KR20130018779A - 피롤로피라진 키나아제 억제제 - Google Patents

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요하네스 코넬리우스 헤르만
라마 케이 콘드루
얀 로우
스티븐 엠 린치
티모시 디 오웬스
마이클 소쓰
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은, JAK 및 SYK를 억제하고 자가 면역 질환 및 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 화학식 I의 신규 피롤로피라진 유도체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00218

상기 식에서,
변수 n, p, q, Q, X, X' 및 Y는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.

Description

피롤로피라진 키나아제 억제제{PYRROLOPYRAZINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 JAK 및 SYK 저해제이고, JAK3를 선택적으로 저해하고, 자가 면역성 및 염증 질환 치료에 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 인간 효소들의 가장 큰 패밀리들 중 하나를 구성하며, 단백질에 포스페이트기를 추가하여 다수의 상이한 신호전달 프로세스를 조절한다; 특히 티로신 키나아제는 티로신 잔기의 알코올 부분의 단백질을 인산화한다. 티로신 키나아제 패밀리에는, 세포 성장, 이동 및 분화를 조절하는 구성원들이 포함된다. 비정상적인 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증 질환을 포함하는 다양한 인간 질환에 영향을 준다. 단백질 키나아제는 세포 신호전달의 중요한 조절자이기 때문에, 이들은 키나아제 활성의 소분자 저해제로 세포 기능 조절을 위한 수단을 제공하며, 따라서 좋은 약물 고안 표적자가 된다. 키나아제 매개성 질환 프로세스의 치료에 추가하여, 키나아제 활성의 선별적이고 효능있는 저해제는 또한 세포 신호전달 프로세스의 탐구 및 치료 관심대상의 기타 세포 표적의 동정에 유용하다.
JAK(야누스 키나아제; JAnus Kinase)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함하는 세포질 단백질 티로신 키나아제의 패밀리이다. 각각의 JAK는 별개의 사이토카인 수용체의 세포질 내 부분과 우선적으로 회합한다(문헌[Annu. Rev. Immunol. 16(1998), pp. 293-322]). JAK는 리간드 결합 후 활성화되고, 자체로 내재성 키나아제 활성이 전혀 없는 사이토카인 수용체를 인산화함으로써 신호전달을 개시한다. 상기 인산화는 STAT 단백질(신호 전달자 및 전사 활성화제)로 공지된 다른 분자들에 대한 수용체 위에 도킹 부위를 만들어내고, 인산화된 JAK는 각종 STAT 단백질에 결합한다. STAT 단백질 또는 STAT 는, 티로신 잔기의 인산화에 의해 활성화되는 DNA 결합 단백질로, 신호전달 분자 및 전사 인자로서 기능하고, 궁극적으로는 사이토카인-응답성 유전자의 프로모터에 존재하는 특이적인 DNA 서열에 결합한다(문헌[Leonard 등, (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888]).
JAK/STAT 신호전달은 알레르기, 천식, 자가면역성 질환, 예컨대 이식(동종이식편) 거부, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증과 같은 다수의 비정상적 면역 응답성에서의 매개뿐만 아니라 고형 및 혈액학적 악성 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종에서 중요하다.
따라서, JAK 및 STAT는 다중적인 잠재적 신호전달 경로의 구성원이며(문헌[Oncogene 19(2000), pp. 5662-5679]), 다른 신호전달 경로를 방해하지 않고 JAK-STAT 경로의 한 구성원만을 특이적으로 표적으로 삼기에는 어려움을 나타낸다.
JAK3를 포함하는 JAK 키나아제들은, 소아암의 가장 흔한 형태인 급성 골수성 백혈병이 있는 아동으로부터의 1차적 백혈구 세포에서 풍부하게 발현되고, 연구진들은 세포 사멸을 조절하는 시그널이 있는 특정 세포에서의 STAT 활성화를 연관지었다(문헌[Demoulin 등, (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6]; [Jurlander 등, (1997), Blood. 89:4146-52]; [Kaneko 등.,(1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193]; 및 [Nakamura 등, (1996), J. Biol. Chem. 271 : 19483-8]). 이들은 또한 림프구 분화, 기능 및 생존에 중요하다는 것이 공지되어 있다. JAK3는 특히 림프구, 마크로파지 및 비만 세포의 기능에서 핵심적인 역할을 한다. 상기 JAK 키나아제의 중요성을 부여하는, JAK3에 대해 선별적인 것을 포함하여, JAK 경로를 조절하는 화합물들은, 림프구, 마크로파지 또는 비만 세포의 기능이 수반되는 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다(문헌[Kudlacz 등, (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian(2003) Science 302:875-878]). JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나아제, 특히 JAK3 키나아제의 조절이 치료면에서 유용한 것으로 간주되는 상태에는, 백혈병, 림프종, 이식 거부(예를 들어, 췌도 이식 거부, 골수 이식 적용(예를 들어, 이식편 대 숙주 질환(graft-versus-host disease)), 자가면역성 질환(예를 들어, 당뇨), 및 염증(예를 들어, 천식, 알레르기성 반응)이 포함된다. JAK3의 저해로 이득이 될 수 있는 상태는 하기에 더욱 상세하게 논의된다.
그러나, JAK1, JAK2 및 Tyk2의 상대적으로 아주 흔한 발현과는 대조적으로, JAK3의 발현은 더욱 제한적이고 조절되는 것이다. 일부 JAK(JAK1, JAK2, Tyk2)가 각종 사이토카인 수용체에 의해 이용되는 반면, JAK3는 그의 수용체에 γc를 포함하는 사이토카인에 의해서만 이용된다. 따라서, JAK3는, 수용체가 공통되는 감마 사슬을 이용하도록 되어 있는 것으로 나타난 다음과 같은 사이토카인에 대한 사이토카인 신호전달에 관여한다; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21. JAK1은, 다른 것들보다도 특히, 사이토카인 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21에 대한 수용체와 상호작용을 하고, JAK2은, 다른 것들보다도 특히, IL-9 및 TNF-알파에 대한 수용체와 상호작용한다. 그들의 수용체에 대한 특정 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)의 결합시, 수용체 올리고머화가 일어나, 회합된 JAK 키나아제의 세포질 꼬리가 근접하게 되고 JAK 키나아제 상의 티로신 잔기의 트랜스-인산화를 촉진하게 된다. 상기 트랜스-인산화는 JAK 키나아제의 활성화를 초래한다.
동물 실험들은 JAK3가 B 및 T 림프구 성숙화에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라, JAK3은 T 세포 기능 유지에 구성요소로 필요하다는 것을 시사했다. 상기 신규한 메커니즘을 통한 면역 활성의 조절은 이식 거부 및 자가 면역 질환과 같은 T 세포 증식 장애의 치료에 유용한 것을 밝힐 수 있다.
특히, JAK3은 다양한 생물학적 프로세스에 관여한다. 예를 들어, IL-4 및 IL-9에 의해 유도되는 쥐과 동물 비만 세포의 증식 및 생존은 JAK3- 및 감마 사슬-신호전달에 좌우되는 것으로 나타났다(문헌[Suzuki 등, (2000), Blood 96: 2172-2180]). JAK3은 또한 IgE 수용체-매개 비만 세포 세포 탈과립화 응답성에서 중요한 역할을 하고(문헌[Malaviya 등, (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813]), JAK3 키나아제의 저해는 과민증을 포함하는 타입 I 과감작 반응을 방지하는 것으로 나타났다(문헌[Malaviya 등, (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038]). JAK3 저해는 또한 동종이식편 거부에 대한 면역 억제를 초래하는 것으로 나타났다(문헌[Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33: 3268-3270]). JAK3 키나아제는 또한 류마티스 관절염의 초기 및 말기 단계(문헌[Muller-Ladner 등, (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901]); 가족성 근위축성 측삭경화증(문헌[Trieu 등, (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25]); 백혈병(문헌[Sudbeck 등, (1999), Clin. Canceer Res. 5: 1569-1582]); T-세포 림프종의 한 형태인 균상 식육종(문헌[Nielsen 등, (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769]); 및 비정상적 세포 성장(문헌[Yu 등, (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone 등, (1999), Immunity 10: 105-115])에 수반되는 메커니즘에 관여하는 것으로 나타났다.
JAK3 저해제는 장기 이식, 이종 장기 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 I 형 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론 병, 알츠하이머 병, 백혈병 및 면역억제가 필요한 기타 증상들에 대한 면역억제제로서의 유용한 요법이다.
JAK3의 비-조혈성 발현은 또한, 그의 기능적 유의성이 아직 밝혀지지 않았음에도 불구하고, 보고된 바 있다(문헌[J. Immunol. 168(2002), pp. 2475-2482]). SCID에 대한 골수 이식이 치유성이기 때문에(문헌[Blood 103(2004), pp. 2009-2018]), JAK3가 기타 조직 및 장기에서 쓸모없지 않은 필수적인 기능을 갖는 것으로 보이지는 않는다. 이에, 면역억제 약물의 다른 표적들과는 대조적으로, JAK3의 제한적인 분포는 관심을 불러일으킨다. 면역 시스템으로 제한되는 발현을 가진 분자 표적에 작용하는 약제들은 최적의 효능:독성 비율로 유도할 것이다. 따라서, JAK3을 표적으로 하는 것은 이론적으로, 해당 세포 집단을 벗어나서는 전혀 영향을 주지 않고, 필요한 곳(즉, 면역 응답성에 활발하게 참여하는 세포)에 면역 억제성을 제공한다. 각종 STAT -/- 계열에서 결함이 있는 면역 응답성이 보고된 바 있기는 하지만(문헌[J. Investig. Med. 44(1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997), pp. 233-239]), STAT의 범적 분포 및 상기 분자들에는 소형 분자 저해제로 표적화 될 수 있는 효소 활성이 결핍되어 있다는 사실은, 면역억제에 대한 주 표적으로서의 그의 비선별성에 기여한다.
SYK(비장 티로신 키나아제)는 BCR 신호전달을 통한 B-세포 활성화에 핵심적인 비-수용체 티로신 키나아제이다. SYK는 인산화된 BCR에 대한 결합시 활성화되고, 이에 따라 BCR 활성화 후 초기 신호전달 이벤트가 개시된다. SYK 결핍 마우스는 B-세포 발생에서의 조기 차단이 나타난다(문헌[Cheng 등, Nature 378: 303, 1995]; [Turner 등, Nature 378: 298, 1995]). 따라서, 세포에서의 SYK 효소 활성의 저해는, 자가 항체 생산에 대한 그의 유효성을 통해 자가면역성 질환에 대한 치료로서 제안된다.
BCR 신호전달 및 B-세포 활성화에서의 SYK의 역할에 추가하여, 이는 FcεRI 매개성 비만 세포 탈과립화 및 에오시노필 활성화에서 중요한 역할을 한다. 따라서, SYK는 천식을 포함하는 알레르기 장애에 연루되어 있음이 시사된다(문헌[Wong 등의 Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004에서 개요함]). SYK는 SH2 도메인을 통해 FcεRI의 인산화된 감마 사슬에 결합하고, 하류방향 신호전달에 핵심적이다(문헌[Taylor 등, Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995]). SYK 결핍 비만 세포는 결함이 있는 탈과립화, 아라키돈산 및 사이토카인 분비를 보여준다(문헌[Costello 등, Oncogene 13:2595, 1996]). 이는 또한 비만 세포에서 SYK 활성을 저해하는 약학적 제제에 대해서도 나타났다(문헌[Yamamoto 등, J Pharmacol Exp Ther 306: 1174, 2003]). SYK 안티센스 올리노뉴클레오티드를 이용한 치료는 천식의 동물 모델에서 에오시노필 및 뉴트로필의 항원-유도성 침윤을 저해한다(문헌[Stenton 등, J Immunol 169:1028, 2002]). SYK 결핍성 에오시노필은 또한 FcεR 자극에 대한 응답에서 제 기능을 못하는 활성화를 보여준다(문헌[Lach-Trifilieffe 등, Blood 96:2506, 2000]). 따라서, SYK의 소형 분자 저해제는 천식을 포함하는 알레르기-유도성 염증 질환의 치료에 유용하다.
JAK 및/또는 SYK 경로의 조절을 수반하는 치료로 이득을 볼 것으로 여겨지는 다수의 상태를 참작하면, JAK 및/또는 SYK 경로를 조절하는 신규한 화합물 및 상기 화합물을 이용하는 방법이 광범위한 환자들에게 실질적인 치료적인 이득을 제공할 것이라는 것은 자명하다. 본원에서는 JAK 및/또는 SYK 경로를 표적으로 하는 것 또는 JAK 또는 SYK 키나아제, 특히 JAK3의 저해가 자가면역 및 염증 질환에 대해 치료용으로 유용한 상태의 치료에 이용하기 위한 신규한 피롤로피라진 유도체가 제공된다.
본원에서 제공되는 신규한 피롤로피라진 유도체는 JAK3를 선택적으로 억제하고 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 JAK 및/또는 SYK 경로를 조절하고, 자가면역 및 염증 질환의 치료에 대해 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체로, 바람직한 화합물들은 JAK3를 선택적으로 억제한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 SYK를 저해할 수 있고, 바람직한 화합물들은 JAK 키나아제들 중 JAK3에 대해 선택적이고, 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체이다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 JAK2를 억제할 수 있고, 바람직한 화합물들은 JAK 키나아제들 중 JAK3에 대해 선택적이고, 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체이다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 JAK3 및 JAK1을 억제할 수 있고, 바람직한 화합물들은 JAK 키나아제들 중 JAK3에 대해 선택적이고, 자가면역 및 염증 질환 치료에 유용한 신규한 피롤로피라진 유도체이다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 CH(R1)이고; 이때,
R1은 H 또는 R1a이고; 여기서,
R1a는, 임의적으로 하나 이상의 R1a'로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고;
R1a'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 또는 -CN이고;
X는 C(R2)(R3), N(R2), S(=O)2, 또는 O이고; 이때,
R2는 각각 독립적으로, H 또는 R2a이고; 여기서,
R2a는 각각 독립적으로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, C(=O)R2a' 또는 S(=O)2R2a'이고;
Ra2'는 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;
X'는 각각 독립적으로, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 스피로헤테로사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 또는 저급 다이알킬아미노이고;
또는 X' 및 R2는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고; 이때,
R2'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬시아노, 또는 -S(O)2CH3이고;
R3는 H, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
또는 R2 및 R3은 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 스피로사이클릭 고리계를 형성하고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고; 이때,
Q'는, 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐옥시, 페닐, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서,
Qa는 Qb 또는 Qc이고;
Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3, 또는 -S(=O)CH3이고;
Qc는 Qd 또는 Qe'이고;
또는 2개의 Qa가 함께, 임의적으로 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고;
Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2; -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe), 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
Qe는 각각 독립적으로, H 또는 Qe'이고;
Qe'는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Qf로 치환되는 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
Qf는 Qg 또는 Qh이고;
Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 또는 -C(=O)(Qh)이고;
Qh는, 임의적으로 하나 이상의 Qi로 치환되는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알콕시이다.
본 발명은, 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00002
상기 식에서,
Y는 CH(R1)이고; 이때,
R1은 H 또는 R1a이고; 여기서,
R1a는, 임의적으로 하나 이상의 R1a'로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고;
R1a'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 또는 -CN이고;
X는 C(R2)(R3), N(R2), S(=O)2, 또는 O이고; 이때,
R2는 각각 독립적으로, H 또는 R2a이고; 여기서,
R2a는 각각 독립적으로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, C(=O)R2a' 또는 S(=O)2R2a'이고;
Ra2'는 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;
X'는 각각 독립적으로, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 스피로헤테로사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 또는 저급 다이알킬아미노이고;
또는 X' 및 R2는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고; 이때,
R2'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬시아노, 또는 -S(O)2CH3이고;
R3는 H, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
또는 R2 및 R3는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 스피로사이클릭 고리계를 형성하고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고; 이때,
Q'는, 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서,
Qa는 Qb 또는 Qc이고;
Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3, 또는 -S(=O)CH3이고;
Qc는 Qd 또는 Qe'이고;
또는 2개의 Qa가 함께, 임의적으로 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고;
Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2; -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe), 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
Qe는 각각 독립적으로, H 또는 Qe'이고;
Qe'는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Qf로 치환되는 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
Qf는 Qg 또는 Qh이고;
Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 또는 -C(=O)(Qh)이고;
Qh는, 임의적으로 하나 이상의 Qi로 치환되는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알콕시이다.
본 발명은, 하기 화학식 I"의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I"]
Figure pct00003
상기 식에서,
Y는 CH(R1)이고; 이때,
R1은 H 또는 R1a이고; 여기서,
R1a는, 임의적으로 하나 이상의 R1a'로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고;
R1a'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 또는 -CN이고;
X는 C(R2)(R3), N(R2) 또는 O이고; 이때,
R2는 각각 독립적으로, H 또는 R2a이고; 여기서,
R2a는 각각 독립적으로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, C(=O)R2a' 또는 S(=O)2R2a'이고;
Ra2'는 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;
X'는 각각 독립적으로, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 스피로헤테로사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 또는 저급 다이알킬아미노이고;
또는 X' 및 R2는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고; 이때,
R2'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬시아노, 또는 -S(O)2CH3이고;
R3는 H, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고; 이때,
Q'는, 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 페닐, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서,
Qa는 Qb 또는 Qc이고;
Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3, 또는 -S(=O)CH3이고;
Qc는 Qd 또는 Qe'이고;
또는 2개의 Qa가 함께, 임의적으로 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고;
Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2; -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe), 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
Qe는 각각 독립적으로, H 또는 Qe'이고;
Qe'는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Qf로 치환되는 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
Qf는 Qg 또는 Qh이고;
Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 또는 -C(=O)(Qh)이고;
Qh는, 임의적으로 하나 이상의 Qi로 치환되는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알콕시이다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가 면역 질환치료 방법을 제공한다.
본원은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 단수 형태는 하나 이상의 그 실체를 지칭한다; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 마찬가지로, 대표 단수, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 호환하여 사용될 수 있다.
어구 "상기 본원에 정의된 바와 같이"는 발명의 개요에 제공된 각각의 군에 대한 최대 범위의 정의 또는 더 넓은 청구범위를 지칭한다. 하기에 제공하는 모든 기타 실시양태에서, 각각의 실시양태에 존재할 수 있고, 명쾌하게 정의되지 않는 치환기들은 발명의 개요에서 제공되는 최대 범위의 정의를 유지한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 전이 어구에서든 또는 청구범위의 본문에서든, 용어 "포함하다" 및 "포함"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로서 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "그 이상을 가진" 또는 "그 이상을 포함하는" 과 동의어로 해석되어야 한다. 프로세스의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함"은 적어도 언급한 단계를 포함하지만, 추가적인 단계를 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하나, 추가적인 특징 또는 성분을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "또는"은 "및/또는"의 "포괄적"의미로 사용되지, "양자택일"의 "배제적" 의미로 사용되지 않는다.
