención Esta solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I I en donde : R1 es H u OH; R2 es fenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2' ; cada R2' es independientemente hidroxi, halógeno, oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, ciano, cianoalquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(=0)R3 o S (=0)2R3; cada R3 es independientemente OH, cicloalquilo o alquilo inferior; Q es Q2, Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q2a es Q2b O Q2C; Q2b es halógeno, oxo, hidroxi , -CN, -SCH3, -S(0)2CH3 o -S(=0)CH3; Q2c es Q2d o Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; Q2d es -0(Q2e), -S(=0)2(Q2e) , -C(=0)N(Q2e)2, S(0)2(Qe), -C(=0)(Q2e), -C(=0)0(Q2e) , -N (Q2e) C (=0) (Q2e) , -N(Q2e)C(=0)0(Q2e) o -N(Q2e)C(=0)N(Q2e)2; cada Q2e es independientemente H o Q2e' ,· cada Q2e' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; Q2f es Q2g o Q2h; Q2g es halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Q2h) ; Q2h es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; Q2i es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 es -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a)( -0 (CH2) mC (=0) (Q3a) , -S(=0)(Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2f -N(Q3a)S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)C(=0) (Q3a), -C(=0)N(Q3a)2, N (Q3a) C ( =0) N (Q3a) 2 o -N (Q3a) (CH2)mC(=0)N(Q3a)2; cada Q3a es independientemente Q3b o Q3c; m es el número 0 , 1 ó 2 ; Q3b es H; Q3c es alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; cada Q3d es independientemente Q3e o Q3f; Q3e es halógeno o hidroxi; Q3f es alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q39; o dos Q3f juntos forman un cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; cada Q39 es independientemente halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, amido o alcoxi inferior; Q4 es Q4a o Q4b; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano ; Q4b es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4c; Q4C es Q4d o Q4e; cada Qd es independientemente halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4f; y cada Q£ es independientemente hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I, mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Definiciones Los artículos "un" o "una" referidos a una entidad se emplean aquí para indicar una o más entidades; por ejemplo, un compuesto indica uno o más compuestos, pero por lo menos un compuesto. Por tanto los términos "uno" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente .
La frase "tiene el significado definido anteriormente" indica la definición más amplia de cada grupo que se indica en el resumen de la invención o en la reivindicación más amplia. En todas las modalidades que se presentan a continuación, los sustituyentes que pueden estar presentes y no se definen explícitamente, conservan la definición más amplia indicada en el resumen de la invención.
Tal como se emplean en esta descripción, ya sea en una frase transitoria, ya sea en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "comprender" deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos de las frases "tienen por lo menos" o "incluyen por lo menos" . Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprender" significa que el proceso incluye por lo menos las etapas mencionadas, pero puede incluir otras etapas adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprender" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir también otras características o componentes adicionales.
Tal como se emplea aquí, a menos que se indique explícitamente otra cosa, la conjunción "o" se emplea en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "el uno, o el otro" .
El término "con independencia" se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso, con independencia de la presencia o la ausencia de otra variable que tenga el mismo significado o un significado distinto dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto, en donde R" aparece dos veces y se define como "con independencia carbono o nitrógeno" , los dos R" pueden ser carbonos, los dos R" pueden ser nitrógenos, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.
Si cualquier variable (por ejemplo R, R' o Q) aparece más de una vez en cualquier porción o fórmula que represente y describa a los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en las demás apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente son permisibles si estos compuestos dan lugar a compuestos estables.
Los símbolos "*" en el extremo de un enlace o " " trazados a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o otra porción química a la porción de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo: MeC(=0)OR4 en donde R4 = *- ] o -j- ] MeC(=0)0 -<] Un enlace trazado hacia el interior de un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" indica que la porción opcionalmente sustituida puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
La frase "forman juntos un sistema de anillo bicíclico" se emplea aquí para indicar que concurren en la formación de un sistema de anillo bicíclico, en donde cada anillo puede estar formado por 4-7 átomos de carbono o 4-7 átomos de carbono y heteroátomos y puede ser saturado o insaturado.
El término "aproximadamente" aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término "aproximadamente" en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo extendiendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término "aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una variación del 20 %.
Las definiciones aquí descritas pueden completarse para formar combinaciones químicamente relevantes, por ejemplo "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , esto se efectúa para indicar un grupo alquilo, ya definido antes, que está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre el otro grupo que se nombra específicamente. Así por ejemplo "fenilalquilo" indica un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo e incluye, por tanto, al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metil-propilo, 2-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetilo) , 3-hidroxipropilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" define una subserie de grupos heteroalquilo que se definen a continuación. El término - (ar) alquilo indica un alquilo sin sustituir o un grupo aralquilo. El término (hetero) arilo o (het)arilo indica un grupo arilo o un grupo heteroarilo .
Los compuestos de la fórmula I pueden presentar tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace covalente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio, los intentos de aislar un tautómero individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehído, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- <-» -C(-OH) =CH-) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- <-» -C(-OH)=N-) y amidina ( -C (=NR) -NH- <-> -C ( -NHR) =N- ) . Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterociclilo y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de estos compuestos.
Los términos técnicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente entre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente invención, a menos que se definan de otro modo. Se hace referencia aquí a las diversas metodologías y materiales, que los expertos en la materia ya conocen. Entre los manuales de referencia que definen los principios generales de la farmacología cabe mencionar el Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Para llevar a la práctica la presente invención se pueden utilizar los materiales y/o métodos adecuados, que los expertos ya conocen. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares que se mencionan en la descripción que sigue y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores comerciales, a menos que se indique otra cosa.
Tal como se emplea aquí, el término "acilo" indica un grupo de la fórmula -C(=0)R, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término "alquilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en donde R es alquilo aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término acilo Ci-6 indica un grupo -C(=0)R, que tiene 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, el término "arilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en donde R es un grupo arilo; tal como se emplea aquí, el término "benzoilo" indica un grupo "arilcarbonilo" , en donde R es fenilo. El término "carbonilo" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula C(=0) . El término "oxo" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula (=0) , que puede estar unido a un átomo de carbono o a un heteroátomo.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo" indica un residuo hidrocarburo saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, "alquilo Ci-io" indica un alquilo formado por 1 a 10 carbonos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo .
Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , esto indica que un grupo alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre el otro grupo que se menciona específicamente. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" indica un radical R'R"-, en donde R' es un radical fenilo y R" es un radical alquileno, que se define en esta descripción, dando por supuesto que el punto de unión de la porción fenilalquilo se halla en el radical alquileno. Los ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es un radical arilo. Los términos "hetarilalquilo" o "hetaralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es opcionalmente un radical arilo o un heteroarilo.
Tal como se emplea aquí, el término "haloalquilo" indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. El término "haloalquilo inferior" indica un residuo de hidrocarburo de cadena lineal 0 ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. Los ejemplos son 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluormetilo, trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2 , 2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2 , 2 , 2-trifluoretilo .
Tal como se emplea aquí, el término "alquileno" indica un radical hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH2)n) o un radical hidrocarburo saturado divalente ramificado, de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, - CHMe - o -CH2CH (i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique otra cosa. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no estarán unidas al mismo átomo. Los ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1, 1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno .
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi" indica un grupo -O-alquilo, en donde alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. Tal como se emplea aquí, "alcoxi inferior" indica un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" ya definido anteriormente. Tal como se emplea aquí, "alcoxi Ci-i0" indica un -O-alquilo, en donde alquilo es alquilo Ci-i0.
Tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" indica un radical alquilo, ya definido antes, en donde de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo .
Tal como se emplea aquí, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Tal como se emplea aquí, "cicloalquilo C3.7" indica un cicloalquilo formado por 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico .
El término "cicloalquenilo" indica un carbocíclico parcialmente insaturado, de 5 a 7 átomos de carbono, a menos que se especifique otra cosa y que tiene un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. Por ejemplo cicloalquenilo C5-6 indica un grupo cicloalquenilo que tiene 5 ó 6 átomos por elemento. En ciertas modalidades, los grupos cicloalquenilo tienen un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. En otras modalidades, los grupos cicloalquenilo tienen más de un enlace carbono-carbono dentro del anillo. Sin embargo, los anillos cicloalquenilo no son aromáticos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes . Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo y ciclohexenilo .
El término "halógeno" o "halo" se emplea aquí para indicar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "amino" se emplea aquí para indicar -NR2, en donde cada R grupo es independientemente H o alquilo inferior, teniendo alquilo inferior el significado aquí definido. Los ejemplos de grupos amino incluyen al dimetilamino, metil-amino y NH2.
Tal como se emplea aquí, el término "arilo" indica un grupo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico (también llamado "biarilo"), sustituido o sin sustituir. Los ejemplos de grupos arilo son el fenilo, naftilo y similares.
Tal como se emplea aquí, el término "heteroarilo" indica un radical monocíclico, bicíclico ( "heterobiarilo" ) o tricíclico de 5 a 18 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos, que incorpora uno o más heteroátomos N, O u S, los demás átomos del anillo son carbonos, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarilo está situado en un anillo aromático. Los expertos en la materia ya saben que los anillos heteroarilo tienen un carácter aromático menos acentuado que sus homólogos formados exclusivamente por átomos de carbono. Por lo tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener solamente un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen a los heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 a 6 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, que incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolinilo, tiofenilo, furanilo, tiadiazolilo y oxadiazolinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más, con preferencia uno o dos sustituyentes , seleccionados entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino . Los ejemplos de porciones bicíclicas, también llamados "heterobiarilos" , incluyen, pero no se limitan a: quinolinilo, indazolilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol , benzotiazol, pirrolopiridinilo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] -piridina y bencisotiazol .
Tal como se emplea aquí, el término "heterocicloalquilo" , "heterociclilo" o "heterociclo" indica un radical cíclico saturado monovalente, que consta de uno o más anillo, con preferencia uno o dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos al anillo (seleccionados entre N, O y S (0) 0-2) / y ue puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más, con preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, isoindolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrocarbolinilo, imidazolinilo, tiomorfolinilo y quinuclidinilo .
La frase "rechazo de órgano" incluye el rechazo de injerto halogénico o heterologo y rechazo crónico de injerto halogénico o heterologo cuando se asimilan trasplantes vascularizado y/o no vascularizados (por ejemplo de médula ósea, de células de isletas del páncreas) .
Inhibidores de las JAK y Syk En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es fenilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2 .
En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es fenilo, cicloalquilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
En una variante de las fórmulas I o I' , R1 es H, R2 es fenilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2' , y Q es cicloalquilo o heteroarilo.
En una variante de las fórmulas I o I', R2 es heterocicloalquilo, R2' es C(=0)R3 o S(=0)2R3, y R3 es alquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', R1 es H. En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo, heteroarilo o -0-Q3a, en donde Q3a es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más Q3d.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo o pirazolilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo o pirazolilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido con alquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
En una variante de las fórmulas I o I ' , Q es ciclopropilo.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más Q2a y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más Q2a y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q3d es halógeno o dos Q3d forman juntos un cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más Q39.
En una variante de las fórmulas I o I', Q39 es amido .
En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es fenilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2 .
En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R2 .
En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a, R2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I', R2 es heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
En una variante de las fórmulas I o I ' , R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
En una variante de las fórmulas I o ?' , R2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R2 .
En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , R2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a, R2 es heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2', y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , R es hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, C(=0)R3 o S(=0)2R3- En una variante de las fórmulas I o I' , R2' es C(=0)R3 o S(=0)2R3 y R3 es alquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I' , R2' es C(=0)R3 y R3 es alquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', R2' es S(=0)2R3 y R3 es alquilo inferior.
En una variante de las fórmulas I o I', R2' es C(=0)R3 o S(=0)2R3, R3 es alquilo inferior y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I', R2' es C(=0)R3, R3 es alquilo inferior y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I', R2' es S(=0)2R3, R3 es alquilo inferior y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a, R2' es C(=0)R3 o S(=0)2R3, R3 es alquilo inferior y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I', Q es cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a, R2' es C(=0)R3, R3 es alquilo inferior y R1 es H.
