JP5284377B2 - ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
[式中、
Rは、R1、R2、R3、又はR4であり;
R1は、場合により1個以上のR1aで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、場合により1個以上のR1dで置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)(CH2)m(R1e)、−O(CH2)m(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
mは、0、1、又は2であり;
R2は、N(R2a)2であり;
各R2aは、独立に、H又はR2bであり;
各R2bは、独立に、場合により1個以上のR2cで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、場合により1個以上のR2fで置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立に、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はN(R3b)2であり;
各R3bは、独立に、H又は低級アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、H又はR4bであり;
R4bは、場合により1個以上のR4cで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、H、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲンであり;
Q4bは、場合により1個以上のQ4cで置換されている、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;
Q4cは、Q4d又はQ4eであり;
各Q4dは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;
各Q4eは、独立に、場合により1個以上のQ4fで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各Q4fは、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル又はアミノである(但し、Rが、R4であり、R4が、−O(R4a)であり、R4aが、Hであり、そしてQ4が、Q4aである場合、Q4aは、Hではない)]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、
R1は、場合により1個以上のR1aで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、場合により1個以上のR1dで置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)(CH2)m(R1e)、−O(CH2)m(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、若しくは−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
mは、0、1、又は2であり;そして
Q4は、本明細書と同義である]で示される化合物である。
[式中、
R2bは、独立に、場合により1個以上のR2cで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、場合により1個以上のR2fで置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立に、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;そして
Q4は、本明細書と同義である]で示される化合物である。
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−メチル−ブタン−1−オン;
5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
1−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロヘキシル)−メタノン;
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロペンチル)−メタノン;
1−(2−エチニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3−フェニル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1−ヒドロキシ−エチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(ヒドロキシ−o−トリル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(ヒドロキシ−ピリジン−4−イル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(ヒドロキシ−ピリジン−3−イル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−((3aS,6aS)−1−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−1−イル)−メタノン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−((1S,2S)−1,2−ジメチル−シクロペンチル)−メタノン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロヘキシル)−メタノン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロペンチル)−メタノン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロペプチル)−メタノン;
アダマンタン−1−イル−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン;
(4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキシル)−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン;
(4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキシル)−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン;
1−(2−エチニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;及び
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−メチル−ブタン−1−オン
からなる群より選択される式(I)の化合物を提供する。
[式中、
Rは、R1、R2、R3、又はR4であり;
R1は、場合により1個以上のR1aで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、場合により1個以上のR1dで置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)(CH2)m(R1e)、−O(CH2)m(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキル;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
mは、0、1、又は2であり;
R2は、N(R2a)2であり;
各R2aは、独立に、H又はR2bであり;
各R2bは、独立に、場合により1個以上のR2cで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、場合により1個以上のR2fで置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立に、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はN(R3b)2であり;
各R3bは、独立に、H又は低級アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、H又はR4bであり;
R4bは、場合により1個以上のR4cで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、ハロゲンであり;