용어 "독립적으로"는 본원에서 변수들이 동일한 화합물 내에 상동이거나 또는 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관없이 임의의 경우에 적용된다는 것을 의미하기 위해 이용된다. 따라서, R"이 2회 출현하고, "독립적으로 탄소 또는 질소"인 것으로 정의되는 화합물에서, 두 R"이 모두 탄소가 될 수도 있고, 두 R"이 모두 질소가 될 수도 있고, 또는 1개의 R"이 탄소이고 나머지가 질소일 수도 있다.
본 발명에서 채용되거나 또는 청구되는 화합물을 묘사하고 기재하는 임의의 부분 또는 화학식에서 임의의 변수(예를 들어, X, X' 또는 Q)가 1회 이상 나타나는 경우, 각 경우에 있어서의 그의 정의는 매 경우마다 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기들 및/또는 변수들의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 제공할 때에만 허용된다.
결합 말단의 "*" 또는 결합을 통과하여 그려진 "
Figure pct00004
" 기호들은 각각 분자의 일부분인 그의 나머지에 대한 작용기 또는 기타 화합물 부분의 결합 지점을 나타낸다. 따라서, 예를 들어:
MeC(=O)OR4인 경우, R4는
Figure pct00005
이다.
고리계 내에 그려진(별개의 꼭지점에 연결된 것이 아님) 결합은 해당 결합이 적합한 임의의 고리 원자에 결합될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로는"은 후속하여 기재되는 사건 또는 상황이, 반드시 그럴 필요는 없지만, 일어날 수도 있음을 의미하며, 상기 기재는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 부분이 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "함께 바이사이클릭 고리계를 형성"은 바이사이클릭 고리계를 형성하기 위해 합쳐진다는 것을 의미하고, 각각의 고리는 4 내지 7개의 탄소 원자 또는 4 내지 7개의 탄소 및 헤테로원자로 이루어질 수 있고, 포화 또는 불포화일 수 있다.
용어 "약"은 본원에서, 대략, 정도, 대충 또는 근방을 의미하기 위해 이용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 연계하여 사용된 경우, 이는 설정한 수치값의 상하 범위로 연장하여 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 수치값을 언급한 값의 상하로 20%의 변동폭으로 변경하기 위해 이용된다.
본원에 언급된 정의는, "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클일", "알킬카본일", "알콕시알킬", "사이클로알킬알킬" 등과 같은 화학적으로 연관된 조합을 형성하기 위해 덧붙여질 수 있다. 용어 "알킬"을, "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 또 다른 용어에 접미사로 이용하는 경우, 이는 기타 구체적으로 명명한 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하기 위한 의도이다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 가진 알킬기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노 알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 가진 알킬기이다. "하이드록시알킬"에는, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 하기에 정의된 헤테로알킬기의 서브셋트를 정의하기 위해 이용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환 알킬 또는 아르알킬기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴기를 지칭한다.
화학식 I, I' 및 II"의 화합물은 호변이체를 나타낼 수 있다. 호변이체 화합물들은 2가지 이상의 상호변환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자이전성 호변이체는 두 원자들 사이에서의 공유결합으로 결합된 수소 원자의 이동으로 초래된다. 호변이체는 일반적으로 평형으로 존재하며, 개별 호변이체로 단리하려는 시도는 일반적으로, 그의 화학적 및 물리적 특성이 화합물들의 혼합물과 일치하는 혼합물을 제공한다. 평형의 위치는 분자내 화학적 특징에 좌우된다. 예를 들어, 아세트알데히드와 같은 많은 지방족 알데히드 및 케톤에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 엔올 형태가 우세하다. 공통적인 양성자이전성 호변이체에는, 케토/엔올(-C(=O)-CH-⇔-C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH-⇔-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-⇔-C(-NHR)=N-) 호변이체가 포함된다. 뒤의 2가지는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클 고리에서 일반적이고, 본 발명은 화합물들의 모든 호변이체 형태를 포함한다.
본원에 사용된 과학기술용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 각종 방법론 및 재료들이 본원에 언급된다. 약학의 일반적인 법칙을 설정하는 표준 참고문헌[Goodman 및 Gilman의 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001)]이 포함된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 재료 및/또는 방법이 본 발명의 수행에 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 재료 및 방법은 기재된다. 하기의 상세한 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은, 달리 언급되지 않으면, 판매 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에 사용된 용어 "아실"은, R이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R의 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알킬카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬은 화학식 C(=O)R의 기를 의미한다. 용어 C1 -6 아실은 6개의 탄소 원자를 포함하는 기 C(=O)R를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카본일"은, R이 아릴기인 화학식 C(=O)R의 기를 의미하고; 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카본일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비분지형 또는 분지형 사슬의, 포화, 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개인 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬기가 포함된다.
"페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이, 용어 "알킬"이 또다른 용어의 접미사로 사용되는 경우, 이는 기타 구체적으로 호명된 기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하는 것을 의도로 한다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 R'이 페닐 라디칼이고, R"이 본원에 정의된 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"- 을 지칭하고, 페닐알킬 잔기의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 있을 것으로 이해될 것이다. 아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필이 포함된다. 용어 "아릴알킬", "아릴 알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다. 용어 "헤테로아릴 알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 R'이 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다.
본원에 사용된 용어 "할로 알킬"은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되어 있는, 상기 정의된 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "저급 할로 알킬"은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 예는, 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-아이오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예를 들어, (CH2)n) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소(예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-) 를 의미한다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌기의 개방된 원자가(open valences)는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 알킬이 상기와 같이 정의된 -O-알킬기, 예컨대, 이성질체를 포함하는, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는, 상기에 정의된 "저급 알킬"기가 있는 알콕시기를 의미한다. 본원에 사용된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 - 10 인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 카보사이클릭 고리를 지칭하는데, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 카보사이클릭 고리 내에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알켄일"은, 달리 언급되지 않는 한, 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고, 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합을 가진 부분적으로 불포화된 카보사이클릭을 지칭한다. 예를 들어, C5 -6 사이클로알켄일은 5 내지 6개의 구성 원자를 가진 사이클로알켄일기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알켄일기는 고리 내에 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 다른 실시양태에서, 사이클로알켄일기는 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 그러나, 사이클로알켄일 고리는 방향족은 아니다. 사이클로알켄일기는 임의로는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알켄일의 예는, 비제한적으로, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NR2를 포함하며, 이때 각각의 R기는 독립적으로, H 또는 저급 알킬이며, 상기 저급 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 아미노기의 예는 다이메틸 아미노, 메틸 아미노 및 NH2를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 카보사이클릭 방향족 기로 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(또한"바이아릴"로도 지칭됨)을 의미한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리마다 4 내지 8개의 원자를 포함하는 1개 이상의 방향족 고리를 가진 5 내지 18개의 고리 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭("헤테로바이아릴") 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 위에 있을 것으로 이해될 것이다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두가 그의 탄소인 대응물에 비해 덜한 방향족 특징을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서는, 헤테로아릴기는 단지 소정의 방향족 특징만을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 5 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이 포함되고, 비제한적으로, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설판일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노 알킬, 및 다이알킬아미노 알킬, 니트로, 알콕시카본일 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 인돌일, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트라이아졸린, 트라이아졸일, 티오페닐, 푸란일, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린이 포함된다. 바이사이클릭 잔기의 예는, 비제한적으로, 퀴놀린일, 인다졸일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 피롤로피리딘일, 피롤로피라진일 및 벤즈이소티아졸이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클"은, 고리마다 3 내지 8개 원자의, 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 고리 헤테로 원자(N,0 또는 S(=0)0-2로부터 선택됨)를 포함하는 1개 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리, 또는 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 고리 라디칼을 의미하고, 여기서 결합 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통하는 것일 수 있고, 달리 언급되지 않으면, 임의로는 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노 카본일, 아릴아미노 카본일, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클 라디칼의 예는, 비제한적으로, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 이소인돌린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로카본일, 이미다졸린일, 티오모폴린일, 퀴녹살리딘일 및 이미다졸린일이 포함된다.
어구 "장기 거부 반응"에는, 맥관성 및/또는 비-맥관성(예를 들어, 골수, 췌도 세포) 이식 설정에서의 급성 동종이식편 또는 이종이식편 거부 반응 및 만성 동종이식편 또는 이종이식편 거부 반응이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 이외에도 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용되는"은, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그외에도 바람직하지 않은 것이 아닌, 약학적 조성물 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는 것이 포함된다.
활성 성분의 "약학적으로 허용되는 염" 형태는 또한, 처음에는 비-염 형태에는 부재하는 활성 성분에 대한 바람직한 약동학적 특성을 의미할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 어구, 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은, 약학적으로 허용되고, 본 발명의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염에는 하기의 것이 포함된다: (1) 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되는 경우 형성되는 염.
상기에 정의된 화학적 기에 대한 바람직한 라디칼은 실시예에서 특히 예시된 것이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, Q는 임의적으로 저급 알킬로 치환되는 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, X는 C(R2)(R3)이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 0이고, p는 0이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 1이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 0이고, p는 1이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 1이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 R1a이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 0이고, R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R3는 H이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R3는 저급 알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R3는 할로겐이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 0이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 0이고, R3는 H이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 0이고, R3는 저급 알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 0이고, R3는 할로겐이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 임의적으로 하나 이상의 R1a'로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1a'는 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 1이고, R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 1이고, R1은저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 1이고, p는 1이고, q는 0이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 1이고, p는 1이고, R3는 H이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 1이고, p는 1이고, R3는 저급 알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 1이고, p는 1이고, R3는 할로겐이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n는 0이고, p는 1이고, R1은저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 0이고, p는 1이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0이고, p는 1이고, q는 0이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0이고, p는 1이고, R3는 H이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0이고, p는 1이고, R3는 저급 알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0이고, p는 1이고, R3는 할로겐이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 0이고, p는 0이고, R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 0이고, p는 0이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0이고, p는 0이고, q는 0이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0이고, p는 0이고, R3는 H이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0이고, p는 0이고, R3는 저급 알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, n은 0이고, p는 0이고, R3는 할로겐이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이고, R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, q는 0이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R3는 H이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R3는 저급 알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R3는 할로겐이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, Q는 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬로 치환되는 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, X는 C(R2)(R3)이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 페닐 또는 하이드록시이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐 또는 하이드록시이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐 또는 하이드록시이고, R3는 H이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일, 사이클로알킬, 이미다졸일, 사이클로알킬옥시, 저급 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 피라졸일, 피리딘일, 티아졸일 티에노[3,2-b]피리딘-2-일 또는 트라이아졸일이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, Qa는 임의적으로 하나 이상의 Qf로 치환되는 -OQe, -N(Qe)2, -C(=O)N(Qe)2, 아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 모폴린일, 저급 알콕시, 사이클로알킬 저급 알킬, 피페라진일, 피라졸일, 피롤일, 피롤다이딘일, 또는 티오페닐이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, Qf는 할로겐 또는 -C(=O)(Qh)이며, Qh는 저급 알킬이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 0이고, p는 0이고, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이고, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, n은 1이고, p는 1이고, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R2는 시아노이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 0이고, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, q는 0이고, R2는 시아노이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬이고, q는 0이고, R2는 시아노이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, q는 0이고, R2는 시아노이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R3는 H이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, q는 0이고, R2는 시아노이고, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I' 또는 I"의 하나의 실시양태에서, R3는 저급 알킬이고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, q는 0이고, R2는 시아노이고, R2는 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시이고, X는 C(R2)(R3)이고, Q는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가 면역 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경 영양 인자(neurotrophic factor), 심장병 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 천식 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 T-세포 증식 장애를 억제하기 위한 방법을 제공한다.
본원은, 상기 증식 장애가 암인 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 B-세포 증식 장애 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 장기 이식으로부터의 합병증, 이종 기관 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 및 백혈병을 포함하는 면역 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 혈관성 또는 비혈관성 이식의 급성 동종이식편 또는 이종이식편 거부 반응 및 만성 동종이식편 또는 이종이식편 거부 반응을 포함하는 모든 형태의 장기 거부 반응을 방지 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 시험관 내 JAK3 활성의 생화학적 분석에서 50 μmol 이하의 IC50 값을 나타내는 JAK3 활성 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 JAK3 활성의 생화학적 분석에서 100 nmol 이하의 IC50 값을 나타내는 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 JAK3 활성의 생화학적 분석에서 10 nmol 이하의 IC50 값을 나타내는 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 SYK 활성의 생화학적 분석에서 50 μmol 이하의 IC50 값을 나타내며, 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 SYK 활성 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 SYK 활성의 생화학적 분석에서 100 nmol 이하의 IC50 값을 나타내는 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 SYK 활성의 생화학적 분석에서 10 nmol 이하의 IC50 값을 나타내는 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 항염증 화합물을 화학식 I의 화합물과 조합하여 치료 효과량으로 병용 투여하는 것을 포함하는 염증 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 면역 억제 화합물을 화학식 I의 화합물과 조합하여 치료 효과량으로 병용 투여하는 것을 포함하는 면역 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은, 화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경 영양 인자, 심장병 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 상기 조성물을 제공한다.
본원은, 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본원은, 염증성 질환 또는 자가 면역 질환을 치료하기 위하여 상기에 기재된 화합물을 제공한다.
본원은, 상기에 언급된 질환들 중 어느 하나를 치료하기 위하여 상기에 기재된 화합물을 제공한다.
본원은, 염증성 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은, 자가 면역 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 용도를 제공한다.
본 출원은 상기 전술된 바와 같은 발명을 제공한다.
화합물
본 발명에 포함되고 본 발명의 범위 내에 있는 대표적인 화합물의 예시는 하기의 표에 제시된다. 하기의 실시예 및 제조법은 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명쾌하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 그의 설명 및 대표 예가 된다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계의 명칭을 생성하기 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 전산화된 시스템인 오토놈티엠(AUTONOMTM) v.4.0을 기반으로 한다. 도시된 구조와 해당 구조에 부여한 명칭 사이에 불일치가 있다면, 도시된 구조에 더욱 비중을 둔다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어 굵은 글자 또는 점선으로 표시되어 있지 않으면, 해당 구조 또는 구조의 일부분은 그의 모든 입체화학을 포함하는 것으로 해석된다.
표 I 은 화학식 I 에 따른 예시 화합물을 도시한다.
표 I
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
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Figure pct00033
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Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
합성
피롤로피라진일 출발 물질을 제조하기 위한 일반적 반응식:
반응식 1
Figure pct00043
반응식 2
Figure pct00044
반응식 3
Figure pct00045
일반적 반응식의 설명
상기 일반적 반응식에서, Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'일 수 있고, Q'는 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴일 수 있고, Qa는 Qb 또는 Qc이고, Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3, 또는 -S(=O)CH3이고, Qc는 Qd 또는 Qe'이거나, 2개의 Qa는 함께, 임의적으로 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 치환되어 바이사이클릭 고리계를 형성하고, Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2, -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe), 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2일 수 있고, 각각의 Qe는 독립적으로, H 또는 Qe'일 수 있고, 각각의 Qe'는 독립적으로, 하나 이상의 Qf로 임의적으로 치환되는 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴일 수 있고, Qf는 Qg 또는 Qh일 수 있고, Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 또는 -C(=O)(Qh)일 수 있고, Qh는 임의적으로 하나 이상의 Qi로 치환되는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴일 수 있고, Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알콕시일 수 있다.
상기 일반적 반응식에서, R1은 H 또는 R1a일 수 있고, R1a는 임의적으로 하나 이상의 R1a'로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬일 수 있고, R1a'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 또는 -CN일 수 있다.
상기 일반적 반응식에서, R4 및 R5는 함께, 하기 화학식 I"에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있다:
[화학식 I"]
Figure pct00046
X는 C(R2)(R3), N(R2), S(=O)2, 또는 O일 수 있고, 각각의 R2는 독립적으로, H 또는 R2a일 수 있고, 각각의 R2a는 독립적으로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, C(=O)R2a' 또는 S(=O)2R2a'일 수 있고, 각각의 Ra2'는 독립적으로, H 또는 저급 알킬일 수 있고, 각각의 X'는 독립적으로, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 스피로헤테로사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 또는 저급 다이알킬아미노일 수 있거나, 또는 X' 및 R2는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고, R2'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬시아노, 또는 -S(O)2CH3일 수 있고, R3 는 H, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬일 수 있거나, 또는 R2 및 R3는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4일 수 있고, n은 0 또는 1일 수 있고, p는 0 또는 1일 수 있다.
절차 1
Figure pct00047
방법 A
단계 1
1,4-다이옥산(100 mL) 중의 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진(5.0 g, 25.2 mmol)의 부분 현탁액에 2.0 M 수성 NaOH(25 mL, 50.0 mmol) 및 37% 수성 포름알데히드(19 mL, 252 mmol)를 첨가하였다. 진한 동종의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기물을 감압 하에 증발시켰다. 수성층을 1.0 M HCl로 중화시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 농축시켜 2.6 g의 주황색 고체를 수득하였다. 정치시키자, 걸쭉한 갈색 침전물이 수성층에서 형성되었다. 침전물을 여과함으로서 수집하고, 건조시켰다. 갈색 고체는 뜨거운 10% MeOH/EtOAC(3 x 200 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 증발시켜 추가의 3.05 g의 주황색 고체를 수득하였다. 총 수율은 5.65 g(87%)의 (2-브로모-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올이었다.
단계 2
THF(150 mL) 중의 (2-브로모-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올(5.65 g, 21.9 mmol)의 현탁액에 2.0 M 수성 NaOH(33 mL, 66 mmol)의 용액을 첨가하였다. 동종의 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 유기물을 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 1.0 M 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 만들었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, H2O로 세척하여 3.68 g의 황색 고체를 수득하였다. 여액을 EtOAc(2x)로 추출하고, 유기물을 감압 하에 농축시켜 추가의 0.92 g의 황색 고체를 수득하였다. 총 수율은 4.60 g(92%)의 (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메탄올이었다.
단계 3
존스 시약(2.67 M)의 스탁 용액을, 진한 H2SO4(2.3 mL)을 CrO3(2.67 g)에 조심스럽게 첨가한 후, 물을 10 mL까지 부어 희석하여 제조하였다. 아세톤(300 mL) 중의 (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메탄올(4.6 g, 20.1 mmol)의 부분 현탁액에 존스 시약(9 mL, 24.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 중에, 출발 물질을 점진적으로 용해시키고, 걸쭉한 녹색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, i-PrOH(2 mL)로 켄칭하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 4.76 g의 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드를 황색-주황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 0℃에서 DMF(50 mL) 중의 이 고체의 용액에 NaH(광유 중의 60%, 1.2 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 다시 냉각하고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.3 mL, 24.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, H2O로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 H2O(3x) 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(20 내지 30%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 3.82 g(53%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드를 황색 고체로서 단리시켰다.