En una variante de las fórmulas I o I' , Q es cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a, R2' es S(=0)2R3, R3 es alquilo inferior y R1 es H.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I' G en donde: R1 es H u OH; R2 es fenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de ellos está opcionaltnente sustituido por uno o más R2'; cada R2' es independientemente hidroxi, halógeno, oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(=0)R3 o S(=0)2R3; cada R3 es independientemente OH o alquilo inferior; Q es Q2, Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo , opcionaltnente sustituidos por uno o más Q2a; Q2a es Q2b o Q2C; Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S (O) 2CH3 O -S(=0)CH3; Q2C es Q2d o Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; Q2d es -0(Q2e), -S(=0)2(Q2e) , -C(=0)N(Q2e)2í S(0)2(Q2e), -C(=0)(Q2e), -C(=0)0(Q2e) , -N(Q2e)C(=0) (Q2e), -N(Q2e)C(=0) -0(Q2e) o -N(Q2e)C(=0)N(Q2e)2; cada Q2e es independientemente H o Q2e' ; cada Q2e' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o mas Q ; Q2 es Q29 o Q2h; Q29 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Qh) ; Q2h es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y Q21 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 es -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -0(CH2)mC(=0) (Q3a) , -S(=0) - (Q3a) , -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, -N(Q3a)S(=0)2(Q3a) , -N (Q3a) -C(=0)(Q3a), -C(=0)N(Q3a)2, N(Q3a)C(=0)N(Q3a)2 O -N (Q3a) (CH2) ra-C(=0)N(Q3a)2; cada Q3 es independientemente Q3b o Q3c; m es el número 0, 1 ó 2; Q3b es H; Q3c es alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d es independientemente Q3e o Q3f; Q3e es halógeno o hidroxi; Q3f es alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; y cada Q3g es independientemente halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4 es Q4a o Q4b; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano; Q4b es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4c; Q4C es Q4d o Q4e; cada Q4d es independientemente halógeno, hidroxi o ciano ; cada Qe es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4f; cada Q4f es independientemente hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona el método anterior que comprende además, administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas I o í'.
La solicitud proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas I o I'.
La solicitud proporciona un método para tratar el asma, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de las células T, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el trastorno proliferativo es un cáncer.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de las células B, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas I o í'.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune, incluidos lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes heterólogo, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órganos, incluido rechazo agudo de injerto alogénico o heterólogo, de trasplantes vascularizados o no vascularizados , que comprende administrar a un paciente que lo necesite el compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de la JAK3 , que comprende administrar el compuesto de las fórmulas I o I', en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 50 micromolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 10 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
Un método para inhibir la actividad de la SYK, que comprende administrar el compuesto de las fórmulas I o I', en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 50 micromolar o menos, en un ensayo bioquímico in vi tro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 10 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que comprende co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que comprende co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de la fórmula I o I' .
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las fórmulas I, o í', mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La solicitud proporciona la composición anterior, que además del compuesto de las fórmulas I o I' comprende un agente quimioterapéutico o antiproliferativo , un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia .
La solicitud proporciona el compuesto descrito previamente para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune.
La solicitud proporciona el compuesto descrito previamente para tratar cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente.
La solicitud proporciona el uso del compuesto de las fórmulas I o I' para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio.
La solicitud proporciona el uso del compuesto de las fórmulas I o I' para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno autoinmune.
La solicitud proporciona un compuesto o un método aquí descrito.
En la siguiente tabla se proporcionan ejemplos de compuestos representativos contemplados por la presente invención y por el alcance de la invención. Estos ejemplos y las preparaciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deberán considerarse como una limitación del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
En general, en esta solicitud se emplea la nomenclatura basada en el programa AUTONOM™ v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera una discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la misma, entonces deberá darse prioridad a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica, por ejemplo con líneas de trazo continuo o discontinuo, entonces la estructura o porción de la estructura deberá interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la misma.
En la tabla I describe ejemplos de compuestos de la fórmula I.
Tabla I Los siguientes esquemas de reacción, preparaciones y ejemplos ilustran la preparación y la evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la invención. Estas preparaciones y ejemplos que siguen se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Síntesis incorporación de un gran número de porciones a las pirrolopirazinas se ha descrito en las solicitudes US que llevan los números de serie 12/378,837, depositada el 20 de febrero de 2009; 12/378,869, depositada el 20 de febrero de 2009; 12/378,971, depositada el 20 de febrero de 2009; 12/378,977, depositada el 20 de febrero de 2009 y 12/378,978, depositada el 20 de febrero de 2009; cada una de ellas se incorpora a la presente expresamente como referencia.
En particular, las descripciones de síntesis publicadas en las solicitudes recién mencionadas así como los presentados en el esquema de reacción 1 y los de los procedimientos y ejemplos presentados a continuación describen detalles de síntesis que permiten la incorporación de una gran variedad de porciones que se insertan en la posición Q de la siguiente estructura genérica de la fórmula I : I Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,837 se describen compuestos de pirrolopirazina en los que Q puede ser H, hidroxi, ciano o halógeno; o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,869 se describen compuestos de pirrolopirazina, en los que Q puede ser fenilo sustituido por dos sustituyentes, que juntos pueden formar un sistema de anillo heteroclclico o heteroarilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido .
Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,971 se describen compuestos de pirrolopirazina, en los que Q puede ser -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0) (Q3a) , -0(CH2)ra-C(=0)(Q3a), -S(=0)(Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, -N(Q3a) -S (=0) 2 (Q3a) , -N(Q3a)C(=0) (Q3a) , -C(=0)N(Q3a)2 o -N(Q3a) C (=0) -N (Q3a) 2, en las que m es el número 0, 1 ó 2 y cada Q3a puede ser con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido o H.
Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,977 se describen compuestos de pirrolopirazina, en los que Q puede ser fenilo o indolilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en la solicitud US que lleva el número de serie 12/378,978 se describen compuestos de pirrolopirazina, en los que Q puede ser cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
Los detalles de la síntesis del esquema de reacción 1, así como de los procedimientos y ejemplos presentados a continuación, describen las preparaciones sintéticas que permiten la incorporación de porciones incluidas a la anterior estructura genérica en las posiciones R1 y R2.
Un método representativo de preparación de los compuestos de la presente invención se describe en el siguiente esquema de reacción 1.
Esquema de Reacción 1 En el anterior esquema de reacción 1, R1 puede ser H u OH; R2 puede ser fenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2'; cada R2' puede ser con independencia hidroxi, halógeno, oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(=0)R3 o S(=0)2R3; cada R3 puede ser con independencia OH o alquilo inferior; Q puede ser Q2, Q3 o Q4 ; Q2 puede ser heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q2a puede ser Q2b o Q2c; Qb puede ser halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3 o -S(=0)CH3; Q20 puede ser Q2d o Qe; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Qc; Q2d puede ser -0(Q2e), -S(=0)2(Qe) , -C(=0)N(Q2e)2, -S(0)2(Q2e), -C(=0) (Q2e), -C(=0) -0(Q2e) , -N (Q2e) C (=0) (Q2e) , -N (Q2e) C ( =0) O (Q2e) O -N (Q2e) C (=0) -N (Q2e) 2 ; cada Q2e puede ser con independencia H o Q2e' ; cada Qe' puede ser con independencia alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; Qf puede ser Q29 o Q2h; Q29 puede ser halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Q2h) ,· Q2h puede ser alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y Q21 puede ser halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 puede ser -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -0(CH2)mC(=0) (Q3a) , -S(=0) (Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2, N(Q3a)S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)C(=0) (Q3a) , -C ( =0) N (Q3a) 2 , N(Q3a)C(=0)N(Q3a)2 o -N(Q3a) (CH2) mC ( =0) N (Q3a) 2 ; cada Q3 puede ser con independencia Q3b o Q3c; m puede ser el número 0, 1 ó 2; Q3b puede ser H; Q3c puede ser alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d puede ser con independencia Q3d puede ser Q3e o Q3f ; Q3e puede ser halógeno o hidroxi; Q3f puede ser alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q39; y cada Q39 puede ser con independencia halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4 puede ser Q4a o Q4b; Q4a puede ser hidroxi, halógeno o ciano,· Q4b puede ser alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4c; Q4c puede ser Qd o Q4e; cada Q4d puede ser con independencia halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e puede ser con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4f y cada Q4f puede ser con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino.
Las preparaciones siguientes describen y permiten llevar a la práctica el método de preparación de los compuestos intermediarios de la presente invención. Estas preparaciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención.
Preparación 1 Método A Etapa 1 A una suspensión parcial de 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina (5.0 g, 25.2 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mi) se le agrega una solución acuosa 2.0 M de NaOH (25 mi, 50.0 mmoles) y formaldehído acuoso del 37% (19 mi, 252 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción homogénea de color oscuro a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan las fracciones orgánicas a presión reducida. Se neutraliza la fase acuosa con HC1 1.0 M y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se concentran, obteniéndose 2.6 g de un sólido anaranjado. En reposo se forma un precipitado marrón compacto en la fase acuosa. Se recoge el precipitado por filtración y se seca. Se extrae el sólido marrón con eOH al 10 % en EtOAc caliente (3 x 200 mi) . Se reúnen los extractos y se concentran, obteniéndose 3.05 g adicionales de sólido anaranjado. El rendimiento total es de 5.65 g (87%) del (2-bromo-7-hidroximetil-pirrolo [2, 3-b] pirazin-5-il) -metanol .
Etapa 2 A una suspensión del (2-bromo-7-hidroximetil-pirrólo- [2, 3-b]pirazin-5-il) -metanol (5.65 g, 21.9 mmoles) en THF (150 mi) se le agrega una solución acuosa 2.0 M de NaOH (33 mi, 66 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción homogénea durante una noche, después se eliminan las fracciones orgánicas volátiles a presión reducida. Se ajusta el residuo acuoso a pH 4 con HC1 acuoso 1.0 M. Se recoge el precipitado resultante por filtración y se enjuaga con H20, obteniéndose 3.68 g de un sólido amarillo. Se extrae el líquido filtrado con EtOAc (2x) y se concentra la fase orgánica a presión reducida, obteniéndose 0.92 g adicionales de un sólido amarillo. El rendimiento total es de 4.60 g (92%) del (2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazin-7-il) -metanol .
Etapa 3 Se prepara una solución base del reactivo de Jones (2.67 M) por adición cuidadosa de H2S04 concentrado (2.3 mi) al Cr03 (2.67 g) y diluyendo a 10 mi con H20. A una suspensión parcial de (2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-il) -metanol (4.6 g, 20.1 mmoles) en acetona (300 mi) se le agrega lentamente el reactivo de Jones (9 mi, 24.0 mmoles). Durante la adición se disuelve gradualmente el material de partida y se forma un precipitado compacto de color verde. Se agita la mezcla de reacción durante 15 min, se trata con i-PrOH (2 mi) y se filtra a través de Celite, enjuagando con acetona. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 4.76 g de 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina- 7 -carbaldehído en forma de sólido amarillo anaranjado, que se emplea sin más purificación. A una solución de este sólido en DMF (50 mi) se le agrega a 0°C el NaH (al 60 % en aceite mineral, 1.2 g, 30.1 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, se enfría de nuevo a 0°C y se le agrega lentamente el cloruro 2- (trimetilsilil) etoximetilo (4.3 mi, 24.1 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita durante 1 h, se trata con H20 y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (3x) y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20% al 30% en hexanos) , aislándose 3.82 g (53%) del 2-bromo-5- ( 2 -triraetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carbaldehído en forma de sólido amarillo.
Método B Etapa 1 En un matraz de fondo redondo, seco, se disuelve 2-bromo-5H-pirrolo [ 2 , 3-b] pirazina (5.0 g, 25.2 mmoles) en DMF (50 mi) . Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se le agrega el hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1.22 g, 30.6 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita durante 15 min, después se enfría de nuevo a 0°C y se le agrega lentamente el SEM-C1 (5.4 mi, 30.4 mmoles). Una vez finalizada la adición, se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se trata la mezcla de reacción con 50 mi de agua y se extrae con 150 mi de éter de dietilo (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con 30 mi de agua y una vez con 30 mi de salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se absorbe el residuo sobre -20 g de Si02 y se cromatografía a través de 200 g de Si02 con EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 15% de EtOAc) . Se reúnen todas las fracciones que contienen producto y se concentran, obteniéndose 6.61 g (80%) de 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina en forma de aceite amarillo pálido, que solidifica gradualmente.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo se disuelve 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina (6.58 g, 20.0 mmoles) en cloroformo (estabilizado con penteno, 120 mi) y se le agrega el cloruro clorometilenodimetiliminio (10.3 g, 80.2 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 8 h haciendo burbujear una corriente constante de gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción. Se enfría la solución marrón oscura a temperatura ambiente y se agita durante una noche . Se trata cuidadosamente la mezcla de reacción con -100 mi de una solución saturada de NaHC03 (precaución: la reacción es exotérmica) y después se extrae dos veces con 200 mi de éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se absorbe el residuo sobre ~20 g de Si02 y se cromatografía a través de 200 g de Si02 con EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 25% de EtOAc) . Se reúnen todas las fracciones que contienen producto y se concentran, obteniéndose 5.92 g (83%) de una mezcla aprox. 3:1 del 2-bromo-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbaldehído y 2-cloro-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carbaldehído en forma de sólido amarillo.