Q4bは、場合により1個以上のQ4cで置換されている、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;
Q4cは、Q4d又はQ4eであり;
各Q4dは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;
各Q4eは、場合により1個以上のQ4fで置換されている、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各Q4fは、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである(但し、Rが、R4であり、R4が、−O(R4a)であり、R4aが、Hであり、そしてQ4が、Q4aである場合、Q4aは、Hではない)]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、
Rは、R1、R2、R3、又はR4であり;
R1は、場合により1個以上のR1aで置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、場合により1個以上のR1dで置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)CH2(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−CN、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R2は、N(R2a)2であり;
各R2aは、独立に、H又はR2bであり;
各R2bは、独立に、場合により1個以上のR2cで置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、場合により1個以上のR2fで置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立に、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はN(R3b)2であり;
各R3bは、独立に、H又は低級アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、H又はR4bであり;
R4bは、場合により1個以上のR4cで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Qは、Q1、Q2、Q3、又はQ4であり;
Q1は、場合により1個以上Q1aで置換されているフェニルであり;
Q1aは、Q1b又はQ1cであり;
Q1bは、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−S(Q1e)、−S(O)2(Q1e)、又は−S(=O)(Q1e)であり;
Q1cは、Q1d又はQ1eであり;
或いは2個のQ1aは一緒になって、場合により1個以上のQ1b又はQ1cで置換されている二環式環系を形成し;
Q1dは、−O(Q1e)、−S(=O)2(Q1e)、−C(=O)N(Q1e)2、−S(=O)2(Q1e)、−C(=O)(Q1e)、−C(=O)O(Q1e)、−N(Q1e)2;−N(Q1e)C(=O)(Q1e)、−N(Q1e)C(=O)O(Q1e)、又は−N(Q1e)C(=O)N(Q1e)2であり;
各Q1eは、独立に、H又はQ1e’であり;
各Q1e’は、独立に、場合により1個以上Q1fで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q1fは、Q1g又はQ1hであり;
Q1gは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は−C(=O)(Q1h)であり;
Q1hは、場合により1個以上Q1iで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q1iは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q2は、場合により1個以上Q2aで置換されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2aは、Q2b又はQ2cであり;
Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、又は−S(=O)CH3であり;
Q2cは、Q2d又はQ2eであり;
或いは2個のQ2aは一緒になって、場合により1個以上のQ2b又はQ2cで置換されている二環式環系を形成し;;
Q2dは、−O(Q2e)、−S(=O)2(Q2e)、−C(=O)N(Q2e)2、−S(O)2(Q2e)、−C(=O)(Q2e)、−C(=O)O(Q2e)、−N(Q2e)2;−N(Q2e)C(=O)(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)O(Q2e)、又は−N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2であり;
各Q2eは、独立に、H又はQ2e’であり;
各Q2e’は、独立に、場合により1個以上Q2fで置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2fは、Q2g又はQ2hであり;
Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は−C(=O)(Q2h)であり;
Q2hは、場合により1個以上Q2iで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−NHC(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、又は−NHC(=O)N(Q3a)2であり;
各Q3aは、独立に、Q3b又はQ3cであり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、場合により1個以上Q3dで置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q3dは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、H又はハロゲンであり;そして
Q4bは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級ハロアルキルである(但し、Rが、R4であり、R4が、−O(R4a)であり、R4aが、Hであり、そしてQ4が、Q4aである場合、Q4aは、Hではない)]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
実施例1.
無水N−メチルピロリジン20mLの入ったフラスコに、60% NaH(840mg、21mmol)を0℃で加えた。15分間撹拌した後、アセト酢酸エチル(2.73g、10.8mmol)をゆっくり加えた。更に20分間撹拌した後、3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イルアミン(5.04g、20mmol)を加えた。次に、反応器を氷浴から取り外し、140℃に3日間加熱した。暗色の混合物を室温に冷まし、ジエチルエーテル及び水で希釈した。混合物を濾過し、次に分配した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗赤色の油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、2−ブロモ−6−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸エチルエステル290mgを得た。
2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(400mg、2mmol)、プロパ−1−エン−2−イルボロン酸(190mg、2.2mmol)、炭酸カリウム(838mg、6mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(249mg、0.3mmol)を、ジオキサン(40mL)及び水(10mL)中で合わせ、105℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、シリカゲルで精製して、134mgを得た。
2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(89mg、0.56mmol)をDMF(5mL)に溶解し、水酸化カリウム(200mg)を加え、続いてDMF(1.5mL)に溶解したヨウ素(199mg、0.78mmol)を滴下した。3時間撹拌した後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。粗反応混合物をシリカゲルで精製して、92mgを得た。