방법 B
단계 1
건조된 둥근 바닥 플라스크에, 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진(5.0 g, 25.2 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 현탁액, 1.22 g, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반한 후, 0℃로 다시 냉각하고, SEM-Cl(5.4 mL, 30.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL 물로 켄칭하고, 150 mL 다이에틸 에터(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 30 mL 물로 2회 및 30 mL 염수로 1회 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 약 20 g SiO2 상에 흡수시키고, EtOAc/헥산(구배: 0 내지 15%의 EtOAc)을 포함하는 200g SiO2 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 6.61 g(80%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 점진적으로 고화시켰다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(6.58 g, 20.0 mmol)을 클로로포름(펜텐 안정화됨, 120 mL)에 용해시키고, 클로로메틸렌다이메틸이미늄 클로라이드(10.3 g, 80.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반하면서, 이를 안정적 스트림의 질소로 버블링 하였다. 암갈색 용액을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 약 100 mL 포화 NaHCO3-용액(주의점: 발열성)으로 조심스럽게 켄칭한 후, 200 mL 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 약 20 g SiO2 상에 흡수시키고, EtOAc/헥산(구배: 0-25% EtOAc)을 포함하는 200g SiO2 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 5.92 g(83%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드 및 2-클로로-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드의 약 3:1의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
절차 2
Figure pct00048
플라스크에, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(3.11 g, 8.74 mmol)를 다이옥산(120 mL) 및 H2O(30 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 물(75 mL) 중의 수팜산(5.09 g, 52.4 mmol), 이어서 나트륨 클로라이트(1.28 g, 11.4 mmol) 및 칼륨 다이하이드로겐 포스페이트(14.3 g, 104.9 mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통하여 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고, H2O 및 헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 여액을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 추가 생성물을 농축시켰다. 총 3.71 g의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다.
절차 3
Figure pct00049
단계 1
4 mL의 톨루엔 및 0.5 mL의 물 중의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(0.33 g, 0.93 mmol), 사이클로프로필 보론산(0.12 g, 1.39 mmol), 트라이사이클로헥실 포스핀(0.026 g, 0.09 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.01 g , 0.046 mmol) 및 칼륨 포스페이트 3염기성(0.63 g, 2.97 mmol)의 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 플러슁한 후, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.24 g(81%)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드를 황색 분말로서 수득하였다.
단계 2
0℃에서 1,4-다이옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(0.24 g, 0.75 mmol)의 용액에 설팜산(0.44 g, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 6 mL의 물 중의 나트륨 클로라이트(0.09 g, 0.98 mmol) 및 칼륨 다이하이드로겐 포스페이트(1.22 g, 9.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 마쇄하여 0.22 g(87%)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 연황색 분말로서 수득하였다.
절차 4
Figure pct00050
단계 1
1,2-DME(20 mL) 중의 2-브로모-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(1.33 g, 3.73 mmol) 및 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(995 mg, 4.48 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4(0.22 g, 0.19 mmol) 및 2.0 M 수성 K2CO3(5.6 ml, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 N2로 버블링하여 탈기시킨 후, 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 밤색 반응 혼합물을 냉각하고, H2O로 희석한 후, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(30 내지 80%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1.12 g(81%)의 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드를 연주황색-갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2
0℃에서 1,4-다이옥산(50 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(1.12 g, 3.01 mmol)의 용액에 설팜산(1.76 g, 18.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, H2O(30 mL) 중의 NaClO2(0.44 g, 3.92 mmol) 및 KH2PO4(4.92 g, 36.2 mmol)의 용액을 적하 깔때기로 15분에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 황색 뿌연 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일성 황색 고체로 만들고, 이를 5% EtOAc/헥산으로 마쇄하여 1.05 g(90%)의 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산을 연황색 고체로서 수득하였다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체에 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로들 중 특히, 연속(정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효능적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 응답성 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여량 요법을 이용하는 경구형이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 단위 투여량의 형태로 할 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분(principles)의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 채용될 의도하는 매일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형과 같은 고체로, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭서 또는 경구용의 충전된 캡슐과 같은 액체로; 또는 직장 내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 채용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 또는 화합물들(w/w)을 포함할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 성분의 고체 및 액체 제형의 2가지 모두를 포함하는 것을 의도하며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직 및 원하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 좌우되는 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
고체 형태 제제에는, 분말, 정제, 필, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립이 포함된다. 고체 담체는, 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 봉입 재료로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체에는, 비제한적으로, 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체 형태 제제는, 활성 성분에 추가하여, 색소, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 당화제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
액체 제형이 또한 경구 투여에 적합하고, 에멀전, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형이 포함된다. 여기에는 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시키려는 의도의 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀전은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 에멀전화제를 포함할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 색소, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 같은 점성질 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비충전 주사기, 소용량 주입물 또는 보존제가 첨가된 다중-투여량 용기에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다. 조성물은, 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀전의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트)가 포함되고, 보존제, 습윤제, 에멀전화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 포함할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 적합한 비히클, 예를 들어 멸균되고 발열원이 없는 물을 이용하여 사용하기 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 팻치로서 국소 투여하기 위해 제형화 될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 염기를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀전화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형에는, 일반적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔트인 풍미화된 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 염기 중에 활성 성분을 함유하는 사탕형 알약; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강 세정제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각시키고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체들을 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당업계에서 적당한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)를 수단으로 하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하는, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는, 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로 탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 드라이 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어, 흡입기를 수단으로 분말이 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
원하는 경우, 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 맞춰진 장용 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 지연 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 준수가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물들은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 결합된다. 관심대상의 화합물들은 또한 침투 증강제, 예를 들어, 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온) 과 병용될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술에 의해 또는 주사에 의해 피하층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리아세트산에 화합물을 봉입시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 하는 적합한 제형은, 다음 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을, 불안정하게 하거나 또는 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시에 따라 제형을 개질할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 예를 들어 소소한 개질(염 제형화, 에스테르화 등)로 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 환자에게 최대한의 이익을 제공하도록 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 개인에서 질환의 징후를 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우세어 개인의 필요조건에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은, 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 기타 의약, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호성 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여용으로, 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중 kg의 매일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 매일 투여량은, 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg이다. 따라서, 70 kg 성인에 대한 투여에 대해서는 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 매일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 일반적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다는 더 적은, 더 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환 치료에서 당업자는, 지나친 실험과정 없이도, 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는, 개별적 분량의 제제를 포함하도록 포장된 제제일 수 있고, 예컨대 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 분말이다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적당한 갯수의 포장된 형태의 것일 수 있다.
치료의 지시 및 방법
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가 면역 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경 영양 인자, 심장병 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 천식 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 T-세포 증식 장애를 억제하기 위한 방법을 제공한다.
본원은, 상기 증식 장애가 암인 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 B-세포 증식 장애 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 장기 이식으로부터의 합병증, 이종 기관 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 및 백혈병을 포함하는 면역 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 혈관성 또는 비혈관성 이식의 급성 동종이식편 또는 이종이식편 거부 반응 및 만성 동종이식편 또는 이종이식편 거부 반응을 포함하는 모든 형태의 장기 거부 반응을 방지 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 시험관 내 JAK3 활성의 생화학적 분석에서 50 μmol 이하의 IC50 값을 나타내는 JAK3 활성 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 JAK3 활성의 생화학적 분석에서 100 nmol 이하의 IC50 값을 나타내는 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 JAK3 활성의 생화학적 분석에서 10 nmol 이하의 IC50 값을 나타내는 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 SYK 활성의 생화학적 분석에서 50 μmol 이하의 IC50 값을 나타내며, 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 SYK 활성 억제 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 SYK 활성의 생화학적 분석에서 100 nmol 이하의 IC50 값을 나타내는 방법을 제공한다.
본원은, 상기 화합물이 시험관 내 SYK 활성의 생화학적 분석에서 10 nmol 이하의 IC50 값을 나타내는 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 항염증 화합물을 화학식 I의 화합물과 조합하여 치료 효과량으로 병용 투여하는 것을 포함하는 염증 질환 치료 방법을 제공한다.
본원은, 치료가 필요한 환자에게 면역 억제 화합물을 화학식 I의 화합물과 조합하여 치료 효과량으로 병용 투여하는 것을 포함하는 면역 질환 치료 방법을 제공한다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 화합물들의 제조 및 생물학적 평가를 설명한다. 하기에 제공된 이들 실시예 및 제조는 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명쾌하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안되고, 단지 그의 설명 및 대표예이다.
약어
일반적으로 사용된 약어에는 다음과 같은 것이 포함된다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 대기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 3급-부톡시카본일(Boc), 다이-3급-부틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 문헌 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노 황 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로 에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카르복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카르복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소프로판올(IPA), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), N-브로모숙신이미드(NBS), N-카르복시안하이드라이드(NCA), N-클로로숙신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크롬에이트(PCC), 피리디늄 다이크롬에이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEMCl), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카르복시안하이드라이드(UNCA), 접두어 노르말(n), 이소(i-), 2급(섹-), 3급(터트-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명명법은, 알킬 부분에 사용될 때 그의 일반 명칭을 갖는다(문헌[J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
제조 실시예
실시예 1.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00051
단계 1
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 Boc-D-3급-류신(1.00 g, 4.32 mmol), HOBT(728 mg, 4.76 mmol), EDC(912 mg, 4.76 mmol) 및 피롤리딘(0.57 mL, 6.89 mmol)을 충전시켰다. 이어서, DMF(18 mL), N,N-다이이소프로필에틸아민(1.1 ml, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, H2O로 켄칭하고, Et2O(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O로 2회 및 염수로 1회 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 30%의 EtOAc)을 포함하는 40g SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g(83%)의 (R)-3급-부틸 3,3-다이메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일카바메이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (R)-3급-부틸 3,3-다이메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일카바메이트(0.160 g, 0.56 mmol)를 MeOH(3.6 ml, 3.6 mmol) 중의 1.0 M 수소 클로라이드 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켜 140 mg의 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온하이드로클로라이드를 흡습성 회백색 포움으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(0.12 g, 0.36 mmol), (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드(137 mg, 0.53 mmol), HOBt(61 mg, 0.40 mmol) 및 EDC(76 mg, 0.40 mmol)를 충전시켰다. 이어서, DMF(1.6 mL), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.16 mL, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 연황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 켄칭하고, 다이에틸 에터(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 60%의 EtOAc)을 포함하는 8g SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 195 mg의 (R)-2-사이클로프로필-N-(3,3-다이메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복사마이드를 점성의 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
10 mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-2-사이클로프로필-N-(3,3-다이메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복사마이드(0.19 g, 0.34 mmol)를 다이클로로메탄(1.4 mL)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(1.05 mL, 13.7 mmol)을 첨가하고, 연황색 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(3 mL)에 용해시키고, 농축시킨 후, 고진공 하에 30분 동안 두었다. 생성 포움을 다이클로로메탄(1.4 mL)에 용해시키고, 에틸렌다이아민(1.40 mL, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 연황색 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(구배: 0 내지 10%의 MeOH)를 포함하는 8g SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. EtOAc로 마쇄하여 63 mg(50%)의 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드를 백색 분말로서 수득하였다. MS:(M+H)+ = 370; mp = 201.0-203.0.
실시예 2.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00052
단계 1
플라스크에 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(125 mg, 0.34 mmol), (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드(155 mg, 0.70 mmol), EDC(148 mg, 0.77 mmol) 및 HOBt(104 mg, 0.772 mmol)를 합쳤다. DMF(4.0 mL), 이어서 i-Pr2NEt(0.19 mL, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 10% 시트르산에 용해시키고, 유기층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 포화 LiCl 및 염수에 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 162 mg(90%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드를 점성의 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
가압 튜브에 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드(162 mg, 0.30 mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터(80 mg, 0.36 mmol)를 DME(3.0 mL)에 용해시켰다. 수성 K2CO3(2.0 M, 0.45 mL, 0.90 mmol) 및 Pd(PPh3)4(17 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 보통 흐름의 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(20 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 125 mg(75%)의 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드를 연갈색 포움으로서 수득하였다.
단계 3
CH2Cl2(2.25 mL) 중의 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드의 용액에 TFA(0.75 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 암모늄 하이드록사이드, MeOH 및 CH2Cl2(1:10:60, 3.0 ml)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0 내지 10%의 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 85 mg(89%)의 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드를 황색 분말로서 수득하였다. MS:(M+H)+ = 424.
실시예 3.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-사이클로펜틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드
Figure pct00053
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로펜틸 글리신으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 382.
실시예 4.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-사이클로프로필-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드
Figure pct00054
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 408; mp = 210.0-212.0.
실시예 5.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00055
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하고 피롤리딘을 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 364.
실시예 6.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00056
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하고 피롤리딘을 피롤리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 353.
실시예 7.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-메틸-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00057
단계 1
-78℃에서 THF(20 mL) 중의 3급-부틸 3-시아노피롤리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 5.1 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 5.6 mL, 5.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(0.48 mL, 7.64 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. H2O로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(20 내지 40%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 0.95 g(89%)의 3급-부틸 3-시아노-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
3급-부틸 3-시아노-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(0.50 g, 2.38 mmol)의 샘플을 MeOH(12 mL) 중의 1.0 M HCl에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켜 0.38 g의 3-메틸피롤리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를 흡습성 백색 포움 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-메틸피롤리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-메틸-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 463; mp = 228.0-230.0.
실시예 8.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00058
단계 1
Boc-D-알라닌(1.0 g, 5.29 mmol) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.87 g, 5.81 mmol)를 다이클로로메탄에 용해시켰다. 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드(0.94 g, 7.93 mmol), 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.3 mL, 13.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.91g(68%)의 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2
[(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터(1.05 g, 3.27 mmol)를 4 mL의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 빙욕에 냉각하고, 1.2 mL의 트라이플루오로아세트산을 천천히 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 농축시켜 1-((R)-2-아미노-프로피온일)-아제티딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실시예 1 단계 3 내지 4의 절차에 따라서, (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-프로피온일)-아제티딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하여 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 339.
실시예 9.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00059
실시예 8의 절차에 따라서, Boc-D-알라닌을 Boc-D-3급-류신으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 381.
실시예 10.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00060
단계 1
3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드(3.64 g, 30.7 mmol)를 77 mL의 다이클로로메탄에 현탁시켰다. 트라이에틸아민(4.3 mL, 30.7 mmol)을 첨가한 후, 다이-3급-부틸 다이카본에이트(8.0 g, 36.8 mmol)를 부분 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 수성 염산 및 다이클로로메탄으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 5.5 g(98%)의 3급-부틸 3-시아노아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2
3급-부틸 3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(0.5g, 2.74mmol)를 11 mL의 THF에 용해시키고, 반응물을 -78℃로 냉각하였다. 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(3.02 mL의 1M THF 용액, 3.02 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분 후, 아이오도메탄(0.26 mL, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응물에 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.23 g(42%)의 3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3
3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.23 g, 1.17 mmol)를 12 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 반응물을 빙욕에서 교반하였다. 트라이플루오로아세트산(3.6 mL)을 천천히 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 증발시켜 3-시아노-3-메틸-아제티딘 트라이플루오로아세테이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
실시예 8의 절차에 따라서, 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드를 3-시아노-3-메틸-아제티딘 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 Boc-D-알라닌을 Boc-D-3급-류신으로 대체하여 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 395.
실시예 11.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00061
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 409; mp = 249.0-251.0.
실시예 12.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00062
단계 1
0℃에서 THF(10 mL) 중의 3급-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 KCN(1.05 g, 16.2 mmol), 이어서 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 균일한 주황색-갈색 반응 혼합물에 H2O(10 mL) 중의 나트륨 바이설파이트(1.69 g, 16.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 뿌연 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, CHCl3(3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 연갈색 오일을 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각한 후, DAST(90%)(1.74 ml, 11.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 켄칭한 후, H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 SiO2 크로마토그래피(10 내지 25%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 0.45 g(20%)의 3급-부틸 3-시아노-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
CH2Cl2(5 mL) 중의 3급-부틸 3-시아노-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(240 mg, 1.12 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 담황색 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 황색 오일로 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 50 mL의 플라스크에 상기 오일(237 mg, 1.04 mmol), (R)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-3,3-다이메틸부탄오산(200 mg, 0.87 mmol) 및 HOBT(146 mg, 0.95 mmol)를 합쳤다. 이어서, DMF(4 mL), HATU(362 mg, 0.95 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.45 mL, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, H2O로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 H2O(3x)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(20 내지 50%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 234 mg(83%)의 3급-부틸 (2R)-1-(3-시아노-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트를 점성의 무색 오일로서 단리시켰다.
단계 3
CH2Cl2(5 mL) 중의 3급-부틸 (2R)-1-(3-시아노-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트(234 mg, 0.72 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸부탄오일)-3-플루오로피롤리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
실시예 1 단계 3 내지 4의 절차에 따라서, (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸부탄오일)-3-플루오로피롤리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 467.
실시예 13.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((S)-3-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드로 대체하고, 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((R)-3-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00063
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. 단계 3에서 SiO2 크로마토그래피로 부분 입체 이성질체를 분리하였다. R,S 부분 입체 이성질체, MS:(M+H)+ = 409; R,R 부분 입체 이성질체, MS:(M+H)+ = 409.
실시예 14.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((S)-3-시아노-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00064
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (S)-피롤리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Fmoc-D-3급-류신으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 FMOC 탈보호를 위하여 트리스아민-폴리스티렌 수지를 사용하였다. MS:(M+H)+ = 395.
실시예 15.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((R)-3-시아노-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00065
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (R)-피롤리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Fmoc-D-3급-류신으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 FMOC 탈보호를 위하여 트리스아민-폴리스티렌 수지를 사용하였다. MS:(M+H)+ = 395.
실시예 16.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-에틸]-아마이드 및 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-에틸]-아마이드
Figure pct00066
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 N-Boc-2-(1-트라이플루오로메틸사이클로프로필)-DL-글리신으로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. 단계 3에서 R 및 S 거울상 이성질체를 키랄 분취용 SFC 크로마토그래피로 분리하였다. R 거울상 이성질체, (M+H)+ = 461; S 거울상 이성질체, (M+H)+ = 461.
실시예 17.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드
Figure pct00067
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로헥실 글리신으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 396.
실시예 18.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00068
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 420.
실시예 19.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00069
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 452.
실시예 20.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3-메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00070
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-류신으로 대체하고 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 사용하였다. MS:(M+H)+ = 409.
실시예 21.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드
Figure pct00071
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 328; mp = 237.0-239.0.
실시예 22.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드
Figure pct00072
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘으로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 342; mp = 190.0-192.0.
실시예 23.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00073
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-아미노부티르산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 342; mp = 240.9-242.5.
실시예 24.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00074
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-발린으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 356; mp = 171.0-172.1.
실시예 25.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-사이클로프로필-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드
Figure pct00075
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 354; mp = 254.0-256.0.