Preparación 2 En un matraz se disuelve 2-bromo-5- (2-trimetil-silaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbaldehído (3.11 g, 8.74 mmoles) en dioxano (120 mi) y H20 (30 mi) y se enfría la mezcla a 0°C. Se le agrega ácido sulfámico (5.09 g, 52.4 mmoles) y después una solución de clorito sódico (1.28 g, 11.4 mmoles) y dihidrogenofosfato potásico (14.3 g, 104.9 mmoles) en H20 (75 mi) desde un embudo de decantación durante 15 min. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra el sólido amarillo resultante, se lava con H20 y hexano y se seca. Se extrae el líquido filtrado con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y concentran, obteniéndose una cantidad adicional de producto. Se obtienen en total 3.71 g del ácido 2-bromo-5- ( 2 -trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo- [2,3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido amarillo.
Preparación 3 Etapa 1 Se hace burbujear argón durante 5 min a través de una mezcla de 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina- 7 -carbaldehído (0.33 g, 0.93 mraoles) , ácido ciclopropil-borónico (0.12 g, 1.39 mmoles), triciclohexil-fosfina (0.026 g, 0.09 mmoles), acetato de paladio (II) (0.01 g, 0.046 mmoles) y fosfato potásico tribásico (0.63 g, 2.97 mmoles) en 4 mi de tolueno y 0.5 mi de agua y después se calienta a 100°C durante 18 h. Se enfría la mezcla, se filtra a través de un lecho de Celite, se lava con EtOAc y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos, obteniéndose 0.24 g (81%) del 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2, 3 -b] pirazina- 7-carbaldehído en forma de polvo amarillo .
Etapa 2 A una solución de 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbaldehído (0.24 g, 0.75 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) y agua (2 mi) se le agrega a 0°C el ácido sulfámico (0.44 g, 4.54 mmoles) . Después se le agrega por goteo una solución de clorito sódico (0.09 g, 0.98 mmoles) y dihidrogenofosfato potásico (1.22 g, 9.0 mmoles) en 6 mi de agua. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con hexanos, obteniéndose 0.22 g (87%) del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en forma de polvo ligeramente amarillo.
Composiciones farmacéuticas y administración Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación oral y de excipientes. La administración oral puede realizarse en formas del tipo tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías, incluida la continua (goteo intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que incluye un agente mej orador de la penetración), bucal, nasal, administración por inhalación y mediante supositorio, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es generalmente el oral, utilizando un régimen conveniente de dosis diarias, que puede ajustarse de acuerdo a la severidad de la enfermedad y a la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto con uno o varios excipientes, portadores o diluyentes convencionales, pueden integrarse a una forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden contener los ingredientes convencionales en proporcionales convencionales, con o sin compuestos o agentes activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo, proporcionada al intervalo de dosis diarias que se pretende administrar. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contiene del 5% al 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) - El término "preparación" o "forma de dosificación" puede incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y el experto en la materia sabrá apreciar que un ingrediente activo puede formar parte de diferentes preparaciones en función del órgano o tejido que son objeto del tratamiento, de la dosis deseada y de los parámetros f rmacocinéticos .
El término "excipiente" empleado en esta descripción significa un compuesto que es útil para preparar la composición farmacéutica, es por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en otros sentidos e incluye tanto los excipientes aceptables para uso veterinario como los de uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos, pero en general se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables, que se elegirán teniendo en cuenta la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar .
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica, no molesta en sentido biológico ni en ningún otro sentido, y que incluye que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable en el ingrediente activo, que está ausente de la forma no sal y puede afectar de modo positivo la farmacodinámica del ingrediente activo en lo que respecta a su actividad terapéutica en el organismo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4 -clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4 - toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido -metilbiciclo [2 , 2 , 2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaf oico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original, se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas) , supositorios y gránulos dispersables . Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el agente activo finamente dividido. En las tabletas, el agente activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los excipientes adecuados incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Además del agente activo, las preparaciones sólidas pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Las formulaciones líquidas son también adecuadas para la administración oral e incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Se incluyen también las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas , recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservador. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o portadores incluyen el propilenglicol , el polietilenglicol, los aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables (p. ej . oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el agente activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un portador adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa agregando agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un agente activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que comprenden el agente activo en un excipiente líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el agente activo, por ejemplo por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que, además del agente activo, contienen excipientes que en la técnica se conocen como adecuados .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal . En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el agente activo en un envase presurizado que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los agentes activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla pulverulenta que comprende el compuesto en una base polvo adecuada, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos por ejemplo de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que se administrará el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del agente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mej orador de penetración, por ejemplo la azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico .
Las formulaciones adecuadas junto con los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. . Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania . Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica .
La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro portador, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia. Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" empleado en la descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 a 1000 mg/kg de peso corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg y 0.7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentaciones innecesarias y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiades del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas envasadas y polvos en viales. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o puede ser el número apropiado de una cualquiera de estas en forma envasada.
Indicaciones y métodos de tratamiento Los nuevos derivados de pirrolopirazina que se proporcionan aquí inhiben selectivamente la JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Los compuestos de la invención modulan los mecanismos de la JAK y/o de la SYK son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, los compuestos preferidos inhiben selectivamente la JAK3. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y la SYK, los compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. El enlazador amida de la posición 7 de las 5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazinas proporciona compuestos de las fórmulas I e I' con una potencia mayor e inesperada de inhibición de las cinasas JAK y Syk, si se compara con las 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazinas que tienen otras porciones en esta posición. Por otro lado, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y JAK2, tales compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. De modo similar, los compuestos de la invención pueden inhibir la JAK3 y JAKl, los compuestos preferidos son selectivos de la JAK3 de las cinasas JAK y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas I o I' .
La solicitud proporciona el método anterior, que comprende administrar además un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de células T, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el trastorno proliferativo es un cáncer.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de células B, que comprende administrar a un paciente ¦ que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune, incluidos lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de trasplantes de órganos, xeno trasplantes, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órganos, incluido el rechazo agudo de injerto propio o xenoinjerto, de trasplantes vascularizados o no vascularizados , que comprende administrar a un paciente que lo necesite el compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de la JAK3 , que comprende administrar el compuesto de la fórmula I, tal compuesto presenta un valor IC50 de 50 micromolar o menos, en un ensayo bioquímico in vi tro de la actividad de la JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la JAK3.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 10 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vi tro de la actividad de la JAK3.
Un método para inhibir la actividad de la SYK, que comprende administrar el compuesto de la fórmula I, tal compuesto presenta un valor IC50 de 50 micromolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona el método anterior, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 10 nanomolar o menos, en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la SYK.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que comprende co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que comprende co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de la fórmula I .
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y la evaluación biológica de los compuestos comprendidos dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y las preparaciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una comprensión más clara y una mejor puesta en práctica de la presente invención. No deberán considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplos Abreviaturas Las abreviaturas empleadas habitualmente incluyen: acetilo (Ac) , azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN) , atmósferas (atm) , 9-borabiciclo [3 , 3 , 1] nonano (9-BBN o BBN) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , pirocarbonato de di-tere-butilo o anhídrido boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , número de registro del Chemical Abstracts (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil-diimidazol (CDI) , 1,4-diazabiciclo [2 , 2 , 2] octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , dibencilidenoacetona (dba) , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] -undec-7-eno (DBU) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1,2-dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD) , hidruro de di-isobutil-aluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di-isopropiletilamina (DIPEA) , N, -dimetil-acetamida (DMA), 4-N, -dimetilaminopiridina (DMAP) , N, -dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 1, 1' -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1, 1' -bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf) , clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , éster etílico del ácido 2-etoxi-2H-quinolina-l-carboxílico (EEDQ) , éter de dietilo (Et20) , hexafluorfosfato de 0-(7-aza-benzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) , iso-propanol (IPA) , hexametil-disilazano de litio (LiHMDS) , metanol (MeOH) , punto de fusión (p.f.), MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me), acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (EM) , éter de metilo y t-butilo (MTBE) , N-bromosuccinimida (NBS) , N-carboxianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina (NMM) , N-metil-pirrolidona ( MP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pir) , temperatura ambiente (RT o t.amb.), cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (SEMC1) , terc-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , 2 , 2 , 6 , 6 -tetra-metilpiperidina-l-oxilo (TEMPO) , triflato o CF3S02- (Tf) , ácido trifluoracético (TFA) , 1, 1' -bis-2 , 2, 6, 6-tetrametilheptano-2 , 6-diona (TMHD) , tetrafluorborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa fina (CCF) , tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nomenclatura convencional, que incluye los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-), terciario (tere-) y neo tiene sus significados habituales cuando se aplica a una porción alquilo (Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford) .
Ejemplo 1 [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclopentil] -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo de 150 mi se disuelve ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxílico (1.00 g, 4.36 mmoles) en acetona (30 mi). Se agrega carbonato potásico (1.51 g, 10.9 mmoles) y después yodometano (0.41 mi, 6.54 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se reparte el residuo entre éter de dietilo y H20. Se extrae la fase acuosa con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 y salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran, obteniéndose 1.1 g (99%) de éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentancarboxílico en forma de sólido blanco.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo y 3 cuellos, de 50 mi, se disuelve éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentancarboxílico (0.60 g, 2.47 mmoles) en THF (16 mi) . Se enfría la solución a 0°C y se agrega por goteo durante 10 min bromuro de metilmagnesio (3.0 M en solución en Et20, 3.0 mi, 9.0 mmoles). Se deja calentar lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1. Se diluye con HC1 acuoso 1.0 M y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 empleando EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 20% de EtOAc) , obteniéndose 0.31 g (51%) del éster terc-butílico del ácido [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclopentil] -carbámico en forma de sólido blanco.
Etapa 3 En un matraz de fondo redondo de 25 mi se disuelve éster terc-butílico del ácido [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclopentil] -carbámico (0.31 g, 1.27 mmoles) en una solución 1.0 M de HC1 en MeOH (8.2 mi, 8.2 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 50°C durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida, obteniéndose 0.23 g (96%) del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclopentil) -propan-2-ol en forma de espuma blanca mate, que se emplea sin más purificación.
Etapa 4 En un matraz de fondo redondo se mezclan el ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3 -b] irazina- 7-carboxílico (150 mg, 0.45 mmoles) , clorhidrato de 2- (1-amino-ciclopentil) -propan-2-ol (115 mg, 0.64 mmoles), EDC (95 mg, 0.50 mmoles) y HOBt (67 mg, 0.50 mmoles). Se les agrega DMF (2 mi) y después i-Pr2NEt (0.20 mi, 1.12 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se trata con H20 y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (3x) y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 12 g de Si02 empleando EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 30% de EtOAc) , obteniéndose 209 mg (96%) de [1- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclopentil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido.
Etapa 5 En un matraz de fondo redondo de 10 mi se disuelve [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclopentil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico (207 mg, 0.45 mmoles) en CH2C12 (5 mi). Se agrega ácido trifluoracético (1.7 mi), se agita la mezcla de reacción ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se recoge el residuo en tolueno (5 ral) , se concentra y se seca con alto vacío. Se disuelve residuo en CH2C12 (2.5 mi) y se agrega etilenodiamina (2.5 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y se agregan H20 y EtOAc . Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 12 g de Si02 empleando EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 90% de EtOAc), obteniéndose 79 mg (53%) de [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclopentil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H) + = 329; p.f. = 232.0-234.0.
Ejemplo 2 [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclobutil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de clorhidrato de 1-amino-l-ciclobutano-carboxilato de etilo (1.20 g, 6.67 mmoles) en DMF (13 mi) se agrega di-terc-butildicarbonato (1.61 g, 7.35 mmoles) . Se agrega por goteo la trietilamina (1.12 mi, 8.04 mmoles) , se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3.5 h y se agregan agua y éter de dietilo. Se extrae la fase acuosa con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 1.0 M, agua y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 1.58 g (97%) de éster etílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutancarboxílico en forma de sólido blanco mate.
Etapa 2 Se prepara [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclobutil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 2-5, sustituyendo éster etílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutanocarboxílico en lugar de éster metílico del ácido l-terc-butoxi-carbonilamino-ciclopentanocarboxílico. E : ( +H) + = 315; p.f. = 264.0-266.0.