7−ヨード−2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(154mg、0.54mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)及びキサントホス(17mg、0.03mmol)を、DMF/トルエン(1:3、5mL)中で合わせた。フラスコをアルゴンで2回パージし、次に、一酸化炭素を1分間泡立て入れた。イソプロピルアミン(128mg、2.16mmol)を加え、100℃で1時間撹拌した。45分後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配し、2回抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、シリカゲルで精製して、76mgを得た。
2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド(60mg、0.25mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、パラジウム担持炭(8mg)を加えた。反応混合物を、水素55psi下、パール(Parr)水素化装置で2時間振とうし、続いてセライトを通して濾過した。揮発物を減圧下で除去して、60mgを得た。
アルゴン雰囲気下、0℃で撹拌しているテトラヒドロフラン30mL中の前の工程からの2−クロロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンの溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアジド(6mL、ヘキサン類中の1M、6mmol)で処理し、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(1.1mL、5.2mmol)で処理した。0℃で30分後、溶液を周囲温度に温め、ヘキサン中の20%酢酸エチルで希釈し、次に水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、続いて溶媒を除去し、得られた残留物を、ヘキサン中の2.5%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付して、2−クロロ−7−ヨード−5−トリイソプロピルシラニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.68g、2工程で95%)を得た。
2−クロロ−7−ヨード−5−トリイソプロピルシラニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.56g、1.28mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン10mLに溶解し、アルゴン下、−78℃に冷却しながら撹拌した。塩化リチウムを含む塩化イソプロピルマグネシウムの溶液(3mL、1M、3mmol)を、シリンジを介して加えた。10分後、無溶媒のピバルアルデヒド(0.325mL、3mmol、蒸留した)を一度に加えた。−78℃で1時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次に酢酸エチルで希釈し、周囲温度温まるにまかせた。次に、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を除去して、次の工程に直接進んだ。
上記実施例からの残留物を塩化メチレン30mLに溶解し、Dess-Martinペルヨージナン(0.76g)で処理した。10分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン30mLに取り、1M水酸化ナトリウム及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液各々10滴で処理した。混合物を2時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回、及びブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の20%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、次に、所望の1−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.18g、シーケンスで59%)を得た。この物質は固体であった。融点209〜210℃。
ジクロロメタン40mL中の5−ブロモ−4,7−ジアザインドール(1.97g、9.95mmol)のスラリーに、塩化ジエチルアルミニウム(ヘキサン中の1.0M、30mL、30mmol)を0〜5℃で加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、次に、塩化ピバロイル(12mL、97mmol)を加えた。混合物を加熱還流し、15時間撹拌し、次に、0〜5℃に冷却した。飽和NaHCO3水溶液(40mL)を注意深く加え、次に、混合物を飽和NaCl水溶液300mLと酢酸エチル300mLに分配した。混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、層を分離した。水層を酢酸エチル300mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、残留物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20→60%EtOAc/ヘキサン)に付して、1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン2.50g(89%)をオフホワイトの固体として得た。
水素化ナトリウム(鉱油中の60%、0.019g、0.48mmol)を、N,N’−ジメチルホルムアミド1.5mL中の1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.094g、0.33mmol)の撹拌している溶液に0〜5℃で加えた。泡立っている黄色の混合物を0〜5℃で15分間撹拌し、次に、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.075mL、0.42mmol)を加えた。得られた濁った黄色の混合物を室温で3時間撹拌し、次に、水10mLと酢酸エチル10mLに分配した。有機層を、水10mLずつで2回、及び飽和NaCl水溶液10mLで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、橙色の油状物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)に付して、僅かに不純な1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン0.129g(93%)を黄色の油状物として得、それを更に精製しないで使用した。
2−ブロモ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(7.4mmol、1当量)2.4gを、テトラヒドロフラン74mlに溶解した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1Mヘキサン溶液、8mmol、1.08当量)8mlを滴下した。反応溶液を室温で20分間撹拌し、反応物を氷浴中で冷却し、次に、トリイソプロピルシリルクロリド1.7ml(7.94mmol、1.07当量)をゆっくり加えた。室温で1時間後、更なるリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.4ml、0.4mmol、0.05当量)及びトリイソプロピルシリルクロリド(0.2ml、0.9mmol、0.12当量)を加えた。更に1時間後、反応が完了した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、酢酸エチル、水及び重炭酸ナトリウム溶液を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物2.3g(64%)及び出発物質0.84g(35%)を得た。