실시예 26.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피페리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00076
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘으로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-발린으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 370; mp = 183.0-185.0.
실시예 27.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(모폴린-4-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00077
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 모폴린으로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-발린으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 372; mp = 154.0-156.0.
실시예 28.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00078
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 358.
실시예 29.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00079
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-하이드록시피롤리딘으로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 344.
실시예 30.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00080
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-메틸피롤리딘으로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 342.
실시예 31.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00081
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 2-메틸피롤리딘으로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 342.
실시예 32.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [2,2,2-트라이플루오로-1-(피롤리딘-1-카본일)-에틸]-아마이드
Figure pct00082
단계 1
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3,3,3-트라이플루오로-DL-알라닌(0.60 g, 4.2 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 현탁시켰다. 트라이에틸아민(0.70 mL, 5.0 mmol), 이어서 다이-3급-부틸 다이카본에이트(1.0 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 담황색 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 약 100 mL 다이클로로메탄으로 희석하고, 약 15 mL의 1.0 M 수성 HCl로 세척하였다. 수성층을 약 100 mL 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.07 g의 2-3급-부톡시카본일아미노-3,3,3-트라이플루오로-프로피온산을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 2-3급-부톡시카본일아미노-3,3,3-트라이플루오로-프로피온산으로 대체하여 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [2,2,2-트라이플루오로-1-(피롤리딘-1-카본일)-에틸]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 382.
실시예 33.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00083
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 346.
실시예 34.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00084
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 346.
실시예 35.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-메틸-2-옥소-2-(3-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00085
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 396.
실시예 36.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피페리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00086
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 384.
실시예 37.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00087
실시예 12의 절차에 따라서, Boc-D-알라닌을 Boc-D-사이클로펜틸 글리신으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 393.
실시예 38.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00088
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 406.
실시예 39.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00089
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 432.
실시예 40.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00090
단계 1
둥근 바닥 플라스크에, 3급-부틸 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(0.70 g, 3.3 mmol)를 THF(14 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 -76℃로 냉각하고, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 1.0 M 용액, 3.7 mL, 3.7 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -76℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(0.32 mL, 5.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -76℃에서 30분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 10 mL 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 20%의 EtOAc/헥산을 포함하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.71 g(95%)의 4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에, 4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.35 g, 1.56 mmol)를 메탄올(9.0 mL, 9.00 mmol) 중의 수소 클로라이드 1.0 M 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켜 0.27 g의 4-메틸-피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드를 회백색 포움으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4-메틸-피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드로 대체하여 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 423.
실시예 41.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00091
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로펜틸 글리신으로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 421.
실시예 42.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-벤질-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00092
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-페닐알라닌으로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 443.
실시예 43.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3,3-다이메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00093
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-베타-3급-부틸-D-알라닌으로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 423.
실시예 44.
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00094
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐보론산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 581.
실시예 45.
2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00095
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 3-(1-피롤리딘일)페닐보론산 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 514.
실시예 46.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00096
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 염산 대신 사용하였다. MS:(M+H)+ = 421.
실시예 47.
2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00097
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 1-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 435.
실시예 48.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00098
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 449.
실시예 49.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00099
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 463.
실시예 50.
2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00100
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 3,4,5-트라이메톡시페닐보론산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 535.
실시예 51.
2-(2,5-다이메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00101
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 2,5-다이메톡시페닐보론산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 505.
실시예 52.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-아세틸-피페라진-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00102
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 1-아세틸피페라진으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 427.
실시예 53.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((S)-3-시아노-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00103
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (S)-피롤리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 염산 대신 사용하였다. MS:(M+H)+ = 435.
실시예 54.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((R)-3-시아노-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00104
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (R)-피롤리딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산을 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 염산 대신 사용하였다. MS:(M+H)+ = 435.
실시예 55.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00105
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 제조하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 393.
실시예 56.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00106
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고, Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 433.
실시예 57.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00107
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 염산 대신 사용하였다. MS:(M+H)+ = 393.
실시예 58.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00108
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 염산 대신 사용하였다. MS:(M+H)+ = 421.
실시예 59.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소-에틸)-아마이드
Figure pct00109
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 염산 대신 사용하였다. MS:(M+H)+ = 314.
실시예 60.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00110
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄(문헌[Angew . Chem . Int . Ed . 2008, 47, 4512])으로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알라닌으로 대체하여 제조하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 356.
실시예 61.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸]-아마이드
Figure pct00111
단계 1
CH2Cl2(100 mL) 중의 (1-메틸사이클로프로필)메탄올(2.0 g, 23.2 mmol)의 용액에 PCC(5.51 g, 25.5 mmol)를 분획 적가하였다. 생성된 암갈색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 주위 온도에서 농축시켰다. 조질 갈색 오일성 잔류물을 SiO2의 2" 패드로 통과시키고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 주위 온도에서 농축시켜 2.4 g의 1-메틸-사이클로프로판카브알데히드를 연황색-녹색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
CHCl3(30 mL) 중의 1-메틸-사이클로프로판카브알데히드(1.85 g, 22.0 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올(2.74 g, 20.0 mmol) 및 MgSO4(3 g)를 첨가하였다. 뿌연 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 여과하고, CHCl3(10 mL)로 세척하였다. 0℃로 냉각하고, 트라이메틸실란카보니트릴(5.0 ml, 39.9 mmol)로 천천히 첨가하였다. 주황색 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 1.0 M HCl로 켄칭하고, 5분 동안 힘차게 교반한 후, 10% 수성 NaOH로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 연주황색 오일로 농축시켰다. NMR 분석은, 일부 TMS-에터가 남아있는 것을 나타내었다. 조질 생성물을 10 mL의 3.0 M 수성 HCl로 10분 동안 처리하고, 이때 TLC는 실릴기가 제거된 것을 나타내었다. CH2Cl2(2x)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(10 내지 30%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1.0 g(22%)의 (R)-2-((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-2-(1-메틸사이클로프로필)아세토니트릴을 무색 오일 및 단일 부분 입체 이성질체로서 단리시켰다.
단계 3
(R)-2-((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-2-(1-메틸사이클로프로필)아세토니트릴(1.0 g, 4.3 mmol)을 수성 6 M HCl(10 mL, 60.0 mmol)에 용해시키고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 4 M NaOH를 사용하여 pH를 8로 천천히 조절하였다. 생성된 백색 침전물을 여과함으로써 수집하고, 고 진공 상에서 건조시켜 0.34 g의 생성물을 수득하였다. 여액을 증발시켜 백색 고체로 만든 후, 소량의 찬물로 마쇄하고, 여과 및 건조 후 추가 0.66 g의 백색 고체를 수득하였다. 총 수율은 1.0 g(92%)의 (R)-2-((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-2-(1-메틸사이클로프로필)아세트산이었다.
단계 4
(R)-2-((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-2-(1-메틸사이클로프로필)아세트산(1.0 g, 4.0 mmol)을 MeOH(50 mL)에 현탁시켰다. MeOH(4.0 mL, 4.0 mmol) 중의 1.0 M HCl을 첨가하고, 모든 고체를 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 10% Pd/C(100 mg)를 첨가하고, H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 끈끈한 백색 고체(1.0 g)로 농축시켰다. Et2O로 마쇄하여 700 mg의 (R)-2-아미노-2-(1-메틸사이클로프로필)아세트산 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
1,4-다이옥산(8 mL) 중의 (R)-2-아미노-2-(1-메틸사이클로프로필)아세트산 하이드로클로라이드(664 mg, 4.0 mmol)의 현탁액에 1.0 M 수성 NaOH(4.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 모든 고체를 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 다이-3급-부틸 다이카본에이트(875 mg, 4.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 힘차게 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 1.0 M HCl로 중화시키고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 점성의 무색 오일로 농축시켰다. 석유 에터로 몇 시간 동안 마쇄하여 0.42 g(46%)의 (R)-3급-부톡시카본일아미노-(1-메틸-사이클로프로필)-아세트산을 두 분량의 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 (R)-3급-부톡시카본일아미노-(1-메틸-사이클로프로필)-아세트산으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 422.
실시예 62.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00112
단계 1
둥근 바닥 플라스크에 Boc-D-3급-류신(0.30 g, 1.3 mmol), 4-하이드록시-4-페닐피페리딘(345 mg, 1.95 mmol), HOBT(218 mg, 1.43 mmol) 및 EDC(274 mg, 1.43 mmol)를 충전시켰다. 이어서, DMF(6 mL), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.34 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 연황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, 다이에틸 에터(2x)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 40%의 EtOAc/헵탄을 포함하는 24 g SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.48 g(95%)의 [(R)-1-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-카르밤산 3급-부틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다.
단계 2
5 mL 마이크로파 바이알에 [(R)-1-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.20 g, 0.51 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2.6 mL)을 충전시켰다. 바이알을 아르곤으로 플러슁한 후, 밀봉하고, 마이크로파 조사 하에 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 0.19 g의 (R)-2-아미노-1-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-3,3-다이메틸-부탄-1-온을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
둥근 바닥 플라스크에 2-사이클로프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(0.12 g, 0.36 mmol), (R)-2-아미노-1-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-3,3-다이메틸부탄-1-온(191 mg, 0.49 mmol), HOBT(61 mg, 0.40 mmol) 및 EDC(76 mg, 0.40 mmol)를 충전시켰다. 이어서, DMF(1.6 mL), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하고, 물로 켄칭하고, 다이에틸 에터(2x)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 60%의 EtOAc/헵탄을 포함하는 12 g SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.21 g(94%)의 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
둥근 바닥 플라스크에, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드(0.21 g, 0.33 mmol)를 아세토니트릴(4.2 mL)에 용해시켰다. 18-크라운-6(89 mg, 0.33 mmol) 및 세슘 플루오라이드(507 mg, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 및 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 실리카 겔(약 1g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 농축시키고, 0 내지 100%의 EtOAc/헵탄 내지 0 내지 10%의 MeOH/EtOAc를 포함하는 12 g SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. 다이클로로메탄/헥산으로 마쇄하여 45 mg(26%)의 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 황색 분말로서 수득하였다. MS:(M+H)+ = 476.
실시예 63
Figure pct00113
실시예 1의 절차에 따라서, Boc-D-3급-류신을 Boc-L-알라닌으로 대체하여 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((S)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드를 수득하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 328.
실시예 64.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((S)-1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드
Figure pct00114
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘으로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-L-알라닌으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 342.
실시예 65.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00115
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 제조하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 365.
실시예 66.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00116
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 405.
실시예 67.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-3-메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00117
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-류신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 염산 대신 사용하였다. MS:(M+H)+ = 421.
실시예 68.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00118
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 트라이플루오로아세트산을 염산 대신 사용하였다. MS:(M+H)+ = 447.
실시예 69.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00119
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4-메틸-피페리딘-4-올로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 414.
실시예 70.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00120
단계 1
3목 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 4.3 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(0.78 mL, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, TBAF(THF 중의 1.0M 용액, 0.05 mL, 0.05 mmol)를 첨가하자 내부 온도가 30℃로 증가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 TBAF(THF 중의 1.0M 용액, 4.3 mL, 4.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 마쇄하여 0.82 g(63%)의 4-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에, 4-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(0.82 g, 2.7 mmol)를 EtOH(5 mL)에 용해시켰다. 탄소 상의 10% 팔라듐(데구싸(Degussa) 유형, 82 mg)을 첨가하고, 플라스크를 비우고, 아르곤으로 플러슁하고, 비우고, 수소로 플러슁 하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 0.44 g(97%)의 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-올을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-올로 대체하여 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 468.
실시예 71.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-에틸]-아마이드 및 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-에틸]-아마이드
Figure pct00121
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴, Boc-D-3급-류신을 N-Boc-2-(1-트라이플루오로메틸사이클로프로필)-DL-글리신, 및 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하였다. 단계 3에서 R 및 S 거울상 이성질체를 키랄 분취용 SFC 크로마토그래피로 분리하였다. R 거울상 이성질체:(M+H)+ = 515; S 거울상 이성질체:(M+H)+ = 515.
실시예 72.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00122
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로헥실 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하였다. MS:(M+H)+ = 447.
실시예 73.
2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00123
단계 1
WO 2007/062288에 따라서 1-메틸-4-트라이부틸스탠난일-1H-이미다졸을 제조하였다.
단계 2
가압 튜브에서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드(125 mg, 0.22 mmol) 및 1-메틸-4-트라이부틸스탠난일-1H-이미다졸(97 mg, 0.26 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. Pd(PPh3)4(12.5 mg, 0.01 mmol) 및 CuI(8 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 LiCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0 내지 10%의 MeOH/EtOAc)로 정제하여 121 mg(95%)의 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 연갈색 검으로서 수득하였다.
단계 3
실시예 1의 절차에 따라서, 단계 4에서 (R)-2-사이클로프로필-N-(3,3-다이메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복사마이드를 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드로 대체하여 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 449.
실시예 74.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 {(R)-1-[3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일]-2,2-다이메틸-프로필}-아마이드
Figure pct00124
실시예 16 단계 4에서 추가 생성물로서 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 {(R)-1-[3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일]-2,2-다이메틸-프로필}-아마이드를 단리시켰다. MS:(M+H)+ = 510.
실시예 75.
2-페녹시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드
Figure pct00125
단계 1
2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(3.29 g, 9.23 mmol), 페놀(1.04 g, 11.08 mmol), K3PO4(3.92 g, 18.46 mmol), [2'-(다이-3급-부틸-포스판일)-바이페닐-2-일]-다이메틸-아민(0.157 g, 0.46 mmol), Pd(OAc)2(0.103 g, 0.46 mmol) 및 탈기된 톨루엔(50 mL)의 혼합물을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(0 내지 30%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 2.09 g(61%)의 2-페녹시-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2
진한 H2SO4(2.3 mL)를 CrO3(2.67 g)에 조심스럽게 첨가한 후, 물로 10 mL까지 희석하여 존스 시약(2.67 M)의 스탁 용액을 제조하였다. 0℃에서 아세톤(75 mL) 중의 2-페녹시-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(2.35 g, 6.37 mmol)의 용액에 존스 시약(5 mL, 13.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, i-PrOH(2 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 냉수(3x) 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(30 내지 70%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1.59 g(65%)의 2-페녹시-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
CH2Cl2(2 mL) 중의 2-페녹시-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(0.10 g, 0.26 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.048 g, 0.39 mmol) 및 (3-다이메틸아미노-프로필)-에틸-카보다이이미드(0.075 g, 0.39 mmol)의 용액에 CH2Cl2(0.5 mL) 중의 (R)-2-아미노-3-메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온(0.066 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 2-페녹시-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 단계 3으로부터의 2-페녹시-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 THF(1 mL), 물(0.5 mL), 및 Et3N(0.5 mL)로 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 0.049 g(46%, 2 단계)의 2-페녹시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드를 백색 포움으로서 수득하였다. MS: 408(M+H)+.
실시예 76.
2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00126
단계 1
플라스크에서, 4-아이오도-1H-피라졸(1.00 g, 5.16 mmol), 사이클로프로필보론산(886 mg, 10.3 mmol) 및 나트륨 카본에이트(1.09 g, 10.3 mmol)를 합치고, 혼합물을 1,2-다이클로로에탄(20 mL)에 현탁시켰다. 1,2-다이클로로에탄(40 mL) 중의 구리(II) 아세테이트(936 mg, 5.16 mmol) 및 2,2-바이피리딘(805 mg, 5.16 mmol)의 현탁액을 50℃로 가온 첨가하고, 생성 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합친 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 50% 포화 수성 NH4Cl에 용해시켰다. 유기층을 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(5 내지 35%의 EtOAc/헵탄)로 정제하여 517 mg(43%)의 1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
플라스크에서, 1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸(405 mg, 1.73 mmol)을 THF(8.0 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0 M, 1.04 mL, 2.08 mmol)를 적가하고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.53 mL, 2.60 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 50% 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(20 내지 50%의 EtOAc/헵탄)로 정제하여 405 mg(83%)의 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 무색 점성의 오일로서 수득하였다.
단계 3
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터로 대체하여 2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 475.
실시예 77.
2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00127
단계 1
마이크로파 바이알에, 4-아이오도-1H-피라졸(1.00 g, 5.16 mmol) 및 세슘 카본에이트(6.72 g, 20.6 mmol)를 DMF(8.0 mL)에 현탁시키고, 1,1,1-트라이플루오로-2-아이오도에탄(2.06 mL, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 60분 동안 마이크로파로 가열한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시킨 후, EtOAc 및 50% 포화 수성 NH4Cl에 용해시켰다. 유기층을 포화 LiCl 및 포화 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(5 내지 35%의 EtOAc/헵탄)로 정제하여 1.08 g(76%)의 4-아이오도-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
실시예 80, 단계 2의 절차에 따라서, 1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸을 4-아이오도-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로 대체하여 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 수득하였다.
단계 3
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터로 대체하여 2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 517.
실시예 78.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00128
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 474.
실시예 79.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00129
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 다이하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 433.
실시예 80.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-2-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아마이드 및 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-2-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00130
실시예 1의 절차에 따라서, 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 N-Boc-4'-테트라하이드로피란일글리신으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하였다. 단계 3에서 R 및 S 거울상 이성질체를 키랄 분취용 SFC 크로마토그래피로 분리하였다. R 거울상 이성질체: (M+H)+ = 409; S 거울상 이성질체: (M+H)+ = 409.
실시예 81.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(2,3-다이하이드로-인돌-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00131
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 인돌린으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 418.
실시예 82.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00132
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 444.
실시예 83.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00133
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4-메틸-피페리딘-4-올로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 468.
실시예 84.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((S)-3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00134
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (S)-피롤리딘-3-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 379.
실시예 85.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((S)-3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00135
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (S)-피롤리딘-3-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 419.
실시예 86.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((R)-3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00136
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (R)-피롤리딘-3-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 379.
실시예 87.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((R)-3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00137
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (R)-피롤리딘-3-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 419.
실시예 88.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00138
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 382.
실시예 89.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00139
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 422.
실시예 90.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-((1S,5R,6R)-6-하이드록시메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00140
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (1α,5α,6α)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 396.
실시예 91.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-((1S,5R,6R)-6-하이드록시메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00141
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 (1α,5α,6α)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 436.
실시예 92.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00142
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 418.
실시예 93.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00143
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 단계 2에서 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 N-Boc 탈보호를 성취하였다. 단계 4에서 환류 아세토니트릴 중의 CsF를 사용하여 SEM 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 458.
실시예 94.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3,3,3-트라이플루오로-프로필]-아마이드 및 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3,3,3-트라이플루오로-프로필]-아마이드
Figure pct00144
단계 1
1,4-다이옥산(8 mL) 중의 2-아미노-4,4,4-트라이플루오로부탄오산(0.50 g, 3.2 mmol)의 현탁액에 1.0 M 수성 NaOH(6.37 mL, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 다이-3급-부틸다이카본에이트(764 mg, 3.5 mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 힘차게 교반하였다. 뿌연 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 1.0 M HCl로 중화시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 무색 오일로 농축시켰다. 석유 에터로 마쇄하여 620 mg(76%)의 2-3급-부톡시카본일아미노-4,4,4-트라이플루오로-부티르산을 백색 분말 고체로서 수득하였다.
단계 2
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 2-3급-부톡시카본일아미노-4,4,4-트라이플루오로-부티르산으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3,3,3-트라이플루오로-프로필]-아마이드 및 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3,3,3-트라이플루오로-프로필]-아마이드를 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하였다. 단계 3에서 R 및 S 거울상 이성질체를 키랄 분취용 SFC 크로마토그래피로 분리하였다. R 거울상 이성질체:(M+H)+ = 489; S 거울상 이성질체:(M+H)+ = 489.
실시예 95.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00145
단계 1
100 mL 2목 둥근 바닥 플라스크에서, 3급-부틸 3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(1.5 g, 8.2 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시켰다. 무색 용액을 -76℃로 냉각하고, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 1.0 M 용액, 9.0 mL, 9.0 mmol)를 25분에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -76℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(0.78 mL, 12.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -76℃에서 30분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 10 mL의 물로 희석한 후, 약 100 ml EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 약 10 mL 물 및 약 10 mL 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 30%의 EtOAc)을 포함하는 40g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 1.44g(89%)의 3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
20 mL 마이크로파 바이알에 3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.75 g, 3.82 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(15.0 mL, 206 mmol)을 충전시켰다. 바이알을 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐하였다. 무색 용액을 마이크로파 조사 하에 4시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수소 클로라이드(다이에틸 에터 중의 1.0 M 용액, 4.6 mL, 4.6 mmol)를 적가하였다. 연황색 용액을 농축시키고, 잔류물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 466 mg(92%)의 3-시아노-3-메틸-아제티딘 하이드로클로라이드를 연황색 분말로서 수득하였다.
단계 3
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노-3-메틸-아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하여 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 단계 2에서의 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 379.
실시예 96.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00146
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노-3-메틸-아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 단계 2에서의 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 419.
실시예 97.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00147
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노-3-메틸-아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 마이크로파 반응기에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 단계 2에서의 N-Boc 탈보호를 성취하였다. MS:(M+H)+ = 435.
실시예 98.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00148
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 458.
실시예 99.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(4-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00149
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-올(실시예 74, 단계 2)로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 506.
실시예 100.
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00150
단계 1
건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 1-Boc-3-아제티딘온(0.70 g, 4.1 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 3.0 M 용액, 2.0 mL, 6.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 5 mL 물로 희석하고, 100 mL EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 10 mL 물 및 10 mL 염수로 세척한 후, 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 757mg(99%)의 3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에서, 3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.40 g, 2.13 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. 무색 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(6.5 ml)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 3-메틸-아제티딘-3-올 트라이플루오로아세테이트를 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-메틸-아제티딘-3-올 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하였다. MS:(M+H)+ = 424.
실시예 101.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(1R,2R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2-메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00151
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-이소류신으로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 409.
실시예 102.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(1R,2S)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2-메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00152
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-알로-이소류신으로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 409.
실시예 103.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00153
단계 1
1,4-다이옥산(8 mL) 중의 (R)-2-아미노-3-사이클로프로필프로피온산(0.57 g, 4.4 mmol)의 현탁액에 1.0 M 수성 NaOH(4.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 다이-3급-부틸다이카본에이트(0.96 g, 4.4 mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 힘차게 교반하였다. 뿌연 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 1.0 M HCl로 중화시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-사이클로프로필-프로피온산을 점성의 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 (R)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-사이클로프로필-프로피온산으로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 407.
실시예 104.
2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐-에틸]-아마이드
Figure pct00154
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 피페리딘-4-카보니트릴로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-페닐글리신으로 대체하고, 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 429.
실시예 105.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00155
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하였다. MS:(M+H)+ = 416.
실시예 106.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-에틸-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00156
단계 1
100 mL 2목 둥근 바닥 플라스크에서, 3급-부틸 3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(0.80 g, 4.4 mmol)를 THF(16 mL)에 용해시켰다. 무색 용액을 -76℃로 냉각하고, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 1.0 M 용액, 4.8 mL, 4.8 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -76℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도에탄(0.50 mL, 6.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -76℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 10 mL의 물로 희석한 후, 약 100 ml EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 약 10 mL 물 및 약 10 mL 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 20%의 EtOAc)을 포함하는 40g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 0.84 g(91%)의 3-시아노-3-에틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에서, 3-시아노-3-에틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.40 g, 1.9 mmol)를 다이클로로메탄(12 mL)에 용해시켰다. 연황색 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(4.4 mL)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 3-시아노-3-에틸-아제티딘 트라이플루오로아세테이트를 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실시예 1의 절차에 따라서, 피롤리딘을 3-시아노-3-에틸-아제티딘 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 Boc-D-3급-류신을 Boc-D-사이클로프로필 글리신으로 대체하고, 2-사이클로프로필-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-b]피라진-7-카복실산으로 대체하여 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-에틸-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. 모든 N-Boc 탈보호 단계에서 염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하였다. MS:(M+H)+ = 433.
실시예 107.
2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00157
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 4-(트라이플루오로메틸)-페닐보론산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 513.
실시예 108.
2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00158
단계 1
둥근 바닥 플라스크에서, Boc-D-알라닌(500 mg, 2.64 mmol), 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(376 mg, 3.17 mmol), HOBT(445 mg, 2.91 mmol) 및 HATU(1.11 g, 2.91 mmol)를 합쳤다. 이어서, DMF(5 mL), N,N-다이이소프로필에틸아민(1.38 mL, 7.93 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(50 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 493 mg(74%)의 [(R)-2-(3-시아노아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
CH2Cl2(20 mL) 중의 [(R)-2-(3-시아노아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터(860 mg, 3.4 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켜 1-((R)-2-아미노-프로피온일)-아제티딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1.05 g, 2.82 mmol)(절차 1, 방법 B로부터 유래됨; 약 3:1 Br:Cl), 1-((R)-2-아미노-프로피온일)-아제티딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트(900 mg, 3.37 mmol), 및 HATU(1.18 g, 3.1 mmol)를 합쳤다. 이어서, DMF(10 mL), N,N-다이이소프로필에틸아민(1.48 mL, 8.46 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(30 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1.19 g(83%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 백색 포움 고체(Br 및 Cl 화합물의 약 3:1)로서 수득하였다.
단계 4
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드(125 mg, 0.25 mmol) 및 3,4,5-트라이메톡시페닐보론산(78 mg, 0.37 mmol)을 DME(2.0 mL)에 용해시켰다. 수성 K2CO3(2.0 M, 0.37 mL, 0.74 mmol) 및 Pd(PPh3)4(14 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 온화한 스트림의 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(50 내지 100%의 EtOAc/헵탄)로 정제하여 146 mg(>100%)의 2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5
CH2Cl2(2.25 mL) 중의 상기 2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드의 용액에 TFA(0.75 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 암모늄 하이드록사이드, MeOH 및 CH2Cl2(1:10:60, 3.0 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0 내지 10%의 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 97 mg(85%, 2 단계)의 2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 백색 분말로서 수득하였다. MS:(M+H)+ = 465.
실시예 109.
2-[3-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00159
단계 1
3-브로모페닐아민(10.0 g, 58.1 mmol) 및 3,3-다이메틸-다이하이드로-푸란-2,5-다이온(8.2 g, 63.9 mmol)을 300 ml DCM에 현탁시켰다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 1,1'-카본일다이이미다졸(11.3 g, 69.7 mmol)을 분획 첨가하였다. 다시 반응물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 이소프로필 알콜로 결정화하여 9.3 g의 1-(3-브로모페닐)-3,3-다이메틸-피롤리딘-2,5-다이온을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 헥산 중의 0 내지 20%의 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 또 다른 1.3 g의 생성물을 10.6 g(65%)의 합친 수율로 수득하였다.
단계 2
1-(3-브로모페닐)-3,3-다이메틸-피롤리딘-2,5-다이온(10.6 g, 37.7 mmol)을 200 ml의 THF에 현탁시켰다. 보란 다이메틸 설파이드 착체(33 ml의 10.1 M 용액)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각하였다. 메탄올(100 ml), 이어서 300 ml의 물을 적가하였다. 이 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, DCM을 첨가하였다. 유기상을 단리시키고, 염수로 세척하고, 셀라이트로 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 5%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래피하고, 농축시키고, 메탄올로 마쇄하고, 여과하여 8.0 g(84%)의 1-(3-브로모페닐)-3,3-다이메틸-피롤리딘을 수득하였다.
단계 3
1-(3-브로모페닐)-3,3-다이메틸-피롤리딘(6.7 g, 26.4 mmol)을 132 ml의 THF에 현탁시키고, 드라이아이스 아세톤 욕에서 -78℃로 냉각하였다. 3급-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7 M 용액, 46.6 ml, 79.2 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(10.8 ml, 52.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출 하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산 중의 0 내지 10%의 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 6.0 g(75%)의 3,3-다이메틸-1-[3(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피롤리딘을 수득하였다.
단계 4
실시예 108 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 3,4,5-트라이메톡시페닐보론산을 3,3-다이메틸-1-[3(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피롤리딘으로 대체하여 2-[3-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 472.
실시예 110.
2-[3-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00160
단계 1
3-브로모페닐아민(2.78 g, 16.2 mmol) 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(2.0 g, 17.8 mmol)을 90 mL 다이클로로메탄에 현탁시켰다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 1,1'-카본일다이이미다졸(3.14 g, 19.4 mmol)을 분획 첨가하였다. 다시 반응물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 90 mL 1,2-다이클로로에탄에 재용해시키고, 추가 1,1'-카본일다이이미다졸(1.13 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 이소프로필 알콜로 결정화하여 4.25 g(99%)의 3-(3-브로모-페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
3-(3-브로모-페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(4.25 g, 16.0 mmol)을 80 mL의 THF에 현탁시켰다. 보란 다이메틸 설파이드 착체(14.2 mL의 10.1 M 용액)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각하였다. 메탄올(65 mL), 이어서 150 mL의 물을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배를 사용하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 3.63 g(95%)의 3-(3-브로모-페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
3-(3-브로모-페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산(2.0 g, 8.4 mmol)을 40 mL의 THF에 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 욕에서 -78℃로 냉각하였다. 3급-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7 M 용액, 14.8 mL, 25.2 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(3.4 mL, 16.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 잔류물을 0 내지 10%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배를 사용해 크로마토그래피하여 1.93 g(81%)의 3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
실시예 108 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 3,4,5-트라이메톡시페닐보론산을 3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산으로 대체하여 2-[3-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 456.
실시예 111.
2-(4-3급-부틸-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00161
단계 1
둥근 바닥 플라스크에서, 4-3급-부틸피리딘(1.5 g, 11.1 mmol)을 아세트산(9 mL)에 용해시키고, 수소 퍼옥사이드(물 중의 30 중량% 용액, 6.0 mL, 58.7 mmol)를 첨가하였다. 무색 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 약 40 mL 포화 Na2CO3 용액 상에 붓고, 100 mL 다이클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.75 g(99%)의 4-3급-부틸피리딘 N-옥사이드를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에서, 인 옥시브로마이드(5.0 g, 17.4 mmol) 및 4-3급-부틸피리딘 N-옥사이드(0.85 g, 5.34 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(35 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 얼음에 천천히 부었다. pH가 약 10이 될 때까지 나트륨 하이드록사이드(물 중의 50% 용액)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 100 mL 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
잔류물을 4g SiO2 상에 흡수시키고, EtOAc/헥산(구배: 0 내지 10%의 EtOAc)을 포함하는 24g SiO2 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 157mg(14%)의 2-브로모-4-3급-부틸 피리딘을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-4-3급-부틸피리딘(149 mg, 0.70 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시켰다. 무색 용액을 -76℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액, 0.57 mL, 0.91 mmol)을 적가하였다. 갈색 용액을 -76℃에서 30분 동안 교반한 후, 트라이부틸클로로스탠난(0.23 mL, 0.85 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -76℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 50 mL EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 5 mL 물 및 5 mL 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 20%의 EtOAc)을 포함하는 24g SiO2 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 147 mg(30%, 순도 = 60%)의 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠난일)피리딘을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(95 mg, 0.17 mmol) 및 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘(141 mg, 0.20 mmol)을 DMF(1.6 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 비우고, 다시 아르곤으로 채웠다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10 mg, 0.009 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드(7 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 5 mL 물로 켄칭하고, 50 mL 다이에틸 에터(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 5 mL 물로 2회 및 5 mL 염수로 1회 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2/0.5% NH4OH(구배: 0 내지 2%의 MeOH)를 포함하는 24g SiO2 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 68 mg(59%)의 2-(4-3급-부틸-피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다.
단계 5
둥근 바닥 플라스크에서, 2-(4-3급-부틸-피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(62 mg, 0.091 mmol)를 다이클로로메탄(0.5 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.28 mL)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 2.75시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(0.5 mL)에 용해시키고, 에틸렌다이아민(0.37 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 교반한 후, 5 mL 물로 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 5 mL 물 및 5 mL 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2/0.5% NH4OH(구배: 0 내지 4%의 MeOH)를 포함하는 8g SiO2 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 28 mg(61%)의 2-(4-3급-부틸-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 황색 포움 고체로서 수득하였다. MS:(M+H)+ = 486.
실시예 112.
2-(4-페닐-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00162
실시예 111 단계 3 내지 5의 절차에 따라서, 2-브로모-4-3급-부틸피리딘을 2-브로모-4-페닐피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 506.
실시예 113.
2-(4-티오펜-2-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00163
단계 1
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-아이오도피리딘(600 mg, 2.5 mmol), 티오펜-2-일보론산(385 mg, 3.0 mmol), 트랜스-다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(176 mg, 0.251 mmol), THF(9 mL) 및 2M 수성 나트륨 카본에이트(3.0 mL, 6.0 mmol)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 20 mL 물로 희석하고, 100 mL EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 20 mL 물 및 20 mL 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 약 2 g SiO2 상에 흡수시키고, EtOAc/헥산(구배: 0 내지 10%의 EtOAc)을 포함하는 24g SiO2 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 430 mg(88%)의 2-클로로-4-티오펜-2-일-피리딘을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
20 mL 마이크로파 바이알에 2-클로로-4-티오펜-2-일-피리딘(428 mg, 2.19 mmol), 나트륨 아이오다이드(3.28 g, 21.9 mmol) 및 아세토니트릴(3.5 mL)을 충전시켰다. 아세틸 클로라이드(0.24 mL, 3.4 mmol)를 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 플러슁하고, 밀폐하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10 mL 포화 Na2CO3 용액으로 켄칭한 후, 50 mL 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 10 mL 10% Na2S2O3 용액으로 세척하였다. 수성층을 50 mL 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 10%의 EtOAc)을 포함하는 24g SiO2 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 563 mg(90%)의 2-아이오도-4-티오펜-2-일-피리딘을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
둥근 바닥 플라스크에서, 2-아이오도-4-티오펜-2-일-피리딘(150 mg, 0.52 mmol)을 THF(3.2 mL)에 용해시켰다. 연황색 용액을 -16℃(NaCl/빙욕)로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0 M 용액, 0.30 mL, 0.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -16℃에서 20분 동안 교반한 후, 트라이부틸클로로스탠난(0.17 mL, 0.63 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후, 50 mL EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 5 mL 물 및 5 mL 염수로 1회 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-티오펜-2-일-2-(트라이부틸스탠난일)피리딘을 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
실시예 111 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 4-티오펜-2-일-2-(트라이부틸스탠난일)피리딘으로 대체하여 2-(4-티오펜-2-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 512.
실시예 114.
2-피리딘-2-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00164
단계 1
둥근 바닥 플라스크에 Boc-D-3급-류신(2.5 g, 10.8 mmol), HOBT(4.2 g, 24.9 mmol), EDC(4.77 g, 24.9 mmol) 및 피페리딘-4-카보니트릴(2.98 g, 27.0 mmol)을 충전시켰다. 이어서, DMF(50 mL), N,N-다이이소프로필에틸아민(10.7 ml, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 10% 시트르산으로 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 10% 시트르산으로 2회, 포화 LiCl로 1회 및 염수로 1회 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.4 g(97%)의 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-카르밤산 3급-부틸 에스터를 베이지색 포움 고체로서 수득하였다.
단계 2
CH2Cl2(60 mL) 중의 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-카르밤산 3급-부틸 에스터(3.4 g, 10.5 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켜 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트를 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
플라스크에서 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1.6 g, 4.3 mmol), 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트(단계 2로부터의 조질), EDC(1.89 g, 9.9 mmol) 및 HOBt(1.67 g, 9.9 mmol)를 합쳤다. DMF(40 mL), 이어서 i-Pr2NEt(5.2 mL, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 10% 시트르산에 용해시키고, 유기층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 포화 LiCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(40 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1.46g(59%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 베이지색 포움 고체로서 수득하였다.
단계 4
실시예 111 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 2-(트라이부틸스탠난일)피리딘으로 대체하여 2-피리딘-2-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 446.
실시예 115.
2-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00165
단계 1
마이크로파 바이알에 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(330 mg, 1.46 mmol), 비스(트라이부틸틴)(1.44 mL, 2.85 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2(51 mg, 0.073 mmol)를 1,4-다이옥산(15 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 온화한 스트림의 질소로 15분 동안 탈기시킨 후, 바이알을 밀봉하고, 140℃에서 3시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(5 내지 20%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 229 mg(36%)의 2-트라이부틸스탠난일-4-트라이플루오로메틸-피리딘을 수득하였다.
단계 2
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 2-트라이부틸스탠난일-4-트라이플루오로메틸-피리딘으로 대체하여 2-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 514.
실시예 116.
2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00166
단계 1
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-4-메톡시피리딘(315 mg, 1.68 mmol)을 THF(6 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중의 1.3 M, 1.35 mL, 1.76 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중의 1.3 M, 0.15 mL, 0.20 mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 트라이부틸틴 클로라이드(0.50 mL, 1.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-메톡시-2-트라이부틸스탠난일-피리딘을 백색 페이스트로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 4-메톡시-2-트라이부틸스탠난일-피리딘으로 대체하여 2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 476.
실시예 117.