Ejemplo 3 [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclohexil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo se prepara una suspensión del ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (1.00 g, 7.0 mmoles) en diclorometano (26 mi) y eOH (13 mi) . Se agrega por goteo (trimetilsilil) diazometano (2.0 M en hexanos, 6.0 mi, 12.0 mmoles) y la mezcla de reacción se vuelve gradualmente homogénea cuando se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla de reacción con una pequeña porción de ácido acético y se concentra a presión reducida. Se disuelve residuo en diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de Na2C03. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 1.15 g de éster metílico del ácido 1-amino-l-ciclohexancarboxílico en forma de aceite ligeramente amarillo.
Etapa 2 A una solución de éster metílico del ácido 1-amino-1-ciclohexancarboxílico (1.15 g, 7.0 mmoles, compuesto en bruto del etapa 1) en CH2C12 (20 mi) se agrega di-tere-butildicarbonato (1.77 g, 8.1 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con CH2C12 y se lava con HCl 1.0 M y agua. Se extrae la fase acuosa con CH2C12, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 2.07 g de éster metílico delácido 1-terc-butoxi-carbonilamino-ciclohexancarboxílico en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea sin más purificación .
Etapa 3 Se prepara [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclohexil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 2-5, sustituyendo éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico en lugar de éster metílico del ácido 1-terc-butoxi-carbonilamino-ciclopentancarboxílico. EM: (M+H)+ = 343; p.f. = 228.0-230.0.
Ejemplo 4 clorhidrato de [3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-3-il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo se disuelve éster 1-terc-butílico del ácido 3-aminopirrolidina-l, 3-di-carboxílico (0.20 g, 0.87 mmoles) en diclorometano (3.2 mi) y eOH (1.6 mi). Se agrega por goteo (trimetilsilil) diazo-metano (2.0 M en hexanos, 0.75 mi, 1.5 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Se trata la mezcla de reacción con una pequeña porción de ácido acético y se concentra a presión reducida. Se disuelve residuo en diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de Na2C03. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 0.218 g de 3-metiléster éster y 1-terc-butílico del ácido 3 -amino-pirrolidina-1, 3 -dicarboxílico en forma de aceite ligeramente amarillo.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo se mezclan el ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico (180 mg, 0.54 mmoles), 3-metil éster y éster 1-terc-butílico del ácido 3-amino-pirrolidin-1, 3 -dicarboxílico (214 mg, 0.87 mmoles), EDC (114 mg, 0.59 mmoles) y HOBt (80 mg, 0.59 mmoles). Se les agregan la DMF (2.4 mi) y después i-Pr2NEt (0.14 mi, 0.80 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se trata con H20 y se extrae con Et20 (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (2x) y salmuera, se secan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 empleando EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 40% de EtOAc) , obteniéndose 276 mg (91%) del 3-metil éster y éster 1-terc-butílico del ácido 3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carbonil] -amino} -pirrolidina- 1 , 3 -dicarboxílico en forma de espuma blanca mate.
Etapa 3 En un matraz de fondo redondo se disuelve 3-metil éster y éster 1-terc-butílico del ácido 3- { [2-ciclo-propil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} -pirrolidina-1, 3 -dicarboxílico (0.27 g, 0.48 mmoles) en THF (4 mi) . Se enfría la solución a 0°C y se agrega por goteo durante 10 min el bromuro de metilmagnesio (solución 3.0 M en Et20, 0.6 mi, 1.8 mmoles). Se deja calentar lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C, se trata con una solución acuosa saturada de H4C1 y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 empleando EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 50% de EtOAc) , obteniéndose 0.122 g (45%) del éster terc-butílico del ácido 3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} -3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidina-l-carboxílico en forma de aceite ligeramente amarillo.
Etapa 4 En un matraz de fondo redondo de 10 mi se disuelve éster terc-butílico del ácido 3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} -3- (1-hidroxi-l-raetil-etil) -pirrolidina-1-carboxílico (118 mg, 0.21 mmoles) en CH2C12 (1 mi). Se agrega ácido trifluoracético (0.8 mi), se agita la mezcla de reacción ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 2 y se concentra. Se recoge el residuo en tolueno (3 mi), se concentra y se seca con alto vacío. Se disuelve residuo en CH2C12 (1 mi), y se agrega etilenodiamina (1 mi) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y se agregan H20 y EtOAc . Se extrae la fase acuosa con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se tritura el residuo con EtOAc, obteniéndose 37 mg (48%) de [3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-3-il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido amarillo .
Etapa 5 A una solución de [3 - (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-3-il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico (37 mg, 0.11 mmoles) en MeOH (0.3 mi) se agrega a 0°C el HC1 (1.0 M en MeOH, 0.17 mi, 0.17 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 min y se concentra. Se tritura el residuo con Et20, obteniéndose 34 mg (92%) del clorhidrato de [3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-3 -il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido amarillo. EM: (M+H) + = 330; p.f. = 200.0-203.0.
Ejemplo 5 [3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -tetrahidro-furan-3-il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxilico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, etapas 1-4, sustituyendo ácido 3-aminotetrahidro-furano-3-carboxílico en lugar del éster 1-terc-butílico del ácido 3 -aminopirrolidina- 1 , 3 -dicarboxílico . EM: (M+H)+ = 331; p.f. = 213.0-215.0.
Ejemplo 6 (l-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de fondo redondo de 15 mi se disuelve 3- (terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (0.50 g, 2.68 mmoles) en CH2C12 (5 mi). Se agrega trietilamina (0.45 mi, 3.22 mmoles) y se enfría la mezcla de reacción a 0°C. Se agrega por goteo cloruro de metanosulfonilo (0.25 mi, 3.22 mmoles), se calienta la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con CH2C12 (20 mi) y se trata con HC1 acuoso 1.0 M (5 mi) . Se extrae la fase acuosa con CH2C12, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran, obteniéndose 0.90 g del éster terc-butílico del ácido (1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -carbámico en forma de sólido ligeramente marrón, que se emplea sin más purificación.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mi se disuelve éster terc-butílico del ácido (l-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -carbámico (0.18 g, 0.68 mmoles) en una solución 1.0 M de cloruro de hidrógeno en MeOH (3.2 mi, 3.2 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 50 °C durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra, obteniéndose 137 mg dclorhidrato de 1-metanosulfonil-pirrolidin-3 -ilamina en forma de sólido ligeramente amarillo que se emplea sin más purificación.
Etapa 3 En un matraz de fondo redondo se mezclan el ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico (130 mg, 0.39 mmoles) , clorhidrato de l-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilamina (134 mg, 0.66 mmoles), EDC (82 mg, 0.43 mmoles) y HOBt (58 mg, 0.43 mmoles). Después se agrega DMF (1.7 mi) y seguidamente la i-Pr2NEt (0.17 mi, 1.0 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se trata con H20 y se extrae con Et20 (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (2x) y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 12 g de Si02 empleando EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 90% en EtOAc) , obteniéndose 179 mg (96%) de (1-metano-sulfonil-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de aceite incoloro.
Etapa 4 En un matraz de fondo redondo de 10 mi se disuelve (1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico (177 mg, 0.37 mmoles) en CH2C12 (3 mi). Se agrega ácido trifluoracético (1.1 mi), se agita la mezcla de reacción ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se recoge el residuo en tolueno (5 mi) , se concentra y se seca con alto vacío. Se disuelve residuo en CH2C12 (2.5 mi) y se agrega etilenodiamina (1.5 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con MeOH y se recoge por filtración el sólido precipitado. Se enjuaga el residuo sólido con agua caliente y EtOAc y se seca con alto vacío, obteniéndose 56 mg (43%) de (1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H)+ = 350; p.f. > 300.
Ejemplo 7 (l-acetil-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2, 3 -b] pirazina-7 -carboxílico Preparado ae conrormiaaa con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 empleando el cloruro de acetilo en lugar del cloruro de metanosulfonilo en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 314; p.f. = 242.0-245.0.
Ejemplo 8 (l-metanosulfonil-piperidin-4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo 4-(terc-butoxicarbonilamino) iperidina en lugar de 3-(terc-butoxicarbonilamino) irrolidina en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 364; p.f. = 278.0-280.0.
Ejemplo 9 (l-acetil-piperidin-4-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo 4-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina en lugar de 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina y el cloruro de acetilo en lugar del cloruro de metanosulfonilo en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 328; p.f. = 273.0-275.0.
Ejemplo 10 Etapa 1 En un matraz de fondo redondo de 10 mi se introducen el ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (300 mg, 0.90 mmoles) , l-Boc-3-aminopiperidina (252 mg( 1.25 mmoles), HOBT (134 mg, 1.0 mmoles) y EDC (190 mg, 1.0 mmoles) . Se agrega DMF (4 mi) y después N,N-diisopropiletilamina (0.24 mi, 1.35 mmoles). Se agita la mezcla de reacción amarilla a temperatura ambiente durante 2 días, se trata con H20 (5 mi) y se extrae con Et20 (2 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con H20 y una vez con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 empleando EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 40% de EtOAc) , obteniéndose 438 mg (94%) del éster terc-butílico del ácido 3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} -piperidina-l-caroxílico en forma de espuma blanca mate .
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo de 25 mi se disuelve éster terc-butílico del ácido 3- { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carbonil] -amino} -piperidina-l-carboxílico (0.435 g, 0.84 mmoles) en MeOH (7 mi) . Se enfría la solución a 0°C y se agrega por goteo cloruro de acetilo (1.2 ral, 16.8 mmoles) durante 10 rain. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se evapora el solvente a temperatura ambiente y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose 402 mg de clorhidrato de piperidin-3-ilamida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxllico en forma de espuma ligeramente amarilla, que se emplea sin más purificación.
Etapa 3 En un matraz de fondo redondo de 15 mi se disuelve clorhidrato de la piperidin-3 -ilamida del ácido 2-ciclo-propil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico (200 mg, 0.44 mmoles) en CH2C12 (3 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega trietilamina (0.12 mi, 0.88 mmoles) y después el cloruro de metanosulfonilo (0.04 mi, 0.48 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h, se diluye con 30 mi de CH2C12 y se lava con agua (5 mi) . Se extrae la fase acuosa con CH2C12 (30 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 12 g de Si02 con EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 100% de EtOAc) , obteniéndose 174 mg (89%) de (1-metanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de espuma blanca.
Etapa 4 En un matraz de fondo redondo de 10 mi se disuelve ( l-metanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico (173 mg, 0.35 mmoles) en CH2C12 (1.4 mi). Se agrega ácido trifluoracético (1.1 mi), se agita la mezcla de reacción ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se recoge el residuo en tolueno (3 mi), se concentra y se seca con alto vacío. Se disuelve residuo en CH2C12 (1.4 mi) y se agrega etilenodiamina (1.4 mi) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y después se agregan H20 y EtOAc . Se filtra la suspensión resultante, enjuagando con H20 y EtOAc y secando con alto vacío, obteniéndose 103 mg (81%) de (1-metanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H) + = 364; p.f. = 284.0-287.0.
Ejemplo 11 (l-acetil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo cloruro de acetilo en lugar del cloruro de metanosulfonilo en el etapa 3. EM: (M+H)+ = 328; p.f. = 215.0-218.0.
Ejemplo 12 (l-etanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo cloruro de etanosulfonilo en lugar del cloruro de metanosulfonilo en el etapa 3. EM: (M+H)+ = 378; p.f. = 266.0-269.0.
Ejemplo 13 [1- (propano-l-sulfonil) -piperidin-3-il] -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina- 7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo cloruro de 1-propanosulfonilo en lugar del cloruro de metanosulfonilo en el etapa 3. EM: (M+H) + = 392; p.f. = 228.0-230.0.
Ejemplo 14 [1- (propano-2-sulfonil) -piperidin-3-il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo cloruro de 2-propanosulfonilo en lugar del cloruro de metanosulfonilo en el etapa 3. EM: (M+H)+ = 392; p.f. = 255.0-258.0.
Ejemplo 15 ( (R) -l-metanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo (R)-l-Boc-3-aminopiperidina en lugar de l-Boc-3-aminopiperidina en el etapa 1. EM : (M+H) + = 364; p.f. = 277.0-280.0.
Ejemplo 16 ( (S) -l-metanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo (S) -l-Boc-3-aminopiperidina en lugar de l-Boc-3 -aminopiperidina en el etapa 1. EM: (M+H) + = 364; p.f. = 278.0-281.0.
