KR20100114095A

KR20100114095A - 피롤로피라진 키나아제 저해제

Info

Publication number: KR20100114095A
Application number: KR1020107018679A
Authority: KR
Inventors: 부아 데이지 조 뒤; 토드 리차드 엘월시; 로버트 탄 헨드릭스; 요하네스 코르넬리우스 헤르만; 라마 케이 콘드루; 얀 루; 티모시 디 오웬스; 재현 박; 데이비드 버나드 스미스; 마이클 소스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2008-02-25
Filing date: 2009-02-16
Publication date: 2010-10-22
Also published as: CA2713718A1; US20090215785A1; WO2009106444A1; EP2247593B1; JP5284377B2; CN101952296B; CL2009000405A1; AU2009218609A1; MX2010009023A; EP2247593A1; IL206818A0; JP2011513263A; RU2010139284A; BRPI0907928A2; ZA201004942B; ATE519763T1; CN101952296A; TW200942543A; US8119636B2; AR070467A1

Abstract

본 발명은 변수 Q 및 R 이 본원에 기재된 바와 같이 정의되는 화학식 I 의 신규한 피롤로피라진 유도체의 용도에 관한 것으로, JAK 및 SYK 을 저해하여, 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용하다.

Description

피롤로피라진 키나아제 저해제 {PYRROLOPYRAZINE KINASE INHIBITORS}

본 발명은 JAK 및 SYK 저해제이고, JAK3 를 선별하여 저해하고, 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체의 용도에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 인간 효소들의 가장 큰 패밀리들 중 하나를 구성하며, 단백질에 포스페이트기를 추가하여 다수의 상이한 신호전달 프로세스를 조절한다; 특히 타이로신 키나아제는 타이로신 잔기의 알코올 부분의 단백질을 포스포릴화한다. 타이로신 키나아제 패밀리에는, 세포 성장, 이동 및 분화를 조절하는 구성원들이 포함된다. 비정상적인 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증 질환을 포함하는 다양한 인간 질환에 영향을 준다. 단백질 키나아제는 세포 신호전달의 중요한 조절자이기 때문에, 이들은 키나아제 활성의 소분자 저해제로 세포기능 조절을 위한 수단을 제공하며, 따라서 좋은 약물 고안 표적자가 된다. 키나아제 매개성 질환 프로세스의 치료에 추가하여, 키나아제 활성의 선별적이고 효능있는 저해제는 또한 세포 신호전달 프로세스의 탐구 및 치료 관심대상의 기타 세포 표적의 동정에 유용하다.

JAK (야누스 키나아제; JAnus Kinase) 는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 를 포함하는 세포질 단백질 타이로신 키나아제의 패밀리이다. 각각의 JAK 은 별개의 사이토카인 수용체의 세포질 내 부분과 우선적으로 회합한다 (Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322). JAK 은 리간드 결합 후 활성화되고, 자체로 내재성 키나아제 활성이 전혀 없는 싸이토카인 수용체를 포스포릴화함으로써 신호전달을 개시한다. 상기 포스포릴화는 STAT 단백질 (신호 전달자 및 전사 활성화제) 로 공지된 다른 분자들에 대한 수용체 위에 독킹 부위를 만들어내고, 포스포릴화된 JAK 은 각종 STAT 단백질에 결합한다. STAT 단백질 또는 STAT 는, 타이로신 잔기의 포스포릴화에 의해 활성화되는 DNA 결합 단백질로, 신호전달 분자 및 전사 인자의 두가지를 기능하고, 궁극적으로는 싸이토카인-응답성 유전자의 프로모터에 존재하는 특이적인 DNA 서열에 결합한다 (Leonard 등, (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888).

JAK/STAT 신호전달은 알러지, 천식, 자가면역 질환, 예컨대 이식 (동종이식편) 거부, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증과 같은 다수의 비정상적 면역 응답성에서의 매개 뿐만 아니라 고형 및 혈액학적 악성 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종에서 중요하다.

따라서, JAK 및 STAT 는 다중적인 잠재적 신호전달 경로의 구성원이며 (Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679), 다른 신호전달 경로를 방해하지 않고 JAK-STAT 경로의 한 구성원만을 특이적으로 표적으로 삼기에는 어려움을 나타낸다.

JAK3 를 포함하는 JAK 키나아제들은, 소아암의 가장 흔한 형태인 급성 골수성 백혈병이 있는 아동으로부터의 1 차적 백혈구 세포에서 풍부하게 발현되고, 연구진들은 아폽토시스를 조절하는 시그널이 있는 특정 세포에서의 STAT 활성화를 연관지었다 (Demoulin 등, (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander 등, (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko 등., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; 및 Nakamura 등,(1996), J. Biol. Chem. 271 : 19483-8). 이들은 또한 림프구 분화, 기능 및 생존에 중요하다는 것이 공지되어 있다. JAK3 는 특히 림프구, 마크로파지 및 비만 세포의 기능에서 핵심적인 역할을 한다. 상기 JAK 키나아제의 중요성이 있어, JAK3 에 대해 선별적인 것을 포함하여, JAK 경로를 조절하는 화합물들은, 림프구, 마크로파지 또는 비만 세포의 기능이 수반되는 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다 (Kudlacz 등, (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나아제, 특히 JAK3 키나아제의 조절이 치료면에서 유용한 것으로 간주되는 상태에는, 백혈병, 림프종, 이식 거부 (예를 들어, 췌도 이식 거부, 골수 이식 적용 (예를 들어, 이식편 대 숙주 질환 (graft-versus-host disease)), 자가면역 질환 (예를 들어, 당뇨), 및 염증 (예를 들어, 천식, 알러지성 반응) 이 포함된다. JAK3 의 저해로 이득이 될 수 있는 상태는 하기에 더욱 상세하게 논의된다.

그러나, JAK1, JAK2 및 Tyk2 의 상대적으로 아주 흔한 발현과는 대조적으로, JAK3 의 발현은 더욱 제한적이고 조절되는 것이다. 일부 JAK (JAK1, JAK2, Tyk2) 가 각종 싸이토카인 수용체에 의해 이용되는 반면, JAK3 는 그의 수용체에 γc 를 포함하는 싸이토카인에 의해서만 이용된다. 따라서, JAK3 는, 수용체가 공통되는 감마 사슬을 이용하도록 되어 있는 것으로 나타난 다음과 같은 싸이토카인에 대한 싸이토카인 신호전달에서 역할을 한다; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21. JAK1 은, 다른 것들보다도 특히, 싸이토카인 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21 에 대한 수용체와 상호작용을 하고, JAK2 은, 다른 것들보다도 특히, IL-9 및 TNF-알파에 대한 수용체와 상호작용한다. 그들의 수용체에 대한 특정 싸이토카인 (예를 들어, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21) 의 결합시, 수용체 올리고머화가 일어나, 회합된 JAK 키나아제의 세포질 꼬리가 근접하게 되고 JAK 키나아제 상의 타이로신 잔기의 트랜스-포스포릴화를 촉진하게 된다. 상기 트랜스-포스포릴화는 JAK 키나아제의 활성화를 초래한다.

동물 실험들은 JAK3 가 B 및 T 림프구 성숙화에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라, JAK3 은 T 세포 기능 유지에 구성요소로 필요하다는 것을 시사했다. 상기 신규한 메커니즘을 통한 면역 활성의 조절은 이식 거부 및 자가면역 질환과 같은 T 세포 증식 장애의 치료에 유용한 것을 밝힐 수 있다.

특히, JAK3 은 다양한 생물학적 프로세스에서 역할을 한다. 예를 들어, IL-4 및 IL-9 에 의해 유도되는 쥐과동물 비만 세포의 증식 및 생존은 JAK3- 및 감마 사슬-신호전달에 좌우되는 것으로 나타났다 (Suzuki 등, (2000), Blood 96: 2172-2180). JAK3 은 또한 IgE 수용체-매개 비만 세포 세포 탈과립화 응답성에서 중요한 역할을 하고 (Malaviya 등, (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), JAK3 키나아제의 저해는 과민증을 포함하는 타입 I 과감작 반응을 방지하는 것으로 나타났다 (Malaviya 등, (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038). JAK3 저해는 또한 동종이식편 거부에 대한 면역 억제를 초래하는 것으로 나타났다 (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33: 3268-3270). JAK3 키나아제는 또한 류마티스 관절염의 초기 및 말기 단계 (Muller-Ladner 등, (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901); 가족성 근위축성 측삭경화증 (Trieu 등, (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25); 백혈병 (Sudbeck 등, (1999), Clin. Canceer Res. 5: 1569-1582); T-세포 림프종의 한 형태인 균상 식육종 (Nielsen 등, (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769); 및 비정상적 세포 성장 (Yu 등, (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone 등, (1999), Immunity 10: 105-115) 에 수반되는 메커니즘에 관여하는 것으로 나타났다.

JAK3 저해제는 장기 이식, 이종 장기 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 I 형 당뇨병 및 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론 병, 알츠하이머 병, 백혈병의 합병증 및 면역억제가 필요한 기타 증상들에 대한 면역억제제로서의 유용한 요법이다.

JAK3 의 비-조혈성 발현은 또한, 그의 기능적 유의성이 아직 밝혀지지 않았음에도 불구하고, 보고된 바 있다 (J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482). SCID 에 대한 골수 이식이 치유성이기 때문에 (Blood 103 (2004), pp. 2009-2018), JAK3 가 기타 조직 및 장기에서 쓸모없지 않은 필수적인 기능을 갖는 것으로 보이지는 않는다. 이에, 면역억제 약물의 다른 표적들과는 대조적으로, JAK3 의 제한적인 분포는 관심을 불러일으킨다. 면역 시스템으로 제한되는 발현을 가진 분자 표적에 작용하는 약제들은 최적의 효능:독성 비율로 유도할 것이다. 따라서, JAK3 을 표적으로 하는 것은 이론적으로, 해당 세포 집단을 벗어나서는 전혀 영향을 주지 않고, 필요한 곳 (즉, 면역 응답성에 활발하게 참여하는 세포) 에 면역 억제성을 제공한다. 각종 STAT -/- 계열에서 결함이 있는 면역 응답성이 보고된 바 있기는 하지만 (J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239), STAT 의 범적 분포 및 상기 분자들에는 소형 분자 저해제로 표적화될 수 있는 효소 활성이 결핍되어 있다는 사실은, 면역억제에 대한 주 표적으로서의 그의 비선별성에 기여한다.

SYK (비장 타이로신 키나아제) 는 BCR 신호전달을 통한 B-세포 활성화에 핵심적인 비-수용체 타이로신 키나아제이다. SYK 는 포스포릴화된 BCR 에 대한 결합시 활성화되고, 이에 따라 BCR 활성화 후 초기 신호전달 이벤트가 개시된다. SYK 결핍 마우스는 B-세포 발생에서의 조기 차단이 나타난다 (Cheng 등, Nature 378: 303, 1995; Turner 등, Nature 378: 298, 1995). 따라서, 세포에서의 SYK 효소 활성의 저해는, 자가 항체 생산에 대한 그의 유효성을 통해 자가면역 질환에 대한 치료로서 제안된다.