2−ブロモ−7−ヨード−5−トリイソプロピルシラニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン2.05g(4.28mmol、1当量)を、乾燥テトラヒドロフラン60mlに溶解した。溶液を、アルゴン下、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。ブチルリチウム1.91ml(2.13Mヘキサン溶液、4.07mmol、0.95当量)を加えた。30秒後、トリメチルアセトアルデヒド1.16ml(蒸留した、10.71mmol、2.5当量)を素早く加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に、塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、次に室温に撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物0.39g(20%)及び生成物アセタール0.64g(27%)を得た。前記両方の化合物を次の反応で継続して使用した。
1−(2−ブロモ−5−トリイソプロピルシラニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール0.4g(0.9mmol、1当量)を、テトラヒドロフラン9mlに溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム1.8ml(1M THF溶液、1.8mmol、2当量)を加え、反応物を室温で撹拌した。2時間後、反応が完了し、水、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に2回抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、残留物に蒸発させた。
無水ジクロロメタン(3ml)中の2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(104mg、0.53mmol)の懸濁液を、N2下で0℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド(ヘキサン中の1M、1.57ml、1.57mmol)を素早く加え、反応混合物を30分間撹拌した。1−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド(844mg、5.3mmol)を滴下し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。二相性溶液を濃縮し、残留水溶液を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、緑色を帯びた油状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の20〜50%EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロヘキシル)−メタノン144mg(85%)を明黄色の固体として得た。融点198〜199℃、M+H=322。
塩化ジエチルアルミニウム(ヘキサン中の1.0M、19.1mL、19.1mmol)を、ジクロロメタン25mL中の不純な2−エチニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.911g、6.36mmol)の懸濁液に0〜5℃で加えた。混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、次に、塩化ピバロイル(7.8mL、63.6mmol)をゆっくり加えた。混合物を加熱還流し、6時間撹拌し、次に、0〜5℃に冷却した。飽和NaHCO3水溶液(50mL)を、注意深く加え、得られた混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチル及び水ですすいだ。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル250mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、残留物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20→60% EtOAc/ヘキサン)に付して、1−(2−エチニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン0.180g(12%)を褐色の固体として得た。
工程1
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(1.5g、5.3mmol)を、トルエン18mlに部分的に溶解し、エチレングリコール(0.9ml、15.9mmol)、次にp−トルエンスルホン酸水和物を加えた。Dean-Stark-型トラップを取り付けて、混合物を、24時間還流した。反応物を室温に冷まし、塩化アンモニウム溶液、水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−7−(2−tert−ブチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン1.44g(83%)を得た。
2−ブロモ−7−(2−tert−ブチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.2g、0.61mmol)をテトラヒドロフラン6mlに溶解した。水素化ナトリウム(49mg、1.22mmol、60%鉱油分散液)を加え、混合物を15分間撹拌した。混合物をドライアイス/アセトン浴中で冷却し、ブチルリチウム(0.37ml、0.92mmol、2.5Mヘキサン溶液)をゆっくり加えた。5分後、アセトアルデヒド(85μL、1.52mmol)を加えた。更に1時間後、塩化アンモニウム溶液を加え、次に、水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、1−[7−(2−tert−ブチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−エタノール109mg(61%)を得た。(M+H)+=292。
1−[7−(2−tert−ブチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−エタノール(105mg、0.36mmol)を1,4−ジオキサン4mlに溶解した。3M塩酸(1.2ml)を加え、混合物を18時間撹拌した。反応物を、重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、生成物65mg(73%)を得た。融点=152〜155℃、(M+H)+=248。
1−[2−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
工程2のアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用した。融点=148〜150℃、(M+H)+=276。
7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド
工程2のアセトアルデヒドの代わりに二酸化炭素を使用した。次に、これらの実施例に記載の一般手順に従って、イソプロピルアミンを使用し、工程3を引き続き行った。融点=206〜208℃、(M+H)+=289。
1−(2−アセチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
工程3の生成物を、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点=221〜223℃、(M+H)+=246。
1−[2−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点=233〜235℃、(M+H)+=274。
工程2のアセトアルデヒドの代わりにo−トルアルデヒドを使用した。融点=181〜183℃、(M+H)+=324。
工程2のアセトアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用した。融点=168〜170℃、(M+H)+=310。
1−[2−(ヒドロキシ−o−トリル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点=152〜154℃、(M+H)+=322。
1−[2−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点=190〜192、(M+H)+=308。
工程2のアセトアルデヒドの代わりに4−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用した。。融点=189.1〜194.9℃、(M+H)+=311。
工程2のアセトアルデヒドの代わりに3−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用した。融点=192〜194℃、(M+H)+=311。
1−[2−(ヒドロキシ−ピリジン−4−イル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点=218〜220℃、(M+H)+=309.
1−[2−(ヒドロキシ−ピリジン−3−イル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オンを、これらの実施例に記載の一般手順に従って、Dess-Martinペルヨージナンで処理した。融点=218〜220℃、(M+H)+=309。
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロヘプチル)−メタノン
無水ジクロロメタン(10ml)中の2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(100mg、0.505mmol)の懸濁液を、N2下で0℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド(ヘキサン中の1M、1.50ml、1.50mmol)を素早く加え、反応混合物を30分間撹拌した。1−メチル−シクロヘプタンカルボニルクロリド(882mg、5.05mmol)を滴下し、反応混合物一晩を還流した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。二相性溶液を濃縮し、残留水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体を得た。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の19〜74%EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロヘプチル)−メタノン55mg(32%)を白色の固体として得た。融点197.7〜198.2℃、M+H=336。
4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド
塩化チオニル(10ml)中の4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(1.71g、6.89mmol)の溶液を、2時間還流した。反応混合物を高真空で濃縮して、4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド1.84g(99%)を黄色の油状物として得た。
(4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキシル)−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン
無水トルエン(16ml)中の2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(531mg、2.68mmol)及び4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド(2.15g、8.05mmol)の溶液を、Et2AlCl(ヘキサン中の1M、5.36ml、5.36mmol)で滴下して処理した。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物を得た。溶離剤としてDCM中の0〜50%Et2Oを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキシル)−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン205mg(18%)を淡黄色の固体として得た。M−H=426。
EtOH(8ml)中の(4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキシル)−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン(13mg、0.03mmol)、KOH(1mg、0.02mmol)及び10%Pd/C(10mg)の溶液を、H2雰囲気下(1atm)で2日間水素化した。反応混合物を、THF及びDCMを使用してセライトのプラグを通して濾過した。濾液を白色の固体に濃縮し、それを、溶離剤としてDCM中の0〜70%Et2Oを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキシル)−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン9mg(82%)を白色の固体として得た。M+H=350。
ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害のIC50測定:
使用する酵素及びペプチド基質を、下記に記載する:
JAK1:Invitrogenからの組換えヒトキナーゼドメイン(Cat# PV4774)
JAK3:Milliporeからの組換えヒトキナーゼドメイン(Cat# 14-629)、又は調製したもの。
JAK2:Milliporeからの組換えヒトキナーゼドメイン(Cat# 14-640)
基質:ペプチド基質の配列を有するJAK1の活性化ループから得たN−末端ビオチン化14量体ペプチド:ビオチン−KAIETDKEYYTVKD
アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mM Hepes[pH7.2]、10mM MgCl2、1mM DTT、1mg/ml BSA。アッセイを、この緩衝液中で実施した。
アッセイフォーマット:3種全てのJAKキナーゼのキナーゼ活性を、放射性エンドポイントアッセイを使用し、微量の33P−ATPを用いて測定した。アッセイは、96ウェルポリプロピレンプレートで実施した。
濃度は全て、反応混合物中の最終濃度であり、インキュベーションは全て、室温で実施した。アッセイステップを以下に記載する:
2M NaCl 200μlで3〜4回洗浄。
2M NaCl+1%(v/v)リン酸200μlで3〜4回洗浄。
水で1回洗浄。
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害のIC50の測定:
SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットに適合させた標準キナーゼアッセイであった。このアッセイは、96ウェルフォーマットで、10種の半対数希釈を行った反応容量40μLの試料8本で、IC50測定を実施した。アッセイでは、天然由来ホスホアクセプターコンセンサス配列から得たN末端ビオチン化ペプチド基質(ビオチン−11aaDY*E)への放射線標識33PγATPの取込みを測定した。EDTAで反応を停止させて、ストレプトアビジンコートビーズを添加して、リン酸化生成物を検出した。代表的な結果を、先の表IIに示した。
ストレプトアビジンコートビーズ:50mM EDTA/希釈PBS(1:100)中のStreptavidin Sepharose TM 懸濁液5.0mL(Amersham, Cat. No.: 17-5113-01)
化合物:100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中の10mM、最終濃度:10%DMSO中の化合物0.003〜100μM
酵素:精製SYK RPA、脾臓チロシンキナーゼの先端切除型構築物aa 360〜635、貯蔵液1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM
ペプチド1:ビオチン化ペプチドを、天然由来ホスホアクセプターコンセンサス配列から得た(ビオチン−EPEGDYEEVLE)(QCBからの特別注文)、貯蔵液20mM、最終濃度:5.0μM
ATP:アデノシン−5’−三リン酸 20mM(ROCHE Cat. No.: 93202720)、最終濃度:20μM
緩衝液:HEPES:2−ヒドロキシエチルピぺラジン−2−エタンスルホン酸(Sigma , Cat. No.: H-3375)、最終濃度:50mM HEPES pH7.5
BSA:最終濃度0.1%に希釈したウシ血清アルブミン第V分画(脂肪酸含まず)(Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221)
EDTA:EDTA貯蔵液500mM(GIBCO, Cat. No.: 15575-038)、最終濃度:0.1mM
DTT:1,4−ジチオトレイトール(Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.: 197777)、最終濃度:1mM
MgCl2・6H2O:MERCK, Cat. No.: 105833.1000、最終濃度:10mM
アッセイ希釈用緩衝液(ADB):50mM HEPES、0.1mM EGTA、0.1mMバナジン酸ナトリウム、0.1mM β−グリセロリン酸塩、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1%BSA、pH7.5
ビーズ洗浄緩衝液:(2M NaCl+1%リン酸)を含む10g/L PBS(リン酸緩衝生理食塩水)
容量40μL中に、ADBで希釈され、精製された組換えヒトSYK360−635[0.5nM]26μLを、[10%]DMSO中の10倍濃度の試験化合物[通常は100μM〜0.003μM]4μLと混合し、混合物を室温で10分間インキュベートした。
%阻害率=100/(1+(IC50/阻害剤濃度)n)
XLfitソフトウエア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)による非線形曲線フィットを利用して、IC50を計算した。
Claims (13)
- 式(I):
[式中、
Rは、R1、R2、R3、又はR4であり;
R1は、場合により1個以上のR1aで置換されている、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、場合により1個以上のR1dで置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)(CH2)m(R1e)、−O(CH2)m(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、アミノ、アミド、C 1−6 ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル、アミノ、C 1−6 アルコキシ、又はC 1−6 ハロアルキルであり;
R1eは、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、シアノ、C 1−6 ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
mは、0、1、又は2であり;
R2は、N(R2a)2であり;
各R2aは、独立に、H又はR2bであり;
各R2bは、独立に、場合により1個以上のR2cで置換されている、C 1−6 アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、場合により1個以上のR2fで置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立に、H、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルキルであり;
各R2gは、独立に、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、又はフェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、フェニル、又はN(R3b)2であり;
各R3bは、独立に、H又はC 1−6 アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、H又はR4bであり;
R4bは、場合により1個以上のR4cで置換されている、C 1−6 アルキル、フェニル、ベンジル、C 1−6 ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、又はC 1−6 アルコキシであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、ハロゲンであり;
Q4bは、場合により1個以上のQ4cで置換されている、C 1−6 アルキル、C 1−6 ヒドロキシアルキル、又はC 1−6 ハロアルキルであり;
Q4cは、Q4d又はQ4eであり;
各Q4dは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;
各Q4eは、独立に、場合により1個以上のQ4fで置換されている、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各Q4fは、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C 1−6 アルキル、オキソ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ヒドロキシアルキル又はアミノである(但し、Rが、R4であり、R4が、−O(R4a)であり、R4aが、Hであり、そしてQ4が、Q4aである場合、Q4aは、Hではない)]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Rが、R1である、請求項1記載の化合物。
- R1が、C 1−6 アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R1が、シクロアルキルである、請求項2記載の化合物。
- Rが、R2であり、そしてR2が、NH(R2a)であり、そしてR2aが、R2b である、請求項1記載の化合物。
- 下記:
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−メチル−ブタン−1−オン;
2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
1−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロヘキシル)−メタノン;
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロペンチル)−メタノン;
1−(2−エチニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−3−フェニル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1−ヒドロキシ−エチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(ヒドロキシ−o−トリル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(ヒドロキシ−ピリジン−4−イル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(ヒドロキシ−ピリジン−3−イル−メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−((3aS,6aS)−1−メチル−オクタヒドロ−ペンタレン−1−イル)−メタノン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−((1S,2S)−1,2−ジメチル−シクロペンチル)−メタノン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロヘキシル)−メタノン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロペンチル)−メタノン;
(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロペプチル)−メタノン;
アダマンタン−1−イル−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン;
(4−ベンジルオキシ−1−メチル−シクロヘキシル)−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−メタノン;
1−(2−エチニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソプロペニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;及び
1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−メチル−ブタン−1−オンからなる群より選択される化合物。 - 式(II):
[式中、
R1は、場合により1個以上のR1aで置換されている、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、場合により1個以上のR1dで置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)(CH2)m(R1e)、−O(CH2)m(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、若しくは−S(=O)(R1f)、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、アミノ、アミド、C 1−6 ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル、アミノ、C 1−6 アルコキシ、又はC 1−6 ハロアルキルであり;
R1eは、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、シアノ、C 1−6 ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
mは、0、1、又は2であり;そして
Q4は、請求項1により定義されているとおりである]で示される請求項1記載の化合物。 - 式(III):
[式中、
R2bは、独立に、場合により1個以上のR2cで置換されている、C 1−6 アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、場合により1個以上のR2fで置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立に、H、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルキルであり;
各R2gは、独立に、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、又はフェニルであり;そして
Q4は、請求項1により定義されているとおりである]で示される請求項1記載の化合物。 - 炎症性又は自己免疫性状態の処置用の医薬組成物であって、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 炎症性状態の処置用の医薬組成物であって、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜8いずれか一項記載の化合物を含む、癌の処置用の医薬組成物。
- 炎症性障害又は自己免疫障害の処置のための医薬の製造における請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症性障害又は自己免疫障害の処置における使用のための請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
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