Ejemplo 17 ciclohexilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxilico Etapa 1 A una solución de ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetil-silil) etoxi) raetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxilico (80 rag, 0.24 mmoles) en THF (2.0 mi) se agrega 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (47 mg, 0.29 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 60 °C durante 45 min y se enfría a temperatura ambiente. Se agrega ciclohexilamina (0.27 mi, 2.4 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se agregan agua y EtOAc y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 8 g de Si02 con EtOAc/hexanos (gradiente: del 0 al 30% de EtOAc) , obteniéndose 106 mg de ciclohexilamida del ácido 2-ciclo-propil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mi se disuelve ciclohexilamida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico (94 mg, 0.23 mmoles) en CH2C12 (0.9 mi). Se agrega ácido trifluoracético (0.7 mi), se agita la mezcla de reacción ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se recoge el residuo en tolueno (3 mi) , se concentra y se seca con alto vacío. Se disuelve residuo en CH2C12 (0.9 mi) y se agrega etilenodiamina (0.9 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se agregan H20 y EtOAc. Se filtra la suspensión resultante, se enjuaga con H20 y EtOAc y se seca con alto vacío, obteniéndose 55 mg (85%) de ciclohexilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H)+ = 285; p.f. >300.0.
Ejemplo 18 ciclopentilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo- [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 sustituyendo ciclopentilamina en lugar de ciclo exilamina en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 271; p.f. >300.0.
Ejemplo 19 ( (cis) -2-ciano-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 A una suspensión de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 1.54 g, 38.6 mmoles) en THF (70 mi) se agrega lentamente a temperatura ambiente adiponitrilo (4.0 mi, 35.1 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una noche, se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se tritura el residuo con hexanos, obteniéndose 3.9 g del 2-amino-ciclopent-l-enocarbonitrilo en forma de sólido anaranjado.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo se introduce el ácido acético (16 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega con cuidado el borhidruro sódico (0.57 g, 15 mmoles) y se agita la mezcla de reacción hasta que cesa el desprendimiento de gases. Se agrega 2-amino-ciclopent-l-enocarbonitrilo (0.54 g, 5.0 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se evapora el solvente, se disuelve residuo en CH2C12 y se lava con una solución acuosa saturada de Na2C03. Se extrae de nuevo la fase acuosa con CH2C12/ se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 309 mg (56%) del 2-amino-ciclopentano-carbonitrilo en forma de aceite amarillo. El análisis RMN indica que se ha formado una mezcla ~5:1 de los isómeros cis y trans . Se emplea este material sin más purificación.
Etapa 3 Se prepara ( (cis) -2-ciano-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo 2-amino-ciclopentanocarbonitrilo en lugar del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclopentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM: (M+H)+ = 296; p.f. >300.0.
Ejemplo 20 (1-cianometil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico Etapa 1 Se prepara ciclopentilidenoacetonitrilo de acuerdo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 5_5, 4381, 1990.
Etapa 2 En un tubo de presión sellado se calienta a 100 °C durante 24 h una solución de ciclopentilidenoacetonitrilo (1.4 g, 13.0 mmoles) en amoníaco acuoso del 29% (15 mi) y MeOH (5 mi) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 60 g de Si02 con MeOH/CH2Cl2 (gradiente: del 0 al 10% MeOH) , obteniéndose 0.88 g (54%) del (1-amino-ciclo-pentil) -acetonitrilo en forma de aceite amarillo.
Etapa 3 (l-cianometil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo (1-amino-ciclopentil) -acetonitrilo en lugar del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclo-pentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM: (M+H)+ = 310; p.f. = 280.0-281.0.
Ejemplo 21 (2 , 2-dimetil-ciclohexil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 En un matraz de 50 mi se disuelve 2 , 2-dimetilciclo-hexanona (0.50 g, 4.0 mmoles) en EtOH (10 mi). Se agregan clorhidrato de hidroxilamina (1.04 g, 15.0 mmoles), H20 (4 mi) y una solución acuosa de NaOH al 20% (4 mi) , se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 d y se enfría a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el solvente a presión reducida. Se recoge el residuo en H20 y se filtra, recuperándose 203 mg (36%) de la oxima de (E/Z) -2 , 2-dimetilciclohexanona en forma de sólido blanco. Se extrae el líquido filtrado con CH2C12 (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 34 mg adicionales (6%) de producto en forma de sólido blanco.
Etapa 2 En un matraz de fondo redondo y 3 cuellos, de 50 mi, seco, se disuelve oxima de (E/Z) -2, 2-dimetilciclohexanona (0.235 g, 1.66 mmoles) en THF (10 mi) . Se agrega por goteo a temperatura ambiente el hidruro de litio y aluminio (solución 1.0 M en THF, 4.0 mi, 4.0 mmoles) durante 15 min. Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se trata cuidadosamente con 10 mi de una solución acuosa saturada de la sal de Rochelle . Se agita la mezcla bifásica a temperatura ambiente durante una noche y se extrae con 2 x 50 mi de CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran, obteniéndose 151 mg (71%) de la 2, 2-dimetilciclohexil-amina en forma de aceite amarillo, que se emplea sin más purificación.
Etapa 3 Se prepara (2 , 2-dimetil-ciclohexil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo 2 , 2-dimetilciclohexilamina en lugar del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclopentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM: (M+H)+ = 313; p.f. = 295.0-297.0.
Ejemplo 22 (2 , 2-dimetil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7 -carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 sustituyendo 2,2-dimetilciclopentanona en lugar de 2, 2-dimetilciclohexanona en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 299; p.f. >300.0.
E emplo 23 (1-metanosulfonil-4 , 4 -dimetil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de 4 , 4 -dimetilpiperidina-2 , 6-diona (2.0 g, 14.2 mmoles) en acetona (50 mi) se agrega K2C03 (3.92 g, 28.3 mmoles) y después el (bromometil) benceno (1.85 mi, 15.6 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 50°C durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se separa por filtración el precipitado blanco compacto presente, enjuagando con acetona. Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 10% al 50% en hexanos) , obteniéndose 3.0 g (92%) de la l-bencil-4 , 4-dimetilpiperidina-2 , 6-diona en forma de sólido blanco.
Etapa 2 A una solución de l-bencil-4, 4 -dimetilpiperidina-2, 6-diona (1.00 g, 4.32 mmoles) en THF (20 mi) se agrega lentamente a -78 °C el LiHMDS (1.0 M en THF, 4.8 mi, 4.8 mmoles) . Se agita la suspensión blanco viscosa resultante a -78°C durante 20 min y después se agrega por goteo nitrito de isopentilo (0.70 mi, 5.20 mmoles), lo cual provoca la formación de un color anaranjado brillante. Se agita la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 min, se calienta gradualmente a temperatura ambiente durante 1 h y se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1. Se agita vigorosamente la mezcla bifásica durante 5 min, se diluye con H20 y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20% al 50% en hexanos) , aislándose en primer lugar 340 mg (30%) de la 3-oxima de (Z) -l-bencil-4, 4 -dimetilpiperidina-2,3,6-triona en forma de sólido blanco y después 280 mg (25%) de la 3-oxima de (E) -l-bencil-4 , 4-dimetilpiperidina-2 , 3 , 6-triona en forma de sólido blanco.
Etapa 3 A una solución de 3-oxima de (Z) -l-bencil-4 , 4-dimetilpiperidina-2 , 3 , 6-triona (490 mg, 1.88 mmoles) en THF (5 mi) se agrega lentamente a 0°C el LiAlH4 (1.0 M en THF, 9.4 mi, 9.4 mmoles). Después de la adición se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita durante 2 h y después se calienta a 60 °C durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se trata cuidadosamente mediante la adición en porción del Na2SO4-10H2O sólido, hasta que cesa el desprendimiento de gases. Se diluye la mezcla con EtOAc, se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h, se filtra y se enjuaga con EtOAc y MeOH. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (MeOH del 0% al 10% en CH2C12 (+0.5% de NH4OH) ) , obteniéndose 210 mg (51%) de la l-bencil-4 , -dimetilpiperidin-3-amina en forma de aceite rojo.
Etapa 4 En un matraz de 25 mi se mezclan el ácido 2-ciclo-propil-5- ( (2- (triraetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico (150 mg, 0.45 mmoles) , l-bencil-4 , 4-dimetilpiperidin-3-amina (147 mg, 0.68 mmoles) y HATU (188 mg, 0.50 mmoles) . Se les agregan la DMF (3 mi) y después ?,?-diisopropiletilamina (0.24 mi 1.35 mmoles). Se agita la mezcla de reacción amarilla a temperatura ambiente durante 3 h, se trata con H20 y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H20 (3x) , se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 30 % al 80 % en hexanos) , obteniéndose 197 mg (82%) de N- (l-bencil-4 , 4-dimetil-piperidin-3-il) -2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) -metil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxamida en forma de espuma blanca.
Etapa 5 A una solución de N- (l-bencil-4 , 4-dimetilpiperidin-3 -il) -2-ciclopropil-5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil ) - 5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina- 7-carboxamida (197 mg, 0.37 mmoles) en MeOH (10 mi) se agrega Pd(OH)2 al 20% sobre carbón (40 mg, 0.06 mmoles). Se agita la mezcla de reacción en atmósfera de H2 (1 atm) durante 5 h, después se filtra a través de Celite, enjuagando con EtOAc. Se concentra el líquido filtrado, formándose una espuma blanca mate, que se disuelve en CH2C12 (6 mi), se enfría a 0°C y se agregan trietilamina (77 µ?, 0.55 mmoles) y después el cloruro de metanosulfonilo (32 µ?, 0.41 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 2.5 h, se trata con H20 y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía (EtOAc del 50% al 90% en hexanos) , aislándose 193 mg (74%) de 2-ciclopropil-N- (4 , 4-dimetil-l- (metilsulfonil) piperidin-3 -il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxamida en forma de espuma blanca.
Etapa 6 A una solución de 2- ciclopropil-N- (4 , 4 -dimetil - 1- (metilsulfonil)piperidin-3-il) -5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) -metil) -5H-pirrólo [2, 3-b] pirazina-7-carboxamida (143 mg, 0.27 mmoles) en CH2C12 (5 mi) se agrega TFA (2.0 mi, 26.0 mmoles). Se agita la mezcla de reacción amarilla durante 3 h y se concentra. Se disuelve residuo otra vez en CH2C12 (5 mi) y se agrega etilenodiamina (0.5 mi, 7.4 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 1 h y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 50% al 100% en hexanos y después MeOH al 5% en EtOAc) , aislándose 66 mg (62%) de ( 1 -metanosulfonil -4 , 4 -dimetil -piperidin-3-il) -amida del ácido 2 -ciclopropil- 5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H) + = 392.
Ejemplo 24 (4 , 4-dimetil-tetrahidro-furan-3-il) -amida del 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 Se disuelve éster terc-butilico del ácido terc-butoxicarbonilamino-acético (1.93 g, 8.35 mmoles) en 70 mi de tetracloruro de carbono. Se agrega N-bromosuccinimida (1.6 g, 9.19 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo. Después de 2 h se enfría el contenido del matraz a 0o C, se filtra y se concentra hasta aproximadamente 2.7 g de éster terc-butílico del ácido bromo-terc-butoxicarbonilamino-acético en bruto, que se emplea directamente para el etapa siguiente.
Etapa 2 Se disuelve éster terc-butílico del ácido bromo-tere -butoxicarbonilamino-acético (1.5 g, 4.8 mmoles) en 40 mi de diclorometano y se enfría en un baño de acetona-hielo seco. Se agrega una solución de metil-trimetilsilil-diraetilceteno-acetal (1.9 mi, 9.6 mmoles) en diclorometano (5 mi), después se agrega lentamente una solución de cloruro de titanio (IV) (0.57 mi, 5.28 mmoles) en diclorometano (5 mi) y una solución de trietilamina (0.73 mi, 5.28 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente con agitación durante 16 h. Se agrega una solución acuosa de ácido cítrico (-11 g/100 mi) y se agita la mezcla de reacción brevemente. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez con más diclorometano. Se reúnen las fases de diclorometano, se lavan con una solución de bicarbonato sódico y se secan con sulfato sódico. Después de la concentración, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexanos ) , obteniéndose 206 mg (13%) del 1-metil éster y 4 - terc-butiléster del ácido 3-tere -butoxicarbonilamino- 2 , 2 -dimetil - succínico .
