MX2012010610A - Derivados de pirrolopirazina y sus uso como inhibidores cinasa janus (jak) y tirosina cinasa del bazo (syk). - Google Patents

Derivados de pirrolopirazina y sus uso como inhibidores cinasa janus (jak) y tirosina cinasa del bazo (syk).

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Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de nuevos derivados de pirrolopirazina de fórmula I, (Ver Formula) en los que las variables Q, R2, R3 e Y se definen tal como se ha descrito en la presente invención, que inhiben JAK y SYK, y que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRAZINA Y SU USO COMO INHIBIDORES CINASA JANUS (JAK) Y TIROSINA CINASA DEL BAZO (SYK) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la utilización de nuevos derivados de pirrolopirazina que son inhidores de JAK y de SYK, que inhiben selectivamente JAK3 y que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias.
Las proteína cinasas constituyen una de las familias más grandes de enzimas humanos y regulan muchos procesos de señalización diferentes mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas; en particular las tirosina cinasas fosforilan las proteínas en el grupo alcohol de los residuos tirosina. La familia de las tirosina cinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, migración y diferenciación celulares. Se ha implicado una actividad anormal de cinasa en una diversidad de enfermedades humanas, incluyendo cánceres, y enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias. Debido a que las proteína cinasas se encuentran entre los reguladores clave de la señalización celular, proporcionan un medio para modular la función celular mediante inhibidores de molécula pequeña de la actividad de cinasa y de esta manera son buenas dianas para el diseño de fármacos. Además del tratamiento de los procesos de enfermedad mediados por cinasa, los Ref . : 231970 inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de cinasa también resultan útiles para la investigación de los procesos de señalización celular y la identificación de otras dianas celulares de interés terapéutico.
Las JAKs (cinasas Janus) son una familia de proteínas-tirosina cinasa que incluye JAKl, JAK2 , JAK3 y TYK2. Cada una de las JAKs se asocia preferentemente a la parte intracitoplasmática de receptores de citocina discretos (Annu. Rev. Immunol . 16: 293-322, 1998). Las JAKs se activan tras la unión de ligando e inician la señalización mediante la fosforilación de los receptores.de citocina que, por sí mismos, no presentan actividad intrínseca de cinasa. La fosforilación crea sitios de anclaje en los receptores para otras moléculas que se conocen como proteínas STAT (transductores de señales y activadores de transcripción) y las JAKs fosforiladas se unen a diversas proteínas STAT. Las proteínas STAT, o STATs, son proteínas de unión al ADN activadas mediante fosforilación de los residuos tirosina, que funcionan como moléculas de señalización y como factores de transcripción y que en última instancia se unen a secuencias específicas de ADN presentes en los promotores de los genes sensibles a citocinas (Leonard et al., J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888, 2000).
Se ha implicado la señalización JAK/STAT en la mediación de muchas respuestas inmunológicas anormales, tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunológicas tales como el rechazo del trasplante (aloinjerto) , artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como en malignidades sólidas y hematológicas , tales como la leucemia y los linfornas.
De esta manera, las JAKs y las STATs son componentes de múltiples rutas de transducción de señales potencialmente entrelazadas (Oncogene 19: 5662-5679, 2000), lo que indica la dificultad de presentar como diana específica un elemento de la ruta JAK-STAT sin interferir con otras rutas de transducción de señales.
Las cinasas JAK, incluyendo JAK3, se expresan abundantemente en las células leucémicas primarias de niños con leucemia linfoblastica aguda, la forma más común de cáncer en la infancia, y los estudios han correlacionado la activación de STAT en determinadas células con señales reguladoras de la apoptosis (Demoulin et al., Mol. Cell. Biol. 16:4710-6, 1996; Jurlander et al., Blood 89:4146-52, 1997; Clin. Exp. Immun. 109:185-193, 1997; y Nakamura et al., J. Biol. Chem. 271: 19483-8, 1996). También es conocido que resultan importantes para la diferenciación, acción y supervivencia de los linfocitos . La JAK3 en particular desempeña un papel esencial en la acción de linfocitos, macrófagos y mastocitos. Dada la importancia de la cinasa JAK, los compuestos que modulan la ruta de JAK, incluyendo los selectivos para JAK3, pueden resultar útiles para tratar enfermedades o condiciones en las que se encuentra implicada la acción de linfocitos, macrófagos o mastocitos (Kudlacz et al., Am. J. Transplant 4:51-57, 2004; Changelian, Science 302:875-878, 2003) . Entre las condiciones para las que se contempla que focalizarse en la ruta de JAK o la modulación de las cinasas JAK, particularmente JAK3, resulta terapéuticamente útil se incluyen leucemia, linfoma, rechazo del trasplante (por ejemplo el rechazo del trasplante de islotes del páncreas, aplicaciones de trasplante de médula ósea (por ejemplo enfermedad de injerto contra huésped) , enfermedades autoinmunológicas (por ejemplo la diabetes) y la inflamación (por ejemplo asma, reacciones alérgicas) . Las condiciones que pueden beneficiarse de la inhibición de JAK3 se comentan en mayor detalle posteriormente.
Sin embargo, en contraste con la expresión relativamente ubicua de JAK1, JAK2 y Tyk2, JAK3 presenta una expresión más restringida y regulada. Mientras que algunas JAKs (JAK1, JAK2 , Tyk2) son utilizadas por una diversidad de receptores de citocina, JAK3 es utilizada únicamente por citocinas que contienen un ye en su receptor. Por lo tanto, JAK3 desempeña un papel en la señalización de citocinas para las citocinas cuyo receptor se ha demostrado hasta el momento que utiliza la cadena gamma común.- IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. JAK1 interactúa con, entre otros, los receptores de las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, mientras que JAK2 interactúa con, entre otros, los receptores de IL-9 y TNF-alfa. Tras la unión de determinadas citocinas a sus receptores (por ejemplo IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) , se produce la oligomerización de los mismos, resultando en el acercamiento de las colas citoplasmáticas de las cinasas JAK asociadas y facilitando la trans-fosforilación de los residuos tirosina en la cinasa JAK. Esta transfosforilación resulta en la activación de la cinasa JAK.
Los estudios animales han sugerido que JAK3 no sólo desempeña un papel crucial en la maduración de los linfocitos B y T, sino que JAK3 resulta constitutivamente necesaria para mantener la función de las células T. La modulación de la actividad inmunológica mediante este nuevo mecanismo podría resultar útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de las células T, tales como el rechazo del trasplante y las enfermedades autoinmunológicas .
En particular, se ha implicado JAK3 en una diversidad de procesos biológicos. Por ejemplo, la proliferación y supervivencia de los mastocitos murinos inducidas por IL-4 e IL-9 se ha demostrado que dependen de la señalización de JAK3 y de cadena gamma (Suzuki et al., Blood 96:2172-2180, 2000). JAK3 también desempeña un papel crucial en las respuestas de degranulación de mastocitos mediadas por receptores de IgE (Malaviya et al., Biochem. Biophys . Res. Commun. 257:807-813, 1999) y la inhibición de la cinasa JAK3 se ha demostrado que evita las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo la anafilaxis (Malaviya et al., J. Biol. Chem. 274:27028-27038, 1999). También se ha demostrado que la inhibición de la JAK3 resulta en la supresión inmunológica en el rechazo del aloinjerto (Kirken, Transpl . Proc . 33:3268-3270, 2001). También se han relacionado las cinasas JAK3 con el mecanismo implicado en los estadios tempranos y tardíos de la artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., J. Immunal. 164:3894-3901, 2000), en la esclerosis lateral amiotrófica familiar (Trieu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267:22-25, 2000), en la leucemia (Sudbeck et al., Clin. Cáncer Res. 5:1569-1582), en la micosis fungoides, una forma de linfoma de las células T (Nielsen et al., Prac . Nati. Acad. Sci. USA 94:6764-6769, 1997) y en el crecimiento celular anormal (Yu et al., J. Immunol . 159:5206-5210, 1997; Catlett-Falcone et al., Immunity 10:105-115, 1999).
Los inhibidores de la JAK3 son una terapia útil como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones derivadas de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunológicos de la tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que resultaría deseable la inmunosupresión.
También se ha informado de la expresión no hematopoyética de la JAK3, aunque todavía se desconoce cuál es la significación funcional de ello (J. Immunol . 168: 2475-2482, 2002) . Debido a que los trasplantes de médula ósea para la SCID son curativos (Blood 103: 2009-2018, 2004), resulta improbable que JAK3 presente funciones no redundantes esenciales en otros tejidos u órganos. Por lo tanto, en contraste con otras dianas de los fármacos inmunosupresores , la distribución restringida de JAK3 resulta atractiva. Los agentes que actúan sobre dianas moleculares con expresión limitada al sistema inmunológico podrían conducir a una proporción eficacia: toxicidad óptima. Por lo tanto, la focalización en JAK3 teóricamente ofrecería supresión inmunológica en el sitio requerido (es decir, en células que participan activamente en las respuestas inmunológicas ) sin resultar en ningún efecto fuera de estas poblaciones celulares. Aunque se han descrito respuestas inmunológicas defectivas en diversas cepas STAT~/'~ (J. Investig. Med. 44: 304-311, 1996; Curr . Opin. Cell Biol. 9: 233-239, 1997), la distribución ubicua de las STATs y el hecho de que las moléculas no presentan actividad enzimática que pueda ser la diana de inhibidores de molécula pequeña ha contribuido a que no sean seleccionados como dianas clave para la inmunosupresión.
La SYK (tirosina cinasa del bazo) es una tirosina cinasa no receptora que resulta esencial para la activación de las células B mediante señalización de BCR. La SYK resulta activada tras la unión a BCR fosforilado e inicia de esta manera los sucesos tempranos de señalización tras la activación del BCR. Los ratones deficientes en SYK muestran un bloqueo temprano del desarrollo de las células B (Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378:298, 1995) . Por lo tanto, la inhibición de la actividad enzimática de SYK en las células se propone como tratamiento para enfermedades autoinmunológicas a través de sus efectos sobre la producción de autoanticuerpos .
Además del papel de la SYK en la señalización de BCR y en la activación de las células B, también desempeña un papel clave en la degranulación de los mastocitos mediada por FceRI y en la activación de los eosinófilos. De esta manera, la SYK se encuentra implicada en trastornos alérgicos, incluyendo el asma (revisado en ong et al. Expert Opin. Investig. Drugs 13:743, 2004). SYK se une a la cadena gamma fosforilada de FceRIK mediante sus dominios SH2 y resulta esencial para la señalización posterior (Taylor et al., Mol. Cell . Biol. 15:4149, 1995). Los mastocitos deficientes en SYK demuestran una degranulación defectiva, y secreción de ácido araquidónico y citocinas (Costello et al. Oncogene 13:2595, 1996) . Esto también se ha demostrado para agentes farmacológicos que inhiben la actividad de la SYK en los mastocitos (Yamamoto et al. J. Pharmacol . Exp. Ther. 306:1174, 2003). El tratamiento con oligonucleótidos antisentido de SYK inhibe la infiltración inducida por antígenos de los eosinófilos y neutrófilos en un modelo animal de asma (Stenton et al. J. Immunol. 169:1028, 2002). Los eosinófilos deficientes en SYK también muestran una activación alterada en respusta a la estimulación de FcyR (Lach-Trifilieffe et al. Blood 96:2506, 2000). Por lo tanto, los inhibidores de molécula pequeña de SYK resultarán útiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias inducidas por alergia, entre ellas el asma.