BCR 신호전달 및 B-세포 활성화에서의 SYK 의 역할에 추가하여, 이는 FcεRI 매개성 비만 세포 탈과립화 및 에오시노필 활성화에서 중요한 역할을 한다. 따라서, SYK 는 천식을 포함하는 알러지 장애에 연루되어 있음이 시사된다 (Wong 등의 Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004 에서 개요함). SYK 는 그의 SH2 도메인을 통해 FcεRI 의 포스포릴화된 감마 사슬에 결합하고, 하류방향 신호전달에 핵심적이다 (Taylor 등, Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995). SYK 결핍 비만 세포는 결함이 있는 탈과립화, 아라키돈산 및 싸이토카인 분비를 보여준다 (Costello 등, Oncogene 13:2595, 1996). 이는 또한 비만 세포에서 SYK 활성을 저해하는 약학적 제제에 대해서도 나타났다 (Yamamoto 등, J Pharmacol Exp Ther 306: 1174, 2003). SYK 안티센스 올리노뉴클레오티드를 이용한 치료는 천식의 동물 모델에서 에오시노필 및 뉴트로필의 항원-유도성 침윤을 저해한다 (Stenton 등, J Immunol 169:1028, 2002). SYK 결핍성 에오시노필은 또한 FcεR 자극에 대한 응답에서 제 기능을 못하는 활성화를 보여준다 (Lach-Trifilieffe 등, Blood 96:2506, 2000). 따라서, SYK 의 소형 분자 저해제는 천식을 포함하는 알러지-유도성 염증 질환의 치료에 유용하다.

JAK 및/또는 SYK 경로의 조절을 수반하는 치료로 이득을 볼 것으로 여겨지는 다수의 상태의 국면에서, JAK 및/또는 SYK 경로를 조절하는 신규한 화합물 및 상기 화합물을 이용하는 방법이 광범위한 환자들에게 실질적인 치료적인 이들을 제공할 것이라는 것은 자명하다. 본원에서는 JAK 및/또는 SYK 경로를 표적으로 하는 것 또는 JAK 또는 SYK 키나아제, 특히 JAK3 의 저해가 자가면역 및 염증 질환에 대해 치료용으로 유용한 상태의 치료에 이용하기 위한 신규한 피롤로피라진 유도체가 제공된다.

본원에서 제공되는 신규한 피롤로피라진 유도체는 JAK3 를 선택적으로 저해하고 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 JAK 및/또는 SYK 경로를 조절하고, 자가면역 및 염증 질환의 치료에 대해 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체로, 바람직한 화합물들은 JAK3 를 선별적으로 저해한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 SYK 를 저해할 수 있는데, 바람직한 화합물들은 JAK 키나아제들 중 JAK3 에 대해 선별적이고, 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체이다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 JAK2 를 저해할 수 있는데, 바람직한 화합물들은 JAK 키나아제들 중 JAK3 에 대해 선별적이고, 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체이다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 JAK1 를 저해할 수 있고, 바람직한 화합물들은 JAK 키나아제들 중 JAK3 에 대해 선별적이고, 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체이다.

본 출원은 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:

식 중:

R 은 R¹, R², R³ 또는 R⁴ 이고,

R¹ 은, 하나 이상의 R^1a 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고;

R^1a 는 R^1b 또는 R^1c 이고;

R^1b 는 할로겐, 옥소, 히드록시 또는 -CN 이고;

R^1c 는 -C(=O)O(R^1f), -C(=O)(CH₂)_m(R^1e), -O(CH₂)_m(R^1e), -S(R^1f), -S(O)₂(R^1f), 또는 -S(=O)(R^1f), 하나 이상의 R^1d 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아미도, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬옥시 또는 헤테로시클로알킬옥시이고;

R^1d 는 H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알콕시 또는 저급 할로알킬이고;

R^1e 는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

R^1f 는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

m 은 0, 1 또는 2 이고;

R² 는 N(R^2a)₂ 이고;

각 R^2a 는 독립적으로 H 또는 R^2b 이고;

각 R^2b 는 독립적으로, 하나 이상의 R^2c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬렌이고;

R^2c 는 R^2d 또는 R^2e 이고;

R^2d 는 할로겐, 옥소 또는 히드록시이고;

R^2e 는 -N(R^2g)₂, -C(=O)(R^2g), -C(=O)O(R^2g), -C(=O)N(R^2g)₂, -N(R^2g)C(=O)(R^2g), -S(=O)₂(R^2g), -S(O)₂N(R^2g)₂, 하나 이상의 R^2f 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

각 R^2f 는 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬이고;

각 R^2g 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 페닐이고;

R³ 은 -C(=O)R^3a 이고;

R^3a 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 N(R^3b)₂ 이고;

R^3b 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;

R⁴ 는 -O(R^4a) 이고;

R^4a 는 H 또는 R^4b 이고;

R^4b 는, 하나 이상의 R^4c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴이고;

R^4c 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;

Q⁴ 는 Q^4a 또는 Q^4b 이고;

Q^4a 는 H, 히드록시, 시아노 또는 할로겐이고;

Q^4b 는, 하나 이상의 Q^4c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 히드록시알킬, 아미노 또는 저급 할로알킬이고;

Q^4c 는 Q^4d 또는 Q^4e 이고;

각 Q^4d 는 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 시아노이고;

각 Q^4e 는 독립적으로, 하나 이상의 Q^4f 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

각 Q^4f 는 독립적으로 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 옥소, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬 또는 아미노이고;

단, R 이 R⁴ 이고, R⁴ 가 -O(R^4a) 이고, R^4a 가 H 이고, Q⁴ 가 Q^4a 인 경우에는, Q^4a 는 H 가 아님.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R¹ 이다.

상기 구현예의 한 변형예에서, R¹ 은 저급 알킬이다.

화학식 I 의 상기 구현예의 한가지 변형예에서, 저급 알킬은 tert-부틸이다.

화학식 I 의 상기 구현예의 또다른 변형예에서, R¹ 은 -CHC(CH₃)₃ 이다.

화학식 I 의 상기 구현예의 또다른 변형예에서, R¹ 은 이소-부틸이다.

화학식 I 의 상기 구현예의 또다른 변형예에서, R¹ 은 이소-프로필이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R¹ 은 시클로알킬이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R¹ 은 헤테로시클로알킬이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R¹ 은 벤질이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R¹ 은 페닐이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이고, R^2b 는 저급 알킬이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이고, R^2b 는 이소-프로필이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이고, R^2b 는 헤테로시클로알킬이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이고, R^2b 는 시클로알킬이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이고, R^2b 는 헤테로시클로알킬 알킬렌이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이고, R^2b 는 피롤리딘이다.

화학식 I 의 한 구현예에서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이고, R^2b 는 피롤리디닐 메틸렌이다.

화학식 I 의 특정 구현예에서, 대상 화합물은 더 구체적으로는 화학식 II 의 것이다:

식 중,

R¹ 은, 하나 이상의 R^1a 로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;

R^1a 는 R^1b 또는 R^1c 이고;

R^1b 는 할로겐, 옥소, 히드록시 또는 -CN 이고;

R^1c 는 -C(=O)O(R^1f), -C(=O)(CH₂)_m(R^1e), -O(CH₂)_m(R^1e), -S(R^1f), - S(O)₂(R^1f) 또는 -S(=O)(R^1f), 하나 이상의 R^1d 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아미도, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬옥시 또는 헤테로시클로알킬옥시이고;

m 은 0, 1 또는 2 이고;

Q⁴ 는 상기 정의된 바와 같음.

화학식 II 의 특정 구현예에서, R¹ 은 저급 알킬, 바람직하게는 tert-부틸이다.

화학식 I 의 특정 구현예에서, 대상 화합물은 더 구체적으로는 화학식 III 의 것이다:

식 중,

R^2b 는 독립적으로, 하나 이상의 R^2c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬렌이고;

R^2c 는 R^2d 또는 R^2e 이고;

R^2d 는 할로겐, 옥소 또는 히드록시이고;

R^2e 는 -N(R^2g)₂, -C(=O)(R^2g), -C(=O)O(R^2g), -C(=O)N(R^2g)₂, -N(R^2g)C(=O)(R^2g), -S(=O)₂(R^2g), -S(O)₂N(R^2g)₂, 하나 이상의 R^2f로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐,헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

Q⁴ 는 상기 정의된 바와 같음.

화학식 III 의 특정 구현예에서, R^2b 는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R^2c 로 임의 치환된 저급 알킬이다.

화학식 III 의 특정 구현예에서, R^2b 는 저급 알킬이다.

화학식 I, II 또는 III 의 특정 구현예에서, Q⁴ 는 H, 히드록시, 시아노 또는 할로겐이고, 단 R 이 R⁴ 이고, R⁴ 가 -O(R^4a) 이고, R^4a 가 H 인 경우, Q⁴ 는 H 가 아니다.

화학식 I, II 또는 III 의 특정 구현예에서, Q⁴ 는 상기 정의된 하나 이상의 Q^4c 로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 히드록시알킬, 아미노 또는 저급 할로알킬이다.

화학식 I, II 또는 III 의 특정 구현예에서, Q⁴ 는, 상기 정의된 하나 이상의 Q^4f 로 임의 치환된 하나 이상의 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 히드록시알킬, 아미노 또는 저급 할로알킬이다.

화학식 I, II 또는 III 의 특정 구현예에서, Q⁴ 는,하나의 저급 알킬로 임의 치환된 하나의 페닐 또는 헤테로아릴로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 히드록시알킬이다.

화학식 I, II 또는 III 의 특정 구현예에서, Q⁴ 는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 히드록시알킬이다.

본 출원은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물을 제공한다:

1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-3-메틸-부탄-1-온;

5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드;

2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드;

2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드;

2-이소프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드;

1-(2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;

(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헥실)-메타논;

1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;

1-(2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;

(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로펜틸)-메타논;

1-(2-에티닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;

1-(2-에틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;

1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-3-페닐-프로판-1-온;

1-[2-(1-히드록시-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;

1-[2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;

1-[2-(히드록시-o-톨릴-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;

1-[2-(히드록시-페닐-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;

1-[2-(히드록시-피리딘-4-일-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;

1-[2-(히드록시-피리딘-3-일-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;

(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-((3aS,6aS)-1-메틸-옥타히드로-펜탈렌-1-일)-메타논;

(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-((1S,2S)-1,2-디메틸-시클로펜틸)-메타논;

(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헵틸)-메타논;

아다만탄-1-일-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논;

(4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논;

(4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논;

1-(2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온; 및

1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-δ]피라진-7-일)-3-메틸-부탄-1-온.