Etapa 3 Se disuelve una mezcla de 1-metil éster y 4-terc-butiléster del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-2 , 2-dimetil- succínico y éster dimetílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-2 , 2-dimetil-succínico (0.47 g, 1.53 mmoles) en diclorometano (3 mi) y se enfría a -78°C. Se agrega lentamente el hidruro de diisobutil -aluminio (3.4 mi de una solución 1M en diclorometano, 3.4 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente con agitación durante 16 h. Se agrega en porciones una cantidad adicional de hidruro de diisobutil-aluminio (un total de 6.8 mi de una solución 1M, 6.8 mmoles) durante las siguientes 24 h hasta que el análisis por cromatografía de capa fina indica que se ha consumido el material de partida. Se agregan a la mezcla de reacción una solución acuosa de cloruro amónico y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Después de concentrar, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) , obteniéndose 104 mg (29%) del éster tere -butílico del ácido (3 -hidroxi - 1 -hidroximetil-2 , 2 -dimetil-propil ) -carbámico .
Etapa 4 Se disuelve éster terc-butílico del ácido (3-hidroxi- 1-hidroximetil- 2 , 2 -dimetil -propil) -carbámico (104 mg, 0.44 mmoles) en diclorometano (2.2 mi). Se agrega trifenilfosfina (0.115 g, 0.44 mmoles) y después el azodietilcarboxilato (0.16 mi, 0.88 mmoles) . Después de 30 min se agrega una cantidad adicional de trifenilfosfina (0.115 g, 0.44 mmoles) y azodietilcarboxilato (0.16 mi, 0.88 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 72 h. Se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) , obteniéndose 70 mg (74%) de éster terc-butllico del ácido (4 , 4-dimetil-tetrahidro-furan-3 -il) -carbámico.
Etapa 5 Se disuelve éster terc-butílico del ácido (4,4-dimetil-tetrahidro-furan-3-il) -carbámico (70 mg, 0.32 mmoles) en 3 mi de HC1 4M en dioxano y se calienta gradualmente a temperatura ambiente con agitación. Una vez el análisis por cromatografía de capa fina indica que el material de partida se ha consumido, se concentra a mezcla de reacción, obteniéndose clorhidrato de 4,4-dimetil-tetrahidro-furan-3 -ilamina que se emplea sin más purificación.
Etapa 6 Se prepara (4 , 4 -dimetil - tetrahidro- furan-3 - il ) -amida del ácido 2 -ciclopropil -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo clorhidrato de 4 , 4-dimetil-tetrahidro-furan-3-ilamina en lugar del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclopentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM : (M+H) + = 301; p.f. > 300; análisis elemental, calculado = C 63.98, H 6.71, N 18.65, hallado = C 63.68, H 6.57, N 18.30.
Ejemplo 25 ( (trans) -2-hidroxi-2-metil-ciclopent.il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 En un vial de microondas se introducen el óxido del metil-1, 2-ciclopenteno (0.50 g, 5.1 mmoles) , 4 -metoxibencil-amina (1.5 mi, 11.5 mmoles) y agua (1.5 mi). Se sella el vial y se calienta la mezcla bifásica en un reactor de microondas a 130 °C durante 1 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con CH2C12. Se seca la fase orgánica con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (MeOH del 0% al 8% en CH2C12 (+0.5% de NH4OH) ) , obteniéndose 0.69 g (57%) del trans-2- (4-metoxi-bencilamino) -l-metil-ciclopentanol en forma de sólido blanco.
Etapa 2 A una solución de trans-2 - (4 -metoxibencilamino)- 1-metil-ciclopentanol (0.32 g, 1.36 mmoles) en MeOH (10 mi) se agrega Pd(0H)2 al 20 % sobre carbón (40 mg) . Se agita la mezcla de reacción en atmósfera de H2 (balón) durante 16 h y se filtra a través de Celite, enjuagando con EtOAc . Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose trans-2-amino-l-metil-ciclopentanol en forma de sólido blanco mate, que se emplea sin más purificación.
Etapa 3 Se prepara ( (trans) -2-hidroxi-2-metil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo trans-2-amino-l-metil-ciclo-pentanol en lugar del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclo-pentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM: (M+H)+ = 301; p.f. = 260.0-262.0.
Ejemplo 26 (tetrahidro-piran-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo tetrahidro-piran-3-ilamina en lugar del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclopentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM: (M+H) + = 287; p.f. >300.0.
Ejemplo 27 (3 -ciano-fenil) -amida del ácido 2-ciclopropil- irrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 disuelve ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetil silil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico (100 mg( 0.30 mmoles) en acetonitrilo (2 mi). Se agregan N,N-diisopropiletilamina (0.15 mi, 0.9 mmoles), tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (106 mg, 0.33 mmoles) y 3 -aminobenzonitrilo (35 mg, 0.30 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se agregan agua y acetato de etilo y se separan las fases . Se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo y se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (EtOAc/hexanos) , obteniéndose 113 mg (85%) de (3-ciano-fenil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico .
Etapa 2 A una solución de (3-ciano-fenil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico (113 mg, 0.26 mmoles) en CH2C12 (2.6 mi) se agrega ácido trifluoracético (1 mi). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se neutraliza con una solución acuosa de NaHC03 y se extrae con EtOAc . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Se disuelve residuo en EtOH y se agrega NaOAc (0.7 g) . Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua y EtOAc . Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH/CH2Cl2) , obteniéndose 22 mg (28%) de (3 -ciano-fenil) -amida del ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico. EM: (M+H) + = 304; p.f. = 272.0-274.0.
Ejemplo 28 (3-trifluormetil-fenil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 27 sustituyendo 3-aminobenzotrifluoruro en lugar del 3 -arainobenzonitrilo en el etapa 1. EM : (M+H)+ = 347; p.f. = 271,1-272.9.
Ejemplo 29 (5-ciano-2-metil-fenil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 27 sustituyendo 3 -amino-4 -metil-benzonitrilo en lugar del -aminobenzonitrilo en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 318; p.f. = 280.0-284.0.
Ejemplo 30 (4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.20 g, 0.59 mmoles) en CH2C12 (5 mi) se agregan EDC (0.14 g, 0.72 mmoles), 4 - (dimetilamino) piridina (0.088 g, 0.72 mmoles) y (4 -aminotetrahidropiran-4 -il) -metanol (0.094 g, 0.72 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con H20 y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc al 60% en hexanos) , obteniéndose 0.15 g (57%) de (4 -hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de aceite.
Etapa 2 A una solución de (4-hidroximetil-tetrahidro-piran- 4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico (0.15 g, 0.33 mmoles) en CH2C12 (7.5 mi) se agrega ácido trifluoracético (1.5 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se disuelve residuo en MeOH (10 mi) y se agregan H20 (1 mi) y Et3N (2 mi) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se tritura el residuo con Et20, obteniéndose 96 mg (92%) de (4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico en forma de sólido blanco mate. EM: (M+H) + = 317; p.f. = 294.0-296.0.
Ejemplo 31 (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 sustituyendo 4-aminotetrahidropirano en lugar del (4-aminotetrahidropiran-4-il)-metanol en el etapa 1. EM: (M+H) + = 287; p.f. >300.0.
Ejemplo 32 (1-hidroximetil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 sustituyendo 1-amino-l-ciclopentano-metanol en lugar del (4-aminotetrahidropiran-4-il)-metanol en el etapa 1. EM : (M+H)+ = 317; p.f. = 272.0-274.0.
Ejemplo 33 (1-ciano-ciclopropil) -amida del ácido 2· ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 sustituyendo 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo en lugar del (4-aminotetrahidropiran-4-il) -metanol en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 268; p.f. >300.0.
Ejemplo 34 (2 , 2-dimetil-tetrahidrofuran-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa l A una solución de éster terc-butílico del ácido (tetrahidro-2-oxo-3-furanil) -carbámico (2.1 g, 10.4 mmoles) en THF (12 mi) se agrega lentamente a 0°C bromuro de metilmagnesio (3.0 M en Et20, 14.5 mi, 43.5 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y después se agrega cuidadosamente agua. Se filtra la mezcla a través de Celite, enjuagando con CH2CI2. Se lava el líquido filtrado con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose 1.65 g (68%) del éster terc-butílico del ácido 2-hidroxi-l- (2-hidroxi-etil) -2-metil-propil] -carbámico en forma de sólido blanco, que se emplea sin más purificación.
Etapa 2 A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-hidroxi-1- (2-hidroxi-etil) -2-metil-propil] -carbámico (498 mg, 2.13 mmoles) y trietilamina (0.45 mi, 3.23 mmoles) en CH2C12 (21 mi) se agrega a 0°C cloruro de metanosulfonilo (0.20 mi, 2.58 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se lava la mezcla de reacción con una solución acuosa 3 M de NaOH, agua y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose 627 mg del éster 3-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-4-metil-pentílico del ácido metansulfónico en forma de aceite amarillo pálido, que se emplea sin más purificación.
Etapa 3 A una solución de éster 3 -terc-butoxicarbonilamino- -hidroxi-4 -metil-pentílico del ácido metansulfónico (627 mg, 2.0 mmoles, material en bruto del etapa 2) en P (5 mi) se agrega cianuro sódico (0.98 g, 20 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción a 85 °C durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y éter de dietilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 20% al 50% en hexanos) , obteniéndose 268 mg (62%) del éster terc-butílico del ácido (2, 2-dimetil-tetrahidro-furan-3-il) -carbámico en forma de sólido blanco.
Etapa 4 Se disuelve éster terc-butílico del ácido (2,2-dimetil-tetrahidro-furan-3-il) -carbámico (266 mg, 1.10 mmoles) en una solución de HC1 en MeOH (preparada previamente con MeOH (8 mi) y cloruro de acetilo (2 mi) ) y se agita a temperatura ambiente durante una noche . Se concentra la mezcla de reacción, obteniéndose 193 mg de dclorhidrato de 2 , 2-dimetil-tetra-hidrofuran-3-ilamina en forma de sólido higroscópico blanco, que se emplea sin más purificación.
Etapa 5 Se preparó (2 , 2-dimetil-tetrahidrofuran-3 - il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 30 sustituyendo clorhidrato de 2,2-dimetil-tetrahidro-furan-3-ilamina en lugar del (4-aminotetrahidropiran-4-il) -metanol en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 301; p.f. >300.0.
Ejemplo 35 ( (3R, 4S) -3 -hidroxi-tetrahidro-piran-4 -il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo (3R,4S)-4-amino-tetra-hidropiran-3-ol en lugar del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclopentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM: (M+H) + = 303.
Ejemplo 36 (1-ciclopropanocarbonil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (2.0 g, 14 mmoles) en DMF (70 mi) se agrega hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 1.41 g, 35 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 10 min y después se agrega lentamente el 1, 4-dibromobutano (1.85 mi, 15 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 2.5 h( se trata cuidadosamente con agua y se extrae con éter de dietilo (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2x) y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 60 g de Si02 (EtOAc del 0% al 10 % en hexanos) , obteniéndose 0.63 g (23%) de éster metílico del ácido 1-ciclo-propancarbonil-ciclopentancarboxílico en forma de aceite incoloro.
Etapa 2 A una solución de éster metílico del ácido 1-ciclo-propancarbonil-ciclopentancarboxílico (0.62 g, 3.1 mmoles) en EtOH (10 mi) se agregan el LiOH-H20 (0.53 g, 12.6 mmoles) y agua (3 mi) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con agua y se lava con Et20. Se acidifica la fase acuosa con HC1 conc . hasta pH = 2 y se extrae con Et20 (2x) . Se reúnen los segundos extractos orgánicos, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 0.36 g (64%) del ácido 1-ciclopropanocarbonil-ciclopentanocarboxílico en forma de aceite amarillo pálido.
Etapa 3 A una solución de ácido 1-ciclopropanocarbonil-ciclo-pentanocarboxílico (0.36 g, 2.0 mmoles) en t-BuOH (10 mi) se agrega trietilamina (0.33 mi, 2.4 mmoles) y después difenilfosforil-azida (0.47 mi, 2.2 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 6 h, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de 24 g de Si02 (EtOAc del 0% al 30% en hexanos) , obteniéndose 63 mg (13%) del éster terc-butílico del ácido (1-ciclopropanocarbonil-ciclopentil) -carbámico en forma de sólido blanco.
Etapa 4 En un matraz de fondo redondo de 10 mi se disuelve éster terc-butílico del ácido ( 1-ciclopropanocarbonil-ciclopentil) -carbámico (61 mg, 0.24 mmoles) en una solución 1.0 M de HC1 en MeOH (1.5 mi, 1.5 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se concentra a presión reducida, obteniéndose 45 mg (98%) dclorhidrato de (1-amino-ciclopentil) -ciclo-propil-metanona en forma de sólido blanco.