En vista de las numerosas condiciones que se contempla que se beneficiarán de un tratamiento que implique la modulación de las rutas de JAK y/o de SYK resulta inmediatamente evidente que nuevos compuestos que modulen las rutas de JAK y/o de SYK y métodos de utilización de estos compuestos proporcionarán beneficios terapéuticos sustanciales para una amplia diversidad de pacientes. Se proporcionan en la presente invención nuevos derivados de pirrolopirazina para la utilización en el tratamiento de condiciones en las que la focalización en las rutas de JAK y/o de SYK o la inhibición de las cinasas JAK o SYK, particularmente de JAK3, que resultan terapéuticamente útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias .
Los nuevos derivados de pirrolopirazina proporcionados en la presente invención inhiben selectivamente JAK3 y resultan útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias. Los compuestos de la invención modulan las rutas de JAK y/o de SYK y resultan nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias, en donde los compuestos preferentes inhiben selectivamente JAK3. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden inhibir JAK3 y SYK, en donde los compuestos preferentes son selectivos para JAK3 , de las cinasas JAK, y resultan nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias. Además, los compuestos de la invención pueden inhibir JAK3 y JAK2 , en donde los compuestos preferentes son selectivos para JAK3 , de las cinasas JAK, y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias. De manera similar, los compuestos de la invención pueden inhibir JAK3 y JAK1, en donde los compuestos preferentes son selectivos para JAK3 , de las cinasas JAK, y son nuevos derivados de pirrolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I: en la que: Y es C(R1)2(C(R1')2)m m es 0 ó 1; cada R1 es H o Rla, cada Rla es, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Rla', Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, hidroxi o ciano, cada R1' es, independientemente, H, alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es, independientemente, H o R2a, R2a es, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano-alquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R2a y Rla conjuntamente forman un anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior o dialquilamino inferior, R3 es, independientemente, H o R3a, R3a es, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano-alquilo inferior, C(=0)R3a' o S(=0)2R3a', cada R3a' es, independientemente, H o alquilo inferior, Q es H, halógeno, hidroxi, ciano o Q1, Q' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más Qa, Qa es Qb o Qc, Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S(=0)CH3, Qc es Qd o Qe; o dos Qa conjuntamente forman un sistema de anillos bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Qc, Qd es -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C(=0)N(Qe)2, -S(O) 2(Qe), -C(=0)(Qe), -C(=O)0(Qe), -N(Qe)2; -N (Qe) C (=0) (Qe) , N(Qe)C(=0)0(Qe) , o -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es, independientemente, H o Qe', cada Qe' es, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Qf, Qf es Qg o Qh, Q9 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o C(=0) (Q) , Qh es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más Q1, y Q1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria y/o autoinmunológica, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, mezclado con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
Definiciones El término "uno" referido a una entidad, tal como se utiliza en la presente invención se refiere a uno o más de la entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o a por lo menos un compuesto. De esta manera, las expresiones "uno", "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse intercambiablemente en la presente invención.
La expresión "tal como se ha definido anteriormente en la presente invención" se refiere a la definición más amplia para cada grupo tal como se proporciona en la sección Descripción resumida de la invención, o en la reivindicación más amplia. En todas las demás modalidades proporcionadas posteriormente, los sustituyentes que pueden encontrarse presentes en cada modalidad y que no han sido definidos explícitamente conservan la definición más amplia proporcionada en la sección Descripción resumida de la invención.
Tal como se utiliza en la presente invención, en una expresión transicional o en el cuerpo de una reivindicación, los términos "comprende (n) " y "que comprende (n) " debe interpretarse que presentan un significado abierto. Es decir, las expresiones deben interpretarse como sinónimas de las expresiones "que presenta por lo menos" o "que incluye por lo menos". Utilizado en el contexto de un procedimiento, el término "que comprende" se refiere a que el procedimiento incluye por lo menos las etapas recitadas, aunque puede incluir etapas adicionales. Utilizado en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" se refiere a que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes indicados, aunque también puede incluir características o componentes adicionales.
Tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se indique específicamente lo contrario, el término "o" se utiliza en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "cualquiera/o" .
El término "independientemente" se utiliza en la presente invención para indicar que una variable se aplica en un caso cualquiera con independencia de la presencia o ausencia de una variable que presenta esa misma definición o una definición diferente dentro del mismo compuesto. De esta manera, en un compuesto en el que R' 1 aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambas R' 's pueden ser carbonos, ambas R1 's pueden ser nitrógeno, o una R' ' puede ser carbono y la otra, nitrógeno.
En el caso de que cualquier variable (por ejemplo R, R1 o Q) aparezca en más de una ocasión en cualquier grupo o fórmula que ilustra y describe compuestos utilizados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones. Además, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente en el caso de que los compuestos resulten en compuestos estables .
Los símbolos "*" al final de un enlace o " " a través de un enlace se refieren, cada uno, al punto de unión de un grupo funcional o de otro grupo químico con el resto de la molécula de la que es una parte. De esta manera, por ejemplo: MeC(=0)OR4 en donde R4 = <] or -j-<] MeC(=0)0— <] Un enlace en un sistema de anillos (no conectado en un vértice definido) indica que el enlace puede unirse en cualquiera de los átomos anulares adecuados.
El término "opcional" u "opcionalmente" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a que un suceso o circunstancia descrito posteriormente puede aparecer, aunque no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia aparece y casos en los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" se refiere a que el grupo opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
La expresión "conjuntamente forman un sistema de anillos bicíclico" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a que se unen formando un sistema de anillos bicíclico, en el que cada anillo puede presentar entre 4 y 7 átomos de carbono o entre 4 y 7 carbonos y heteroátomos , y puede encontrarse saturado o insaturado.
La expresión "conjuntamente forman un anillo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a que se unen los átomos en los que se encuentran unidos sustituyentes formando un anillo, en el que cada anillo puede presentar entre 4 y 7 átomos de carbono o entre 4 y 7 carbonos y heteroátomos , y puede encontrarse saturado o insaturado.
El término "aproximadamente" se utiliza en la presente invención para significar prácticamente, en el entorno de, más o menos o casi. En el caso de que el término "aproximadamente" se utilice conjuntamente con un intervalo numérico, modificado el intervalo extendiendo los límites superior e inferior de los valores numéricos proporcionados. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en la presente invención para modificar un valor numérico superior e inferior al valor indicado con una varianza de 20%.
Las definiciones indicadas en la presente invención pueden conectarse para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo" , haloalquilheteroarilo" , arilalquilheterociclilo" , alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" , "cicloalquilalquilo" y similares. En el caso de que el término "alquilo" se utilice como sufijo tras otro término, tal como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , se pretende que haga referencia a que un grupo alquilo, tal como se define posteriormente, se sustituye con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo denominado específicamente. De esta manera, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que presenta uno a dos sustituyentes fenilo, y de esta manera incluye bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que presenta uno a dos sustituyentes alquilamino. El término "hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-d???d????ß?t???, 2- (hidroximetilo) , 3-hidroxipropilo, y similares. De acuerdo con lo anterior, tal como se utiliza en la presente invención, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definido posteriormente. El término - (ar) alquilo se refiere a un grupo alquilo o aralquilo no sustituido. El término (hetero) arilo o (het) arilo se refiere a un grupo arilo o heteroarilo.
Los compuestos de fórmula I pueden mostrar tautomerismo . Los compuestos tautoméricos pueden existir en forma de dos o más especies interconvertibles . Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos . Los tautómeros generalmente existen en equilibrio y los intentos para aislar un tautómero individual habitualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de características químicas en la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticas, tales como acetaldehído, la forma ceto es predominante, mientras que, en fenoles , predomina la forma enol . Entre los tautómeros prototrópicos comunes se incluyen los tautómeros ceto/enol (-C(=0) -CH-A-C(-OH) =CH-) , amida/ácido amídico ( -C (=0) -??-?-C(-0H)=N-) y amidina ( -C ( =NR) -??-?-C ( -NHR) =N- ) . Los últimos dos son particularmente comunes en anillos heteroarilo y heterocíclico y la presente invención comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos .
Los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención presentan el significado entendido comúnmente por el experto en la materia a la que se refiere la presente invención, a menos que se indique lo contrario. En la presente invención se hace referencia a diversas metodologías y materiales conocidos por el experto en la materia. Entre los trabajos de referencia estándares que proporcionan los principios generales de farmacología se incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 10a edición, McGraw Hill Companies inc . , New York, 2001. Puede utilizarse cualquier material y/o método conocido por el experto en la materia para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos preferentes. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la descripción y ejemplos siguientes pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.
El término "acilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)R, en la que R es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define en la presente invención. El término "alquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)R, en la que R es alquilo tal como se define en la presente invención. El término acilo Ci-6 se refiere a un grupo -C(=0)R que contiene 6 átomos de carbono. El término "arilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo de fórmula C(=0)R, en la que R es un grupo arilo, el término "benzoilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo "arilcarbonilo", en el que R es fenilo.
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un residuo hidrocarburo monovalente saturado de cadena no ramificada o ramificada que contiene 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo Ci-i0" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 carbonos. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, grupos de alquilo inferior, incluyendo metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
En el caso de que el término "alquilo" se utilice como sufijo tras otro término, tal como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , se pretende que haga referencia a que un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, se sustituye con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo denominado específicamente. De esta manera, por ejemplo, " fenilalquilo" se refiere al radical R ' R ' 1 - , en el que R' es un radical fenilo y R' ' es un radical alquileno tal como se ha definido en la presente invención, entendiendo que el punto de unión del grupo fenilalquilo se encuentra en el radical alquileno. Entre los ejemplos de radicales arilalquilo se incluyen, aunque sin limitación, bencilo, feniletilo y 3-fenilpropilo. Los términos "arilalquilo", "aril alquilo" o "aralquilo" se interpretan de manera similar, excepto en que R' es un radical arilo. Los términos "heteroarilo alquilo" o "heteroarilalquilo" se interpretan de manera similar, excepto en que R' es opcionalmente un radical arilo o heteroarilo.
El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo alquilo de cadena no ramificada o ramificada tal como se ha definido anteriormente, en el que se sustituyen 1, 2, 3 ó más átomos de hidrógeno por un halógeno. La expresión "haloalquilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que se sustituye 1, 2, 3 ó más átomos de hidrógeno por un halógeno. Son ejemplos 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodómetilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2.2-dicloroetilo, 3-bromopropilo ó 2 , 2 , 2-trifluoroetilo.