한 구현예에서, 본 출원은 화학식 I' 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:

식 중:

R 은 R¹, R², R³ 또는 R⁴ 이고;

R¹ 은, 하나 이상의 R^1a 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;

R^1a 는 R^1b 또는 R^1c 이고;

R^1b 는 할로겐, 옥소, 히드록시 또는 -CN 이고;

m 은 0, 1 또는 2 이고;

R² 는 N(R^2a)₂ 이고;

각 R^2a 는 독립적으로 H 또는 R^2b 이고;

R^2c 는 R^2d 또는 R^2e 이고;

R^2d 는 할로겐, 옥소 또는 히드록시이고;

R^2e 는 -N(R^2g)₂, -C(=O)(R^2g), -C(=O)O(R^2g), -C(=O)N(R^2g)₂, -N(R^2g)C(=O)(R^2g), -S(=O)₂(R^2g), -S(O)₂N(R^2g)₂, 하나 이상의 R^2f 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로 시클로알킬이고;

R³ 은 -C(=O)R^3a 이고;

R^3a 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 N(R^3b)₂ 이고;

각 R^3b 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;

R⁴ 는 -O(R^4a) 이고;

R^4a 는 H 또는 R^4b 이고;

Q⁴ 는 Q^4a 또는 Q^4b 이고;

Q^4a 는 할로겐이고;

Q^4b 는, 하나 이상의 Q^4c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 히드록시알킬, 아미노, 또는 저급 할로알킬이고;

Q^4c 는 Q^4d 또는 Q^4e 이고;

각 Q^4d 는 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 시아노이고;

단, R 이 R⁴ 이고, R⁴ 가 -O(R^4a) 이고, R^4a 가 H 이고, Q⁴ 가 Q^4a 인 경우, Q^4a 는 H 이 아님.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증 및/또는 자가면역 상태의 치료 방법을 제공한다.

상기 방법의 한 변형에서, 상기 방법은 추가로, 화학치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양성 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가적인 치료제를 투여하는 것을 포함한다.

한 국면에서, 본 출원은 R 이 R¹ 인 화학식 I 의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증 상태의 치료 방법을 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 T-세포 증식 장애의 억제 방법을 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 R 이 R² 인 화학식 I 의 화합물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 T-세포 증식 장애의 억제 방법을 제공한다.

상기 방법의 한 변형예에서, 증식 장애는 암이다.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 B-세포 증식 장애의 치료 방법을 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 I 형 당뇨병, 장기 이식, 이종 장기 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론 병, 알츠하이머 병 및 백혈병의 합병증을 포함하는 면역 장애의 치료 방법을 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 맥관성 또는 비-맥관성 이식의 급성 동종이식편 또는 이종이식편 거부 및 만성 동종이식편 또는 이종이식편 거부를 포함하는 장기 거부의 모든 유형의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 JAK3 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 50 마이크로몰 농도 이하의 IC₅₀ 을 나타내는 화학식 I 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 JAK3 활성의 억제 방법을 제공한다.

상기 방법의 한 변형에서, 화합물은 JAK3 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 100 나노몰농도 이하의 IC₅₀ 을 나타낸다.

상기 방법의 한 변형에서, 화합물은 JAK3 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 10 나노몰농도 이하의 IC₅₀ 을 나타낸다.

한 국면에서, 본 출원의 SYK 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 50 마이크로몰 농도 이하의 IC₅₀ 을 나타내는 화학식 I 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 SYK 활성의 억제 방법을 제공한다.

상기 방법의 한 변형에서, 화합물은 SYK 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 100 나노몰농도 이하의 IC₅₀ 을 나타낸다.

상기 방법의 한 변형에서, 화합물은 SYK 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 10 나노몰농도 이하의 IC₅₀ 을 나타낸다.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물의 치료 유효량과 병용하여 항염증 화합물을 치료가 필요한 환자에게 병용투여하는 것을 포함하는 염증 상태의 치료 방법을 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물과 병용하여 치료 유효량의 항염증 화합물을 치료가 필요한 환자에게 병용투여하는 것을 포함하는 염증 상태의 치료 방법을 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물의 치료 유효량과 병용하여 면역억제 화합물을 치료가 필요한 환자에게 병용투여하는 것을 포함하는 면역 장애의 치료 방법을 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물의과 병용하여 치료 유효량의 면역억제 화합물을 치료가 필요한 환자에게 병용투여하는 것을 포함하는 면역 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 출원은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

한 변형에서, 상기 약제학적 조성물은 추가로, 화학치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양성 인자, 심혈관질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가적인 치료제를 함유한다.

한 국면에서, 본 출원은 염증 장애 치료용 의약 제조에서의 화학식 I, I', II 또는 III 의 화합물의 용도를 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 염증 장애 치료용 의약 제조에서의 화학식 I 의 화합물의 용도를 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 자가면역 장애 치료용 의약 제조에서의 화학식 I, I', II 또는 III 의 화합물의 용도를 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 자가면역 장애 치료용 의약 제조에서의 화학식 I 의 화합물의 용도를 제공한다.

한 국면에서, 본 출원은 염증 장애 또는 자가면역 장애 치료에서의 용도를 위한 화학식 I, I', II 또는 III 의 화합물을 제공한다.

본 출원은 화학식 IV 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

식 중,

R 은 R¹, R², R³ 또는 R⁴ 이고;

R^1a 는 R^1b 또는 R^1c 이고;

R^1b 는 할로겐, 옥소, 히드록시 또는 -CN 이고;

R^1c 는 -C(=O)O(R^1f), -C(=O)CH₂(R^1e), -S(R^1f), -S(O)₂(R^1f) 또는 -S(=O)(R^1f) 이거나, 하나 이상의 R^1d 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아미도, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬옥시 또는 헤테로시클로알킬옥시이고;

R^1d 는 H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알킬이고;

R^1e 는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CN, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

R² 는 N(R^2a)₂ 이고;

각 R^2a 는 독립적으로 H 또는 R^2b 이고;

R^2c 는 R^2d 또는 R^2e 이고;

R^2d 는 할로겐, 옥소 또는 히드록시이고;

R^2e 는 -N(R^2g)₂, -C(=O)(R^2g), -C(=O)O(R^2g), -C(=O)N(R^2g)₂, -N(R^2g)C(=O)(R^2g), -S(=O)₂(R^2g), -S(O)₂N(R^2g)₂, 하나 이상의 R^2f 로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

R³ 은 -C(=O)R^3a 이고;

R^3a 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 N(R^3b)₂ 이고;

각 R^3b 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;

R⁴ 는 -O(R^4a) 이고;

R^4a 는 H 또는 R^4b 이고;

R^4b 는, 하나 이상의 R^4c 로 임의치환된, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴이고;

Q 는 Q¹, Q², Q³ 또는 Q⁴ 이고;

Q¹ 는 하나 이상의 Q^1a 로 임의치환된 페닐이고;

Q^1a 은 Q^1b 또는 Q^1c 이거나;

Q^1b 은 할로겐, 히드록시, -CN, -S(Q^1e), -S(O)₂(Q^1e) 또는 -S(=O)(Q^1e) 이고;

Q^1c 는 Q^1d 또는 Q^1e 이고;

또는 2 개의 Q^1a 은 함께, 하나 이상의 Q^1b 또는 Q^1c 로 임의치환된 이환식 고리 시스템을 형성하고;

Q^1d 는 -O(Q^1e), -S(=O)₂(Q^1e), -C(=O)N(Q^1e)₂, -S(=O)₂(Q^1e), -C(=O)(Q^1e), -C(=O)O(Q^1e), -N(Q^1e)₂; -N(Q^1e)C(=O)(Q^1e), -N(Q^1e)C(=O)O(Q^1e) 또는 -N(Q^1e)C(=O)N(Q^1e)₂ 이고;

각 Q^1e 는 독립적으로 H 또는 Q^1e' 이고;

각 Q^1e' 는 독립적으로, 하나 이상의 Q^1f 로 임의치환된 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

Q^1f 는 Q^1g 또는 Q^1h 이고;

Q^1g 는 할로겐, 히드록시, 옥소 또는 -C(=O)(Q^1h) 이고;

Q^1h 는, 하나 이상의 Q¹ⁱ 로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

Q¹ⁱ 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;

Q² 는, 하나 이상의 Q^2a 로 임의치환된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

Q^2a 는 Q^2d 또는 Q^2c 이거나;

Q^2b 는 할로겐, 옥소, 히드록시, -CN, -SCH₃, -S(O)₂CH₃ 또는 -S(=O)CH₃ 이고;

Q^2c 는 Q^2d 또는 Q^2e 이거나;

또는 2 개의 Q^2a 는 함께, 하나 이상의 Q^2b 또는 Q^2c 로 임의치환된 이환식 고리 시스템을 형성하고;

Q^2d 는 -O(Q^2e), -S(=O)₂(Q^2e), -C(=O)N(Q^2e)₂, -S(O)₂(Q^2e), -C(=O)(Q^2e), -C(=O)O(Q^2e), -N(Q^2e)₂; -N(Q^2e)C(=O)(Q^2e), -N(Q^2e)C(=O)O(Q^2e) 또는 -N(Q^2e)C(=O)N(Q^2e)₂ 이고;

각 Q^2e 는 독립적으로 H 또는 Q^2e' 이고;

각 Q^2e' 는 독립적으로, 하나 이상의 Q^2f 로 임의치환된, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

Q^2f 는 Q^2g 또는 Q^2h 이고;

Q^2g 는 할로겐, 히드록시, 옥소 또는 -C(=O)(Q^2h) 이고;

Q^2h 는, 하나 이상의 Q²ⁱ 로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

Q²ⁱ 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;

Q³ 는 -O-Q^3a, -S-Q^3a, -C(=O)(Q^3a), -S(=O)(Q^3a), -S(=O)₂(Q^3a), -N(Q^3a)₂, -NHC(=O)(Q^3a), -C(=O)N(Q^3a)₂ 또는 -NHC(=O)N(Q^3a)₂ 이고;

각 Q^3a 는 독립적으로 Q^3b 또는 Q^3c 이고;

Q^3b 는 H 이고;

Q^3c 는, 하나 이상의 Q^3d 로 임의치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

Q^3d 는 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알킬이고;

Q⁴ 는 Q^4a 또는 Q^4b 이고;

Q^4a 는 H 또는 할로겐이고;

Q^4b 는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 할로알킬이고;

단, R 이 R⁴ 이고, R⁴ 가 -O(R^4a) 이고, R^4a 가 H 이고, Q⁴ 가 Q^4a 인 경우, Q^4a 는 H 가 아님.

본원에 사용된 대표 단수는 하나 이상의 그 실체를 지칭한다; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 마찬가지로, 대표 단수, "하나 이상" 및 "적어도 하나" 는 본원에서 호환하여 사용될 수 있다.

어구 "상기 본원에 정의된 바와 같이" 는 발명의 개요에 제공된 각각의 군에 대한 최대 범위의 정의 또는 더 넓은 청구범위를 지칭한다. 하기에 제공하는 모든 기타 구현예에서, 각각의 구현예에 존재할 수 있고, 명쾌하게 정의되지 않는 치환기들은 발명의 개요에서 제공되는 최대 범위의 정의를 유지한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 활용된 어구에서든 또는 청구범위의 실체에서든, 용어 "포함하다" 및 "포함" 은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로서 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "그 이상을 가진" 또는 "그 이상을 포함하는" 과 동의어로 해석되어야 한다. 프로세스의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함" 은 적어도 언급한 단계를 포함하지만, 추가적인 단계를 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함" 은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하나, 추가적인 특징 또는 성분을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "또는" 은 "양자포함" 의 "포괄적" 의미로 사용되지, "양자택일" 의 "배제적" 의미로 사용되지 않는다.

용어 "독립적으로" 는 본원에서 변수들이 동일한 화합물 내에 상동이거나 또는 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관없이 임의의 경우에 적용된다는 것을 의미하기 위해 이용된다. 따라서, "R" 이 2 회 출현하고, "독립적으로 탄소 또는 질소" 인 것으로 정의되는 화합물에서, 두 "R" 이 모두 탄소가 될 수도 있고, 두 "R" 이 모두 질소가 될 수도 있고, 또는 1 개의 "R" 이 탄소이고 나머지가 질소일 수도 있다.

본 발명에서 채용되거나 또는 청구되는 화합물을 묘사하고 기재하는 임의의 부분 또는 화학식에서 임의의 변수 (예를 들어, R, R' 또는 Q) 가 1 회 이상 나타나는 경우, 각 경우에 있어서의 그의 정의는 매 경우마다 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기들 및/또는 변수들의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 제공할 때에만 허용된다.

결합 말단의 "*" 또는 결합을 통과하여 그려진 "

" 기호들은 각각 분자의 일부분인 그의 나머지에 대한 관능기 또는 기타 화학물 부분의 결합 지점을 나타낸다. 따라서, 예를 들어:

고리 시스템 내에 그려진 (별개의 꼭지점에 연결된 것이 아님) 결합은 해당 결합이 적합한 임의의 고리 원자에 결합될 수 있음을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로는" 은 후속하여 기재되는 사건 또는 상황이, 반드시 그럴 필요는 없지만, 일어날 수도 있음을 의미하며, 상기 기재는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "임의치환된" 은 임의치환된 부분이 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 어구 "함께 이환식 고리 시스템을 형성" 은 이환식 고리 시스템을 형성하기 위해 합쳐진다는 것을 의미하고, 각각의 고리는 4 내지 7 개의 탄소 원자 또는 4 내지 7 개의 탄소 및 헤테로원자로 이루어질 수 있고, 포화 또는 불포화일 수 있다.

용어 "약" 은 본원에서, 대략, 정도, 대충 또는 근방을 의미하기 위해 이용된다. 용어 "약" 이 수치 범위와 연계하여 사용된 경우, 이는 설정한 수치값의 상하 범위로 연장하여 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약" 은 본원에서 수치값을 언급한 값의 상하로 20% 의 변동폭으로 변경하기 위해 이용된다.

본원에 언급된 정의는, "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로시클릴", "알킬카르보닐", "알콕시알킬", "시클로알킬알킬" 등과 같은 화학적으로 연관된 조합을 형성하기 위해 덧붙여질 수 있다. 용어 "알킬" 을, "페닐알킬" 또는 "히드록시알킬" 에서와 같이 또다른 용어에 접미사로 이용하는 경우, 이는 기타 구체적으로 명명한 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하기 위한 의도이다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬" 은 1 또는 2 개의 페닐 치환기를 가진 알킬기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 비페닐을 포함한다. "알킬아미노 알킬" 은 1 또는 2 개의 알킬아미노 치환기를 가진 알킬기이다. "히드록시알킬" 에는, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-(히드록시메틸), 3-히드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시알킬" 은 하기에 정의된 헤테로알킬기의 서브셋트를 정의하기 위해 이용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환 알킬 또는 아르알킬기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴기를 지칭한다.

화학식 I 의 화합물은 호변체를 나타낼 수 있다. 호변체 화합물들은 2 가지 이상의 상호변환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자이전성 호변체는 두 원자들 사이에서의 공유결합으로 결합된 수소 원자의 이동으로 초래된다. 호변체는 일반적으로 평형으로 존재하며, 개별 호변체로 단리하려는 시도는 일반적으로, 그의 화학적 및 물리적 특성이 화합물들의 혼합물과 일치하는 혼합물을 제공한다. 평형의 위치는 분자내 화학적 특징에 좌우된다. 예를 들어, 아세트알데히드와 같은 많은 지방족 알데히드 및 케톤에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 공통적인 양성자이전성 호변체에는, 케토/에놀 (-C(=O)-CH-

-C(- OH)=CH-), 아미드/이미드산 (-C(=O)-NH-

-C(-OH)=N-) 및 아미딘 (-C(=NR)-NH-

-C(-NHR)=N-) 호변체가 포함된다. 뒤의 두가지는 특히 헤테로아릴 및 복소환 고리에서 일반적이고, 본 발명은 화합물들의 모든 호변체 형태를 포함한다.

본원에 사용된 과학기술용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 각종 방법론 및 재료들이 본원에 언급된다. 약학의 일반적인 법칙을 설정하는 표준 참고문헌에는, Goodman 및 Gilman 의 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) 이 포함된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 재료 및/또는 방법이 본 발명의 수행에 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 재료 및 방법은 기재된다.

하기의 상세한 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은, 달리 언급되지 않으면, 판매 공급원으로부터 입수가능하다.

본원에 사용된 용어 "아실" 은, R 이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R 의 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐" 은 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알킬은 화학식 C(=O)R 의 기를 의미한다. 용어 C_1-6 아실은 6 개의 탄소 원자를 포함하는 기 C(=O)R 를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐" 은, R 이 아릴기인 화학식 C(=O)R 의 기를 의미하고; 본원에 사용된 용어 "벤조일" 은 R 이 페닐인 "아릴카르보닐" 기이다.

본원에 사용된 용어 "알킬" 은, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 비분지형 또는 분지형 사슬의, 포화, 1 가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 은 1 내지 6 개이 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "C₁ _-10 알킬" 은 1 내지 10 개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬기가 포함된다.

"페닐알킬" 또는 "히드록시알킬" 에서와 같이, 용어 "알킬" 이 또다른 용어의 접미사로 사용되는 경우, 이는 기타 구체적으로 호명된 기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하는 것을 의도로 한다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬" 은 R' 이 페닐 라디칼이고, R" 이 본원에 정의된 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"- 을 지칭하고, 페닐알킬 부분의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 있을 것으로 이해될 것이다. 아릴알킬 라디칼의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필이 포함된다. 용어 "아릴알킬", "아릴 알킬" 또는 "아르알킬" 은 R' 이 아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다. 용어 "헤테로아릴 알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 은 R' 이 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다.

본원에 사용된 용어 "할로 알킬" 은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되어 있는, 상기 정의된 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "저급 할로 알킬" 은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 예시는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리요오도메틸, 1-플루오로 에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디클로로 에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.

본원에 사용된 용어 "알킬렌" 은, 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 10 개의 탄소 원자의 2 가 포화 선형 탄화수소 라디칼 (예를 들어, (CH₂)_n) 또는 2 내지 10 개의 탄소 원자의 분지형 포화 2 가 탄화수소 (예를 들어, -CHMe- 또는 -CH₂CH(i-Pr)CH₂-) 를 의미한다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌기의 개방된 원자가 (open valences) 는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2- 메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알콕시" 는, 알킬이 상기와 같이 정의된 -O-알킬기, 예컨대, 이성질체를 포함하는, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시" 는, 상기에 정의된 "저급 알킬" 기가 있는 알콕시기를 의미한다. 본원에 사용된 "C₁ _-10 알콕시" 는 알킬이 C₁ _- ₁₀ 인 -O-알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시알킬" 은, R' 가 본원에 정의된 알콕시 라디칼이고, R" 가 본원에 정의된 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"- 을 지칭하기 위해 이용되며, 알콕시알킬 부분의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 있을 것으로 이해될 것이다. C₁ _-6 알콕시알킬은 알킬 부분이, 해당 기의 알콕시 부분의 탄소 원자를 제외하고, 1 내지 6 개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미한다. C₁ _- ₃알콕시-C₁ _- ₆알킬은 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소 원자로 이루어지고, 알콕시 부분이 1 내지 3 개의 탄소로 이루어진 기를 의미한다. 예시는, 이성질체를 포함하는, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, t-부틸옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸이다.

본원에 사용된 용어 "히드록시알킬" 은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3 개의 수소 원자가 히드록실기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소환 고리를 지칭하는데, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 옥타히드로-펜탈렌-1-일이다. 본원에 사용된 "C₃ _-7 시클로알킬" 은 탄소환 고리 내에 3 내지 7 개의 탄소로 이루어진 시클로알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 은 1 개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리마다 4 내지 8 개의 원자를 포함하는 1 개 이상의 방향족 고리를 가진 5 내지 18 개의 고리 원자의 단환, 이환 또는 삼환 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 위에 있을 것으로 이해될 것이다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 카운터 파트에 비해 덜한 방향족 특징을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서는, 헤테로아릴기는 단지 소정의 방향족 특징만을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 부분의 예시에는, 5 내지 6 개의 고리 원자 및 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가진 단환 방향족 복소환이 포함되고, 이에 제한되지 않으나, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬술파밀, 알킬술포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노 알킬, 및 디알킬아미노 알킬, 니트로, 알콕시카르보닐 및 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 알킬카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸린, 티아디아졸 및 옥사디아졸린이 포함된다. 이환 부분의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시" 는, 헤테로아릴이 본원에 정의된 바와 같은 -O-(헤테로아릴)기를 의미한다.

본원에 사용된 용어 (헤테로)아릴은, 각각 본원에서와 같이 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴" 또는 "복소환" 은, 고리마다 3 내지 8 개 원자의, 1 개 이상의 탄소 원자 및 1 개 이상의 고리 헤테로 원자 (N,0 또는 S(=0)_0- ₂ 로부터 선택됨) 를 포함하는 1 개 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2 개의 고리, 또는 3 개의 고리로 이루어진 1 가 포화 고리 라디칼을 의미하고, 여기서 결합 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통하는 것일 수 있고, 달리 언급되지 않으면, 임의로는 히드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 알킬아미노 카르보닐, 아릴아미노 카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 복소환 라디칼의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사히드로아제피닐, 옥세타닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 퀴녹살리디닐 및 이미다졸리닐이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬옥시" 는 헤테로시클로알킬이 본원에서와 같이 정의된 -O-(헤테로시클로알킬)기를 의미한다.

어구 "장기 거부" 에는, 맥관성 및/또는 비-맥관성 (예를 들어, 골수, 췌도 세포) 이식 설정에서의 급성 동종이식편 또는 이종이식편 거부 및 만성 동종이식편 또는 이종이식편 거부가 포함된다.

일반적으로 사용된 약어에는 다음과 같은 것이 포함된다: 아세틸 (Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴 (AIBN), 대기압 (Atm), 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN 또는 BBN), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 디-tert-부틸 피로카르보네이트 또는 boc 무수물 (BOC₂O), 벤질 (Bn), 부틸 (Bu), Chemical Abstracts Registration Number (CASRN), 벤질옥시카르보닐 (CBZ 또는 Z), 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (DAST), 디벤질리덴아세톤 (dba), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,2-디클로로 에탄 (DCE), 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디-이소-프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), 디-이소-부틸알루미늄히드라이드 (DIBAL 또는 DIBAL-H), 디-이소-프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸 아세트아미드 (DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 에틸 (Et), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (EEDQ), 디에틸 에테르 (Et₂O), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산 (HATU), 아세트산 (HOAc), 1-N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이소프로판올 (IPA), 리튬 헥사메틸 디실라잔 (LiHMDS), 메탄올 (MeOH), 융점 (mp), MeSO₂- (메실 또는 Ms), , 메틸 (Me), 아세토니트릴 (MeCN), m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 질량 스펙트럼 (ms), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-카르복시안하이드라이드 (NCA), N-클로로숙신이미드 (NCS), N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 페닐 (Ph), 프로필 (Pr), 이소-프로필 (i-Pr), 평방인치 당 파운드 (psi), 피리딘 (pyr), 실온 (rt 또는 RT), tert-부틸디메틸실릴 또는 t- BuMe₂Si (TBDMS), 트리에틸아민 (TEA 또는 Et₃N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO), 트리플레이트 또는 CF₃SO₂- (Tf), 트리플루오로 아세트산 (TFA), 1,1'--비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-디온 (TMHD), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 박층 크로마토그래피 (TLC), 테트라히드로퓨란 (THF), 트리메틸실릴 또는 Me₃Si (TMS), p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실 (Ts), N-우레탄-N-카르복시안하이드라이드 (UNCA),. 접두어 노르말 (n), 이소 (i-), 2 차 (sec-), 3 차 (tert-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명명법은, 알킬 부분에 사용될 때 그의 일반 명칭을 갖는다 (J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

본 발명에 포함되고, 본 발명의 범위 내에 있는 대표적인 화합물의 예시는 하기의 표에 제시된다. 하기의 실시예 및 제조법은 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명쾌하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 그의 설명 및 대표예가 된다.

일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 시스템의 명명법의 세대에 대한 Beilstein Institute 의 전산화된 시스템인 AUTONOMTM v.4.0 을 기반으로 한다. 도기된 구조와 해당 구조에 부여한 명칭 사이에 불일치가 있다면, 도시된 구조에 더욱 비중을 둔다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어 굵은 글자 또는 점선으로 표시되어 있지 않으면, 해당 구조 또는 구조의 일부분은 그의 모든 입체화학을 포함하는 것으로 해석된다.

표 I 은 화학식 I 의 예시 화합물들을 도시한다.

[표 I]

본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체에 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로들 중 특히, 연속 (정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효능적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 응답성 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여량 요법을 이용하는 경구형이다.

본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 및 단위 투여량의 형태로 할 수 있다. 약제학적 조성물 및 단위 투여량 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분 (principles) 의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 채용될 의도하는 매일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형물과 같은 고체로, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭서 또는 경구용의 충전된 캡슐과 같은 액체로; 또는 직장내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 채용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 또는 화합물들 (w/w) 을 포함할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태" 는 활성 성분의 고체 및 액체 제형물의 두가지 모두를 포함하는 것을 의도로 하며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직 및 원하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 좌우되는 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.

본원에 사용된 용어 "부형제" 는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그밖에도 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약제학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.

"약제학적으로 허용되는" 은, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그밖에도 바람직하지 않은 것이 아닌, 약제학적 조성물 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도로 허용되는 것이 포함된다.

활성 성분의 "약제학적으로 허용되는 염" 형태는 또한, 처음에는 비-염 형태에는 부재하는 활성 성분에 대한 바람직한 약동학적 특성을 의미할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 어구, 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염" 은, 약제학적으로 허용되고, 본 발명의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염에는 하기한 것이 포함된다: (1) 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3 차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되는 경우 형성되는 염.

고체 형태 제제에는, 분말, 정제, 필, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립이 포함된다. 고체 담체는, 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 봉입 재료로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미세하게 쪼개진 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미세하게 쪼개진 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체에는, 이에 제한되지 않으나, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체 형태 제제는, 활성 성분에 추가하여, 색소, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 당화제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.

액체 제형물이 또한 경구 투여에 적합하고, 에멀전, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형물이 포함된다. 여기에는 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시키려는 의도의 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀전은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 에멀전화제를 포함할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 색소, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 쪼개진 활성 성분을, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 같은 점성질 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여용 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여) 으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비충전 주사기, 소용량 주입물 또는 보존제가 첨가된 다중-투여량 용기에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다. 조성물은, 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀전의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다.

오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예시에는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들어, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트) 가 포함되고, 보존제, 습윤제, 에멀전화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형보조제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 적합한 비히클, 예를 들어 멸균되고 발열원이 없는 물을 이용하여 사용 전 구성하기 위한, 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 팻치로서 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 오일 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 염기를 이용해 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀전화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형물에는, 일반적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트인 풍미화된 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 마름모제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 염기 중에 활성 성분을 함유하는 사탕형 알약; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 마우스워시가 포함된다.

본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제형화될 수 잇다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 성형틀에 부어 냉각시키고, 고형화시킨다.

본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체들을 포함하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당업계에서 적당한 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형물은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프 (metering atomizing spray pump) 를 수단으로 하여 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하는, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는, 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화 (micronization) 에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로 탄소 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 드라이 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 와 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어, 흡입기를 수단으로 분말이 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.

원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 맞춰진 장용 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 지연 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 준수가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물들은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 결합된다. 관심대상의 화합물들은 또한 침투 증강제, 예를 들어, 아존 (1-도데실아자-시클로헵탄-2-온) 과 병용될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술에 의해 또는 주사에 의해 피하층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 멤브레인, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리아세트산에 화합물을 봉입시킨다.

약제학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 하는 적합한 제형물은, 다음 문헌에 기재되어 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. 숙련된 제형과학자는 본 발명의 조성물을, 불안정하게 하거나 또는 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형물을 제공하기 위해 명세서의 교시에 따라 제형물을 개질할 수 있다.

본 발명의 화합물을 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 예를 들어 소소한 수식 (염 제형화, 에스테르화 등) 으로 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 환자에게 최대한의 이익을 제공하도록 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 은 개인에서 질환의 징후를 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우세어 개인의 필요조건에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은, 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 기타 의약, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호성 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여용으로, 1 일 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중 kg 의 매일 투여량이 단독요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 매일 투여량은, 1 일 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg 이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg 이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg 이다. 따라서, 70 kg 성인에 대한 투여에 대해서는 투여량 범위는 1 일 약 7 mg 내지 0.7 g 이다. 매일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 일반적으로 1 일 1 내지 5 회 투여량으로 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다는 더 적은, 더 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환 치료에서 당업자는, 지나친 실험과정 없이도, 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 가늠할 수 있을 것이다.

약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는, 따로따로 나누어진 분량의 제제를 포함하도록 포장된 제제일 수 있고, 예컨대 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 분말이다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 마름모제 자체일 수 있거나, 또는 적당한 갯수의 포장된 형태의 것일 수 있다.

본원에서는 JAK 및/또는 SYK 경로 또는 JAK 또는 SYK 키나아제, 특히 JAK3 의 저해를 표적으로 하는 상태의 치료에 이용하기 위한 신규한 피롤로피라진 유도체가 제공되며, 이는 자가면역 및 염증 질환에 대해 치료용으로 유용하다.

하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 화합물들의 제조 및 생물학적 평가를 설명한다. 하기에 제공된 이들 실시예 및 제조는 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명쾌하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안되고, 단지 그의 설명 및 대표예이다.

실시예

실시예 1.

2-브로모-6-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 에틸 에스테르

플라스크에 20 mL 의 무수 N-메틸피롤리딘을 0℃ 에 충전한 것에 60% NaH (840 mg, 21 mmol) 를 첨가했다. 15 분 동안 교반 후, 에틸 아세토아세테이트 (2.73 g, 10.8 mmol) 를 서서히 첨가했다. 추가로 20 분 교반한 후, 3,5-디브로모-피라진-2-일아민 (5.04 g, 20 mmol) 를 첨가했다. 이어서 반응 용기를 빙욕에서 치우고, 140℃ 에서 3 일 동안 가열했다. 진한 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 및 물로 희석했다. 혼합물을 여과한 후 분배했다. 유기층을 물에 이어 식염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 진한 적색 오일을 수득했다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 헥산: EtOAc) 로 정제하여, 290 mg 의 2-브로모-6-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득했다.

실시예 2.

2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진

2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3b]피라진. 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (400 mg, 2 mmol), 프로프-1-엔-2-일보론산 (190 mg, 2.2 mmol), 칼륨 카르보네이트 (838 mg, 6 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 (249 mg, 0.3 mmol) 를 디옥산 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중에서 조합하고, 105℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 조합한 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 134 mg 를 수득했다.

2-[3-(3,3-디메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-5-H-피롤로[2,3-b]피라진은, 본 실시예에 기재된 일반 과정에 따라 2-브로모-5-H-피롤로[2,3-b]피라진으로부터 제조했다.

실시예 3.

7-요오도-2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진

7-요오도-2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3b]피라진. 2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3b]피라진 (89 mg, 0.56 mmol) 을 DMF (5 mL) 에 용해시키고, 칼륨 히드록사이드 (200 mg) 를 첨가한 후, DMF (1.5 mL) 에 용해시킨 요오드 (199 mg, 0.78 mmol) 를 적가했다. 3 시간 교반 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 추출물을 물에 이어 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거했다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 정제하여 92 mg 를 수득했다.

2-[3-(3,3-디메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-7-요오도-5-H-피롤로[2,3-b]피라진은 본 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 제조하고, 본 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 TIPS 보호했다.

실시예 4.

2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드

2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드. 7-요오도-2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3b]피라진 (154 mg, 0.54 mmol), 팔라듐 아세테이트 (6 mg, 0.03 mmol) 및 잔트포스 (17 mg, 0.03 mmol) 를 DMF/톨루엔 (1:3, 5 mL) 중에서 조합했다. 플라스크를 아르곤으로 2 회 일소한 후, 일산화탄소를 1 분 동안 버블링했다. 이소프로필 아민 (128 mg, 2.16 mmol) 을 첨가하고, 1 시간 동안 100℃ 에서 교반했다. 45 분 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 잔사를 분배하고, 2 회 추출하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 76 mg 를 수득했다.

실시예 5.

2-이소프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드

2-이소프로필-5H-피롤로[2,3b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드. 2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드 (60 mg, 0.25 mmol) 를 에탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐을 첨가했다 (8 mg). 반응 혼합물을 2 시간 동안 55 psi 수소 하에 Parr 수소발생기 상에서 진탕시키고, 셀라이트를 통한 여과를 후속했다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 60 mg 을 수득했다.

실시예 6.

2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (0.62 g, 4 mmol) 의 20 mL 디메틸포름아미드 중 용액을 0℃ 에서 아르곤 분위기 하에 칼륨 히드록사이드 (0.47 g, 8.4 mmol, 분쇄) 로 처리하고, 요오드를 여러 부로 나누어 첨가했다 (1.03 g, 4 mmol). 혼합물을 상온으로 승온시키고, 상기 온도에서 10 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 아황산수소나트륨으로 세척했다. 수층을 에틸 아세테이트로 4 회 세척한 후, 조합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 후속 실시예를 수행했다.

실시예 7.

2-클로로-7-요오도-5-트리이소프로필실라닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진

아르곤 분위기 하에 0℃ 에서 교반 중인 이전 단계로부터의 2-클로로-7-요오도-5H-피롤로[2,3-b]피라진의 30 mL 의 테트라히드로퓨란 중의 용액을 리튬 헥사메틸디실라자이드 (6 mL, 헥산 중 1M, 6 mmol) 로 처리한 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.1 mL, 5.2 mmol) 로 처리했다. 0℃ 에서 30 분 후, 용액을 상온으로 승온시키고, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 물로 2 회, 식염수고 1 회 세척했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 제거하고, 헥산 중 2.5% 에틸 아세테이트를 이용해 결과로서 수득한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여, 2-클로로-7-요오도-5-트리이소프로필실라닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (1.68 g, 두 단계에 걸쳐 95%) 을 제공했다.

실시예 8.

1-(2-클로로-5-트리이소프로필실라닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-올 2-클로로-7-요오도-5-트리이소프로필실라닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (0.56 g, 1.28 mmol) 을 10 mL 의 드라이 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 하에 -78℃ 로 냉각하면서 교반했다. 이소프로필마그네슘 클로라이드와 리튬 클로라이드 (3 mL, 1 M, 3 mmol) 의 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 10 분 후, 순 피발데히드 (0.325 mL, 3 mmol, 증류) 를 한꺼번에 첨가했다. -78℃ 에서 1 시간 후, 반응물은 포화 수성 염화암모늄의 첨가로 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석하고, 상온으로 승온시켰다. 이어서, 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 식염수로 순차적으로 세척했다. 황산마그네슘 상에서 건조 후, 용액을 여과하고, 용매를 제거하고, 후속 단계를 바로 수행했다.

실시예 9.

1-(2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온

이전 실시예로부터의 잔사를 30 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, Dess-Martin 페리도요오디난 (0.76 g) 으로 처리했다. 10 분 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 아황산수소나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨 및 식염수로 순차적으로 세척했다. 황산마그네슘 상의 건조, 여과 및 용매 제거 후, 잔사를 30 mL 의 테트라히드로퓨란에 취하고, 1 M 나트륨 히드록사이드 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 각각 10 방울씩 처리했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2 회, 식염수로 1 회 세척했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 이용해 플래쉬 크로마토그래피한 후, 원하는 1-(2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온 (0.18 g, 연속에 대해 59%) 을 수득했다. 물질들은 고체였다. m.p. 209-210℃.

실시예 10.

1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온

0 내지 5℃ 의, 5-브로모-4,7-디아자인돌 (1.97 g, 9.95 mmol) 의 40 mL 의 디클로로메탄 중의 슬러리에 디에틸알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1.0 M, 30 mL, 30 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (12 mL, 97 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 가열하여 환류하고, 15 시간 동안 교반한 후, 0 내지 5℃ 로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO₃ (40 mL) 를 조심스럽게 첨가하고, 이후 혼합물을 300 mL 의 포화 NaCl 수용액 및 300 mL 의 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 층을 분리했다. 수층을 300 mL 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20 → 60% EtOAc/헥산) 로 2.50 g (89%) 의 1-(2-브로모-5H- 피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온을 오프-화이트 고체로 수득했다.

실시예 11.

1-[2-브로모-5-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸- 프로판-1-온

수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.019 g, 0.48 mmol) 을, 1.5 mL 의 N,N'-디메틸포름아미드 중의 1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온 (0.094 g, 0.33 mmol) 의 교반 용액에 0 내지 5℃ 에서 첨가했다. 버블링하는 황색 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.075 mL, 0.42 mmol) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 탁한 황색 혼합물을 RT 에서 3 시간 동안 교반한 후, 10 mL 의 물 및 10 mL 의 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기층을 2 부의 10 mL 물 및 10 mL 의 포화 NaCl 수용액으로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 오렌지색 오일로 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산) 로 0.129 g (93%) 의 약간 불순한 1-[2-브로모-5-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 황색 오일로서 수득하여, 후속 정제없이 이용했다.

실시예 12.

2-브로모-7-요오도-5-트리이소프로필실라닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진. 2.4g 의 2-브로모-7-요오도-5H- 피롤로[2,3-b]피라진 (7.4mmol, 1 등량) 을 74 mL 의 테트라히드로퓨란에 용해시켰다. 반응 플라스크를 빙욕에서 냉각시키고, 8 ml 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M 헥산 용액, 8 mmol, 1.08 등량) 을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 1.7 ml 트리이소프로필실릴 클로라이드 (7.94 mmol, 1.07 등량) 를 서서히 첨가했다. 1 시간 후, 실온에서 더 많은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.4 ml, 0.4 mmol, 0.05 등량) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.2 ml, 0.9 mmol, 0.12 등량) 를 첨가했다. 추가로 1 시간 후, 반응을 완결했다. 반응 플라스크를 빙욕에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트, 물 및 중탄산나트륨 용액을 첨가했다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1 회 더 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 2.3 g (64%) 의 생성물 및 0.84 g 의 출발 물질 (35%) 을 수득했다.

실시예 13.

1-(2-브로모-5-트리이소프로필실라닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-올. 2.05 g 의 2-브로모-7-요오도-5-트리이소프로필실라닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (4.28 mmol, 1 등량) 을 60 mL 의 드라이 테트라히드로퓨란에 용해시켰다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 아르곤 하에 냉각했다. 1.91 mL 의 부틸 리튬 (2.13 M 헥산 용액, 4.07 mmol, 0.95 등량) 을 첨가했다. 30 초 후, 1.16 mL 의 트리메틸아세트알데히드 (증류, 10.71 mmol, 2.5 등량) 를 신속하게 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 -78℃ 에서 교반한 후, 염화암모늄 용액의 첨가로 켄칭한 후, 실온에서 교반했다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고 층을 분리했다. 수층을 에틸 아세테이트로 1 회 더 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 0.39 g (20%) 의 생성물 및 0.64 g 의 생성물 아세탈 (27%) 을 수득했다. 두 화합물 모두 후속 반응에서 이용했다.

실시예 14

1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온. 0.4 g 의 1-(2-브로모-5-트리이소프로필실라닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-올 (0.9 mmol, 1 등량) 을 9 mL 의 테트라히드로퓨란에 용해시켰다. 1.8 mL 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M THF 용액, 1.8 mmol, 2 등량) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반했다. 2 시간 후, 반응을 완료하고, 물, 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출했다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔사로 증발시켰다.

2.2 mmol 의 출발 화합물의 탈보호의 잔사를 22 mL 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1.02 g Dess-Martin 페리오디난 (2.4 mmol, 1.1 등량) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 시간 후, 반응물을 물, 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트의 첨가로 워크업했다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1 회 더 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 0.53 g (85%) 의 생성물을 수득했다.

실시예 15.

(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헥실)-메타논

2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (104 mg, 0.53 mmol) 의 무수 디클로로메탄 (3 ml) 중 현탁액을 N₂ 하에서 0℃ 로 냉각시켰다. 디에틸 알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1 M, 1.57 ml, 1.57 mmol) 를 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 1-메틸-시클로헥산카르보닐 클로라이드 (844 mg, 5.3 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 로 켄칭했다. 이상성 용액을 농축하고, 잔류 수용액을 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출했다. 유기층을 수집하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 녹색을 띤 오일을 수득했다. 잔사를, 헥산 중 20 내지 50% EtOAc 를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 144 mg (85%) 의 (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헥실)-메타논을 연황색 고체로 수득했다. MP 198 내지 199℃, M+H = 322.

실시예 16.

칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로퓨란 중 1.0 M, 45.6 mL, 45.6 mmol) 를, 60 mL 의 테트라히드로퓨란 중 3,5-비스-트리메틸실라닐에티닐-피라진-2-일아민 (4.36 g, 15.2 mmol) 의 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고, 15 시간 동안 교반하고, RT 로 냉각시킨 후, 100 mL 의 물로 처리했다. 결과로서 수득한 혼합물을 250 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 200 mL 의 에틸 아세테이트 및 100 mL 의 물로 헹궜다. 여과액 층을 분리하고, 유기층을 2 부의 200 mL 물 및 200 mL 의 포화 NaCl 수용액으로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여, 0.911 g (42%) 의 2-에티닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 불순한 브라운 고체로 수득하여, 추가 정제없이 사용했다.

실시예17.

1-(2-에티닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온

디에틸알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1.0 M, 19.1 mL, 19.1 mmol) 을, 25 mL 의 디클로로메탄 중의 불순한 2-에티닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (0.911 g, 6.36 mmol) 의 현탁액에 0 내지 5℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (7.8 mL, 63.6 mmol) 를 서서히 첨가했다. 혼합물을 가열하여 환류하고, 6 시간 동안 교반한 후, 0 내지 5℃ 로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL) 를 조심스럽게 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 물로 헹궜다. 여과액 층을 분리하고, 수층을 250 mL 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20 → 60% EtOAc/헥산) 로 0.180 g (12%) 의 1-(2-에티닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온을 브라운 고체로 수득했다.

실시예19.

1-[2-(1-히드록시-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온:

단계 1

1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온 (1.5 g, 5.3 mmol) 을 18 ml 톨루엔에 부분적으로 용해시키고, 에틸렌 글리콜 (0.9 ml, 15.9 mmol) 및 이어서 p-톨루엔술폰산 히드레이트를 첨가했다. 혼합물을 결합된 Dean-Stark-유형 트랩으로 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄 용액, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 1.44g (83%) 의 2-브로모-7-(2-tert-부틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 수득했다.

단계 2

2-브로모-7-(2-tert-부틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (0.2 g, O.61 mmol) 을 6 ml 테트라히드로퓨란에 용해시켰다. 수소화나트륨 (49 mg, 1.22 mmol, 60% 미네랄 오일 현탁액) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시키고, 부틸 리튬 (0.37 ml, 0.92 mmol, 2.5 M 헥산 용액) 을 서서히 첨가했다. 5 분 후, 아세트알데히드 (85 ㎕, 1.52 mmol) 를 첨가했다. 추가 1 시간 후, 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1 회 더 추출했다. 조합한 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여, 109 mg (61%) 의 1-[7-(2-tert-부틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-에탄올을 수득했다. (M+H)+ = 292.

단계 3

1-[7-(2-tert-부틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-에탄올 (105 mg, 0.36 mmol) 을 4 mL 의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 3 M 염산 (1.2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 중탄산나트륨 용액의 첨가로 중화하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가했다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1 회 더 추출했다. 조합한 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄) 으로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 65 mg (73%) 의 생성물을 수득했다. MP = 152 내지 155℃, (M+H)+ = 248.

본 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 다음을 제조했다: 1-[2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온. 단계 2 에서 이소부티르알데히드를 아세트알데히드에 대해 치환. MP = 148 내지 150℃, (M+H)+ = 276. 7-(2,2-디메틸-프로피오닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 이소프로필아미드. 단계 2 에서 이산화탄소를 아세트알데히드에 대해 치환. 이어서, 본 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라, 이소프로필아민을 이용해, 단계 3 을 계속함. MP = 206 내지 208℃, (M+H)+ = 289. 1-(2-아세틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온. 단계 3 의 생성물을 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 Dess-Martin 페리오디난으로 처리했다. MP = 221 내지 223℃, (M+H)+ = 246.

1-(2-이소부티릴-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온. 1-[2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 Dess-Martin 페리오디난으로 처리했다. MP = 233 내지 235℃, (M+H)+ = 274.

1-[2-(히드록시-o-톨릴-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온. 단계 2 에서 o-톨루알데히드를 아세트알데히드에 대해 대체했다. MP = 181 내지 183℃, (M+H)+ = 324.

1-[2-(히드록시-페닐-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온. 단계 2 에서 벤즈알데히드를 아세트알데히드에 대해 대체했다. MP = 168 내지 170℃, (M+H)+ = 310.

2,2-디메틸-1-[2-(2-메틸-벤조일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로판-1-온. 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 1-[2-(히드록시-o-톨릴-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 Dess-Martin 페리오디난으로 처리했다. MP = 152 내지 154℃, (M+H)+ = 322.

1-(2-벤조일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온. 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 1-[2-(히드록시-페닐-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 Dess-Martin 페리오디난으로 처리했다. MP = 190 내지 192℃, (M+H)+ = 308.

1-[2-(히드록시-피리딘-4-일-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온. 단계 2 에서 4-피리딘카르복스알데히드를 아세트알데히드에 대해 대체했다. MP = 189.1 내지 194.9℃, (M+H)+ = 311.

1-[2-(히드록시-피리딘-3-일-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온. 단계 2 에서 3-피리딘카르복스알데히드를 아세트알데히드에 대해 대체했다. MP = 192 내지 194℃, (M+H)+ = 311.

2,2-디메틸-1-[2-(피리딘-4-카르보닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로판-1-온. 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 1-[2-(히드록시-피리딘-4-일-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 Dess-Martin 페리오디난으로 처리했다. MP = 218 내지 220℃, (M+H)+ = 309.

2,2-디메틸-1-[2-(피리딘-3-카르보닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로판-1-온. 실시예에 기재된 일반적인 과정에 따라 1-[2-(히드록시-피리딘-3-일-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 Dess-Martin 페리오디난으로 처리했다. MP = 218 내지 220℃, (M+H)+ = 309.

실시예 20.

(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헵틸)-메타논

2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (100 mg, 0.505 mmol) 의 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중 현탁액을 N₂ 하에 0℃ 로 냉각시켰다. 디에틸 알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1 M, 1.50 ml, 1.50 mmol) 를 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 1-메틸-시클로헵탄카르보닐 클로라이드 (882 mg, 5.05 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 로 켄칭했다. 이상성 용액을 농축하고, 잔류 수용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 수집하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 연한 브라운 고체를 수득했다. 잔사를 헥산 중 19 내지 74% EtOAc 을 용출액으로 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 55 mg (32%) 의 (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헵틸)-메타논을 백색 고체로 수득했다. MP 197.7 내지 198.2℃, M+H = 336.

실시예 21.

4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥산카르보닐 클로라이드

4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥산카르복실산 (1.71 g, 6.89 mmol) 의 티오닐 클로라이드 (10 ml) 중 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 고진공 상에서 농축하여 1.84 g (99%) 의 4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥산카르보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득했다.

실시예 22.

(4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논

2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진 ( 531 mg, 2.68 mmol) 및 4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥산카르보닐 클로라이드 (2.15 g, 8.05 mmol) 의 무수 톨루엔 (16 ml) 중 용액을 Et₂AlCl (헥산 중 1 M, 5.36 ml, 5.36 mmol) 을 적가하여 처리했다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO₃ 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출했다. 유기층을 수집하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 진한 브라운 오일을 수득했다. DCM 중 0 내지 50% Et₂O 를 용출액으로 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 205 mg (18%) 의 (4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논을 연황색 고체로서 수득했다. M-H = 426.

실시예 23.

(4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논

(4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논 (13 mg, 0.03 mmol), KOH (1 mg, 0.02 mmol) 및 10% Pd/C (10 mg) 의 EtOH (8 ml) 중 용액을 2 일 동안 H₂ 분위기 (1 atm) 하에서 수소첨가했다. 반응 혼합물을 THF 및 DCM 을 이용하여 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 백색 고체로 농축하고, 이를 DCM 중 0 내지 70% Et₂O 를 용출액으로 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 9 mg (82%) 의 (4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논을 백색 고체로 수득했다. M+H = 350.

JAK 검정 정보

야누스 키나아제 ( JAK ) 저해의 IC ₅₀ 의 측정:

사용한 효소 및 펩티드 기질은 하기에 기재한다:

JAK1: Invitrogen 의 재조합 인간 키나아제 도메인 (Cat # PV4774)

JAK3: 제조하거나 또는 Millipore 의 재조합 인간 키나아제 도메인 (Cat # 14-629)

JAK2: Millipore 의 재조합 인간 키나아제 도메인 (Cat # 14-640)

기질: 다음의 펩티드 기질의 서열을 가진 JAK1 의 활성화 루프로부터 유도된 N-말단이 바이오틴화된 14-머 펩티드: 바이오틴-KAIETDKEYYTVKD

이용한 검정 조건은 하기에 기재한다:

검정 완충액: JAK 키나아제 완충액: 5O mM Hepes [pH 7.2], 1O mM MgCl₂, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA. 검정은 본 완충액에서 수행한다.

검정 포맷: 모든 세 JAK 키나아제의 키나아제 활성은 미량의 ³³P-ATP 를 이용하는 방사활성의, 종말점 검정을 이용해 측정한다. 검정은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행한다.

실험 방법:

모든 농도는 반응 혼합물에서 최종적인 것이며, 모든 인큐베이션은 실온에서 수행한다. 검정 단계는 하기에 기재한다:

화합물들은 일반적으로 1 mM 인 10x 출발농도에서 100% DMSO 에 일련으로 희석한다. 반응물 중 DMSO 의 최종 농도는 10% 이다. 화합물들은 효소 (0.5 nM JAK3 (시판되어 입수가능), 0.2 nM JAK3 (제조함), 1 nM JAK2, 5 nM JAK1) 와 함께 10 분 동안 미리 인큐베이션한다. 두 기질 (JAK 키나아제 완충액 중에 미리 혼합한 ATP 및 펩티드) 의 칵테일의 첨가로 반응을 개시한다. JAK2/JAK3 검정에서, ATP 및 펩티드는 각각 1.5 uM 및 5O uM 의 농도로 사용된다. JAK1 검정은 1O uM 의 ATP 농도 및 50 uM 의 펩티드 농도에서 수행된다. JAK2 및 JAK3 에 대한 검정 시간은 20 분이다. JAK1 검정은 40 분 동안 수행한다. 모든 세 효소를 이용하여, 반응들은 0.5 M EDTA 를 최종 농도 10O mM 가 되도록 첨가하여 종결한다.

25 ul 의 종결된 반응물들은, 96-웰 1.2 um MultiScreen-BV 필터 플레이트 중의, 5O mM 의 EDTA 를 포함하며, MgCl₂ 및 CaCl₂ 가 없는 1x 포스페이트 완충 식염수 중의 스트렙타비딘-코팅된 세파로오스 비드의 7.5% (v/v) 슬러리 150 ul 에 이동시킨다. 30 분 인큐베이션 후, 비드를 진공 하에 하기 완충액으로 세척했다.

200 ul 의 2M NaCl 로 3 내지 4 회 세척.

200 ul 의 2M NaCl 및 1% (v/v) 인산으로 3 내지 4 회 세척.

물로 1 회 세척.

세척한 플레이트는 1 내지 2 시간 동안 60℃ 오븐에서 건조시킨다. 70 ul 의 Microscint 20 신틸레이션액을 필터 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 30 분 이상의 인큐베이션 후, 방사활성 카운트를 Perkinelmer 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터에서 측정했다.

대표적인 IC₅₀ 결과들은 하기 표 II 에 제시한다:

[표 II]

SYK 검정 정보

비장 타이로신 키나아제 ( SYK ) 저해의 IC ₅₀ 의 측정:

SYK 키나아제 검정은 96 웰 플레이트 포맷에 맞춘 표준 키나아제 검정이다. 본 검정은 10 하프 로그 (half log) 희석 및 40 μL 반응 부피를 나타내는 8 개의 시료를 이용한 IC₅₀ 측정용 96-웰 포맷에서 수행한다. 검정은, 자연 발생적인 포스포 수용자 컨센서스 서열로부터 유도된 N-말단 바이오틴화 펩티드 기질 (Biotin-11 aa DY*E) 에 대해 방사성표지된 ³³P ATP 의 혼입을 측정한다. 포스포릴화 생성물은 EDTA 와의 반응의 종결 및 스트렙타비딘 코팅된 비드의 첨가시 검출되었다. 대표적인 결과는 상기 표 II 에 있다.

검정 플레이트: 96-웰 MultiScreen 0.65 um 필터 플레이트 (Millipore 카탈로그 번호: MADVNOB10)

스트렙타비딘 코팅된 비드: Streptavidin Sepharose TM, 5O mM EDTA/PBS 중희석된 (1:100) 현탁액 5.O mL (Amersham, 카탈로그 번호: 17-5113-01)

화합물: 100% 디메틸술폭시드 (DMSO) 중의 10 mM, 최종 농도: 10% DMSO 중 화합물 0.003 내지 10O uM

효소: 비장 타이로신 키나아제 aa 360 내지 635 의 SYK RPA 정제된, 절단 구축물, 원액 용액 1 mg/mL, MW: 31.2 KDa, 최종 농도:0.0005 μM.

펩티드 1: 바이오틴화 펩티드는 자연 발생적인 포스포-수용자 컨센서스 서열로부터 유도됨 (바이오틴-EPEGDYEEVLE), QCB 에서 특별 주문함, 원액 용액 2O mM, 최종 농도: 5.0 μM.

ATP: 아데노신-5'-트리포스페이트 20 mM, (ROCHE 카탈로그 번호: 93202720), 최종 농도: 20μM

완충액: HEPES: 2-히드록시에틸 피페라진-2-에탄술폰산 (Sigma, 카탈로그 번호: H-3375) 최종 농도: 5O mM HEPES pH 7.5

BSA: 최종 농도 0.1% 로 희석한, 우태아 혈청 알부민 분획 V, 지방산 없음 (Roche Diagnostics GmbH, 카탈로그 번호 9100221)

EDTA: EDTA 원액 용액 500 mM, (GIBCO, 카탈로그 번호: 15575-038) 최종 농도: 0.1 mM

DTT: 1,4-디티오트레이톨 (Roche Diagnostics GmbH, 카탈로그 번호: 197777), 최종 농도: 1 mM

MgCl₂ x 6H₂O: MERCK, 카탈로그 번호: 105833.1000, 최종 농도: 1O mM

검정 희석 완충액 (ADB): 50 mM HEPES, O.1 mM EGTA, 0.1 mM Na 바나데이트, 0.1 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 0,1% BSA, pH 7.5

비드 세척 완충액: 2M NaCl+ 1% 인산이 있는 10 g/L PBS (포스페이트 완충 식염수).

실험 방법:

40μL 부피에서, 26μL 의 ADB 희석된, 정제 재조합 인간 SYK360-635 [0.5 nM] 을 [10%] DMSO 중의 시험 화합물의 10X 농축물 [일반적으로 1OOμM 내지 0.003μM] 4 μL 와 혼합하고, 혼합물을 10 분 동안 RT 에서 인큐베이션했다.

키나아제 반응은 DYE 펩티드 기질 [0 또는 5 μM], ATP [20 μM] 및 ³³PγATP [2μCi/rxn] 를 함유하는 1OμL 4x 기질 칵테일의 첨가로 개시했다. 30℃ 에서의 15 분 동안의 인큐베이션 후, 반응은, 25μL 의 반응 시료를, PBS 중에 200μL 5mM EDTA 및 20% 스트렙타비딘 코팅된 비드를 포함하는 96 웰 0.65μm Millipore MADVNOB 멤브레인/플레이트에 옮겨 종결했다.

결합하지 않은 방사핵종들은 진공 하에 3 x 250μL 2M NaCl; 2 x 250 μL 2M NaCl + 1% 인산; 1 x 250 μL H₂O 로 세척했다. 최종 세척 후, 멤브레인/플레이트를 어댑터 플레이트로 옮기고, 15 분 동안 60℃ 에서 가열하고, 50 μL 신틸레이션 칵테일을 각 웰에 첨가하고, 4 시간 후 방사활성의 양을 탑 카운터에서 카운팅했다.

백분율 저해율은 저해받지 않은 효소 비율을 근거로 계산했다:

저해율% = 100 / (1 + (IC₅₀/저해 농도)ⁿ)

IC₅₀ 는 XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK) 를 이용해 맞춘 비선형적 곡선을 이용하여 계산했다.

상기한 본 발명은 명쾌함 및 이해를 목적으로 설명 및 실시예를 수단으로 하여 상세하게 기재되었다. 당업자에게는 첨부된 청구의 범위의 범위 내에서 변경 및 개질이 가능하다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 상기한 명세서는 설명을 의도로 한 것이며, 제한을 의도한 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기한 명세서를 참조로 결정될 것이 아니라, 청구항들이 목적하고자 하는 것의 등가물의 전체 범위를 포괄하여, 하기에 첨부한 특허청구범위를 참조하여 결정되어야 할 것이다.

본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는, 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 언급된 것과 마찬가지의 범위로, 임의의 목적을 위해 본원에 그의 전체가 참고문헌으로 포함된다.

Claims

화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:

식 중:
R 은 R¹, R², R³ 또는 R⁴ 이고;
R¹ 은, 하나 이상의 R^1a 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R^1a 는 R^1b 또는 R^1c 이고;
R^1b 는 할로겐, 옥소, 히드록시 또는 -CN 이고;
R^1c 는 -C(=O)O(R^1f), -C(=O)(CH₂)_m(R^1e), -O(CH₂)_m(R^1e), -S(R^1f), -S(O)₂(R^1f), 또는 -S(=O)(R^1f) 이거나, 하나 이상의 R^1d 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아미도, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로 알킬옥시 또는 헤테로시클로알킬옥시이고;
R^1d 는 H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알콕시 또는 저급 할로알킬이고;
R^1e 는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R^1f 는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
R² 는 N(R^2a)₂ 이고;
각 R^2a 는 독립적으로 H 또는 R^2b 이고;
각 R^2b 는 독립적으로, 하나 이상의 R^2c 로 치환된, 저급 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로 시클로알킬 알킬렌이고;
R^2c 는 R^2d 또는 R^2e 이고;
R^2d 는 할로겐, 옥소 또는 히드록시이고;
R^2e 는 -N(R^2g)₂, -C(=O)(R^2g), -C(=O)O(R^2g), - C(=O)N(R^2g)₂, -N(R^2g)C(=O)(R^2g), -S(=O)₂(R^2g), -S(O)₂N(R^2g)², 하나 이상의 R^2f 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각 R^2f 는 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬이고;
각 R^2g 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 페닐이고;
R³ 은 -C(=O)R^3a 이고;
R^3a 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 N(R^3b)₂ 이고;
각 R^3b 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R⁴ 는 -O(R^4a) 이고;
R^4a 는 H 또는 R^4b 이고;
R^4b 는, 하나 이상의 R^4c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴이고;
R^4c 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;
Q⁴ 는 Q^4a 또는 Q^4b 이고;
Q^4a 는 H, 히드록시, 시아노 또는 할로겐이고;
Q^4b 는, 하나 이상의 Q^4c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 히드록시알킬, 아미노, 또는 저급 할로알킬이고;
Q^4c 는 Q^4d 또는 Q^4e 이고;
각 Q^4d 는 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 시아노이고;
각 Q^4e 는 독립적으로, 하나 이상의 Q^4f 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로 알킬 또는 헤테로아릴이고;
각 Q^4f 는 독립적으로 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 옥소, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬 또는 아미노이고;
단, R 이 R⁴ 이고, R⁴ 는 -O(R^4a) 이고, R^4a 는 H 이고, Q⁴ 는 Q^4a 인 경우, Q^4a 는 H 이 아님.
제 1 항에 있어서, R 이 R¹ 인 화합물.
제 2 항에 있어서, R¹ 은 저급 알킬, 바람직하게는 tert-부틸인 화합물.
제 2 항에 있어서, R¹ 은 시클로알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서, R 은 R² 이고, R² 는 NH(R^2a) 이고, R^2a 는 R^2b 이고, 바람직하게는 R^2b 는 저급 알킬인 화합물.
하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-3-메틸-부탄-1-온;
5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드;
2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드;
2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드;
2-이소프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 이소프로필아미드;
1-(2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;
(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헥실)-메타논;
1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-(2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;
(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로펜틸)-메타논;
1-(2-에티닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-(2-에틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-3-페닐-프로판-1-온;
1-[2-(1-히드록시-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-[2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-[2-(히드록시-o-톨릴-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-[2-(히드록시-페닐-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-[2-(히드록시-피리딘-4-일-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-[2-(히드록시-피리딘-3-일-메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;
(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-((3aS,6aS)-1-메틸-옥타히드로-펜탈렌-1-일)- 메타논;
(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-((1S,2S)-1,2-디메틸-시클로펜틸)-메타논;
(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헥실)-메타논;
(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로펜틸)-메타논;
(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-(1-메틸-시클로헵틸)-메타논;
아다만탄-1-일-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논;
(4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논;
(4-벤질옥시-1-메틸-시클로헥실)-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메타논;
1-(2-에티닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-(2-이소프로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온;
1-(2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온; 및
1-(2-브로모-5H-피롤로[2,3-δ]피라진-7-일)-3-메틸-부탄-1-온.
화학식 I' 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:

식 중:
R 은 R¹, R², R³ 또는 R⁴ 이고;
R¹ 은, 하나 이상의 R^1a 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R^1a 는 R^1b 또는 R^1c 이고;
R^1b 는 할로겐, 옥소, 히드록시 또는 -CN 이고;
R^1c 는 -C(=O)O(R^1f), -C(=O)(CH₂)_m(R^1e), -O(CH₂)_m(R^1e), -S(R^1f), -S(O)₂(R^1f), 또는 -S(=O)(R^1f) 이거나, 하나 이상의 R^1d 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아미도, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로 알킬옥시 또는 헤테로시클로알킬옥시이고;
R^1d 는 H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알콕시 또는 저급 할로알킬이고;
R^1e 는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R^1f 는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
R² 는 N(R^2a)₂ 이고;
각 R^2a 는 독립적으로 H 또는 R^2b 이고;
각 R^2b 는 독립적으로, 하나 이상의 R^2c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬렌이고;
R^2c 는 R^2d 또는 R^2e 이고;
R^2d 는 할로겐, 옥소 또는 히드록시이고;
R^2e 는 -N(R^2g)₂, -C(=O)(R^2g), -C(=O)O(R^2g), -C(=O)N(R^2g)₂, -N(R^2g)C(=O)(R^2g), -S(=O)₂(R^2g), -S(O)₂N(R^2g)₂, 하나 이상의 R^2f 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로 시클로알킬이고;
각 R^2f 는 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬이고;
각 R^2g 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 페닐이고;
R³ 은 -C(=O)R^3a 이고;
R^3a 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 N(R^3b)₂ 이고;
각 R^3b 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R⁴ 는 -O(R^4a) 이고;
R^4a 는 H 또는 R^4b 이고;
R^4b 는, 하나 이상의 R^4c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴이고;
R^4c 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;
Q⁴ 는 Q^4a 또는 Q^4b 이고;
Q^4a 는 할로겐이고;
Q^4b 는, 하나 이상의 Q^4c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 히드록시알킬, 아미노, 또는 저급 할로알킬이고;
Q^4c 는 Q^4d 또는 Q^4e 이고;
각 Q^4d 는 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 시아노이고;
각 Q^4e 는 독립적으로, 하나 이상의 Q^4f 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각 Q^4f 는 독립적으로 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 옥소, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록 시알킬 또는 아미노이고;
단, R 가 R⁴ 이고, R⁴ 는 -O(R^4a) 이고, R^4a 는 H 이고, Q⁴ 는 Q^4a 인 경우, Q^4a 는 H 가 아님.
화학식 II 의 화합물:

식 중:
R¹ 은, 하나 이상의 R^1a 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R^1a 는 R^1b 또는 R^1c 이고;
R^1b 는 할로겐, 옥소, 히드록시 또는 -CN 이고;
R^1c 는 -C(=O)O(R^1f), -C(=O)(CH₂)_m(R^1e), -O(CH₂)_m(R^1e), -S(R^1f), -S(O)₂(R^1f) 또는 -S(=O)(R^1f) 이거나, 하나 이상의 R^1d 로 임의 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아미도, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로 알킬옥시 또는 헤테로시클로알킬옥시이고;
R^1d 는 H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알콕시 또는 저급 할로알킬이고;
R^1e 는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R^1f 는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
Q⁴ 는 제 1 항 또는 제 7 항에서 정의됨.
화학식 III 의 화합물:

식 중:
R^2b 는 독립적으로, 하나 이상의 R^2c 로 임의 치환된, 저급 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬렌이고;
R^2c 는 R^2d 또는 R^2e 이고;
R^2d 는 할로겐, 옥소 또는 히드록시이고;
R^2e 는 -N(R^2g)₂, -C(=O)(R^2g), -C(=O)O(R^2g), -C(=O)N(R^2g)₂, -N(R^2g)C(=O)(R^2g), -S(=O)₂(R^2g), -S(O)₂N(R^2g)₂, 하나 이상의 R^2f 로 임의 치환된,저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각 R^2f 는 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬이고;
각 R^2g 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 페닐이고;
Q⁴ 는 제 1 항 또는 제 7 항에서 정의됨.
치료 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 또는 자가면역 상태의 치료 방법.
치료 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증 상태의 치료 방법.
치료 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 T-세포 증식 장애의 저해 방법으로서, 바람직하게는 상기 증식 장애가 암인 방법.
염증 장애 또는 자가면역 장애의 치료용 의약 제조에서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 장애 또는 자가면역 장애 치료용인 화합물.
상기 기재된 본 발명.