Etapa 5 Se prepara (1-ciclopropanocarbonil-ciclopentil) - amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7- carboxílico de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo clorhidrato de (1-amino- ciclopentil) -ciclopropil-metanona en lugar del clorhidrato de 2- (1-amino-ciclopentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM: (M+H)+ = 339; p.f. = 296.0-299.0.
Ejemplo 37 ciclohexilamida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3- b] -pirazina-7-carboxílico Etapa 1 En atmósfera de nitrógeno se agita en un tubo sellado a 150°C durante una noche una mezcla de 2-bromo-5- (2- tri-metilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7- carbaldehido (3.29 g, 9.23 mmoles) , fenol (1.04 g, 11.08 mmoles) , K3P0 (3.92 g, 18.46 mmoles), [2 ' - (di-terc-butil- fosfanil) -bifenil-2-il] -dimetil-amina (0.157 g, 0.46 mmoles), Pd(OAc)2 (0.103 g, 0.46 mmoles) y tolueno desgasificado (50 mi) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía en una columna de Si02 (EtOAc del 0 al 30% en hexanos) , obteniéndose 2.09 g (61%) del 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carbaldehído en forma de sólido beige.
Etapa 2 Se prepara una solución base del reactivo de Jones (2.67 M) por adición cuidadosa de H2S04 concentrado (2.3 mi) al Cr03 (2.67 g) y diluyendo a 10 mi con H20. A una solución de 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] irazina-7-carbaldehído (2.35 g, 6.37 mmoles) en acetona (75 mi) se agrega por goteo a 0°C el reactivo de Jones (5 mi, 13.4 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se trata con i-PrOH (2 mi) , se diluye con EtOAc y se filtra a través de Celite, enjuagando con EtOAc. Se lava el líquido filtrado con agua fría (3x) y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía en una columna de Si02 (EtOAc del 30 al 70% en hexanos), obteniéndose 1.59 g (65%) del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo .
Etapa 3 A una solución de ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxilico (0.115 g, 0.30 ramoles) , 4-dimetilaminopiridina (0.048 g, 0.39 mmoles) y (3-dimetilamino-propil) -etil-carbodiimida (0.075 g, 0.39 mmoles) en CH2C12 (2 mi) se agrega una solución de ciclohexilamina (0.039 g, 0.39 mmoles) en CH2C12 (0.5 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se trata con agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Se lava la fase orgánica con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se seca con MgS04 , se filtra y se concentran, obteniéndose ciclohexilamida del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina- 7 -carboxílico, que se emplea sin más purificación.
Etapa 4 A una solución de ciclohexilamida del ácido 2-fenoxi-5- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] irazina-7-carboxílico del etapa 3 en diclorometano (0.7 mi) se agrega ácido trifluoracético (0.7 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se agita el residuo con THF (l mi), agua (0.5 mi) y Et3N (0.5 mi) durante 2 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía en una columna de Si02 (EtOAc del 0% al 80% en hexanos) y se tritura con Et20, obteniéndose 0.022 g (22%, 2 etapas) de ciclohexilamida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7 -carboxílico en forma de sólido blanco. EM: (M+H)+ = 337; p.f. = 255.0-257.0.
Ejemplo 38 ciclohexilamida del ácido 2- (2 , 4-difluor-fenoxi) -5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxílico Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 sustituyendo 2 , 4 -difluorfenol en lugar del fenol en el etapa 1. EM: (M+H)+ = 373; p.f. = 245.0-247.0.
Ejemplo 39 (2 , 2-dimetil-ciclohexil) -amida del ácido 2- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de 2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) -metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carbaldehído (1.33 g, 3.73 mmoles) y l-etil-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (995 mg, 4.48 mmoles) en 1,2-DME (20 mi) se agregan el Pd(Ph3P)4 (0.22 g, 0.19 mmoles) y una solución acuosa 2.0 M de K2C03 (5.6 mi, 11.2 mmoles) . Se desgasifica la mezcla de reacción por burbujeo de N2 durante 15 min y después se calienta a 100 °C durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción marrón resultante, se diluye con H20 y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 (EtOAc del 30 % al 80 % en hexanos) , obteniéndose 1.12 g (81%) del 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo- [2, 3-b]pirazina-7-carbaldehído en forma de sólido ligeramente anaranjado-marrón.
Etapa 2 A una solución de 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carbaldehído (1.12 g, 3.01 mmoles) en 1,4-dioxano (50 mi) y H20 (10 mi) se agrega a 0°C el ácido sulfámico (1.76 g, 18.1 mmoles). Después se agrega una solución de NaC102 (0.44 g, 3.92 mmoles) y KH2P04 (4.92 g, 36.2 mmoles) en H20 (30 mi) desde un embudo de decantación durante 15 min. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción turbia, de color amarillo, a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se diluye la mezcla de reacción con H20 y se extrae con EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran formándose un sólido aceitoso amarillo, que se tritura con EtOAc al 5% en hexanos, obteniéndose 1.05 g (90%) del ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetil-silil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [3, 2-b] pirazina-7-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo.
Etapa 3 Se prepara (2, 2-dimetil-ciclohexil) -amida del ácido 2-(l-etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapas 4-5, sustituyendo ácido 2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [3, 2-b] -pirazina-7-carboxílico en lugar del ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico y 2 , 2-dimetilciclohexilamina [ejemplo 21, etapas 1-2] en lugar del clorhidrato de 2- (l-amino-ciclo-pentil) -propan-2-ol en el etapa 4. EM: (M+H)+ = 367.
Información del ensayo de JAK Determinación de IC5g de inhibición de la cinasa de Janus (JAK) Las enzimas y el sustrato peptídico empleados se describen a continuación: JAK1: Dominio de cinasa humana recombinante de Invi-trogen (n° de cat. PV4774) JAK3 : Dominio de cinasa humana recombinante de Milli-pore (n° de cat. 14-629) o preparada.
JA2: Dominio de cinasa humana recombinante de Milli-pore (n° de cat. 14-640) Sustrato: péptido 14-mer biotinilado en el extremo N, derivado del bucle de activación de la JA 1 con secuencia del sustrato peptídico: biotina-KAIETDKEYYTVKD Las condiciones de ensayo aplicadas se describen a continuación: Amortiguador de ensayo: amortiguador de cinasa JA : 50mM Hepes [pH 7.2], lOmM MgCl2, lmM DTT, 1 mg/ml BSA. El ensayo se efectúa en este amortiguador.
Formato de ensayo: se mide la actividad de las tres cinasas JAK en un ensayo radiactivo de punto final y con cantidades trazas de ATP-P33. Los ensayos se realizan en placas de polipropileno de 96 cavidades .
Método experimental Todas las concentraciones son finales en la mezcla de reacción y todas las incubaciones se realizan a temperatura ambiente. Las etapas de ensayo se describen a continuación: Se diluyen los compuestos en serie con DMSO 100% por ejemplo lOx de la concentración inicial de lmM. La concentración final de DMSO en la reacción es del 10%.
Se preincuban los compuestos con la enzima (0.5 nM JAK3 (producto comercial), 0.2 nM de JAK3 (preparada), 1 nM JAK2, 5 nM JAKl) durante 10 minutos.
Se inician las reacciones por adición de un cóctel de dos sustratos (ATP y péptido premezclados en el amortiguador de cinasa JAK) . En los ensayos JAK2/JAK3 se utilizan el ATP y el péptido en concentraciones de 1.5 µ? y 50 µ?, respectivamente. Se lleva a cabo el ensayo de la JAKl con una concentración de ATP de 10 µ? y una concentración de péptido de 50 µ?.
La duración del ensayo de la JAK2 y JAK3 es de 20 minutos. El ensayo de la JAKl dura 40 minutos. En las tres enzimas se terminan las reacciones por adición de 0.5M EDTA a una concentración final de 100 mM.
Se vierten 25 µ? de las reacciones terminadas sobre 150 µ? de una suspensión al 7.5% (v/v) de estreptavidina-esferillas recubiertas con Sepharose en lx solución salina amortiguada con fosfato sin MgCl2 y sin CaCl2 que contiene 50mM de EDTA en placas filtro MultiScreen-BV 1.2 pm de 96 cavidades.
Después de una incubación de 30 minutos se lavan las esferillas en vacío con los amortiguadores siguientes : de 3 a 4 lavados con 200 µ? de NaCl 2M. de 3 a 4 lavados con 200 µ? de NaCl 2M más 1% (v/v) de ácido fosfórico. 1 lavado con agua.
Se secan las placas de los lavados en una estufa a 60°C durante 1-2 horas.
Se agregan 70 µ? de líquido de centelleo Microscint 20 a cada cavidad de las placas filtro y después de una incubación de 30 minutos se miden las cuentas radiactivas en un contador de centelleo de microplacas Perkin Elmer.
Los resultados IC5o representativos se muestran en la siguiente tabla II.
Tabla II Información sobre el ensayo SYK Determinación de IC50 de la inhibición de la tirosina-cinasa del bazo (SYK, Tirosina Cinasa del Bazo) El ensayo de la cinasa SYK es un ensayo estándar adaptado al formato de placa de 96 cavidades. Este ensayo se realiza en un formato de 96 cavidades para la determinación de la IC50 con 8 muestras que representan 10 diluciones semilog. y un volumen de reacción de 40 µ? . Este ensayo mide la incorporación de ????-?33 radiomarcado a un sustrato peptídico biotinilado en el extremo N, derivado de la secuencia de consenso de fosfoaceptor de origen natural (biotina-llaa DY*E) . Los productos fosforilados se detectan después de terminar las reacciones con EDTA y agregar las esterillas recubiertas con estreptavidina . Los resultados representativos se recogen en la anterior tabla II.
Placas de ensayo: placas filtro MultiScreen 0.65 pm de 96 cavidades (Millipore, no de cat . MADV OB10) Esferillas recubiertas con estreptavidina: Streptavidin Sepharose TM, suspensión 5.0 mi, en 50 mM EDTA/diluido con PBS (1:100), (Amersham, n° de cat. 17-5113-01) Compuestos: 10 mM en sulfóxido de dimetilo 100% (DMSO) , conc. final del compuesto: 0.003-100 µ? en DMSO 10% Enzima: SYK purificada por RPA, constructo truncado de tirosina-cinasa del bazo aa 360-635, solución base 1 mg/ml, PM: 31.2 KDa, conc . final = 0.0005 µ?.
Péptido 1: péptido biotinilado derivado de una secuencia de consenso aceptor de fósforo de origen natural (biotina-EPEGDYEEVLE) , número de producto especial de QCB, solución base 20 mM, conc. final = 5.0 µ?.
ATP: adenosina-5 ' -trifosfato 20 mM, (ROCHE, n° de cat. 93202720), concentración final = 20 µ? Amortiguador: HEPES: ácido 2-hidroxietil-piperazina-2-etanosulfónico (Sigma, n° de cat. H-3375) , concentración final = 50 mM HEPES, de pH 7.5 BSA: albúmina de suero bovino, fracción V, sin ácidos grasos (Roche Diagnostics GmbH, n° de cat. 9100221) diluido hasta una concentración final de 0.1% EDTA: solución base de EDTA 500 mM, (GIBCO, n° de cat. 15575-038), concentración final = 0.1 mM DTT: 1, 4-ditiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, n° de cat. 197777), conc. final = 1 mM MgCl2 x 6H20: MERCK, n° de cat. 105833.1000, concentración final = 10 mM Amortiguador de dilución de ensayo (ADB) : 50 mM HEPES, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM vanadato Na, 0.1 mM ß-glicerofosfato, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1% BSA, pH 7.5 Amortiguador de lavado de las esterillas: 10 g/1 PBS (solución salina amortiguada con fosfato) con NaCl 2M + 1% de ácido fosfórico.
Método experimental En un volumen de 40 µ? se mezclan 26 µ? de SYK360-635 humano recombinante , purificado, diluido con ADB [0.5 nM] , con 4 µ? de 10X concentraciones de los compuestos a ensayar, [normalmente entre 100 µ? y 0.003 µ?] en [10%] DMSO y se incuba la mezcla a t.amb. durante 10 min.
Se inicia la reacción de la cinasa por adición de 10 µ? de 4x cóctel de sustrato que contiene el sustrato peptídico DYE [0 ó 5 µ?] , ATP [20 µ?] y ????-?33 [2 µ??/G??] . Después de la incubación a 30°C durante 15 min, se termina la reacción transfiriendo 25 µ? de la mezcla de reacción a una placa/membrana MADVNOB de Millipore de 0.65 µp? de 96 cavidades que contiene 200 µ? de 5mM EDTA y esterillas recubiertas con estreptavidina al 20% en PBS .