El término "alquileno" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un radical hidrocarburo saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo (CH2)n o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo -CH e o -CH2CH(i-Pr)CH2-), a menos que se indique lo contrario. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no se encuentran unidas al mismo átomo. Entre los ejemplos de radicales alquileno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1 , 1-dimetil-etileno, butileno y 2 -etilbutileno .
El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que alquilo es tal como se ha definido anteriormente, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo los isómeros de los mismos. La expresión "alcoxi inferior" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" tal como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Ci-10" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo O-alquilo en el que el alquilo es Ci-i0.
El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un radical alquilo tal como se define en la presente invención en el que uno a tres átomos de hidrógeno en átomos de carbono diferentes se sustituyen por grupos hidroxilo.
El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. El término "cicloalquilo C3-7" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico .
El término " cicloalquenilo" se refiere a un carbocíclico parcialmente insaturado que contiene 5 a 7 átomos de carbono a menos que se especifique lo contrario y que presenta un doble enlace carbono-carbono en el anillo. Por ejemplo, cicloalquenilo C5.6 se refiere a un grupo cicloalquenilo que presenta entre 5 y 6 átomos miembros. En determinadas modalidades, los grupos cicloalquenilo presentan un doble enlace carbono- carbono en el anillo. En otras modalidades, los grupos cicloalquenilo presentan más de un doble enlace carbono-carbono en el anillo. Sin embargo, los anillos cicloalquenilo no son aromáticos. Los grupos cicloalquenilos opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes . Entre los ejemplos de cicloalquenilos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopentenilo y ciclohexenilo .
El término "halógeno" o "halo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "amino" tal como se utiliza en la presente invención comprende -NR2, en el que cada grupo R es independientemente H o alquilo inferior, en el que alquilo inferior es tal como se define en la presente invención. Entre los ejemplos de grupos amino se incluyen dimetilamino, metilamino y NH2.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido monocíclico o bicíclico (también denominado "biarilo") . Son ejemplos de grupos arilo, fenilo, naftilo y similares.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un radical monocíclico, bicíclico ( "heterobiarilo" ) o tricíclico de 5 a 18 átomos anulares, que presenta por lo menos un anillo aromático que contiene cuatro a ocho átomos en cada anillo, que incorpora uno o más heteroátomos N, O o S, siendo carbonos los restantes átomos anulares, entendiendo que el punto de unión del radical heteroarilo se encuentra en un anillo aromático. Tal como es bien conocido por el experto en la materia, los anillos heteroarilo presentan menor carácter aromático que sus contrapartidas de únicamente carbonos. De esta manera, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo únicamente necesita presentar algún grado de aromaticidad. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que presentan 5 a 6 átomos anulares y 1 a 3 heteroátomos , incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolil oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, triazolilo, tiofenilo, furanilo, tiadiazol y oxadiaxolina, que opcionalmente pueden sustituirse con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccioandos de entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino . Entre los ejemplos de grupos bicíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, quinolinilo, indazolilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, pirrolopiridinilo, pirrolopirazinilo y bencisotiazol .
El término "heterocicloalquilo" , "heterociclilo" o "heterociclo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un radical cíclico saturado monovalente, que consiste de uno o más anillos, preferentemente uno a dos anillos o tres anillos, de tres a ocho átomos en cada anillo, que incorpora uno o más átomos de carbono anulares y uno o más heteroátomos anulares (seleccionados de entre N, 0 o S (=0)0-2) / en el que el punto de unión puede ser a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, y que opcionalmente puede sustituirse independientemente con uno o más, preferentemente uno o dos o tres sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, isoindolinilo, dihidroisoquinoinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrocarbolinilo, imidazolinilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo.
La expresión "rechazo de órgano" incluye el rechazo agudo de aloinjerto o de xenoinjerto y el rechazo crónico de aloinjerto o xenoinjerto en el contexto de los trasplantes vascularizados y/o no vascularizados (por ejemplo de médula ósea, de células de islotes pancreáticos) .
Inhibidores de JAK La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I: I en la que : Y es C(R1)2(C(R1')2)m m es 0 ó 1; cada R1 es H o Rla, cada Rla es, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' , Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, hidroxi o ciano, cada R1' es, independientemente, H, alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es, independientemente, H o R2a, R2a es, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, alquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R2a y Rla conjuntamente forman un anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo - inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior o dialquilamino inferior, R3 es, independientemente, H o R3a, R3a es, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano-alquilo inferior, C(=0)R3a' o S(=0)2R3a', cada R3a' es, independientemente, H o alquilo inferior, Q es H, halógeno, hidroxi, ciano o Q', Q' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más Qa, Qa es Qb o Qc, Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S(=0)CH3, Qc es Qd O Qe; o dos Qa conjuntamente forman un sistema de anillos bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Qc, Qd es -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C (=0) N (Qe) 2 , -S (0) 2 (Qe) , -C(=0)(Qe), -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N (Qe) C (=0) (Qe) ( N(Qe)C(=0)0(Qe) , o -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es, independientemente, H o Qe' , cada Qe' es, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Q , Qf es Qg o Qh, Q9 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o C(=0) (Qh) , Qh es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más Q1, y Q1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La solicitud proporciona el compuesto anteriormente indicado de fórmula I, en la que Q es cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
La solicitud proporciona el compuesto anteriormetne indicado de fórmula I, en la que Q es cicloalquilo .
La solicitud proporciona el compuesto anteriormente indicado de fórmula I, en la que Q es cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que un R1 es H, alquilo inferior o cicloalquilo, o R2a y R1 se unen formando un anillo piperidinilo y el otro R1 es H.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que un R1 es alquilo inferior o cicloalquilo y el otro R1 es H.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que un R1 es alquilo inferior y el otro R1 es H.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, un R1 es alquilo inferior y el otro R1 es H.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que m es 0.
La solicitud proporciona el compuesto de fórmula I, en la que Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, y m es 0.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, cada R1 es independientemente H, alquilo inferior o cicloalquilo.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, y cada R1 es independientemente H, alquilo inferior o cicloalquilo .
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R1 es metilo, ciclopropilo o sec-butilo.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R1 es metilo, ciclopropilo o sec-butilo, Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, y cada R1 es independientemente H, alquilo inferior o cicloalquilo.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R2a y Rla conjuntamente forman un anillo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, ciano o ciano-alquilo inferior .
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, m es 0, y R2a y Rla conjuntamente forman un anillo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, ciano o ciano-alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que m es 1 y cada R1' es H.
La solicitud proporciona el compuesto de fórmula I, en la que Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, m es 1 y cada R1' es H.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R1 es independientemente H, alquilo inferior o cicloalquilo, Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, m es 1 y cada R1' es H.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior o haloalquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior o haloalquilo inferior, y Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior o haloalquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior o haloalquilo inferior, y Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa, y m es 0.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior o haloalquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I, en la que Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q1, m es 1, cada R1 es H, y R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior o haloalquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de: Carbamoilmetil -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico ; [l-Metil-2- (2,2, 2-trifluoro-etilcarbamoil) -etil] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-Jb] pirazín-7-carboxllico; (2-Etilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-jb] pirazín-7-carboxílico; (l-Metil-2-propilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-7-carboxílico; (2 -Ciclopropilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-jb] pirazín-7-carboxílico; ( (R) -1-Dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; (2-Carbamoil-l-Ciclopropil-2-metil-propil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; [ (R) -1- (Cianometil-metil-carbamoil) -etil] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; ( (S) -1-Dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; y ( (R) -l-Dimetilcarbamoil-3-metil-butil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 ,3-b] pirazín- 7 -carboxílico .
La solicitud proporciona un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de: ( (R) -2-Oxo-piperidín-3 -il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5í/-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; ( (R) -l- etil-2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; y [ (R) -1- (2-Ciano-etil) -2-oxo-piperidín-3-il] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico. La solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunológica, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, que comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
La solicitud proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar el asma, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar una condición, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de las células T, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de las células T, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el trastorno proliferativo es cáncer.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de las células B, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmunológico, incluyendo lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I, complicaciones derivadas de trasplantes de órganos, xenotrasplante, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunológicos de la tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órganos, incluyendo el rechazo agudo de aloinjerto o xenoinjerto y el rechazo crónico de aloinjerto o xenoinjerto, de trasplantes vascularizados o no vascularizados, que comprende la administración en un paciente que necesita del mismo del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de JAK3 , que comprende administrar el compuesto de fórmula I, en la que el compuesto muestra una IC50 de 50 micromolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de JAK3.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el compuesto muestra una IC50 de 100 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de JAK3.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el compuesto muestra una IC50 de 10 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vi tro de actividad de JAK3.
El método para inhibir la actividad de SYK comprende administrar el compuesto de fórmula I, en el que el compuesto muestra una IC50 de 50 micromolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el compuesto muestra una IC50 de 100 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el compuesto muestra una IC5o de 10 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
La solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria, que comprende coadministrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmunológico, que comprende coadministrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, mezclado con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
La solicitud proporciona la composición anteriormente indicada, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
La solicitud proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona el compuesto indicado anteriormente, para el tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmunológica .
La solicitud proporciona el compuesto indicado anteriormente, para el tratamiento de cualquiera de las condiciones indicadas anteriormente.
La solicitud proporciona una utilización del compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio.
La solicitud proporciona una utilización del compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno autoinmunológico .
La solicituid proporciona la invención tal como se ha descrito anteriormente en la presente invención.
La solicitud proporciona un compuesto de fórmula I': r en la que: Y es Cd^ CÍR1'^)™ m es 0 ó 1; cada R1 es H o Rla, cada Rla es, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Rla', Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, hidroxi o ciano, cada R1' es, independientemente, H, alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es, independientemente, H o R2a, R2a es, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, alquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R2a y Rla conjuntamente forman un anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior o dialquilamino inferior, R3 es, independientemente, H o R3a, R3a es, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano-alquilo inferior, C(=0)R3a' o S(=0)2R3a', cada R3a' es, independientemente, H o alquilo inferior, Q es H, halógeno, hidroxi, ciano o Q1, Q1 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más Qa, Qa es Qb o Qc, Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S (=0)CH3, Qc es Qd o Qe; o dos Qa conjuntamente forman un sistema de anillos bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Q°, Qd es -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C(=0)N(Qe)2, -S (0) 2(Qe), -C(=0) (Qe), -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N (Qe) C (=0) (Qe) , N(Qe)C(=0)0(Qe) , O -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es, independientemente, H o Qe' , cada Qe' es, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Qf, Qf es Q9 o Qh, Q9 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o C(=0) (Qh) , Qh es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más Q1, y Q1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una variación de fórmula I', R1 es H.
En una variación de fórmula I1, R1 es Rla.
En una variación de fórmula I', Q es cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla'.
En una variación de fórmula I1, Q es cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' .
En una variación de fórmula I', Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla'.
En una variación de fórmula I', Rla' es alquilo inferior .
En una variación de fórmula I1, Q es ciclopropilo.
En una variación de fórmula I ' , Q es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rla'.
En una variación de fórmula I', Q es pirazolilo.
En una variación de fórmula I', m es 0.
En una variación de fórmula I ' , cada R1 es independientemente H, alquilo inferior o cicloalquilo.
En una variación de fórmula I1, Y es CHRla.
En una variación de fórmula I1, Rla es alquilo inferior o cicloalquilo.
En una variación de fórmula I', Rla es metilo, ciclopropilo o sec-butilo.
En una variación de fórmula I', R2a y Rla conjuntamente forman un anillo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, ciano o ciano-alquilo inferior.
En una variación de fórmula I', R2a y Rla conjuntamente forman un anillo.
En una variación de fórmula I ' , m es 1.
En una variación de fórmula 11 , cada R1 es independientemente H, alquilo inferior o cicloalquilo.
En una variación de fórmula I ' , R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior o haloalquilo inferior.
En una variación de fórmula I1, R2 o R3 es H.
La solicitud proporciona un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de: Carbamoilmetil-amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; [l-Metil-2- (2,2, 2 -trifluoro-etilcarbamoil) -etil] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico ; (2-Etilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; ( l-Metil-2-propilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5fí-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico; (2-Ciclopropilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-7 -carboxílico ; ( (R) -1-Dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín- 7 -carboxílico ; (2-Carbamoil-l-Ciclopropil-2-metil-propil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxílico; [ (R) -1- (Cianometil-metil-carbamoil) -etil] -amida de ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxílico acido; ( (S) -1-Dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -Jb] pirazín-7-carboxílico; ( (R) -l-Dimetilcarbamoil-3-metil-butil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5fl-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxílico; ( (R) -2-Oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxílico; ( (R) -l-Metil-2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazín-7-carboxílico y [ (R) -1- (2-Ciano-etil) -2-oxo-piperidín-3-il] -amida de ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2,3 -b] irazín-7-carboxílico .
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria y/o autoinmunológica, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
En una variación del método anteriormente indicado, el método anteriormente indicado comprende administrar además un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de las células T, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
En una variación del método anteriormente indicado, el trastorno proliferativo es el cáncer.
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de las células B, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmunológico , incluyendo lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I, complicaciones derivadas de trasplantes de órganos, xenotrasplante, diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunológicos de la tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órganos, incluyendo el rechazo agudo de aloinjerto o xenoinjerto y el rechazo crónico de aloinjerto o xenoinjerto, de trasplantes vascularizados o no vascularizados , que comprende la administración en un paciente que necesita del mismo del compuesto de fórmula I.
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de JAK3 , que comprende administrar el compuesto de fórmula I', en la que el compuesto muestra una IC50 de 50 micromolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de JAK3.
En una variación del método anteriormente indicado, el compuesto muestra una IC50 de 100 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de JAK3.
En una variación del método anteriormente indicado, el compuesto muestra una ICS0 de 10 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de JAK3.
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de SYK, que comprende administrar el compuesto de fórmula I, en la que el compuesto muestra una IC50 de 50 micromolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
En una variación del método anteriormente indicado, el compuesto muestra una IC50 de 100 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
En una variación del método anteriormente indicado, el compuesto muestra una IC50 de 10 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria, que comprende coadministrar en un paciente que necesita del mismo, un compuesto antiinflamatorio en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
En un aspecto, la solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmunológico, que comprende coadministrar en un paciente que necesita del mismo, un compuesto inmunosupresor en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I1, mezclado con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una variación, la composición farmacéutica anteriormente indicada comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
En un aspecto, la solicitud proporciona una utilización del compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio.
En un aspecto, la solicitud proporciona una utilización del compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno autoinmunológico .
La solicitud proporciona un compuesto o método tal como se describe en la presente invención.
Compuestos En la Tabla siguiente se proporcionan ejemplos de compuestos representativos comprendidos en la presente invención y dentro del alcance de la invención. Los ejemplos y preparaciones, a continuación, se proporcionan para permitir que el experto en la materia entienda más claramente y ponga en práctica la presente invención. No debe considerarse que son limitativos del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
En general, la nomenclatura utilizada en la presente solicitud se basa en AutoNom™v. 4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAG. En el caso de que exista una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre proporcionado a la estructura, la estructura ilustrada debe presentar más peso. Además, en el caso de que la estereoquímica de una estructura o de una parte de una estructura no se encuentre indicada en, por ejemplo, negrita o líneas discontinuas, la estructura o parte de estructura debe interpretarse que comprende todos los estereoisómeros de la misma.
La Tabla I ilustra los compuestos ejemplificados según la Fórmula I.
TABLA I.
Síntesis Esquemas de reacción generales Esquema de rección 1 Tal como se muestra en el Esquema de reacción 1, anteriormente, Q puede ser H, halógeno, hidroxi, ciano o Q'; Q' puede ser alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa; Qa puede ser Qb o Qc; Qb puede ser halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3 o -S(=0)CH3; Qc puede ser Qd o Qe o dos Qa conjuntamente forman un sistema anular bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Qc; Qd puede ser -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C (=0) N (Qe) 2, -S(0)2(Qe), -C(=0)(Qe), -C(=O)0(Qe), -N(Qe)2; -N (Qe) C (=0) (Qe) , N (Qe) C (=0) O (Qe) o -N(Qe) C(=0)N(Qe)2, cada Qe puede ser independientemente H o Qe' ; cada Qe' puede ser, independientemente, alquilo inferior, fenilo, bencilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qf; Qf puede ser Q9 o Qh; Q9 puede ser halógeno, hidroxi, ciano, oxo o -C(=0) (Qh) ; Qh puede ser alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q1; y Q1 puede ser halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior.
Tal como se muestra en el Esquema de reacción 1, anteriormente, Y puede ser C (R1) 2 (C (R1' ) 2) m; m puede ser 0 ó 1; cada R1 puede ser H o Rla; cada Rla puede ser, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Rla' ; Rla' puede ser halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, hidroxi o ciano; cada R1' puede ser, independientemente, H, alquilo inferior o haloalquilo inferior; R2 puede ser, independientemente, H o R2a; R2a puede ser, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano-alquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o R2a y Rla conjuntamente forman un anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior o dialquilamino inferior; R3 puede ser, independientemente, H o R3a; R3a puede ser, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano-alquilo inferior, C(=0)R3a' o S(=0)R3a', y cada R3a' puede ser, independientemente, H o alquilo inferior.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, puede añadirse una solución acuosa 2.0 M de NaOH y formaldehído acuoso a una suspensión parcial de 2-halo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante la noche, evaporarse los orgánicos bajo presión reducida, neutralizarse la capa acuosa con HC1 1.0 M y extraerse con EtOAc (2x) . A continuación, los orgánicos agrupados pueden concentrarse y precipitarse a partir de la capa acuosa, y recogerse mediante filtración y secarse.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, a una suspensión del producto de la reacción anterior en THF (150 mi) puede añadirse una solución de NaOH acuoso, agitarse durante la noche, y eliminarse los orgánicos bajo presión reducida. Seguidamente, el residuo acuoso puede llevarse a pH 4 con solución acuosa 1.0 M de HC1, recogerse el precipitado mediante filtración y enjuagarse con H20.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, puede prepararse una solución madre de reactivo de Jones mediante la adición de H2S04 concentrado a Cr03, diluyendo seguidamente con H20. A continuación, a una suspensión parcial del producto de la reacción anterior en acetona, puede añadirse el reactivo de Jones. La mezcla de reacción puede agitarse, refrescarse con i-PrOH, y filtrarse sobre Celite, enjuagando con acetona. El filtrado puede concentrarse, proporcionando el carbaldehído, que puede utilizarse sin purificación adicional. A una solución del carbaldehído en DMF frío puede añadirse NaH, agitarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, enfriarse y añadirse lentamente cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (SEMC1) . A continuación, la mezcla de reacción puede calentarse hasta la temperatura ambiente, agitarse, después refrescarse con H20 y extraerse con EtOAc. Seguidamente, los orgánicos agrupados pueden lavarse con H20 y solución hipersalina, secarse sobre MgS04, concentrarse y purificarse el residuo de carbaldehído mediante cromatografía.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, una mezcla del carbaldehído y un ácido borónico sustituido, triciclohexil-fosfina, acetato de paladio (II) y fosfato potásico tribásico seguidamente pueden calentarse durante la noche, enfriarse, filtrarse, lavarse con EtOAc y concentrarse bajo presión reducida. El residuo puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, a una solución del carbaldehído en 1,4-dioxano/agua fría puede añadirse ácido sulfámico, y después añadirse gota a gota una solución de clorito sódico y dihidrogenofosfato potásico en agua. Tras la adición, la mezcla de reacción puede calentarse hasta la temperatura ambiente, agitarse y dividirse entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica puede lavarse con solución hipersalina, secarse sobre sulfato sódico, y concentrarse bajo presión reducida. El residuo puede triturarse con hexanos para aislar el ácido carboxílico.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, a una solución del ácido carboxílico en CH2C12 puede añadirse EDC, 4 - (dimetilamino) iridina y una amina. La mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con H20 y se extrajo con CH2C12. Los orgánicos agrupados pueden lavarse con solución hipersalina, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El residuo puede purificarse mediante cromatografía para obtener el producto éster de la condensación.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, a una solución del éster en THF/H20 puede añadirse LiOH-H20 y la mezcla de reacción seguidamente puede acidificarse con ácido acuoso y extraerse con CH2C12. Los orgánicos agrupados pueden secarse sobre Na2S04, concentrarse, el residuo purificarse mediante cromatografía, obteniéndose el producto ácido.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, a una solución del ácido en CH2C12 puede añadirse EDC, 4 - (dimetilamino) piridina y una amina. La mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente y diluirse con H20 y extraerse con CH2C12. Los orgánicos agrupados pueden lavarse con solución hipersalina, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo puede purificarse mediante cromatografía para obtener el producto bisamida.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, anteriormente, a una solución de la bisamida en CH2CI2 puede añadirse ácido trifluoroacético, eliminando el grupo protector SEM, después agitarse a temperatura ambiente y concentrarse. El residuo puede disolverse en MeOH/H20 y añadirse Et3N. La mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante la noche, después concentrarse y el residuo purificarse mediante cromatografía, rindiendo la bisamida .
Los procedimientos específicos que detallan las síntesis de materias primas pirrólo [2 , 3 -b] irazín-5 -ilo se proporcionan a continuación: Procedimiento 1.
Etapa 1 A una suspensión parcial de 2-bromo-5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina (5.0 g, 25.2 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mi) se añadió solución acuosa 2.0 M de NaOH (25 mi, 50.0 mmoles) y formaldehído acuoso al 37% (19 mi, 252 mmoles) . La mezcla de reacción homogénea oscura se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los orgánicos bajo presión reducida. La capa acuosa se neutralizó con HC1 1.0 M y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos agrupados se concentraron, proporcionando 2.6 gramos de un sólido naranja. Tras dejar en reposo, se formó un precipitado marrón espeso en la capa acuosa. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó. El sólido marrón se extrajo con MeOH al 10%/EtOAc caliente (3 x 200 mi) . Se agruparon los extractos y se evaporaron, proporcionando 3.05 gramos adicionales de sólido naranja. El rendimiento global fue de 5.65 g (87%) de (2-bromo-7-hidroxime il-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-5-il) -metanol .
Etapa 2 A una suspensión de (2-bromo-7-hidroximetil-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-5-il) -metanol (5.65 gramos, 21.9 mmoles) en THF (150 mi) se añadió una solución acuosa 2.0 M de NaOH (33 mi, 66 mmoles) . La mezcla de reacción homogénea se agitó durante la noche y después se eliminaron los orgánicos bajo presión reducida. Se llevó el pH del residuo acuoso a 4 utilizando solución acuosa 1.0 M de HC1. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se enjuagó con H20, proporcionando 3.68 gramos de un sólido amarillo. Se extrajo el filtrado con EtOAc (2x) y se concentraron los orgánicos bajo presión reducida, proporcionando 0.92 gramos adicionales de sólido amarillo. El rendimiento global fue de 4.60 g (92%) de (2 -bromo- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín- 7 - il ) -metanol .
Etapa 3 Se preparó una solución madre de reactivo de Jones (2.67 M) añadiendo cuidadosamente H2S04 concentrado (2.3 mi) a Cr03 (2.67 gramos), diluyendo después hasta 10 mi con H20. A una suspensión parcial de (2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-il) -metanol (4.6 gramos, 20.1 mmoles) en acetona (300 mi) se añadió lentamente reactivo de Jones (9 mi, 24.0 mmoles). Durante la adición, la materia prima se disolvió gradualmente y se formó un precipitado verde espeso. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después se refrescó con i-PrOH (2 mi) y se filtró sobre Celite, enjuagando con acetona. El filtrado se concentró, proporcionando 4.76 gramos de 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazín-7-carbaldehído en forma de un sólido amarillo-naranja que se utilizó sin purificación adicional. A una solución de este sólido en DMF (50 mi) a 0°C se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 1.2 gramos, 30.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se enfrió de nuevo a 0CC y se añadió lentamente cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (4.3 mi, 24.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se refrescó con H20 y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos agrupados se lavaron con H20 (3x) y solución hipersalina y después se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en Si02 (EtOAc al 20% a 30%/hexanos) , aislando 3.82 gramos (53%) de 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehído en forma de un sólido amarillo.
Procedimiento 2.
Etapa 1 Una mezcla de 2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] irazín-7 -carbaldehído (0.33 gramos, 0.93 mmoles) , ácido ciclopropil -borónico (0.12 gramos, 1.39 mmoles), triciclohexil-fosfina (0.026 gramos, 0.09 mmoles), acetato de paladio (II) (0.01 gramos, 0.046 mmoles) y fosfato potásico tribásico (0.63 gramos, 2.97 mmoles) en 4 mi de tolueno y 0.5 mi de agua se enjuagó con argón durante 5 minutos, después se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla fría se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con EtOAc, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10%/hexanos, proporcionando 0.24 gramos (81%) de 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 5-b] pirazín-7-carbaldehído en forma de unos polvos amarillos.
Etapa 2 A una solución de 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carbaldehído (0.24 gramos, 0.75 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) y agua (2 mi) a 0°C se añadió ácido sulfámico (0.44 gramos, 4.54 mmoles). A continuación, se añadió gota a gota una solución de clorito sódico (0.09 gramos, 0.98 mmoles) y dihidrogenofosfato potásico (1.22 gramos, 9.0 mmoles) en 6 mi de agua. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas y después se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexanos, obteniendo 0.22 gramos (87%) de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazín-7-carboxílico en forma de unos polvos amarillo pálido .
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación y evaluación biológica de compuestos comprendidos dentro del alcance de la invención. Los ejemplos y preparaciones, a continuación, se proporcionan para permitir que el experto en la materia entienda más claramente y ponga en práctica la presente invención. No debe considerarse que son limitativos del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
Composiciones farmacéuticas y administración Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia diversidad de formas de dosificación y portadores de administración oral. La administración oral puede realizarse en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención resultan eficaces al administrarse mediante otras vías de administración, incluyendo la administración continua (sonda intravenosa) tópica parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente intensificador de la penetración), bucal, nasal, mediante inhalación y mediante supositorios, entre otras vías de administración. El modo de administración preferente puede ser generalmente oral, utilizando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse según la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente utilizables, conjuntamente con uno o más excipientes, portadores o diluyentes convencionales, puede prepararse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción al intervalo de dosis diarias que se pretende utilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en forma de sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o capsulares rellenas para la utilización oral, o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal, o en forma de soluciones inyectables estériles para la utilización parenteral. Una preparación típica contiene entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) . La expresión "preparación" o "forma de dosificación" pretende incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y el experto en la materia apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano o tejido diana y de la dosis y parámetros farmacocinéticos deseados.
El término "excipiente" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un compuesto que resulta útil para preparar una composición farmacéutica, generalmente segura, no tóxica y que no resulta indeseable ni biológicamente ni de otro modo, y que incluye excipientes que resultan aceptables para la utilización veterinaria, así como para la utilización farmacéutica humana. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos, aunque generalmente se administran mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos adecuados seleccionados según la vía pretendida de administración y la práctica farmacéutica estándar.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a que resulta útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y que no resulta indeseable ni biológicamente ni de otro modo, y que incluye lo que resulta aceptable para la utilización farmacéutica tanto veterinaria como humana.
Una forma de "sal f rmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo también puede proporcionar inicialmente una propiedad farmacocinética deseable al ingrediente activo que no se encontraba en la forma no sal, e incluso puede afectar positivamente a la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto se refiere a una sal que resulta farmacéuticamente aceptable y que presenta la actividad farmacológica deseada del compuesto parental . Entre las sales se incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúrvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2 -naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares, o (2) sales formadas al sustituir un protón ácido presente en el compuesto parental por un ión metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalino-térreo, o un ion de aluminio, o coordinados con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que presenta la capacidad ligante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Entre los portadores adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y similares.
Entre las formulaciones líquidas que también resultan adecuadas para la administración oral se incluyen las formulaciones líquidas, incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Entre ellas se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su utilización. Pueden prepararse emulsiones en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Pueden prepararse soluciones acuosas mediante la disolución del componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, satirizantes , estabilizadores y espesantes adecuados. Pueden prepararse suspensiones acuosas mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jerinas pre-rellenas , infusión de un volumen reducido o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentarse en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos se incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvos, obtenidos mediante aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización a partir de soluciones para la constitución antes de la utilización con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos estéril.
Los compuestos de la presente invenicón pueden formularse para la administración tópica en la epidermis en forma de pomadas, cremas o lociones, o como parche transdérmico . Las pomadas y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Pueden formularse lociones con una base acuosa o aceitosa y generalmente también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca se incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto, pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia, y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa homogéneamente el componente activo, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida seguidamente se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y que se solidifique.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contienen, además del ingrediente activo, portadores tales como los que es conocido de la técnica que resultan apropiados .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un spray. Las formulaciones pueden proporcionarse en una forma individual o multidosis. En el último caso, de un cuentagotas o una pipeta, el paciente puede llevarlo a cabo mediante la administración de un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un spray, lo anterior puede conseguirse, por ejemplo, por medio de una bomba de spray atomizadora-dosificadora .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración mediante aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. Los compuestos generalmente presentan un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) micrómetros o inferior. El tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos de la técnica, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado . El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante, tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse con una válvula dosificadora . Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de unos polvos secos, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto en una base de polvos adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados del almidón, tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador de polvos formará un gel en la cavidad nasal . La composición de polvos puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en paquetes blister a partir de los que los polvos pueden administrarse por medio de un inhalador .
Si se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados pra la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de administración de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de administración resultan ventajosos en el caso de que resulte necesaria la liberación sostenida del compuesto y en el caso de que el cumplimiento del régimen de tratamiento por parte del paciente resulte crucial. Los compuestos en sistemas de administración transdérmica con frecuencia se unen a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés también puede combinarse con un intensificador de la penetración, por ejemplo Azone (l-dodecilaza-cicloheptano-2-pna) . Los sistemas de administración de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo goma silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico .
Las formulaciones adecuadas, conjuntamente con portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos, se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania . Un científico de formulación experto puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la memoria, proporcionando numerosas formulaciones para una vía particular de administración sin provocar que las composiciones de la presente invención resulten inestables o comprometan su actividad terapéutica.
La modificación de los presentes compuestos para convertirlos en más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede conseguirse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación en sal, esterificación, etc.), que se encuentran perfectamente comprendidos en los conocimientos del experto ordinario en la materia. También se encuentra perfectamente comprendido dentro de los conocimientos del experto ordinario en la materia modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para el máximo efecto beneficioso en los pacientes.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a una cantidad necesaria para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajusta a los requisitos individuales en cada caso particular. La dosis puede variar dentro de amplios limites, dependiendo de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad que debe tratarse, la edad y estado general de salud del paciente, otros medicamentos con los que se trata al paciente, la vía y forma de administración y las preferencias y experiencia del médico responsable. Para la administración oral, una dosis diaria de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal al día debería resultar apropiada en la monoterapia y/o en la terapia de combinación. Una dosis diaria preferente de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente entre 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, y todavía más preferentemente entre 1.0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. De esta manera, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis sería de entre aproximadamente 7 mg y 0.7 g al día. La dosis diaria puede administrarse en forma de una sola dosis o en dosis divididas, típicamente entre 1 y 5 dosis al día. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más bajas, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación, se incrementa la dosis en incrementos pequeños hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual . El experto ordinario en la materia en el tratamiento de las enfermedades indicadas en la presente invención será capaz, sin necesidad de experimentación indebida y apoyándose en conocimientos personales, experiencia y las enseñanzas de la presente solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente dados.
Las preparaciones farmacéuticas preferentemente se presentan en formas de dosificación unitaria. En la forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tal como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser la cápsula, tableta, sello o pastilla misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma empaquetada.
Indicaciones y métodos de tratamiento La solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunológica, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, que comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
La solicitud proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar el asma, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar una condición, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de las células T, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir un trastorno proliferativo de las células T, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el trastorno proliferativo es cáncer.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo de las células B, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmunológico, incluyendo lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I, complicaciones derivadas de trasplantes de órganos, xenotrasplante , diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunológicos de la tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia, que comprende administrar en un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I .
La solicitud proporciona un método para prevenir o tratar todas las formas de rechazo de órganos, incluyendo el rechazo agudo de aloinjerto o xenoinjerto y el rechazo crónico de aloinjerto o xenoinjerto, de trasplantes vascularizados o no vascularizados , que comprende la administración en un paciente que necesita del mismo del compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de JAK3, que comprende administrar el compuesto de fórmula I, en la que el compuesto muestra una IC50 de 50 micromolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de JAK3.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el compuesto muestra una IC50 de 100 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de JAK3.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el compuesto muestra una IC50 de 10 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de JAK3.
El método para inhibir la actividad de SYK comprende administrar el compuesto de fórmula I, en el que el compuesto muestra una IC50 de 50 micromolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el compuesto muestra una IC50 de 100 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
La solicitud proporciona el método anteriormente indicado, en el que el compuesto muestra una IC50 de 10 nanomolar o inferior en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de SYK.
La solicitud proporciona un método para tratar una condición inflamatoria, que comprende coadministrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmunológico, que comprende coadministrar en un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de fórmula I.
EJEMPLOS Los ejemplos siguientes ilustran la preparación y evaluación biológica de compuestos comprendidos dentro del alcance de la invención. Los ejemplos y preparaciones, a continuación, se proporcionan para permitir que el experto en la materia entienda más claramente y ponga en práctica la presente invención. No debe considerarse que son limitativos del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
Abreviaturas Entre las abreviaturas utilizadas comúnmente se incluyen: acetilo (Ac) , azo-bis- isobutirilnitrilo (AIBN) , atmósferas (Atm) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN or BBN) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , pirocarbonato de di-tere-butilo o anhídrido de boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , número de registro del Chemical Abstracts (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil diimidazol (CDI) , 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , dibencilidenacetona (dba) , 1 , 5-diazabiciclo [ .3.0] ???-5-eno (DBN) , 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1.2 -dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , dietil azodicarboxilato (DEAD) , di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD) , hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di - iso-propiletilamina (DIPEA) , ?,?-dimetil acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , N, -dimetilformamida (DMF) , dimetil sulfóxido (DMSO) , 1 , 11 -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1 , 1 ' -bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf ) , hidrocloruro de 1- ( 3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , etiléster de ácido 2-etoxi-2H-quinolín-l-carboxllico (EEDQ) , éter dietílico (Et20) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, ?,?'?'-tetrametiluronio ácido acético (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) , iso-propanol (IPA), hexametil disilazano de litio (LiHMDS) , metanol (MeOH) , punto de fusión (mp o P) , MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (ms o MS) , éter metil t-butílico (MTBE) , N-bromosuccinimida (NBS) , N-carboxianhidrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina (NMM) , N-raetilpirrolidona ( MP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pyr) , temperatura ambiente (rt o RT) , 2 -trimetilsilanil-etoximetilo (SEM) , cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (SEMC1) , terc-butildimetilsililo o fc-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , 1-oxilo de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO) , triflato o CF3S02- (Tf ) , ácido trifluoroacético (TFA) , 1 , 1 ' -bis-2 , 2 , 6 , 6 -tetrametilheptán-2 , 6-diona (TMHD) , tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-?,?,?' , ' - tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía en capa fina (TLC) , tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (TsOH o pTsOH) , 4 -Me-CeH4S02- o tosilo (Ts) , N-uretán-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nomenclatura convencional, incluyendo los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-), terciario (tec-) y neo presentan los significados habituales al utilizarlos con un grupo alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Ejemplos preparativos Ejemplo 1 (2-Etilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazina-7 -carboxxlico Etapa 1 A una solución de ácido 3 - { [2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carbonil] -amino} -butírico (0.14 g, 0.33 mmoles) en CH2C12 (5 mi) se añadió EDC (0.083 g, 0.43 mmoles), 4- (dimetilamino) piridina (0.053 g, 0.43 mmoles) e hidrocloruro de etilamina (0.035 g, 0.43 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con H20 y se extrajo con CH2C12. Los orgánicos agrupados pueden lavarse con solución hipersalina, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 (MeOH al 2%/CH2Cl2) , obteniendo 0.114 g (78%) de (2-etilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico en forma de un aceite.
Etapa 2 A una solución de (2-etilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b]pirazín-7-carboxllico (0.114 g, 0.25 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. Se disolvió el residuo en MeOH (7 mi) y se añadieron H20 (0.5 mi) y Et3N (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de S1O2 (MeOH al 4%/CH2Cl2) , proporcionando 0.012 g (16%) de (2-etilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazín-7-carboxílico en forma de un sólido blanco-. E : (M+H)+ = 316; mp = 182.0-184.0.
Ejemplo 2 (l-metil-2 -propilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazín-7-carboxílico (l-metil-2-propilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclcpropil-5H-pirrolo [2,3-b]pirazín-7-carboxilico Preparado según el procedimiento descrito de manera general en el Ejemplo anterior, sustituyendo la n-propilamina por hidrocloruro de etilamina. EM: (M+H)+ = 330; mp -198.0-200.0.
Ejemplo 3 [l-metil-2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etilcarbamoil) -etil] -amida ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7 -carboxílico [l-metil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etilcarbamoil) -etil] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazín-7-carboxílico Preparado según el procedimiento descrito de manera general en el Ejemplo 1, sustituyendo el hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetilaniina por hiotecloruro de etilamina. EM: (M+H)+ = 370; mp = 230.0-232.0.
Ejemplo 4 (2-Ciclopropilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2- ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazín-7-carboxílico (2-Ciclopropilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2- ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico Preparado según el procedimiento descrito de manera general en el Ejemplo 1, sustituyendo la ciclopropilamina por hidrocloruro de etilamina. EM: (M+H)+ = 328; mp = 236.0-238.0.
Ejemplo 5 -Carbamoil- 1-ciclopropil-2 -metil-propil) -amida de ácido 2 -ciclopropil -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-7 -carboxilico Etapa 1 A una solución de isobutironitrilo (0.30 g, 4.35 mmoles) en THF (8 mi) a- 78 °C se añadió LiHMDS (1.0 M en THF, 4.8 mi, 4.8 mmoles) . La mezcla de reacción amarillo pálido se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se añadió lentamente una solución de 1-ciclopropil-met- (E) -ilidenamida de ácido 2-metil-propán-2-sulfínico (0.50 g, 2.90 mmoles) [preparada según la patente WO n° 2008/147800] en THF (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, después se refrescó con solución acuosa saturada de H4C1 y se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc (2x) . Los orgánicos agrupados se secaron sobre MgS04 y se concentraron, proporcionando 0.70 g de (2-ciano-l-ciclopropil-2 , 2-dimetil-etil) -amida de ácido 2-metilpropán-2-sulfínico en forma de un aceite incoloro viscoso.
Etapa 2 A una solución de (2-ciano-l-ciclopropil-2, 2-dimetil-etil) -amida de ácido 2-metilpropán-2-sulfínico (0.70 g, 2.90 mmoles) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente se añadió HC1 4.0 M en dioxano (1.5 mi, 6.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se concentró, proporcionando 0.45 gramos (89%, 2 etapas) de hidrocloruro de 3-amino-3-ciclopropil-2, 2-dimetil-propionitrilo en forma de un sólido blanco.
Etapa 3 En un matraz se agruparon ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico (120 mg, 0.36 mmoles), hidrocloruro de 3-amino-3-ciclopropil-2 , 2-dimetil-propionitrilo (75 mg, 0.43 mmoles), HOBt (54 mg, 0.40 mmoles) y EDC (77 mg, 0.40 mmoles). A continuación, se añadió DMF (2 mi) , seguido de diisopropiletilamina (0.16 mi, 0.90 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se refrescó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos agrupados se lavaron con agua (3x) , después se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 (EtOAc al 30-50%/hexanos) , proporcionando 121 mg (74%) de (2-ciano-l-ciclopropil-2 , 2-dimetil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazín-7-carboxílico en forma de una espuma blanquecina.
Etapa 4 A una solución de (2-ciano-l-ciclopropil-2, 2-dimetil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-7-carboxilico (163 mg, 0.36 mmoles) en EtOH (9 mi) y H20 (1 mi) se añadió [PtH(PMe20H) (PMe20)2H] (15 mg, 0.036 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Se añadió catalizador adicional (10 mg, 0.023 mmoles) y se continuó el calentamiento durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 (EtOAc al 50-100%/hexanos) , proporcionando 108 mg (64%) de (2-carbamoil-l-ciclopropil-2-metil-propil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxílico en forma de un aceite incoloro viscoso.
Etapa 5 A una solución de (2 -carbamoil-l-ciclopropil-2-metil-propil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico (108 mg, 0.23 mmoles) en CH2C12 (4 mi) se añadió TFA (1 mi) . La mezcla de reacción amarilla se agitó durante 3 horas y después se concentró. El residuo se redisolvió en CH2C12 (4 mi) y se añadió etilendiamina (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de Si02 (EtOAc al 50-100%/hexanos hasta MeOH al 5%/EtOAc) , seguido de trituración con Et20, proporcionando 44 mg (56%) de (2-carbamoil-l-ciclopropil-2-metil-propil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxílico en forma de un sólido blanco. EM: (M+H)+ = 342; mp = 222.0-224.0.
Ejemplo 6 Carbamoilmetil-amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7 -carboxílico Etapa 1 A una solución de ácido 2-ciclopropil-5- ( (2-( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico (0.20 g, 0.59 mmoles) en CH2C12 (5 mi) se añadió EDC (0.15 g, 0.72 mmoles), 4 - (dimetilamino) piridina (0.088 g, 0.72 mmoles) y aminoacetonitrilo (0.041 g, 0.72 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se diluyó con CH2C12 y se lavó con H20 y solución hipersalina. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 (EtOAc al 25%/hexanos) , obteniendo 0.194 g (88%) de cianometil -amida de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2,3 -b] irazín-7-carboxílico en forma de un sólido blanco.
Etapa 2 A una solución de cianometil-amida de ácido 2-ciclopropil-5 - (2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-7-carboxí lico (0.19 g, 0.50 mmoles) en CH2C12 (6 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1.0 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. Se disolvió el residuo en MeOH (10 mi) y se añadieron H20 (2 mi) y Et3N (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. El residuo se trituró con EtOH, proporcionando 0.093 g (77%) de carbamoilmetil-amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido. EM: (M+H)+ = 260; mp = 215.0-220.0.
Ejemplo 7 ( (R) -1-Diitietilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazín-7-carbox£lico Etapa 1 Se disolvieron ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino) propanoico (1.0 g, 5.3 mmoles) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1.8 g, 5.6 mmoles) en 13 mi de diclorometano. Se añadieron hidrocloruro de dimetilamina (0.64 g, 7.8 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (3.6 mi, 20.8 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se añadió agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) , proporcionando 1.16 g (100%) de terc-butil éster de ácido ( (R) -1-dimetilcarbamoil-etil) -carbámico .
Etapa 2 Se disolvió terc-butil éster de ácido ((R)-l-dimetilcarbamoil-etil) -carbámico (1.1 g, 5.1 mmoles) en 26 mi de HCl 4 M frío en dioxano . Tras 1.5 horas, se evaporó la reacción, proporcionando hidrocloruro de (R) -2-amino-N, N-dimetil-propionamida que se utilizó sin purificación adicional .
Etapa 3 ( (R) -1-Dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-7-carboxílico Preparado según el procedimiento descrito de manera general en el Ejemplo 5, etapas 3 y 5, sustituyendo el hidrocloruro de (R) -2-amino-N, N-dimetil-propionamida por hidrocloruro de 3-amino-3-ciclopropil-2, 2-dimetil-propionitrilo. EM: (M+H) + = 302; mp = 236.0-239.0; Análisis elemental, calculado: C 59.79, H 6.26, N 23.24, observado: C 59.79, H 6.15, N 23.05.
Ejemplo 8 ( (R) -l-Metil-2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] irazín-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de (R) -3-aminopiperidín-2-ona (1.00 g, 8.76 mmoles) en CH2C12 (15 mi) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (1.28 mi, 9.2 mmoles) y dicarbonato de di- tere-butilo (2.01 g, 9.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas y después se concentró bajo vacío. El residuo crudo se diluyó con éter (50 mi) y se filtró sobre una almohadilla de celite. Se evaporó el filtrado hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en Si02 (50 g, EtOAc al 100%) , proporcionando 1.65 g (88%) de 2-oxopiperidín-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo en forma de una espuma incolora.
Etapa 2 A una solución de 2-oxopiperidín-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo (642 mg, 3.00 mmoles) en N, N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente se añadió hidruro sódico (132 mg, 3.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadió yodometano (206 µ?, 3.3 mmoles) y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi) , utilizando un aparato extractor continuo durante la noche. El extracto orgánico se evaporó hasta la sequedad bajo vacío y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (23 g, CH2Cl2/MeOH/NH40H, 100:0:0 a 94:5.7:0.3), proporcionando 310 mg (45%) de l-metil-2-oxopiperidín-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo en forma de un aceite viscoso incoloro .
Etapa 3 Una solución de l-metil-2-oxopiperidín-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo (310 mg, 1.36 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (4.95 mg, 67.9 mmoles) se calentó a 150°C durante 3 horas bajo condiciones de asistencia por microondas. El solvente se evaporó hasta la sequedad y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (llg, CH2Cl2/ eOH/NH4OH, 100:0:0 a 94:5.7:0.3), proporcionando 120 mg (69%) de (R) -3 -amino-l-metil-piperidín-2-ona en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa 4 A una solución de ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico (150 mg, 0.45 mmoles) y (R) -3-amino-l-metil-piperidín-2-ona (115 mg, 0.90 mmoles) en DMF (2.4 mi) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0.19 mi, 1.35 mmoles) y PyBOP (257 mg, 0.50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con EtOAc (30 mi) y se lavó con agua (4 x 30 mi) . Los extractos orgánicos agrupados se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo vacío. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía de columna de Si02 (11 g, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:0:0 a 94:5.7:0.3), proporcionando 149 mg (74%) de ( (R) -l-metil-2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-7-carboxílico en forma de un aceite viscoso incoloro.
Etapa 5 A una solución de ( (R) -l-metil-2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5- (2-trimetilsilaniletoximetil) -5H-pirrolo[2,3-b]pirazín-7-carboxílico (145 mg, 0.33 mmoles) en acetonitrilo (14.2 mi) a temperatura ambiente se añadió 18-corona-6 (86.4 mg, 0.33 mmoles) y fluoruro de cesio (497 mg, 3.27 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 48 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se evaporó bajo vacío y el residuo crudo se dividió entre EtOAc (25 mi) y agua (25 mi) . El extracto orgánico se secó (Na2S04) y se evaporó bajo vacío. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía de columna de Si02 (25g, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:0:0 a 90:9.5:0.5), proporcionando 60 mg (59%) de ( (R) -l-metil-2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazín-7-carboxílico en forma de un sólido blanco. EM: (M+H) + = 314.
Ejemplo 9 ( (R) -2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2,3 -b] pirazín-7 -carboxilico ( (R) -2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil- 5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín-7-carboxílico Preparado según el procedimiento descrito de manera general en el Ejemplo 8, omitiendo las etapas 1 a 3 y sustituyendo la (R)-3-aminopiperidín-2-ona por (R) -3 -amino-l-metil-piperidín-2 -ona en la etapa 4. MS: (M+H)+ = 300.
Ejemplo 10 [ ( ) -1- (2-ciano-etil) -2-oxo-piperidín-3-il] -amida de ácido 2 -ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7 -carboxílico [ (R) -1- (2-Ciano-etil) -2-oxo-piperidín-3-il] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazín-7-carboxílico. El compuesto del título se aisló en forma de un producto secundario del procedimiento del Ejemplo 9, aunque también puede prepararse según el procedimiento descrito de manera general en el Ejemplo 8, sustituyendo el acrilonitrilo por yodometano en la etapa 2. S: ( +H)+ = 353.
Ejemplo 11 ( (R) -l-Dimetilcarbamoil-3-metil-butil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico Etapa 1 A una solución de monohidrato de Boc-D-leucina (2.0 g, 8.0 mmoles) , trietilamina (5.6 mi, 40.1 mmoles) e hidrocloruro de dimetilamina (1.31 g, 16.0 mmoles) en DMF (15 mi) a temperatura ambiente se añadió PyBOP (4.59 g, 8.82 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con EtQAc (50 mi) y se lavó con agua (4 x 50 mi) . Los extractos orgánicos agrupados se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si<¾ (80 g, hexanos/EtQAc, 1:1), proporcionando 1.19 g (58%) de terc-butil éster de ácido ( (R) -1-dimetilcarbamoil-3-metil-butil) -carbámico en forma de un aceite viscoso incoloro.
Etapa 2 ( (R) -l-Dimetilcarbamoil-3-metil-butil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxílico Preparado según el procedimiento descrito de manera general en el Ejemplo 8, etapas 3 a 5, sustituyendo terc-butil éster de ácido ( (R) -l-dimetilcarbamoil-3-metil-butil) -carbámico para el l-metil-2-oxopiperidín-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo. EM: (M+H)+ = 344.
Ejemplo 12 [ (R) -1-Cianometilmetil-carbamoil) -etil] -amida de ácido 2 -ciclopropil- 5H-pirrólo [2 , 3 -b] pirazín-7 -carboxílico [ (R) -1-Cianometilmetil-carbamoil) -etil] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico Preparado según el procedimiento descrito de manera general en el Ejemplo 11, sustituyendo la Boc-D-alanina por monohidrato de Boc-D- leucina, e hidrocloruro de metilaminoacetonitrilo por hidrocloruro de dimetilamina. EM: (M+H)+ = 327.
Ejemplo 13 ( (S) -1-Dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7 -carboxílico Etapa 1 A una solución de ácido 2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazín-7-carboxílico (250 mg, 0.75 mmoles) en D F (6 mi) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0.52 mi, 3.75 mmoles), hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S) -tere-butilo (136 mg, 0.75 mmoles) y PyBOP (429 mg, 0.83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se vertió en EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (4 x 30 mi) . Los extractos orgánicos se agruparon, se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna de Si02 (12 g, hexanos/EtOAc, 7:3 a 1:1), proporcionando 285 mg (85%) de 2- (2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxamido) ropanoato de (S) -tere-butilo en forma de un aceite viscoso.
Etapa 2 Una solución de 2- (2-ciclopropil-5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [2,3-b]pirazín-7-carboxamido) ropanoato de (S) -tere-butilo (265 mg, 0.58 mmoles) en 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (4 mi) se calentó a 150°C durante 3 horas bajo condiciones de asistencia por microondas . Se eliminó el solvente bajo vacío, proporcionando 230 mg (98%) de ácido (S) -2- (2-ciclopropil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [2,3-b] pirazín-7-carboxamido) propanoico en forma de un aceite.
Etapa 3 A una solución de ácido (S) -2- (2 -ciclopropil- 5 - ( (2-( trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín- 7 -carboxamido) propanoico (253 mg, 0.63 mmoles), trietilamina (0.44 mi, 3.13 mmoles) e hidrocloruro de dimetilamina (102 mg, 1.25 mmoles) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente se añadió PyBOP (358 mg, 0.69 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (4 x 25 mi) . Los extractos orgánicos se agruparon y se secaron (Na2S04) y después se evaporaron bajo vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (24 g, hexanos : EtOAc , 3:7), proporcionando 190 mg (70%) de ( S) -2 -ciclopropil -N- ( 1 - (dimetilamino) -l-oxopropán-2-il) -5- ( (2- (trimetil-silil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazín- 7 -carboxamida en forma de un aceite viscoso incoloro.
Etapa 4 A una solución de (S) -2 -ciclopropil-N- (1-(dimetilamino) -l-oxopropán-2-il) -5- ( (2-, (trimetilsilil) etoxi ) metil ) - 5H-pirrólo [2 , 3 -b] irazín- 7 -carboxamida (150 mg, 0.35 mmoles) en acetonitrilo (15.8 mi) a temperatura ambiente se añadió 18-corona-6 (92 mg, 0.35 mmoles) y fluoruro de cesio (528 mg, 3.48 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 48 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se evaporó bajo vacío y el residuo crudo se dividió entre EtOAc (25 mi) y agua (25 mi) . El extracto orgánico se secó (Na2S04) y se evaporó bajo vacío. El residuo crudo se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2/ eOH/NH40H, 90 : 9.5 : 0.5) , proporcionando 48 mg (48%) de ( (S) -1-dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín- 7 -carboxílico en forma de un sólido blanquecino. EM: (M+H)+ = 302.
Ejemplos biológicos Información del ensayo de JAK Determinación de la IC50 de la inhibición de la cinasa Janus (JAK) : Los enzimas y péptido sustrato utilizados se describen a continuación: JAK1: Dominio de cinasa humana recombinante de Invitrogen (n° de cat. PV4774) JAK3 : Dominio de cinasa humana recombinante de Millipore (n° de cat. 14-629) o preparado.
JAK2 : Dominio de cinasa humana recombinante de Millipore (n° de cat. 14-640) .
Sustrato: Péptido 1 -mero biotinilado N-terminalmente derivado del bucle de activación de JAK1 con la secuencia del péptido sustrato: Biotina-KAIETDKEYYTVKD Las condiciones de ensayo utilizadas se describen a continuación : Amortiguador de ensayo: Amortiguador de cinasa JAK: Hepes 50 mM [pH 7.2], MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, BSA 1 mg/ml . El ensayo se llevó a cabo en el amortiguador.
Formato de ensayo: La actividad de cinasa de las tres cinasas JAK se midió utilizando un ensayo de valoración radioactivo y con cantidades traza de 33P-ATP. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de polipropileno de 96 pocilios.
Método experimental : Todas las concentraciones eran finales en la mezcla de reacción y todas las incubaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Se describen las etapas de ensayo a continuación: Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO al 100%, típicamente a una concentración inicial lOx de 1 mM. La concentración final de DMSO en la reacción era de 10%.
Los compuestos se preincubaron con enzima (JAK3 0.5 nM (disponible comercialmente) , JAK3 0.2 nM (preparado), JAK2 1 nM, JAK1 5 nM) durante 10 minutos.
Las reacciones se iniciaron mediante la adición de un cóctel de los dos sustratos (ATP y péptido premezclado en el amortiguador de cinasa JAK) . En los ensayos de JAK2/JAK3, se utilizaron ATP y el péptido a concentraciones de 1.5 µ? y 50 µ?, respectivamente. Se llevó a cabo el ensayo de JA 1 a una concentración de ATP de 10 µ? y una concentración de péptido de 50 µ?.
La duración del ensayo para JAK2 y JAK3 fue de 20 minutos. El ensayo de JAK1 se llevó a cabo durante 40 minutos. Con los tres enzimas, las reacciones se terminaron mediante la adición de EDTA 0,5 M hasta una concentración final de 100 mM.
Se transfirieron 25 µ? de las reacciones terminadas a 150 µ? de una suspensión al 7.5% (v/v) de perlas de sefarosa recubiertas de estreptavidina en solución salina tamponada con fosfato lx sin MgCl2 ni CaCl2 que contenía EDTA 50 mM en placas de 96 pocilios de filtros MultiScreen-BV de 1.2 µp Tras una incubación de 30 minutos, las perlas se lavaron bajo vacío con los amortiguadores siguientes: 3 a 4 lavados con 200 µ? de NaCl 2 M. 3 a 4 lavados con 200 µ? de NaCl 2 M más ácido fosfórico al 1% (v/v) . 1 lavado con agua.
Las placas lavadas se searon en un horno a 60 °C durante 1 a 2 horas .
Se añadieron 70 µ? de líquido de centelleo Microscint 20 a cada pocilio de las placas de filtros y tras por lo menos 30 minutos de incubación, se midieron los pulsos radioactivos en un lector de centelleo de microplacas Perkin-Elmer .
Se proporcionan resultados de IC50 representativos en la Tabla II, a continuación: TABLA II.
Información del ensayo de SYK Determinación de la IC50 de la inhibición de la tirosina cinasa de bazo (SYK) : El ensayo de la cinasa SYK es un ensayo de cinasa estándar adaptado a un formato de placa de 96 pocilios. Este ensayo se lleva a cabo en un formato de 96 pocilios para la determinación de la IC50 con 8 muestras que representan 10 diluciones semilogarítmicas y un volumen de reacción de 40 µ?. El ensayo mide la incorporación de 33????? marcado radioactivamente en un sustrato péptido biotinilado N-terminalmente, derivado de una secuencia de consenso fosfoaceptora natural (Biotina-llaa DY*E) . Se detectaron los productos fosforilados tras la terminación de las reacciones con EDTA y la adición de perlas recubiertas de estreptavidina .
Placas de ensayo: Placas de 96 pocilios de filtros MultiScreen de 0.65 \xm (Millipore n° de cat. M ADVNOB10) Perlas recubiertas de estreptavidina: Estreptavidina Sefarosa TM, suspensión de 5.0 mi, en EDTA 50 mM/PBS diluido (1:100) (Amersham n° de cat. 17- 5113-01) Compuestos: 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%, conc. final: compuesto 0.003-100 µ? en DMSO al 10% Enzima: Constructo truncado de SYK purificado mediante RPA de la tirosina cinasa de bazo, aminoácidos 360 a 635, solución madre: 1 mg/ml, MW: 31.2 kDa, conc. final: 0,0005 µ?.
Péptido 1: péptido biotinilado derivado de una secuencia de consenso fosfoaceptora natural (biotina-EPEGDYEEVLE) , encargada especialmente de QCB, solución madre: 20 mM, conc. final : 5.0 µ?.
ATP: adenosina-51 -trifosfato 20 mM, (ROCHE n° de cat. 93202720) , concentración final: 20 µ? Amortiguador: HEPES: ácido 2-hidroxietil-piperazín-2-etanosulfónico (Sigma, n° de cat. H-3375) concentración final: HEPES 50 mM, pH 7.5 BSA: albúmina de suero bovino fracción V, sin ácidos grasos (Roche Diagnostics GmbH, n° de cat. 9100221) diluida hasta una concentración final de 0.1% EDTA: solución madre: 500 mM (GIBCO n° de cat. 15575-038), concentración final: 0.1 mM DTT: 1, 4-Ditiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, n° de cat. 197777), conc. final: 1 mM MgCl2 x 6H20: MERCK, n° de cat. 105833.1000, concentración final: 10 mM Amortiguador de dilución de ensayo (ADB) : HEPES 50 mM, EGTA 0.1 mM, vanadato sódico 0.1 mM, ß-glicerofosf to 0.1 mM, MgC12 10 mM, DTT 1 mM, BSA al 0.1%, pH 7.5 Amortiguador de lavado de perlas: PBS 10 g/1 (solución salina tamponada con fosfato) con NaCl 2 M + ácido fosfórico al 1% Método experimental : En 40 µ? de volumen, se mezclaron 26 µ? SYK360-635 [0.5 nM] humano recombinante purificado diluido con ADB, con 4 µ? de concentraciones 10X de los compuestos de ensayo [habitualmente 100 µ? a 0.003 µ?] en DMSO [al 10%] y la mezcla se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente.
La reacción de cinasa se inició mediante la adición de 10 µ? de cóctel de sustrato 4x que contenía el péptido sustrato DYE [0 ó 5 µ?] , ATP [20 µ?] y 33????? [2 uCi/rxn] . Tras la incubación a 30 °C durante 15 minutos, la reacción se terminó mediante la transferencia de 25 µ? de la muestra de reacción a una membrana/placa de 96 pocilios Millipore MADVNOB de 0.65 µp\ que contenía 200 µ? de EDTA 5 raM y perlas recubiertas de estreptavidina al 20% en PBS.
Los radionucleótidos no unidos se lavaron bajo vacío con 3 x 250 µ? de NaCl 2 M, 2 x 250 µ? de NaCl 2 M + ácido fosfórico al 1%, 1 x 250 µ? de H20. Tras el último lavado, la membrana/placas se transfirieron a una placa adaptadora, se secaron mediante calor durante 15 minutos a 60 °C y se añadieron 50 µ? de cóctel de centelleo a cada pocilio y 4 horas después se midió la cantidad de radioactividad en un Top counter.
Se calculó el porcentaje de inhibición basado en la tasa enzimática no inhibida: % de inhibición = 100/ (1 + (IC50/conc. de inhibidor)") Se calculó la IC50 utilizando un ajuste no lineal de curvas con software XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, Reino Unido) .
La invención anterior ha sido descrita en cierto detalle a título ilustrativo y ejemplar, a los fines de claridad y entendimiento. Resultará evidente para el experto en la materia que pueden ponerse en práctica cambios y modificacione dentro del alcance según las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no limitativa. Por lo tanto, el alcance de la invención debería determinarse no haciendo referencia a la descripción anterior, sino que debería determinarse haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas a continuación, conjuntamente con el alcance completo de los equivalentes cubiertos por las reivindicaciones .
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente solicitud se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad para todos los fines en la misma medida que si cada patente individual, solicitud de patente o publicación se hubiera designado individualmente.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula I : i caracterizado porque que: Y es C(R1)2(C(R1')2)m m es 0 ó 1; cada R1 es H o Rla, cada Rla es, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Rla', Rla' es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, hidroxi o ciano, cada R1' es, independientemente, H, alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es, independientemente, H o R2a, Ra es, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, alquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R y R conjuntamente forman un anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de entre halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior o dialquilamino inferior, R3 es, independientemente, H o R3a, R3a es, independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, ciano-alquilo inferior, C(=0)R3a' o S(=0)2R3a', cada R3a' es, independientemente, H o alquilo inferior, Q es H, halógeno, hidroxi, ciano o Q', Q' es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más Qa, Qa es Qb o Qc, Qb es halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, o -S(=0)CH3, Qc es Qd o Qe; o dos Qa conjuntamente forman un sistema de anillos bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más Qb o Q°, Qd es -0(Qe), -S(=0)2(Qe), -C(=0)N(Qe)2, -S (0) 2(Qe), -C(=0)(Qe), -C(=0)0(Qe), -N(Qe)2; -N(Qe)C(=0) (Qe) , -N (Qe) C (=0) 0 (Qe) , O -N(Qe)C(=0)N(Qe)2; cada Qe es, independientemente, H o Qe', cada Qe' es, independientemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más Qf, Qf es Q9 o Qh, Q9 es halógeno, hidroxi, ciano, oxo, o C(=0) (Qh) , Qh es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más Q1, y Q1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Q es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más Qa.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Q es cicloalquilo.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es alquilo inferior y el otro R1 es H.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es H, alquilo inferior o cicloalquilo, o R2a y R1 se unen formando un anillo piperidinilo y el otro R1 es H.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque m es 0.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque cada R1 es independientemente H, alquilo inferior o cicloalquilo.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R1 es metilo, ciclopropilo o sec-butilo.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2a y Rla conjuntamente forman un anillo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, ciano o ciano-alquilo inferior.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque m es 1 y cada R1' es H.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, ciano-alquilo inferior o haloalquilo inferior.
13. Compuesto caracterizado porque es seleccionado de entre el grupo que consiste de: Carbamoilmetil-amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrólo [2, 3-jb] pirazín-7-carboxílico, [l-Metil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etilcarbamoil) -etil] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-jb] pirazín-7-carboxílico, (2-Etilcarbaraoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-jb] pirazín-7-carboxílico, (l-Metil-2-propilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-jb] pirazín-7-carboxílico, (2-Ciclopropilcarbamoil-l-metil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5íí-pirrolo [2, 3-jb] pirazín-7-carboxílico, ( (R) -1-Dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] irazín-7-carboxílico, (2-Carbamoil-l-Ciclopropil-2-metil-propil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-jb] pirazín-7-carboxílico, [ (R) -1- (Cianometil-metil-carbamoil) -etil] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-jb] pirazín-7-carboxílico, ( (S) -1-Dimetilcarbamoil-etil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazín-7-carboxílico, y ( (R) -l-Dimetilcarbamoil-3 -metil-butil) -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-jb] pirazín-7-carboxílico.
14. Compuesto, caracterizado porque es seleccionado de entre el grupo que consiste de: ( (R) -2-Oxo-piperidín-3-il) -amida de acido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2 , 3-jb] pirazín-7-carboxílico, ( (R) -l-Metil-2-oxo-piperidín-3-il) -amida de ácido 2-ciclopropil-SH-pirrolo [2 , -b] irazín-7-carboxílico, y [ (R) -1- (2-Ciano-etil) -2-oxo-piperidín-3-il] -amida de ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo [2, 3- ] pirazín-7-carboxílico.
15. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, mezclada con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para el tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmunológica.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para el tratamiento de cualquiera de las condiciones mencionadas en las reivindicaciones 16 a 18.
19. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio o trastorno autoinmunológico.
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