2-(4-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00167
단계 1
마이크로파 바이알에 DMF(12 mL) 중의 2-브로모피리딘-4-올(1.6 g, 9.2 mmol) 및 브로모사이클로펜탄(1.28 mL, 12.0 mmol)의 용액에 세슘 카본에이트(4.19 g, 12.9 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 포화 LiCl 및 포화 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(20 내지 30%의 EtOAc/헵탄)로 정제하여 1.83 g(73%)의 2-브로모-4-사이클로펜틸옥시-피리딘을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에서 2-브로모-4-사이클로펜틸옥시-피리딘(339 mg, 1.40 mmol)을 THF(6 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중의 1.3 M, 1.1 mL, 1.47 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중의 1.3 M, 0.27 mL, 0.35 mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 트라이부틸틴 클로라이드(0.42 mL, 1.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-사이클로펜틸옥시-2-트라이부틸스탠난일-피리딘을 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 4-사이클로펜틸옥시-2-트라이부틸스탠난일-피리딘으로 대체하여 2-(4-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 530.
실시예 118.
2-(4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00168
단계 1
마이크로파 바이알에 DMF(12 mL) 중의 2-브로모피리딘-4-올(1.6 g, 9.2 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(1.61 g, 12.0 mmol)의 용액에 세슘 카본에이트(4.19 g, 12.9 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 4시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 포화 NaCl로 세척한후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(20 내지 50%의 EtOAc/헵탄)로 정제하여 1.45 g(69%)의 2-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘(315 mg, 1.38 mmol)을 THF(6 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중의 1.3 M, 1.1 mL, 1.45 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 트라이부틸틴 클로라이드(0.42 mL, 1.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-사이클로프로필메톡시-2-트라이부틸스탠난일-피리딘을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 4-사이클로프로필메톡시-2-트라이부틸스탠난일-피리딘으로 대체하여 2-(4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 500.
실시예 119.
2-(4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00169
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 4-사이클로프로필메톡시-2-트라이부틸스탠난일-피리딘으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 446.
실시예 120.
2-(4-피라졸-1-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00170
단계 1
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘(0.15 g, 0.67 mmol)을 THF(4.4 mL)에 용해시켰다. 연황색 용액을 0℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중의 1.3 M 용액, 0.57 mL, 0.74 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 25분, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중의 1.3 M 용액, 0.29 mL, 0.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트라이부틸틴 클로라이드(0.21 mL, 0.77 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후, 50 mL EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 약 5 mL 물 및 약 5 mL 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-피라졸-1-일-2-트라이부틸스탠난일-피리딘을 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 4-피라졸-1-일-2-트라이부틸스탠난일-피리딘으로 대체하여 2-(4-피라졸-1-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 442.
실시예 121.
2-(4-피롤-1-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00171
단계 1
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-4-(1H-피롤-1-일)피리딘(0.20 g, 0.90 mmol)을 THF(6 mL)에 용해시켰다. 연황색 용액을 0℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중의 1.3 M 용액, 0.78 mL, 1.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트라이부틸틴 클로라이드(0.28 mL, 1.03 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후, 50 mL EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 약 5 mL 물 및 약 5 mL 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-피롤-1-일-2-트라이부틸스탠난일-피리딘을 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 4-피롤-1-일-2-트라이부틸스탠난일-피리딘으로 대체하여 2-(4-피롤-1-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 441.
실시예 122.
2-(4-사이클로펜트-1-엔일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00172
단계 1
1,4-다이옥산(12 mL) 중의 2-사이클로펜텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(681 mg, 3.51 mmol) 및 2-클로로-4-아이오도피리딘(700 mg, 2.92 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3(4.39 mL, 8.77 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(67.6 mg, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 450 mg(86%)의 2-클로로-4-사이클로펜트-1-엔일-피리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
플라스크에 나트륨 아이오다이드(3.75 g, 25.0 mmol), 2-클로로-4-사이클로펜트-1-엔일-피리딘(450 mg, 2.5 mmol) 및 아세토니트릴(8 mL)을 충전시켰다. 아세틸 클로라이드(0.27 mL, 3.76 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하였다. 포화 Na2CO3 및 10% Na2S2O3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(0 내지 10%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 2-아이오도-4-사이클로펜트-1-엔일-피리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
-78℃에서 THF(3 mL) 중의 2-아이오도-4-사이클로펜트-1-엔일-피리딘(150 mg, 0.55 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.38 mL, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 진한 주황색-갈색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 트라이부틸클로로스탠난(0.17 mL, 61 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 30분에 걸쳐 실온으로 가온하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-사이클로펜트-1-엔일-2-트라이부틸스탠난일-피리딘을 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 4-사이클로펜트-1-엔일-2-트라이부틸스탠난일-피리딘으로 대체하여 2-(4-사이클로펜트-1-엔일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 442.
실시예 123.
2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00173
실시예 108 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 3,4,5-트라이메톡시페닐보론산을 3-(피롤리딘-1-일)페닐보론산 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 444.
실시예 124.
2-(1-사이클로펜틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00174
단계 1
DMF(3 mL) 중의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(0.50 g, 0.89 mmol)(5-Br 및 5-Cl의 5:1 혼합물)의 용액에 순차적으로 트라이에틸아민(0.50 mL, 3.56 mmol), 에틴일트라이메틸실란(0.15 mL, 1.07 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(31.2 mg, 0.045 mmol), 및 구리(I) 아이오다이드(8.5 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. CuI를 첨가하자 모든 고체가 용해되었다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(3x) 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 430 mg(83%)의 5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-2-트라이메틸실란일에틴일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 갈색 포움 고체로서 단리시켰다. NMR은 미반응된 극미량의 5-Cl 피롤로피라진을 나타낸다.
단계 2
MeOH(8 mL) 중의 5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-2-트라이메틸실란일에틴일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(400 mg, 0.69 mmol)의 용액에 K2CO3(10 mg, 0.072 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 310 mg(89%)의 2-에틴일-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 연갈색 포움 고체로서 수득하였다. NMR은 미반응된 극미량의 5-Cl 피롤로피라진을 나타낸다.
단계 3
아자이도사이클로펜탄을 문헌[Synthesis 1997, 413]의 절차에 따라 제조하였다. DMSO(6 mL) 중의 브로모사이클로펜탄(0.40 g, 2.68 mmol)의 용액에 고체 나트륨 아자이드(192 mg, 2.95 mmol)를 실온에서 첨가하면서 교반하였다. 나트륨 아자이드를 약 1시간에 걸쳐 점진적으로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, Et2O(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(3x)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 300 torr 및 주위 온도에서 조심스럽게 농축시켜 아자이도사이클로펜탄을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
마이크로파 바이알에 2-에틴일-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(100 mg, 0.20 mmol), 아자이도사이클로펜탄(32.9 mg, 0.3 mmol), t-BuOH(0.6 mL), 및 H2O(0.6 mL)를 충전시켰다. 이 끈끈한 혼합물에 1.0 M 수성 구리(II) 설페이트(39.5 μL, 0.04 mmol) 및 구리 분말(10.0 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 다형성 반응 혼합물을 125℃에서 5분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 85 mg(70%)의 2-(1-사이클로펜틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 회백색 포움 고체로서 수득하였다.
단계 5
CH2Cl2(4 mL) 중의 2-(1-사이클로펜틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(85 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(4 mL)에 재용해시키고, 에틸렌다이아민(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100%의 EtOAc/헥산 내지 5% MeOH/EtOAc, 이어서 0 내지 5%의 MeOH/CH2Cl2(0.5% NH4OH))로 2회 정제한 후, Et2O로 마쇄하여 35 mg(52%)의 2-(1-사이클로펜틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 백색 분말로서 단리시켰다. MS:(M+H)+ = 488.
실시예 125.
2-(1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00175
단계 1
0℃에서 물(2 mL) 및 진한 HCl(1 mL) 중의 아닐린(300 mg, 3.22 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중의 나트륨 니트라이트(289 mg, 4.19 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 물(1 mL) 중의 나트륨 아자이드(251 mg, 3.87 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, Et2O(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 300 torr 및 주위 온도에서 조심스럽게 농축시켜 350 mg(91%)의 아자이도벤젠을 연주황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
실시예 124 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 아자이도사이클로펜탄을 아자이도벤젠으로 대체하여 2-(1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 496.
실시예 126.
2-(3-메틸카바모일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00176
실시예 108 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 3,4,5-트라이메톡시페닐보론산을 3-(메틸카바모일)페닐보론산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 432.
실시예 127.
2-(3-이소프로필카바모일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00177
단계 1
1,2-DME(4 mL) 중의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드(200 mg, 0.39 mmol)(5-Br 및 5-Cl의 3:1 혼합물) 및 3-카복시페닐보론산(85.0 mg, 0.51 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4(22.8 mg, 0.02 mmol) 및 2.0 M 수성 Na2CO3(0.8 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 1.0 M HCl를 사용하여 pH를 6으로 조절한 후, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 4%의 MeOH/CH2Cl2(0.5% NH4OH))로 정제하여 145 mg(67%)의 3-[7-[(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-벤조산을 백색 포움 고체로서 수득하였다.
단계 2
DMF(1.5 mL) 중의 3-[7-[(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-벤조산(70 mg, 0.13 mmol) 및 HATU(53.4 mg, 0.14 mmol)의 용액에 이소프로필아민(44 μL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(3x) 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 50 내지 100%의 EtOAc/헥산으로 크로마토그래피 하여 52 mg(69%)의 2-(3-이소프로필카바모일-페닐)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 회백색 포움 고체로서 단리시켰다.
단계 3
CH2Cl2(4 mL) 중의 2-(3-이소프로필카바모일-페닐)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드(52 mg, 0.088 mmol)의 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(4 mL)에 재용해시키고, 에틸렌다이아민(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100%의 EtOAc/헥산 내지 5% MeOH)로 정제한 후, Et2O로 마쇄하여 30 mg(70%)의 2-(3-이소프로필카바모일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 백색 분말로서 단리시켰다. MS:(M+H)+ = 460.
실시예 128.
2-[3-(사이클로프로필메틸-카바모일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00178
실시예 127 단계 2 내지 3의 절차에 따라서, 이소프로필아민을 사이클로프로필메틸아민으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 472.
실시예 129.
2-(4-메틸카바모일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00179
단계 1
둥근 바닥 플라스크에 2-아이오도이소니코틴산(0.70 g, 2.81 mmol), HOBt(474 mg, 3.09 mmol) 및 EDC(593 mg, 3.09 mmol)를 충전시켰다. DMF(4 mL), 이어서 메틸아민(THF 중의 2.0 M 용액, 8.0 mL, 16.0 mmol)을 첨가하고, 생성 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 70 mL 다이에틸 에터(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 약 5 mL 물로 2회 및 약 5 mL 염수로 1회 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 60%의 EtOAc)을 포함하는 24g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 410 mg(56%)의 2-아이오도-N-메틸-이소니코틴아마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에서, 2-아이오도-N-메틸이소니코틴아마이드(0.18 g, 0.69 mmol)를 THF(3.9 mL)에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 현탁액, 33 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, -16℃(NaCl/빙욕)로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0 M 용액, 0.39 mL, 0.780 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -16℃에서 40분 동안 교반한 후, 트라이부틸클로로스탠난(0.22 mL, 0.81 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후, 50 mL EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 5 mL 물 및 5 mL 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1% 트라이에틸아민 함유)(구배: 0 내지 30%의 EtOAc)을 포함하는 12g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 농축시켜 89 mg(31%)의 N-메틸-2-트라이부틸스탠난일-이소니코틴아마이드를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
실시예 111의 단계 4 및 5의 절차에 따라서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하고, 4-3급-부틸-2-(트라이부틸스탠일)피리딘을 N-메틸-2-트라이부틸스탠난일-이소니코틴아마이드로 대체하여 2-(4-메틸카바모일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 433.
실시예 130.
2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
실시예 2의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-피롤리딘-1-일-부탄-1-온 하이드로클로라이드를 1-((R)-2-아미노-3,3-다이메틸-부티릴)-피페리딘-4-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 2에서 1-에틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-보론산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 529.
실시예 131.
2-(1-사이클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00181
단계 1
DMF(50 mL) 중의 4-아이오도-1H-이미다졸(800 mg, 4.12 mmol)의 용액에 세슘 카본에이트(5.37 g, 16.5 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(1.6 mL, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 순차적으로 물, 포화 LiCl 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100%의 EtOAc/헵탄)로 정제하여 첫번째로 590 mg(58%)의 1-사이클로프로필메틸-4-아이오도-1H-이미다졸을 담황색 오일, 이어서 227 mg(22%)의 1-사이클로프로필메틸-5-아이오도-1H-이미다졸을 담황색 오일로서 단리시켰다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에서, 1-사이클로프로필메틸-4-아이오도-1H-이미다졸(570 mg, 2.3 mmol)을 THF(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0 M, 1.15 mL, 2.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 트라이부틸클로로스탠난(0.62 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 50%의 EtOAc/헵탄(0.5% 트라이에틸아민 함유)을 포함하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 740 mg(78%)의 1-사이클로프로필메틸-4-트라이부틸스탠난일-1H-이미다졸을 연황색 오일로서 단리시켰다.
단계 3
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드(150 mg, 0.26 mmol) 및 1-사이클로프로필메틸-4-트라이부틸스탠난일-1H-이미다졸(160 mg, 0.39 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. Pd(PPh3)4(15 mg, 0.013 mmol) 및 CuI(10 mg, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 LiCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0 내지 5%의 MeOH/EtOAc)로 정제하여 162 mg(99%)의 2-(1-사이클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4
CH2Cl2(2.25 mL) 중의 2-(1-사이클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드(160 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.75 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 암모늄 하이드록사이드, MeOH 및 CH2Cl2(1:10:60, 3.0 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(0 내지 5%의 MeOH/EtOAc, 이어서 0 내지 10%의 MeOH/CH2Cl2)로 2회 정제하여 27 mg(21%)의 2-(1-사이클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 백색 분말로서 수득하였다. MS:(M+H)+ = 489.
실시예 132.
2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00182
실시예 131의 절차에 따라서, 단계 1에서 (브로모메틸)사이클로프로판을 2,2,2-트라이플루오로에틸 4-메틸벤젠설폰에이트로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 517.
실시예 133.
2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00183
실시예 131의 절차에 따라서, 단계 1에서 (브로모메틸)사이클로프로판을 브로모사이클로펜탄으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 503.
실시예 134.
2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00184
실시예 131의 절차에 따라서, 단계 1에서 (브로모메틸)사이클로프로판을 브로모사이클로펜탄으로 대체하고, 단계 3에서 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 487.
실시예 135.
2-(2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00185
단계 1
(R)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-2-사이클로프로필아세트산(2.25 g, 10.5 mmol) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(3.69 g, 11.5 mmol)를 다이클로로메탄(105 mL)에 용해시켰다. 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드(1.36 g, 11.5 mmol), 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(4.5 mL, 26.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물, 묽은 HCl 및 보다 묽은 다이클로로메탄을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 2.45 g(83%)의 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2
[(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.99 g, 3.54 mmol)를 24 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산(10.6 mL)을 천천히 첨가한 후, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응의 완료를 TLC로 판단한 후, 고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 34 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1.28 g, 3.44 mmol), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.21 g, 3.78 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.1 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하였다. 생성된 점성의 오일을 헥산으로 마쇄하여 0.93g(50%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3a
요오드(18.5 g, 73.1 mmol)를 90 mL의 클로로포름에 용해시켰다. 90 mL의 2M NaOH 용액 중의 2-메틸이미다졸(3.0 g, 36.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 뿌연 혼합물이 2.5시간 동안 맑아져 2개의 상으로 되었다. 층들을 분리하고, 아세트산(10.5 mL, 183 mmol)을 유기층에 첨가하여 반응물(pH 약 5 내지 6)을 중화시켰다. 나타난 고체를 여과하고, 가온한 아세토니트릴로 결정화시켜 8.5 g(69%)의 4,5-다이아이오도-2-메틸-1H-이미다졸을 수득하였다.(M+H)+ = 334.
단계 3b
4,5-다이아이오도-2-메틸-1H-이미다졸(8.5 g, 25.5 mmol)을 430 mL의 3:7 에탄올:물에 용해시켰다. 나트륨 설파이트(25.7 g, 204 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 환류(약 100℃)시켰다. 반응 혼합물을 원래 부피의 약 반으로 농축시켰다. 나타난 고체를 여과하고, 물로 세척하여 5.3 g(66%)의 4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸을 단리시켰다. (M+H)+ = 209.
단계 4
4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸(1.0 g, 4.8 mmol)을 30 mL의 THF에 용해시켰다. 구리 TMEDA 촉매(447 mg, 0.96 mmol, 알드리치), 이어서 페닐보론산(0.41 g, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 산소를 반응 혼합물에 20분 동안 버블링 한 후, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 추가의 0.21 g의 페닐보론산을 첨가한 후, 추가 20분 동안 산소로 버블링하고, 실온에서 75분 동안 교반하였다. 추가의 0.21 g의 페닐보론산을 첨가한 후, 추가 20분 동안 산소로 버블링한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중성 알루미나의 베드로 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.55 g(40%)의 4-아이오도-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸((M+H)+ = 285) 및 0.47g(35%)의 5-아이오도-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸을 수득하였다.
단계 5
4-아이오도-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸(0.55 g, 1.94 mmol)을 9 mL의 무수 THF에 용해시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(2 M THF 용액, 1.2 mL, 2.4 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 초과 동안 실온에서 교반하였다. 트라이부틸스탠일 클로라이드(0.55 mL, 2.03 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응의 완료를 TLC로 판단한 후, NH4Cl 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(트라이에틸아민/에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.2 g(23%)의 2-메틸-1-페닐-4-트라이부틸스탠난일-1H-이미다졸을 수득하였다.
단계 6
2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(115 mg, 0.188 mmol) 및 2-메틸-1-페닐-4-트라이부틸스탠난일-1H-이미다졸(101 mg, 0.225 mmol)을 1.9 mL의 DMF에 용해시키고, 혼합물을 아르곤 가스로 퍼지하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(10.8 mg, 0.0094 mmol), 이어서 구리(I) 아이오다이드(7.1 mg, 0.038 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 80℃ 오일 욕에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물, 다이클로로메탄, 및 나트륨 바이카본에이트 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 68 mg(59%)의 2-(2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다. (M+H)+ = 611.
단계 7
2-(2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(68 mg, 0.111 mmol)를 0.6 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 빙욕에서 교반하였다. 트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 천천히 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 빙욕에서 냉각하였다. 나트륨 바이카본에이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 4 mL의 순수 에탄올에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(183 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 33 mg(62%)의 2-(2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 481; mp = 175-179℃.
실시예 136.
2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드.
Figure pct00186
실시예 135의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-2-사이클로프로필아세트산을 (R)-2-3급-부톡시카본일아미노-3,3-다이메틸-부티르산으로 대체하고, 단계 5에서 4-아이오도-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸을 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 533; mp = 187-190℃.
실시예 137.
2-[1-(3-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00187
실시예 135의 절차에 따라서, 단계 1에서 (R)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-2-사이클로프로필아세트산을 (R)-2-3급-부톡시카본일아미노-3,3-다이메틸-부티르산으로 대체하고, 단계 4에서 페닐보론산을 3-플루오로페닐보론산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 515; mp = 171-176℃.
실시예 138.
2-[2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00188
단계 1
4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸(1.0 g, 4.8 mmol)을 10 mL의 DMF에 용해시켰다. 트라이플루오로에틸 p-톨루엔설폰에이트(4.89 g, 19.2 mmol) 및 세슘 카본에이트(1.57 g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 오일 욕에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물에 흡수시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.6 g(43%)의 4-아이오도-2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸을 수득하였다. (M+H)+ = 291.
단계 2
실시예 135의 절차에 따라서, 단계 5에서 4-아이오도-2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸을 4-아이오도-2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸로 대체하여 2-[2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 487; mp = 255-256℃.
실시예 139.
2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00189
단계 1
문헌[Chem . Comm. 2004, 188-189]과 유사한 절차에 따라서, 2,5-다이플루오로페닐보론산(47 mg, 0.30 mmol), 4-아이오도-1H-이미다졸(46 mg, 0.24 mmol), 구리(I) 클로라이드(1.8 mg, 0.018 mmol)의 용액, 및 1 mL의 메탄올을 60℃에서 3시간 동안 공기 하에 교반한 후, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 33%의 EtOAc/헥산)로 정제한 후 14.5 mg(20%)의 1-(2,5-다이플루오로페닐)-4-아이오도-1H-이미다졸을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
2 mL의 테트라하이드로푸란 중의 1-(2,5-다이플루오로페닐)-4-아이오도-1H-이미다졸(0.115 g, 0.38 mmol)의 용액을 얼음/수욕에 5분 동안 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(테트라하이드로푸란 중의 2.0 M, 0.190 mL, 0.38 mmol)을 한번에 모두 첨가하였다. 욕을 제거하고, 담황색 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 트라이부틸틴 클로라이드(0.105 mL, 0.39 mmol)를 한번에 모두 첨가하고, 담황색 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 두개의 10 mL의 에틸 아세테이트의 분획으로 추출하였다. 합친 유기층을 20 mL의 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.198 g의 1-(2,5-다이플루오로-페닐)-4-트라이부틸스탠난일-1H-이미다졸을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS:(M+H)+ = 471.
단계 3
가압 튜브에 3 mL의 DMF 중의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(0.110 g, 0.31 mmol), Pd(PPh3)4(0.020 g, 0.017 mmol), CuI(0.012 g, 0.063 mmol) 및 상기 제조된 조질 1-(2,5-다이플루오로페닐)-4-(트라이부틸스탠일)-1H-이미다졸(0.198 g)을 충전시켰다. 튜브를 아르곤 하에 캡핑하고, 주황색 황색 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트와 20 mL의 물 + 20 mL의 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 20 mL의 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20 내지 100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 0.087 g(62%)의 2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드를 약간의 불순물을 가진 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS:(M+Na)+ = 478.
단계 4
2 mL의 1,4-다이옥산 및 0.2 mL의 물 중의 2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(0.087 g, 0.19 mmol) 및 설팜산(0.127 g, 1.30 mmol)의 혼합물에 1 mL의 물 중의 나트륨 클로라이드(0.031 g, 0.27 mmol) 및 KH2PO4(0.335 g, 2.46 mmol))의 혼합물을 적가 처리하고, 1 mL의 물로 세척하였다. 담황색 용액을 1.25시간 동안 교반하여 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 10 mL의 물과 10 mL의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 10 mL의 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.067 g(74%)의 2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS:(M+H)+ = 472.
단계 5
2 mL 다이클로로메탄 중의 2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(0.067 g, 0.14 mmol), (R)-1-(2-아미노-2-사이클로프로필아세틸)아제티딘-3-카보니트릴(0.038 g, 0.21 mmol), DMAP(0.021 g, 0.17 mmol) 및 EDC(0.036 g, 0.19 mmol)의 용액을 13.5시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(10 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 순차적으로 10 mL의 1 M 시트르산 용액, 10 mL의 물, 및 10 mL의 포화 수성 NaCl 용액으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(80% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 0.044 g(48%)의 2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 포움같은 담황색 고체로서 수득하였다. MS:(M+Na)+ = 655.
단계 6
1 mL의 아세토니트릴 중의 2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(0.037 g, 0.058 mmol), 18-크라운-6(0.016 g, 0.058 mmol) 및 세슘 플루오라이드(0.093 g, 0.58 mmol)의 용액을 75℃에서 5일 동안 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 5 mL의 1 M 시트르산 용액과 5 mL의 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성층을 두개의 5 mL의 다이클로로메탄의 분획으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 다이클로로메탄(1 mL) 및 1 mL의 트라이플루오로아세트산을 첨가하고, 황색 용액을 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 다이클로로메탄(0.5 mL) 및 0.5 mL의 에틸렌 다이아민을 첨가하고, 황색-주황색 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 10 mL의 에틸 아세테이트와 5 mL의 물 사이에 분배하고, 수성층을 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 사이에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10%의 MeOH/EtOAc)로 정제하여 0.0055 g(19%)의 2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 담황색 고체로서 수득하였다. MS:(M-H)- = 501.
실시예 140.
2-[1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00190
단계 1
2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(0.104 g, 0.195 mmol, 일부 2-클로로 불순물 함유), 1 mL의 다이클로로메탄 및 1 mL의 TFA의 용액을 3시간 동안 교반한 후, 담황색 오일로 농축시켰다. 오일을 0.5 mL의 다이클로로메탄 및 0.5 mL의 에틸렌 다이아민에 용해시키고, 황색 용액을 1.25시간 동안 교반한 후, 5 mL의 물과 10 mL의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.087 g의 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 담황색 잔류물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS:(M+Na)+ = 427. 주요 불순물은 2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드이다. MS:(M+Na)+ = 381. Br:Cl의 약 3:1 비율.
단계 2
문헌[Synthesis 2008, 795-799]과 유사한 절차에 따라서, 2,3,5-트라이플루오로페닐보론산(0.302 g, 1.72 mmol), 4-아이오도-1H-이미다졸(0.498 g, 2.57 mmol), 2 mL의 메탄올, 및 Cu2O(0.049 g, 0.34 mmol)의 혼합물을 공기 하에 21시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하고, 오일성 백색 고체로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 33%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 0.150 g(27%)의 4-아이오도-1-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-1H-이미다졸을 백색 고체로서 수득하였다. MS:(M+H)+ = 325.
단계 3
아르곤 하에 2 mL의 THF 중의 4-아이오도-1-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-1H-이미다졸(0.140 g, 0.43 mmol)의 용액을 얼음/수욕에서 5분 동안 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중의 2.0 M, 0.225 mL, 0.45 mmol)를 첨가하고, 욕을 제거하고, 담황색 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 트라이부틸틴 클로라이드(0.055 mL, 0.20 mmol)를 한번에 첨가하고, 담황색 용액을 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 두개의 10 mL의 EtOAc 분획으로 추출하였다. 합친 유기층을 10 mL의 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-트라이부틸스탠난일-1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-1H-이미다졸을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
단계 3으로부터의 조질 4-트라이부틸스탠난일-1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-1H-이미다졸에 3 mL의 DMF 중의 조질 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(0.087 g, 단계 1로부터), Pd(PPh3)4(0.032 g, 0.027 mmol) 및 CuI(0.021 g, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 암황색 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트와 20 mL의 포화 수성 NH4Cl 용액으로 분배하였다. 유기층을 20 mL의 물 + 20 mL의 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10%의 MeOH/EtOAc)로 정제하여 0.005 g(5%)의 2-[1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 황색 고체(약 85%의 순도)로서 수득하였다. MS:(M+Na)+ = 543.
실시예 141.
2-(2-클로로티아졸-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00191
단계 1
다이이소프로필아민(0.66 mL, 4.6 mmol) 및 트라이이소프로필보레이트(1.26 mL, 5.44 mmol)를 52 mL의 무수 다이에틸 에터에 용해시킨 후, -90℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(톨루엔 중의 2.6 M, 1.77 mL, 4.6 mmol)을 반응물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-클로로티아졸(0.5 g, 4.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간에 걸쳐 점진적으로 실온으로 만들었다. 5 mL의 다이에틸 에터 중의 피나콜(0.69 g, 5.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 후, 아세트산(0.26 mL, 4.6 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 쿠겔러(Kugelrohr) 기구를 사용하여 120 내지 130℃의 온도에서 증류시켜 0.84 g(82%)의 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-티아졸을 수득하였다.
단계 2
마이크로파 바이알에, 1,4-다이옥산(3 mL)을 아르곤 가스로 퍼지하였다. 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드(100 mg, 0.173 mmol), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-티아졸(128 mg, 0.519 mmol), 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(10 mg, 0.009 mmol), 이어서 세슘 카본에이트(113 mg, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-티아졸(90 mg, 0.366 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(6 mg, 0.005 mmol)을 첨가하고, 반응물을 170℃에서 2시간 동안 재처리하였다. 반응물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 39 mg(36%)의 2-(2-클로로티아졸-5-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. (M+Na)+ = 638.
단계 3
2-(2-클로로티아졸-5-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드(39 mg, 0.063 mmol)를 0.8 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 빙욕에서 교반하였다. 트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 천천히 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반한 후, 빙욕에서 냉각하였다. 나트륨 바이카본에이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 4 mL의 순수 에탄올에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(104 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 8 mg(26%)의 2-(2-클로로티아졸-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+Na)+ = 509.
실시예 142.
2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00192
단계 1
(R)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-2-사이클로프로필아세트산(2.25 g, 10.5 mmol) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(3.69 g, 11.5 mmol)를 다이클로로메탄(105 mL)에 용해시켰다. 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드(1.36 g, 11.5 mmol), 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(4.5 mL, 26.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물, 묽은 HCl 및 보다 묽은 다이클로로메탄을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 2.45 g(83%)의 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2
[(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.99 g, 3.54 mmol)를 24 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 빙욕에 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산(10.6 mL)을 천천히 첨가한 후, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응의 완료를 TLC로 판단한 후, 고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 34 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(1.28 g, 3.44 mmol), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.21 g, 3.78 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.1 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하였다. 생성된 점성의 오일을 헥산으로 마쇄하여 0.93g(50%)의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
마이크로파 바이알에서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(80 mg, 0.15 mmol)를 1.5 mL의 1,4-다이옥산 및 0.35 mL의 물에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 퍼지한 후, 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(31 mg, 0.165 mmol), 팔라듐 비스-(다이페닐포스피노)페로센 다이클로라이드, 다이클로로메탄 착체(6.1 mg, 0.008 mmol) 및 칼륨 카본에이트(62 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물 에틸 아세테이트 및 나트륨 바이카본에이트 용액에 부었다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 60 mg(66%)의 2-(4-트라이플루오로메틸페닐)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다.
단계 4
2-(4-트라이플루오로메틸페닐)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(62 mg, 0.104 mmol)를 0.8 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 빙욕에서 교반하였다. 트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 천천히 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반한 후, 빙욕에서 냉각하였다. 나트륨 바이카본에이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 4 mL의 순수 에탄올에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(170 mg, 2.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 34 mg(70%)의 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 469; mp = 207-209℃.
실시예 143.
2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00193
실시예 142의 절차에 따라서, 단계 3에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 1-{4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 527; mp = 185-188℃.
실시예 144.
2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00194
실시예 142의 절차에 따라서, 단계 3에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 499; mp = 178-185℃.
실시예 145.
2-(4-모폴린-4-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00195
실시예 142의 절차에 따라서, 단계 3에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-모폴린으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 486; mp = 186-192℃.
실시예 146.
2-(4-다이메틸아미노-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00196
실시예 142의 절차에 따라서, 단계 3에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 다이메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-아민으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 444; mp = 175-180℃.
실시예 147.
2-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00197
실시예 142의 절차에 따라서, 단계 3에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 페닐보론산으로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 401; mp = 200-202℃.
실시예 148.
2-사이클로헥실옥시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00198
단계 1
아르곤 분위기 하에서 10 mL의 플라스크에 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드(100 mg, 0.17 mmol), 구리(I) 아이오다이드(1.7 mg, 0.009 mmol), 8-하이드록시퀴놀린(2.5 mg, 0.017 mmol) 및 칼륨 포스페이트 3염기성(74 mg, 0.34 mmol)을 충전시켰다. 사이클로헥산올(1.82 mL, 17.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 올라간 후, EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 슬러리를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, Hex:EtOAc,1:1x2)로 정제하여 52 mg(50%)의 2-사이클로헥실옥시-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다.(M+Na)+ = 619.
단계 2
실온에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 2-사이클로헥실옥시-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드(84 mg, 0.14 mmol)의 용액에 18-크라운-6(37 mg, 0.14 mmol) 및 세슘 플루오라이드(214 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 72시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이드 패드 상에서 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2-24g, CH2Cl2, MeOH, NH4OH/ 30분 동안 100:0:0 내지 94:5.7:0.3)로 정제하여 36 mg(55%)의 2-사이클로헥실옥시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 467.
실시예 149.
2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00199
실시예 148의 절차에 따라서, 단계 1에서 사이클로헥산올을 2,2,2-트라이플루오로에탄올로 대체하여 제조하였다. MS:(M+Na)+ = 489.
실시예 150.
2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00200
실시예 148의 절차에 따라서, 단계 1에서 사이클로헥산올을 3,3,3-트라이플루오로프로판올로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 481.
실시예 151.
2-사이클로펜틸옥시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00201
실시예 148의 절차에 따라서, 단계 1에서 사이클로헥산올을 사이클로펜탄올로 대체하여 제조하였다. MS:(M+Na)+ = 475.
실시예 152.
2-이소프로폭시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드
Figure pct00202
실시예 148의 절차에 따라서, 단계 1에서 사이클로헥산올을 이소프로판올로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 427.
실시예 153.
2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00203
단계 1
아르곤 분위기 하에 10 mL 플라스크에 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(700 mg, 1.96 mmol), 4-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(395 mg, 2.36 mmol), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(42 μL, 0.39 mmol) 및 칼륨 카본에이트(543 mg, 3.93 mmol)를 충전시켰다. 구리(I) 아이오다이드(37 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만든 후, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 슬러리를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 100 g, 30분 동안 EtOAc:헥산, 0 내지 70%)로 정제하여 170 mg(20%)의 2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드를 회백색 고체로서 및 400 mg의 회수된 출발 물질을 수득하였다.
단계 2
0℃에서 1,4-다이옥산(35 mL) 중의 2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(265 mg, 0.60 mmol)의 용액에 물(4.35 mL) 중의 설팜산(349 mg, 3.59 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 물(8.7 mL) 중의 NaClO2(88 mg, 0.78 mmol) 및 KH2PO4(977 mg, 7.18 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적하 깔때기로 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 황색의 뿌연 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 269 mg(98%)의 2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실온에서 DMF(2.4 mL) 중의 2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산(80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(73 μl, 0.52 mmol), 1-((R)-2-아미노-2-사이클로프로필-아세틸)-아제티딘-3-카보니트릴(31.2 mg, 0.17 mmol) 및 PyBOP(109 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반한 후, EtOAc(50 mL)에 붓고, 물(4x50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 23 g, 35분 동안 Hex:EtOAc, 0% 내지 6:4)로 정제하여 42 mg(39%)의 2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다.
단계 4
실온에서 다이클로로메탄(1 mL) 중의 2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(40 mg, 0.065 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.30 mL, 3.87 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(1 mL)에 용해시키고, 에틸렌다이아민(0.43 mL, 6.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 물:EtOAc(2 mL: 5mL)에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과함으로써 수집하고, EtOAc로 세척하여 23 mg(73%)의 2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS:(M+Na)+ = 512.
실시예 154.
2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00204
단계 1
둥근 바닥 플라스크에, 7-클로로-2-아이오도티에노[3,2-b]피리딘(200 mg, 0.68 mmol)을 THF(6 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 NaCl-빙욕(-12 내지 -8℃의 내부 온도)으로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0 M, 0.406 mL, 0.812 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 트라이부틸틴 클로라이드(0.29 mL, 1.08 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, NH4Cl(20 mL)의 수성 용액으로 켄칭하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2-11g-Et3N 2%, 5분 동안 헥산 100% 내지 15분 동안 헥산:EtOAc 9:1)로 정제하여 162 mg(52%)의 7-클로로-2-트라이부틸스탠난일-티에노[3,2-b]피리딘을 무색 오일로서 단리시켰다.
단계 2
아르곤 분위기 하에 DMF(3 mL) 중의 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(180 mg, 0.34 mmol) 및 7-클로로-2-트라이부틸스탠난일-티에노[3,2-b]피리딘(162 mg, 0.35 mmol)의 용액에 구리(I) 아이오다이드(13.5 mg, 0.071 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(20.4 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, EtOAc(25 mL)에 붓고, 물(4x30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 11 g, 25분 동안 CH2Cl2 100% 내지 CH2Cl2:EtOAc 4:6)로 정제하여 180 mg(82%)의 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다.
단계 3
다이클로로메탄(2 mL) 중의 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(30 mg, 0.048 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.37 mL, 4.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 1시간 동안 고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 3 mL의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH(80:19:1)에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 증발 건조시켰다. 조질 잔류물을 MeOH(3x3 mL)로 세척하여 17 mg(72%)의 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다. MS:(M+H)+ = 492.
실시예 155.
2-(7-피롤리딘-1-일-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00205
단계 1
피롤리딘(5.32 ml, 64.3 mmol) 중의 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(40 mg, 0.064 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 조질 잔류물을 MeOH(0.5 mL)에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과함으로서 수집하고, MeOH로 세척하여 36 mg(85%)의 2-(7-피롤리딘-1-일-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다.
단계 2
실시예 154 단계 3의 절차에 따라서, 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-(7-피롤리딘-1-일-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하여 2-(7-피롤리딘-1-일-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. 유기 염기를 MeOH 중의 1.0 M HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 단리시켰다. MS:(M+H)+ = 527.
실시예 156.
2-[7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00206
단계 1
DMF(3 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(60% 현탁액, 9.6 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에 2,2,2-트라이플루오로에탄올(59 μL, 0.80 mmol), 이어서 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(50 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 이용한 조건 하에 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc(20 mL)에 붓고, 물(5x20 mL)로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 증발시키고, 조질 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 94:5.7:0.3)로 정제하여 47 mg(85%)의 2-[7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다.
단계 2
실시예 154 단계 3의 절차에 따라서, 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-[7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하여 2-[7-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 556.
실시예 157.
2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00207
단계 1
MeOH(0.5 M, 0.97 mL, 0.49 mmol) 중의 나트륨 메톡사이드의 용액에 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드(35 mg, 0.056 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파를 이용한 조건 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조질 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 80:19:1)로 정제하여 18 mg(57%)의 (R)-사이클로프로필-{[2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카본일]-아미노}-아세트산을 수득하였다. MS:(M+H)+ = 554;(M-H])- = 552.
단계 2
실온에서 DMF(2 mL) 중의 (R)-사이클로프로필-{[2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카본일]-아미노}-아세트산(27 mg, 0.049 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(34.0 μL, 0.24 mmol), 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(6 mg, 0.049 mmol) 및 PyBOP(31 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반한 후, EtOAc(25 mL)에 붓고, 물(4x30 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 23 g, 30분 동안 hex:EtOAc, 9:1 내지 100%)로 정제하여 26 mg(64%)의 2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 수득하였다.
단계 3
실시예 154 단계 3의 절차에 따라서, 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하여 2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 488.
실시예 158.
2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00208
실시예 154의 절차에 따라서, 단계 2에서 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 467.
실시예 159.
2-(7-피롤리딘-1-일-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00209
실시예 155의 절차에 따라서, 단계 1에서 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 501.
실시예 160.
2-[7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00210
실시예 156의 절차에 따라서, 단계 1에서 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 530.
실시예 161.
2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00211
실시예 157의 절차에 따라서, 단계 1에서 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드를 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드로 대체하여 제조하였다. MS:(M+H)+ = 462.
실시예 162.
2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드
Figure pct00212
단계 1
25 mL 가압 용기에 1,3-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(439 mg, 1.98 mmol), 리튬 클로라이드(52 mg, 1.23 mmol) 및 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드(440 mg, 1.23 mmol)를 에탄올(7 mL) 및 톨루엔(7 mL)에 합치고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 칼륨 포스페이트 3염기성(917 mg, 4.32 mmol)을 4 mL 물에 용해시키고, 혼합물에 첨가하였다. 질소로 퍼지한 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(87 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 용기를 캡핑하고, 60 내지 65℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 100% EtOAc 내지 20% THF/EtOAc)로 정제하여 360 mg(71% 수율; 90% 순도)의 2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5 H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드를 수득하였다.
단계 2
실시예 153 단계 2 내지 4의 절차에 따라서, 단계 2에서 2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드을 2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5 H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카브알데히드, 단계 3에서 1-((R)-2-아미노-2-사이클로프로필-아세틸)-아제티딘-3-카보니트릴을 1-((R)-2-아미노프로피온일)-아제티딘-3-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트로 대체하고 단계 3에서 PyBOP을 HATU로 대체하여 2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드를 제조하였다. MS:(M+H)+ = 393.
생물학적 실시예
JAK 분석 정보
사용된 효소 및 펩타이드 기질을 하기에 기재하였다:
JAK1: 인비트로겐(Invitrogen)으로부터의 재조합 인간 키나아제 도메인(Cat # PV4774)
JAK3: 제조되거나 또는 밀리포어(Millipore)로부터의 재조합 인간 키나아제 도메인(Cat # 14-629)
JAK2: 밀리포어로부터의 재조합 인간 키나아제 도메인(Cat # 14-640)
기질: 하기의 펩타이드 기질의 서열을 가진 JAK1의 활성화 루프로부터 유도된, N-말단이 바이오틴화된 14-머 펩타이드: 바이오틴(Biotin)-KAIETDKEYYTVKD
사용된 분석 조건을 하기에 기재한다:
분석 완충액: JAK 키나아제 완충액: 5O mM 헤페스(Hepes)[pH 7.2], 1O mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA. 분석은 이 완충액으로 수행하였다.
분석 포맷: 모든 세 JAK 키나아제의 키나아제 활성은 방사능의 말단 지점 분석(end-point assay)을 이용하고 미량의 33P-ATP로 측정하였다. 분석은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다.
실험 방법:
모든 농도는 반응 혼합물에서 최종적인 것이며, 모든 배양은 실온에서 수행하였다. 분석 단계는 하기에 기재한다:
화합물을 전형적으로 1 mM인 10x 출발 농도로 100% DMSO에 계대 희석하였다. 반응 시 DMSO의 최종 농도는 10%이었다. 화합물을 효소(0.5 nM JAK3(시판되어 입수가능), 0.2 nM JAK3(제조됨), 1 nM JAK2, 5 nM JAK1)로 10분 동안 예비 배양하였다. 두 기질(JAK 키나아제 완충액 중에 예비 혼합된 ATP 및 펩타이드)의 칵테일의 첨가로 반응을 개시하였다. JAK2/JAK3 분석에서, ATP 및 펩타이드는 각각 1.5 μM 및 5O μM의 농도로 사용하였다. JAK1 분석은 1O μM의 ATP 농도 및 50 μM의 펩타이드 농도로 수행하였다. JAK2 및 JAK3에 대한 분석 시간은 20분이다. JAK1 분석은 40분 동안 수행하였다. 세 효소 모두를 이용하여, 0.5 M EDTA를 최종 농도 10O mM가 되도록 첨가하여 반응을 종결시켰다.
25 μl의 종결된 반응을 96-웰 1.2 μM 멀티스크린(MultiScreen)-BV 필터 플레이트에, 5O mM의 EDTA를 함유하는, MgCl2 및 CaCl2가 없는 1x 포스페이트 완충 식염수 중의 스트렙타비딘-코팅된 세파로오스 비드의 7.5%(v/v) 슬러리 150 μl에 이동시켰다. 30분 동안 배양한 후, 비드를 진공 하에 하기 완충액 세척을 수행하였다:
200 μl의 2M NaCl로 3 내지 4회 세척;
1%(v/v) 인산이 함유된 200 μl의 2M NaCl로 3 내지 4회 세척;
물로 1회 세척.
세척한 플레이트를 1 내지 2시간 동안 60℃ 오븐에서 건조시켰다. 70 μl의 마이크로신트(Microscint) 20 신틸레이션 유체를 필터 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 30분 이상 동안 배양한 후, 퍼킨앨머(Perkinelmer) 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터에서 방사능 계수를 측정하였다.
대표적인 IC50 결과들은 하기 표 II에 제시한다:
표 II
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
SYK 분석 정보
비장 티로신 키나아제(SYK) 저해의 IC50의 측정:
SYK 키나아제 분석은 96웰 플레이트 포맷에 맞춘 표준 키나아제 분석이다.
본 분석은 10 하프 로그(half-log) 희석 및 40 μL 반응 부피를 나타내는 8개의 샘플을 이용한 IC50 측정용 96-웰 포맷에서 수행한다. 본 분석은 자연 발생적인 포스포 수용체 컨센서스 서열로부터 유도된 N-말단 바이오틴화 펩타이드 기질(Biotin-11 aa DY*E)에 대한 방사성 표지된 33PγATP의 혼입도를 결정한다. EDTA와의 반응의 종결 및 스트렙타비딘 코팅된 비드의 첨가시 인산화된 생성물이 검출되었다.
분석 플레이트: 96-웰 멀티스크린 0.65 μM 필터 플레이트(밀리포어 카탈로그 번호: MADVNOB10)
스트렙타비딘 코팅된 비드: 스트렙타비딘 세파로즈 TM, 5O mM EDTA/PBS 희석액(1:100) 중의 현탁액 5.O mL(애머샴, 카탈로그 번호: 17-5113-01)
화합물: 100% 다이메틸설폭사이드(DMSO) 중의 10 mM, 최종 농도: 10% DMSO 중 화합물 0.003 내지 10O μM
효소: 비장 티로신 키나아제 aa 360 내지 635의 SYK RPA 정제된 절단 구축물(truncated construct), 원액 용액 1 mg/mL, MW: 31.2 KDa, 최종 농도:0.0005 μM.
펩타이드 1: 바이오틴화된 펩타이드는 자연 발생적인 포스포-수용체 컨센서스 서열로부터 유도되고(바이오틴-EPEGDYEEVLE), QCB로부터 특별 주문함, 원액 용액 2O mM, 최종 농도: 5.0 μM.
ATP: 아데노신-5'-트라이포스페이트 20 mM(로슈 카탈로그 번호: 93202720), 최종 농도: 20μM
완충액: HEPES: 2-하이드록시에틸 피페라진-2-에탄설폰산(시그마, 카탈로그 번호: H-3375), 최종 농도: 5O mM, HEPES pH 7.5
BSA: 최종 농도 0.1%로 희석한 우태아 혈청 알부민 분획 V, 지방산 없음(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH), 카탈로그 번호 9100221)
EDTA: EDTA 원액 용액 500 mM(깁코, 카탈로그 번호: 15575-038), 최종 농도: 0.1 mM
DTT: 1,4-다이티오트레이톨(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하, 카탈로그 번호: 197777), 최종 농도: 1 mM
MgCl2 x 6H2O: 메르크 카탈로그 번호: 105833.1000, 최종 농도: 1O mM
분석 희석 완충액(ADB): 50 mM HEPES, O.1 mM EGTA, 0.1 mM Na 바나데이트, 0.1 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1% BSA, pH 7.5
비드 세척 완충액: 2M NaCl + 1% 인산을 포함한 10 g/L PBS(포스페이트 완충 식염수).
실험 방법:
40μL 부피에서, 26μL의 ADB 희석된, 정제 재조합 인간 SYK360-635[0.5 nM]을 [10%] DMSO 중의 시험 화합물의 10X 농축물[일반적으로 1OOμM 내지 0.003μM] 4 μL와 혼합하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 배양하였다.
키나아제 반응은 DYE 펩타이드 기질[0 또는 5 μM], ATP[20 μM] 및 33PγATP[2μCi/rxn]를 함유하는 1OμL 4x기질 칵테일을 첨가함으로써 개시하였다. 30℃에서 15분 동안 배양한 후, 25μL의 반응 샘플을 PBS 중에 200μL 5mM EDTA 및 20% 스트렙타비딘 코팅된 비드를 함유하는 96웰 0.65μm 밀리포어 MADVNOB 막/플레이트에 옮겨 반응을 종결하였다.
결합하지 않은 방사핵종들을 진공 하에 3 x 250μL 2M NaCl; 2 x 250 μL 2M NaCl + 1% 인산; 1 x 250 μL H2O로 세척하였다. 최종 세척 후, 막/플레이트를 어댑터 플레이트로 옮기고, 15분 동안 60℃에서 가열하고, 50 μL 신틸레이션 칵테일을 각 웰에 첨가하고, 4시간 후 방사능의 양을 탑 카운터에서 계수하였다.
백분율 저해율은 저해받지 않은 효소 비율을 기초로 계산하였다:
저해율% = 100 /(1+(IC50/저해 농도)n)
IC50는 XLfit 소프트웨어(영국 서리 길포드 소재의 아이디 비즈니즈 솔루션 엘티디(ID Business Solution Ltd.))를 이용해 맞춘 비선형 곡선을 이용하여 계산하였다.
상기 본 발명은 명쾌함 및 이해를 목적으로 설명 및 실시예를 수단으로 하여 상세하게 기재되었다. 당업자에게는 첨부된 청구의 범위의 범위 내에서 변경 및 변형이 가능하다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 설명을 의도로 한 것이며, 한정을 의도한 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조로 결정될 것이 아니라, 청구항들이 목적하고자 하는 것의 등가물의 전체 범위를 포괄하여, 하기에 첨부한 특허청구범위를 참조하여 결정되어야 할 것이다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는, 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 언급된 것과 같은 정도로 임의의 목적을 위해 본원에 그의 전체가 참고문헌으로 포함된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00217

    상기 식에서,
    Y는 CH(R1)이고; 이때,
    R1은 H 또는 R1a이고; 여기서,
    R1a는, 임의적으로 하나 이상의 R1a'로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
    R1a'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 하이드록시 또는 -CN이고;
    X는 C(R2)(R3), N(R2), S(=O)2 또는 O이고; 이때,
    R2는 각각 독립적으로, H 또는 R2a이고; 여기서,
    R2a는 각각 독립적으로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, C(=O)R2a' 또는S(=O)2R2a'이고;
    R2a'는 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;
    X'는 각각 독립적으로, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 스피로헤테로사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노이고;
    또는 X' 및 R2는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고; 이때,
    R2'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬시아노 또는 -S(O)2CH3이고;
    R3는 H, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    또는 R2 및 R3는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 스피로사이클릭 고리계를 형성하고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고; 이때,
    Q'는, 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐옥시, 페닐, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 여기서,
    Qa는 Qb 또는 Qc이고;
    Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -S(=O)CH3이고;
    Qc는 Qd 또는 Qe'이고;
    또는 2개의 Qa가 함께, 임의적으로 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고;
    Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2, -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe), 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
    Qe는 각각 독립적으로, H 또는 Qe'이고;
    Qe'는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Qf로 치환되는 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    Qf는 Qg 또는 Qh이고;
    Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 또는 -C(=O)(Qh)이고;
    Qh는, 임의적으로 하나 이상의 Qi로 치환되는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y는 CH(R1)이고; 이때,
    R1은 H 또는 R1a이고; 여기서,
    R1a는, 임의적으로 하나 이상의 R1a'로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고;
    R1a'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 또는 -CN이고;
    X는 C(R2)(R3), N(R2), S(=O)2 또는 O이고; 이때,
    R2는 각각 독립적으로, H 또는 R2a이고; 여기서,
    R2a는 각각 독립적으로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 하이드록시, C(=O)R2a' 또는 S(=O)2R2a'이고;
    Ra2'는 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;
    X'는 각각 독립적으로, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 스피로헤테로사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 또는 저급 다이알킬아미노이고;
    또는 X' 및 R2는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고; 이때,
    R2'는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬시아노, 또는 -S(O)2CH3이고;
    R3는 H, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    또는 R2 및 R3는 함께, 임의적으로 하나 이상의 R2'로 치환되는 스피로사이클릭 고리계를 형성하고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    Q는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 Q'이고; 이때,
    Q'는, 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 여기서,
    Qa는 Qb 또는 Qc이고;
    Qb는 할로겐, 옥소, 하이드록시, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3, 또는 -S(=O)CH3이고;
    Qc는 Qd 또는 Qe'이고;
    또는 2개의 Qa는 함께, 임의적으로 하나 이상의 Qb 또는 Qc로 치환되는 바이사이클릭 고리계를 형성하고;
    Qd는 -O(Qe), -S(=O)2(Qe), -C(=O)N(Qe)2, -S(O)2(Qe), -C(=O)(Qe), -C(=O)O(Qe), -N(Qe)2, -N(Qe)C(=O)(Qe), -N(Qe)C(=O)O(Qe) 또는 -N(Qe)C(=O)N(Qe)2이고;
    Qe는 각각 독립적으로, H 또는 Qe'이고;
    Qe'는 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 Qf로 치환되는 저급 알킬, 페닐, 벤질, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    Qf는 Qg 또는 Qh이고;
    Qg는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소 또는 -C(=O)(Qh)이고;
    Qh는, 임의적으로 하나 이상의 Qi로 치환되는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    Qi는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알콕시인
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Q가 임의적으로 하나 이상의 Qa로 치환되는 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 C(R2)(R3)인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0이고, p가 0인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1이고, p가 0인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1이고, p가 1인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 시아노인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 0인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이, 임의적으로 하나 이상의 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 R1a'로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a'이 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알킬 사이클로알킬인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 저급 알킬인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가, 임의적으로 하나 이상의 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 Qa로 치환되는 1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일, 사이클로알킬, 이미다졸일, 사이클로알킬옥시, 저급 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 피라졸일, 피리딘일, 티아졸일 티에노[3,2-b]피리딘-2-일 또는 트라이아졸일인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Qa가, 임의적으로 하나 이상의 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 Qf로 치환되는 -OQe, -N(Qe)2, -C(=O)N(Qe)2, 아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 모폴린일, 저급 알콕시, 사이클로알킬 저급 알킬, 피페라진일, 피라졸일, 피롤일, 피롤리딘일, 티오페닐인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Qf가 할로겐 또는 -C(=O)(Qh)이고, Qh가 저급 알킬인, 화합물.
  20. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-사이클로프로필-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((S)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피페리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(모폴린-4-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((S)-1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-2-아제티딘-1-일-1-메틸-2-옥소-에틸)-아마이드;
    2-페녹시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-메틸-1-(피롤리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [2,2,2-트라이플루오로-1-(피롤리딘-1-카본일)-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-메틸-2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-메틸-2-옥소-2-(3-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-사이클로펜틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-사이클로프로필-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-메틸-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((S)-3-시아노-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((R)-3-시아노-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(피페리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 ((R)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 {(R)-1-[3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카본일]-2,2-다이메틸-프로필}-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3-메틸-부틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-벤질-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3,3-다이메틸-부틸]-아마이드;
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-아세틸-피페라진-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2,2-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카본일)-프로필]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((S)-3-시아노-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-((R)-3-시아노-피롤리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(2,5-다이메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-3-메틸-부틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-에틸]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((S)-3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((S)-3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((R)-3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-((R)-3-시아노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-((1S,5R,6R)-6-하이드록시메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-((1S,5R,6R)-6-하이드록시메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로헥실옥시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로펜틸옥시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-이소프로폭시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    　2-(4-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(7-피롤리딘-1-일-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-[7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-(7-피롤리딘-1-일-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-[7-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-티에노[3,2-b]피리딘-2-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3,3,3-트라이플루오로-프로필]-아마이드;
    　2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-3,3,3-트라이플루오로-프로필]-아마이드;
    2-(1-사이클로펜틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(3-메틸카바모일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(3-이소프로필카바모일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-[3-(사이클로프로필메틸-카바모일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-사이클로펜트-1-엔일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐-에틸]-아마이드;
    2-피리딘-2-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    　2-(1-사이클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    　2-[3-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(1R,2S)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2-메틸-부틸]-아마이드;
    2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-[(1S,5R)-3-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    　2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-사이클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-[1-(2,5-다이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-[1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-2-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(S)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-2-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(2,3-다이하이드로-인돌-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-3-메틸-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    　2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-3급-부틸-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(4-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-페닐-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-사이클로프로필-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(1R,2R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2-메틸-부틸]-아마이드;
    　2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-3-에틸-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-피라졸-1-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-(4-피롤-1-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-티오펜-2-일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-메틸카바모일-피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(2-클로로-티아졸-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    　2-[1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-1-(3-시아노-아제티딘-1-카본일)-2,2-다이메틸-프로필]-아마이드;
    2-(2-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    　2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-모폴린-4-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-(4-다이메틸아미노-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드;
    2-[2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드; 및
    2-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카복실산 [(R)-2-(3-시아노-아제티딘-1-일)-1-사이클로프로필-2-옥소-에틸]-아마이드.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 자가 면역 질환의 치료 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경 영양 인자(neurotrophic factor), 심장병 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제 1 형 당뇨병, 장기 이식으로부터의 합병증, 이종 기관 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피 피부염, 자가 면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 및 백혈병을 포함하는 면역 질환의 치료 방법.
  24. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    화학 치료제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경 영양 인자, 심장병 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질환 또는 자가 면역 질환을 치료하기 위한 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 21 항 내지 제 25 항에 언급된 질환들 중 어느 하나를 치료하기 위한 화합물.
  28. 염증성 질환 또는 자가 면역 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 본원에 전술된 발명.
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