Los radionucleótidos no fijados se eliminan por lavado con vacío con 3 x 250 µ? de NaCl 2M; 2 x 250 µ? de NaCl 2M +1% de ácido fosfórico; 1 x 250 µ? de H20. Después del último lavado las placas/membrana se transfieren a una placa adaptadora, se secan por calor a 60°C durante 15 min, se agregan 50 µ? de un cóctel de centelleo a cada cavidad y pasadas 4 h se mide la cantidad de radiactividad en un contador del tipo "top counter" .
Se calcula el porcentaje de inhibición en base a la relación de enzima no inhibida: % inhibición = 100 / (1 + (IC50/conc. inhibidor)11) Se calcula la IC50 sustituyendo un ajuste de curva no lineal con el programa informático XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK) .
La presente invención se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y de ejemplo, para facilitar la claridad y la comprensión. Para los expertos en la materia es obvio que se pueden introducir cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la anterior descripción tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no se determinará por tanto con referencia a la descripción anterior, sino que se determinará con referencia a las reivindicaciones anexas siguientes, junto con el pleno alcance de equivalentes a los que tales reivindicaciones se refieren.
Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patente citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencias en su totalidad para todos los fines en la misma extensión que cada patente, solicitud o publicación de patente individual que se indican en este sentido a título individual .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: R1 es H u OH; R2 es fenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2' ; cada R2' es independientemente hidroxi, halógeno, oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, ciano, cianoalquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(=0)R3 o S(=0)2R3; cada R3 es independientemente OH, cicloalquilo o alquilo inferior; Q es Q2, Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Qa; Q2a es Q2b o Q2C; Q2b es halógeno, oxo, hidroxi, -C , -SCH3, -S(0)2CH3 o -S(=0)CH3; Q2C es Q2d O Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; Q2d es -0(Q2e), -S(=0)2(Q2e) , -C (=0) N (Q2e) 2 -S(0)2(Q2e), -C(=0) (Qe), -C(=0)0(Q2e) , -N(Q2e)C(=0) (Q2e) , -N (Q2e) C (=0) 0 (Q2e) o -N(Q2e)C(=0)N(Qe)2; cada Q2e es independientemente H o Q2e' ¡ cada Qe' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; Q2f es Q23 o Q2h; Q2g es halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Qh) ; Q2h es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; Q21 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 es -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0) (Q3a), -O (CH2) mC (=0) (Q3a) , -S(=0) (Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2/ -N(Q3a)S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)C(=0) (Q3a) , -C(=0)N(Q3a)2, N (Q3a) C (=0) N (Q3a) 2 o -N(Q3a) (CH2)mC(=0)N(Q3a)2; cada Q3a es independientemente Q3b o Q3c; m es el número 0, l ó 2; Q3b es H; Q3c es alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; cada Q3d es independientemente Q3e o Q3f; Q3e es halógeno o hidroxi; Q3f es alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; o dos Q3f juntos forman un cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; cada Q3g es independientemente halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, amido o alcoxi inferior; Q4 es Q4a o Q4b; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano; Q4b es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4C es Q4d o Q4e; cada Q4d es independientemente halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4f; y cada Q4f es independientemente hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es H u OH; R2 es fenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2 ' ; cada R2' es independientemente hidroxi, halógeno, oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(=0)R3 o S(=0)2R3; cada R3 es independientemente OH o alquilo inferior; Q es Q , Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q2a es Q2b o Q2c; Q es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3 o -S(=0)CH3; QC es Q2d o Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; Q2d es -0(Q2e), -S(=0)2(Q2e) , -C (=0) N (Qe) 2 , -S(0)2(Qe), -C(=0) - (Q2e) , -C(=0)0(Qe) , -N(Q2e)C(=0) (Q2e) , -N (Q2e) C (=0) O (Q2e) o -N(Q2e)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es independientemente H o Q2e' ; cada Q2e' es independientemente alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; Q2f es Q29 o Q2h; Q29 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Qh) ; Q2h es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q21; y Q21 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q3 es -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0) (Q3a), -0 (CH2) mC (=0) (Q3a) , -S(=0) (Q3a), -S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)2< -N(Q3a)S(=0)2(Q3a) , -N(Q3a)C(=0) (Q3a), -C(=0)N(Q3a)2, N (Q3a) C (=0) N (Q3a) 2 o -N(Q3a) (CH2)mC(=0)N(Q3a)2; cada Q3a es independientemente Q3b o Q3c; m es el número 0, 1 ó 2 ; Q3b es H; Q3c es alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d es independientemente Q3e o Q3f; Q3e es halógeno o hidroxi; Q3f es alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; y cada Q39 es independientemente halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4 es Q4a o Q4b; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano; Q4b es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4C es Q4d o Q,'e cada Q ,'4d es independientemente halógeno, hidroxi o ci no; cada Q ,'4e es independientemente alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q ,'4f cada Q ,'4f es independientemente hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es H.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque Q es cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque Q es cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque Q es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más Q2a.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque R2 es fenilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado porque R2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque R2 es heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizado porque R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizado porque R2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R2' .
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizado porque R2' es C(=0)R4 o
S(=0)2R4, y R4 es alquilo inferior. 1 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque R2' es C(=0)R4 y R4 es alquilo inferior.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizado porque R2' es S(=0)2R4 y R4 es alquilo inferior.
16. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de entre el grupo formado por: (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [ 2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico; (1-hidroximetil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (2 , 2-dimetil-tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (3-ciano-fenil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico ; (tetrahidro-piran-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (2 , 2-dimetil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (3-trifluormetil-fenil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (5-ciano-2-metil-fenil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7 -carboxílico; ( (trans) -2-hidroxi-2-metil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina-7-carboxílico; [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclopentil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclobutil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxllico; [1- (1-hidroxi-l-metil-etil) -ciclohexil] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (3R,4S) -3-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( , 4-dimetil-tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; [3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-3 -il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; [3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -tetrahidro-furan-3-il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (l-ciclopropanocarbonil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (l-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (l-metanosulfonil-piperidin-4-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazina-7-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] -pirazina-7-carboxílico; ciclopentilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrólo [2, 3-b] -pirazina-7-carboxílico; (l-metanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; ( (cis) -2-ciano-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina- 7 -carboxílico; (1-cianometil-ciclopentil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (l-etanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclo-propil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico; [1- (propano-l-sulfonil) -piperidin-3-il] -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico; [1- (propano-2-sulfonil) -piperidin-3-il] -amida del ácido 2 -ciclopropil- 5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina- 7-carboxílico ; ( (S) -l-metanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina- 7-carboxílico; ( (R) -l-metanosulfonil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (2 , 2-dimetil-ciclohexil) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico ; ciclohexilamida del ácido 2-fenoxi-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico; ciclohexilamida del ácido 2- (2,4-difluor-fenoxi) -5H-pirrolo- [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico ; (l-metanosulfonil-4 , 4-dimetil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina- 7 -carboxílico; (l-acetil-piperidin-4-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina-7-carboxílico; (l-acetil-pirrolidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; (l-acetil-piperidin-3-il) -amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazina-7-carboxílico; (2 , 2-dimetil-ciclohexil) -amida del ácido 2- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo [2, 3-b] irazina-7-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 2- ( (R) -3-acetilamino-indan-5-il-oxi) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxílico; y (1, l-dioxo-hexahidro-lA6-tiopiran-4-il) -amida del ácido 2- ( (R) -3-acetilamino-indan-5-iloxi) -5H-pirrolo[2,3-b] pirazina-7-carboxílico.
17. Un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
19. Un método para tratar la artritis reumatoide, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
20. Un método para tratar el asma, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
21. Un método para tratar un trastorno inmune, incluidos lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de trasplantes de órganos, xenotrasplantes , diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
22. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, para usarse en el tratamiento de un estado patológico inflamatorio o autoinmune.
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, para usarse en el tratamiento de cualquiera de los estados patológicos de conformidad con en las reivindicaciones 18, 21 ó 23.
26. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio o de un trastorno inmune.
MX2012013194A 2010-05-20 2011-05-17 Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak). MX2012013194A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34650210P 2010-05-20 2010-05-20
US201161475286P 2011-04-14 2011-04-14
PCT/EP2011/057910 WO2011144584A1 (en) 2010-05-20 2011-05-17 Pyrrolopyrazine derivatives as syk and jak inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012013194A true MX2012013194A (es) 2013-01-22

Family

ID=44168843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012013194A MX2012013194A (es) 2010-05-20 2011-05-17 Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak).

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8329699B2 (es)
EP (1) EP2571881A1 (es)
JP (1) JP2013526558A (es)
KR (1) KR20130083387A (es)
CN (1) CN102906095A (es)
AR (1) AR081203A1 (es)
CA (1) CA2798970A1 (es)
MX (1) MX2012013194A (es)
RU (1) RU2012152354A (es)
TW (1) TWI496785B (es)
WO (1) WO2011144584A1 (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3354650T (pt) 2008-12-19 2022-06-20 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN102947272A (zh) 2010-05-12 2013-02-27 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
MX2012013081A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
US8623869B2 (en) 2010-06-23 2014-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014522818A (ja) * 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112014004569A2 (pt) 2011-09-01 2017-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag composto da fórmula i, métodos para tratar condição inflamatória, artrite reumatoide, asma e distúrbio imune, composição farmacêutica e uso do composto
MX2014003796A (es) 2011-09-30 2015-01-16 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
CA2850566C (en) 2011-09-30 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
IN2014CN02501A (es) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
WO2013064445A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridazine compounds
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN104159891B (zh) 2012-01-10 2016-09-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哒嗪酰胺化合物和它们作为syk 抑制剂的用途
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
PL3808749T3 (pl) 2012-12-07 2023-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo[1,5-a]pirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy atr do leczenia chorób nowotworowych
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US10562912B2 (en) 2013-06-05 2020-02-18 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
JP6543252B2 (ja) 2013-12-06 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ＡＴＲキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−ピリジン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体
MX2016015874A (es) 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
WO2016000615A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaryl compounds and pharmaceutical applications thereof
CN106336413B (zh) * 2015-07-09 2021-04-20 广东东阳光药业有限公司 作为jak抑制剂的化合物及其用途
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
US20170100396A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives for use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3720441A1 (en) * 2017-12-04 2020-10-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-b]pyrazine compounds as cccdna inhibitors for the treatment of hepatitis b virus (hbv) infection
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
EP4077316A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2699568C (en) 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
JP2005534618A (ja) 2002-03-28 2005-11-17 エーザイ株式会社 神経変性疾患用の、ｃ−ｊｕｎｎ−末端キナーゼ阻害剤としての７−アザインドール
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
BRPI0812014A2 (pt) 2007-05-25 2014-11-18 Elan Pharm Inc Pirazolopirrolidinas como inibidores de gama secretase, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso dos referidos compostos
WO2009106445A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2250172B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
ES2372908T3 (es) 2008-02-25 2012-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la pirrolopirazina quinasa.
BRPI0907928A2 (pt) * 2008-02-25 2015-07-28 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolopirazina quinase.
PT2247592E (pt) * 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
US8481541B2 (en) * 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012152354A (ru) 2014-06-27
AR081203A1 (es) 2012-07-04
US8329699B2 (en) 2012-12-11
WO2011144584A1 (en) 2011-11-24
JP2013526558A (ja) 2013-06-24
US20110288097A1 (en) 2011-11-24
CN102906095A (zh) 2013-01-30
TWI496785B (zh) 2015-08-21
TW201204730A (en) 2012-02-01
KR20130083387A (ko) 2013-07-22
CA2798970A1 (en) 2011-11-24
EP2571881A1 (en) 2013-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2012013194A (es) Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak).
JP5485178B2 (ja) ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
EP2250172B1 (en) Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2247593B1 (en) Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
MX2012010610A (es) Derivados de pirrolopirazina y sus uso como inhibidores cinasa janus (jak) y tirosina cinasa del bazo (syk).
MX2012013378A (es) Derivados de pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxamida y sus uso como inhibidores de cinasa janus (jak) y cinasa tirosina del brazo (syk).
MX2011005597A (es) Pirrolopirazinil-ureas como inhibidores de cinasas.
CA2786900A1 (en) Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2713324A1 (en) Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
ES2369826T3 (es) Inhibidores de quinasas de pirrolopirazina.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration