JP5485178B2 - ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
Rは、R1、R2、R3またはR4であって;
R1は、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、シクロアルキルアルキルであり、場合により、1個以上のR1aで置換されており;
R1aは、R1bまたはR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、または、−CNであり;
R1cは、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)CH2(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、もしくは、−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、または、ヘテロシクロアルキルオキシであり、場合により、1個以上のR1dで置換されており、
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または、低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−CN、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、N(R2a)2であり;
各々のR2aは、独立して、H、または、R2bであり;
各々のR2bは、独立して、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルアルキレンであり、場合により、1個以上のR2cで置換されており、
R2cは、R2dまたはR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、または、ヒドロキシであり;
R2eは、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり、場合により、1個以上のR2fで置換されており;
各々のR2fは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各々のR2gは、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または、フェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、または、N(R3b)2であり;
各々のR3bは、独立して、Hまたは低級アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、HまたはR4bであり;
R4bは、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のR4cで置換されており;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシであり;
Q1は、フェニルであり、場合により、へテロ環式またはヘテロアリール環系を共に形成する2個のQ1aで置換されており、場合により、1個以上のQ1bまたはQ1cで置換されており;
Q1bは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、または、−CNであり;
Q1cは、Q1dまたはQ1eであり;
Q1dは、−O(Q1e)、−S(Q1e)、−S(=O)(Q1e)、−S(=O)2(Q1e)、−C(=O)N(Q1e)2、−N(Q1e)S(=O)2(Q1e)、−C(=O)(Q1e)、−C(=O)O(Q1e)、−N(Q1e)2;−N(Q1e)C(=O)(Q1e)、−N(Q1e)C(=O)O(Q1e)、または、−N(Q1e)C(=O)N(Q1e)2であり;
各々のQ1eは、独立して、HまたはQ1e’であり;
各々のQ1e’は、独立して、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のQ1fで置換されており;
Q1fは、Q1gまたはQ1hであり;
Q1gは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−C(=O)(Q1h)、または、−N(Q1h)C(=O)(Q1h)であり;
各々のQ1hは、独立して、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のQliで置換されており;
各々のQliは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシである]
の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩を提供する。
R1aは、R1bまたはR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、または、−CNであり;
R1cは、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)CH2(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、もしくは、−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、または、ヘテロシクロアルキルオキシであり、場合により、1個以上のR1dで置換されており;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または、低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−CN、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;そして、
Q1は本明細書において定義されている通りである]の化合物である。
1−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン;
1−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−メチル−ブタン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2,4−トリメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4−エチル−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
1−{2−[1−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−プロパン−1−オン;
4−アミノ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−6−[7−(1−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
7−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン;−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4−ピリジン−2−イルメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロピル)−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−[2−(4−ベンゼンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
N−(4−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−インドール−4−イルスルファモイル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(4−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル}−フェニル)−アセトアミド;
4−アミノ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−インドール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−{2−[4−(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
4−クロロ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−アミド;
ピリジン−3−スルホン酸{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−アミド;
6−アミノ−ピリジン−3−スルホン酸{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−アミド;
(1−メチル−シクロヘキシル)−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−メタノン;
2,2−ジメチル−1−(2−キノリン−5−イル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インダゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−(2−キノリン−6−イル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−{2−[1−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
[2−(1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−(1−メチル−シクロヘキシル)−メタノン;
4−アミノ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−インドール−4−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
及び
4−アミノ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される式Iの化合物を提供する。
Rは、R1、R2、R3またはR4であり;
R1は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、場合により、1個以上のR1aで置換されており;
R1aは、R1bまたはR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシまたは−CNであり;
R1cは、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)CH2(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、もしくは、−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、または、ヘテロシクロアルキルオキシであり、場合により、1個以上のR1dで置換されており;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−CN、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、N(R2a)2であり;
各々のR2aは、独立して、HまたはR2bであり;
各々のR2bは、独立して、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルアルキレンであり、場合により、1個以上のR2cで置換されており;
R2cは、R2dまたはR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソまたはヒドロキシであり;
R2eは、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g),−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり、場合により、1個以上のR2fで置換されており;
各々のR2fは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各々のR2gは、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または、フェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、または、N(R3b)2であり;
各々のR3bは、独立して、Hまたは低級アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、HまたはR4bであり;
R4bは、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のR4cで置換されており;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシであり;
Qは、Q1、Q2、Q3またはQ4であり;
Q1は、フェニルであり、場合により、1個以上のQ1aで置換されており;
Q1aは、Q1bまたはQ1cであり;
Q1bは、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−S(Q1e)、−S(O)2(Q1e)、または、−S(=O)(Q1e)であり;
Q1cは、Q1dまたはQ1eであり;
または、2個のQ1aが共に二環系を形成し、場合により、1個以上のQ1bまたはQ1cで置換されており;
Q1dは、−O(Q1e)、−S(=O)2(Q1e)、−C(=O)N(Q1e)2、−S(=O)2(Q1e)、−C(=O)(Q1e)、−C(=O)O(Q1e)、−N(Q1e)2;−N(Q1e)C(=O)(Q1e)、−N(Q1e)C(=O)O(Q1e)、または、−N(Q1e)C(=O)N(Q1e)2であり;
各々のQ1eは、独立して、HまたはQ1e'であり;
各々のQ1e'は、独立して、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のQ1fで置換されており;
Q1fは、Q1gまたはQ1hであり;
Q1gは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、または、−C(=O)(Q1h)であり;
Q1hは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のQliで置換されており;
Qliは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシであり;
Q2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のQ2aで置換されており;
Q2aは、Q2bまたはQ2cであり;
Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、または、−S(=O)CH3であり;
Q2cは、Q2dまたはQ2eであり;
または、2個のQ2aが共に二環系を形成し、場合により、1個以上のQ2bまたはQ2cで置換されており;
Q2dは、−O(Q2e)、−S(=O)2(Q2e)、−C(=O)N(Q2e)2、−S(O)2(Q2e)、−C(=O)(Q2e)、−C(=O)O(Q2e)、−N(Q2e)2;−N(Q2e)C(=O)(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)O(Q2e)、または、−N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2であり;
各々のQ2eは、独立して、HまたはQ2e'であり;
各々のQ2e'は、独立して、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により1個以上のQ2fで置換されており、
Q2fは、Q2gまたはQ2hであり;
Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、または、−C(=O)(Q2h)であり;
Q2hは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により1個以上のQ2iで置換されており;
Q2iはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−NHC(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、または、−NHC(=O)N(Q3a)2であり;
各々のQ3aは、独立して、Q3bまたはQ3cであり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のQ3dで置換されており、
Q3dは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または、低級ハロアルキルであり;
Q4は、Q4aまたはQ4bであり;
Q4aは、Hまたはハロゲンであり;そして、
Q4bは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または、低級ハロアルキルであり;
ただし、RがR4であり、R4が−O(R4a)であり、R4aがHであり、そして、Q4がQ4aであり、そのときQ4aはHではない]
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明および発明の範囲内に含まれる代表的化合物の例を、以下の表に提供する。当業者がより明確に本発明を理解し、実施できるようにするために、以下のこれらの実施例および製剤を提供する。それらを、発明の範囲の限定とみなすべきではなく、単に、それらの実例および代表としてみなすべきである。
本発明の化合物は、様々な経口投与剤形および担体に処方されうる。経口投与は錠剤、コート錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤、シロップまたは懸濁剤の剤型であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続(点滴)局所非経口、筋肉内、静脈、皮下、経皮(浸透増強剤を包含し得る)、口腔、鼻腔、吸入および坐薬投与を含む他の投与経路によって投与されるとき、効果的である。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度および患者の活性成分に対する応答によって調節できる、簡便な一日当たりで投与する計画を使用した経口投与である。
実施例1
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
2,2−ジメチル−1−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン。6−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの代わりに、6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンを用いた。融点=255−265C、(M+H)+=351。
1−[2−(1H−インドール−5−イル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(50mg、0.11mmol;実施例45に記載したとおりに調製した。但し、SEM保護した出発物質を使用)のDMF(1ml)溶液に、NaHMDS(0.25ml、THF中の1M)を加え、室温で20分間撹拌した。2−クロロメチルピリジン塩酸塩(21.6mg、0.13mmol)を一度に加えた。室温で1時間撹拌した後、TLC分析(25%EtOAc/ヘキサン)は、より極性の強い新規な生成物を示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液25mlに注ぎ、EtOAc(2x15ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中の0%−13%−25%EtOAc)で、2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オンを澄明な油状物として得た。これらの実施例に記載の脱保護の一般手順に従って、SEM基を除去して、2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5Hピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]プロパン−1−オン(47%;MS=410[M+H];融点:194−196℃)を得た。
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン。1−[2−(1H−インドール−5−イル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オンの代わりに、1−[2−(1H−インドール−6−イル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オンを、2−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに3−ピコリルクロリド、HCl塩を用いた。融点=225−227℃、(M+H)+=410。
ジオキサン(16ml)中の1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(1g、3.5mmol)、ヘキサブチルジスタンナン(2ml、4.1mmol)、及びPd(PPh3)4(200mg、0.17mmol)の混合物を、マイクロ波で140℃で30分間撹拌した。得られた混合物を、追加のPd(PPh3)4(135mg、0.12mmol)で処理し、マイクロ波で150℃で30分間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル90g及びヘキサン中のEtOAcを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、2,2−ジメチル−1−(2−トリブチルスタンナニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン425mg(25%)を、褐色の油状物として得た。M+H494。
2,2−ジメチル−1−[2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン
ジオキサン(1ml)中の、2,2−ジメチル−1−(2−トリブチルスタニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン(115mg、0.23mmol)、2−ブロモ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン(53mg、0.23mmol)、及びPd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)の混合物を、マイクロ波で140℃で1時間撹拌した。得られた混合物を、追加のPd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)で処理し、マイクロ波で150℃で30分間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル4g及びヘキサン中のEtOAcを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2:1のヘキサン:EtOAcを溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィーで3回連続精製し、CH2Cl2及びエチルエーテルから再結晶化して、2,2−ジメチル−1−[2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン1.5mgを黄色の粉末として得た。M+H350。
THF(1ml)に、−78℃で、t−BuLiの溶液(0.78ml、ペンタン中の1.3M溶液、1mmol)を滴下した。得られた黄色の溶液に、THF(2.5ml)中の2−ブロモ−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン(110mg、0.5mmol)の褐色の溶液を滴下した。得られた褐色の溶液を1時間撹拌し、THF(2.4ml)中のZnCl2(163mg、1.2mmol)の溶液を滴下して処理し、室温で2.5時間撹拌し、THF(2ml)中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(164mg、0.4mmol)及びPd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)の溶液で処理し、一晩撹拌した。褐色の溶液を、飽和エチレンジアミン四酢酸水溶液(2.4ml)でクエンチし、15分間撹拌し、飽和Na2CO3で徐々に処理し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物300mgを得た。粗生成物を、シリカゲル12g及びヘキサン中のEtOAc0−50%を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、最初に1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン100mg(61%)を黄色の油状物として、さらに2,2−ジメチル−1−[2−(4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン50mg(26%)を得た。M+H480。
2,2−ジメチル−1−[2−(4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン
CH2Cl2(1ml)及びトリフルオロ酢酸(0.5ml)中の2,2−ジメチル−1−[2−(4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン(25mg、0.05mmol)の黄色の溶液を、室温で3時間撹拌し、濃縮し、トルエンで2回共沸した。EtOH(0.5ml)中の残留物及びNaOAc.3H2O(70mg、0.5mmol)の懸濁液を、室温で一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、濃縮した。得られた残留物をH2OとCH2Cl2とに分配し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、黄色の泡状物40mgを得た。粗生成物を、90:9.5:0.5のCH2Cl2:MeOH:濃NH4OHを溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、2,2−ジメチル−1−[2−(4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン16mg(88%)を黄色の固体として得た。融点260−263℃、M+H350。
THF(1ml)に、−78℃で、t−BuLiの溶液(1.1ml、ペンタン中の1.3M溶液、1.2mmol)を滴下した。得られた黄色の溶液に、THF(2.5ml)中の2−ブロモ−ピリジン(60uL、0.6mmol)の溶液を滴下した。反応物を1時間撹拌し、THF(2.8ml)中のZnCl2(204mg、1.5mmol)の溶液を滴下して処理し、室温で2.5時間撹拌し、THF(2ml)中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(206mg、0.5mmol)及びPd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)の溶液で処理し、一晩撹拌した。反応物を飽和エチレンジアミン四酢酸水溶液(2.5ml)でクエンチし、15分間撹拌して、飽和Na2CO3、(約4ml)でpH約9になるまで徐々に処理して、H2OとEtOAcとに分配した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物300mgを得た。粗生成物を、シリカゲル12g及びヘキサン中の5−40%EtOAcを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、2,2−ジメチル−1−[2−ピリジン−2−イル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン87mg(42%)を褐色の油状物として得た。M+H411。
CH2Cl2(1ml)及びトリフルオロ酢酸(0.5ml)中の2,2−ジメチル−1−[2−ピリジン−2−イル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン(87mg、0.2mmol)の黄色の溶液を、室温で4時間撹拌し、濃縮し、トルエンで2回共沸した。EtOH(1.5ml)中の残留物及びNaOAc.3H2O(290mg、2mmol)の懸濁液を、室温で一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、濃縮した。得られた残留物を、H2OとCH2Cl2とに分配し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体85mgを得た。粗生成物を、90:9.5:0.5のCH2Cl2:MeOH:濃NH4OHを溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体55mgを得た。黄色の固体をMeOH、CH2Cl2及びEt2Oで洗浄して、2,2−ジメチル−1−(2−ピリジン−2−イル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン28mg(47%)を褐色の固体として得た。融点276−278℃、M+H281。
マイクロ波管に、1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(152mg、0.54mmol)、3−エチルフェニルボロン酸(89mg、0.59mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(35mg、0.042mmol)、及びK2CO3(186mg、1.34mmol)を入れた。ジオキサン(4ml)及び水(1ml)を加え、管を150℃で45分間、マイクロ波にかけた。反応混合物を、セライトプラグで濾過した。濾液を回収し、EtOAc/水に分配した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の固体を得た。粗生成物を、ヘキサン中の20−50%EtOAcを溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1−[2−(3−エチル−フェニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン82mg(50%)を黄色の固体として得た。融点199−200.1℃、M+H=308。
(1−メチル−シクロヘキシル)−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−メタノン
これらの実施例に記載の一般手順に従って、(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−(1−メチル−シクロヘキシル)−メタノン及び4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンから出発して、(1−メチル−シクロヘキシル)−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−メタノンを調製した。融点243−244℃、M+H=391。
1−[2−(1H−インドール−5−イル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(50mg、0.11mmol;実施例45に記載のとおりに調製した。但し、SEM保護した出発物質のみを使用)のDMF(1ml)溶液に、NaHMDS(0.25ml、THF中の1M)を加え、室温で20分間撹拌した。2−クロロメチルピリジン塩酸塩(21.6mg、0.13mmol)を一度に加えた。室温で1時間撹拌した後、TLC分析(25%EtOAc/ヘキサン)は、より極性の強い新規な生成物を示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液25mlに注ぎ、EtOAc(2x15ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中0%−13%−25%EtOAc)により、2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オンを澄明な油状物として得た。これらの実施例に記載の一般手順に従って、SEM基を除去して、2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5Hピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]プロパン−1−オン(47%;MS=410[M+H];融点:194−196℃)を得た。
1−{2−[1−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン:(M+H)+=478;1H NMR (DMSO): δ 8.97 (s), 8.48 (s), 3.73 (d), 3.65 (d) ppm;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン:(M+H)+=410;融点=170−171℃;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン:(M+H)+=410;融点=241−243℃;
2,2−ジメチル−1−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−プロパン−1−オン:(M+H)+=414;融点=263−265℃;但し、第1の工程における還流メタノール中でN−メチルピペリジン−4−オン及びナトリウムメトキシドを使用;
2,2−ジメチル−1−[2−(3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン:(M+H)+=402;1H NMR (DMSO): δ 8.98 (s), 8.47 (s), 3.1 (d, br), 2.95 (m), 2.73 (t, br), 1.54 (s) ppm;但し、第1の工程における還流メタノール中でN−Boc−ピペリジン(piperdine)−4−オン及びナトリウムメトキシドを使用し、その後、還流メタノール中のギ酸アンモニウム及びPd/Cを用いた水素移動反応を行った後で保護基を除去した;脱保護工程において、エタノール中の酢酸ナトリウムの代わりに、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いた。
4−アミノ−N−(6−ブロモ−1H−インドール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド(750mg、2.05mmol)のDMF(6ml)溶液に、NaHMDS(2.77ml、THF中の1M)を加え、室温で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.153ml、2.46mmol)を一度に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、TLC分析(10%MeOH/ジクロロメタン)は、より極性の小さい2つの新規な生成物を示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液75mlに注ぎ、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2;0%−5%MeOH/ジクロロメタン)により、4−アミノ−N−(6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドをより極性の小さい生成物(MS=394、396[M+H])として、4−アミノ−N−(6−ブロモ−1H−インドール−5−イル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(85%のみ純粋)をより極性の大きい生成物(MS=380、382[M+H])として得た。対応するボロナートを、これらの実施例に記載の一般手順に従って別個に調製した:4−アミノ−N−メチル−N−[1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド:(MS=442[M+H]);4−アミノ−N−メチル−N−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、その後クロマトグラフィー(SiO2;1%−5%MeOH/ジクロロメタン)に付した:(MS=428[M+H])。
ジクロロメタン1ml及びトリフルオロ酢酸1ml中の1−[2−シクロペンチルオキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.017g、0.041mmol)の溶液を、5時間撹拌し、次に濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0−>40%EtOAc/ヘキサン)により、白色の固体0.012gを得た。1H NMR分光法は、この中間体が、所望の生成物のホルムアルデヒド付加物であることを示した。固体をエタノール1ml中に溶解し、溶液を酢酸ナトリウム三水和物(0.064g、0.47mmol)で処理した。無色の混合物を、5時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、酢酸エチル5mlと水5mlとに分配した。有機層を水5ml及び飽和NaCl水溶液5mlで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(2−シクロペンチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン0.007g(57%)を僅かに不純な白色の固体として得た。
1−(3−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−2−オン(713mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.51g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(121mg)及び酢酸カリウム(874mg)を入れたフラスコに、DMSO 10mlを加え、得られた混合物を、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。混合物を、次に水とジクロロメタンとに分配し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)による精製により、1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−2−オン286mgを得た。続く工程として、標準鈴木カップリング、ヨウ素化、及びアミノカルボニル反応等を行った。
ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害によるIC50の決定:
使用された酵素およびペプチド基質を以下に記載する。
JAK1:Invitrogenからの組み換えヒトキナーゼドメイン(カタログナンバーPV4774)
JAK3:Milliporeからの組み換えヒトキナーゼドメイン(カタログナンバー14−629)または調製品。
JAK2:Milliporeからの組み換えヒトキナーゼドメイン(カタログナンバー14−640)
基質:ペプチド基質の配列をもつJAK1活性化ループ由来のN−末端ビオチン化 14−mer ペプチド:Biotin−KAIETDKEYYTVKD
使用されたアッセイ条件を以下に記載する。
アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mM Hepes[pH7.2]、10mM MgCl2、1mM DTT、1mg/ml BSA。アッセイは、この緩衝液中実施される。
アッセイ形式:3種類すべてのJAKキナーゼのキナーゼ活性は、放射性エンドポイントアッセイを使用し、33P−ATPの量の追跡により測定する。アッセイは、96−ウェルポリプロピレンプレート上で実施される。
すべての濃度は、反応混合物中の最終のものであり、すべてのインキュベーションは、室温で実施される。アッセイ工程を、以下に記載する。
化合物は、典型的には1mMの10×初期濃度で、100%DMSOで順次希釈される。反応におけるDMSOの最終濃度は10%である。
化合物を、酵素[0.5nM JAK3(商業的に入手可能)、0.2nM JAK3(調製品)、1nM JAK2、5nM JAK1]と10分間、プレインキュベーションする。
反応を、2つの基質(JAKキナーゼ緩衝液中、プレミックスされたATPおよびペプチド)の混合物の添加によって開始する。JAK2/JAK3アッセイでは、ATPおよびペプチドを、各々、1.5uMおよび50uMの濃度で使用する。JAK1アッセイは、ATP濃度が10uM、および、ペプチド濃度が50uMで実施する。JAK2およびJAK3のアッセイ時間は、20分間である。JAK1アッセイは、40分間実施される。3種類すべての酵素を伴う反応は、0.5M EDTAの添加により最終濃度100mMで終了する。
終了した反応物25μlを、96−ウェル1.2um MultiScreen−BVフィルタープレート中、50mM EDTAを含むMgCl2およびCaCl2フリーの1×リン酸緩衝食塩水における7.5%(v/v)ストレプトアビジン被覆セファロースビーズの懸濁液150μlに移動する。
30分間のインキュベーション後、そのビーズを、真空下、下記緩衝液で洗浄する。:
200μlの2M NaClで、3から4回洗浄。
200μlの2M NaClプラス1%(v/v)リン酸で、3から4回洗浄。
水で1回洗浄。
洗浄されたプレートは、1から2時間、60℃のオーブンで乾燥させる。
70ulのMicroscint20シンチレーション溶液をフィルタープレートの各々のウェルに添加し、少なくとも30分間のインキュベーション後、Perkinelmer マイクロプレートシンチレーションカウンターで、放射活性計数を測定した。
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害によるIC50の決定:
SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートに合わせた標準キナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルフォーマット中、半対数希釈を示す40μl反応容量の8サンプルのIC50決定のために実施される。このアッセイは、放射標識された33P ATPの、N末端がビオチン化された天然に生じるリン酸受容コンセンサス配列由来のペプチド基質(ビオチン−11aa DY*E)への取り込みを測定する。リン酸化産物は、EDTAで反応を終了させ、ストレプトアビジン被覆ビーズの添加の状態で検出された。代表的な結果が上記表IIにある。
アッセイプレート:96−ウェル MultiScreen 0.65um フィルタープレート(Millipore カタログナンバー:MADVNOB10)
ストレプトアビジン被覆ビーズ:50mM EDTA/PBS中希釈された(1:100)ストレプトアビジンセファロース(登録商標)、懸濁液5.0mL、(Amersham、カタログナンバー:17−5113−01)
化合物:100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中10mM、最終濃度:10% DMSO中、化合物0.003から100uM。
酵素:精製SYK RPA、脾臓チロシンキナーゼ切断型コンストラクトaa360−635、ストック溶液1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM。
ペプチド1:ビオチン化ペプチドは、天然に生じるリン酸受容コンセンサス配列由来であり(Biotin−EPEGDYEEVLE)、QCBからの特注品。ストック溶液20mM、最終濃度:5.0μM。
ATP:アデノシン−5’−トリリン酸20mM、(ROCHE カタログナンバー:93202720)、最終濃度:20μM。
緩衝液:HEPES:2−ヒドロキシエチル ピペラジン−2−エタンスルホン酸(Sigma、カタログナンバー:H−3375)最終濃度:50mM HEPES pH7.5
BSA:ウシ血清アルブミン第V因子、脂肪酸フリー(Roche Diagnostics GmbH、カタログナンバー9100221)最終濃度0.1%に希釈
EDTA:EDTAストック溶液500mM、(GIBCO、カタログナンバー:15575−038)最終濃度:0.1mM
DTT:1,4−ジチオトレイトール(Roche Diagnostics GmbH、カタログナンバー:197777)、最終濃度:1mM。
MgCl2×6H2O:MERCK、カタログナンバー:105833.1000、最終濃度:10mM
アッセイ希釈緩衝液(ADB):50mM HEPES、0.1mM EGTA、0.1mM バナジン酸ナトリウム、0.1mM b−グリセロリン酸、10mM MgCl2、1mM DTT、0,1% BSA、pH7.5
ビーズ洗浄緩衝液:2M NaCl+1%リン酸の入った10g/L PBS(リン酸緩衝生理食塩水)。
40μL容量中、26μLのADB希釈精製組み換えヒトSYK360−635[0.5nM]を4μLの10×濃度の試験化合物(通常100μM−0.003μM)と[10%]DMSO中、混合し、混合液を、室温で10分間インキュベーションした。
PgATP[2μCi/rxn]を含む4×基質混合物の添加によって開始した。30℃で15分間のインキュベーション後、25μLの反応サンプルを、PBS中200μLの5mM EDTAおよび20%ストレプトアビジン被覆ビーズを含む96ウェル0.65μm Millipore MADVNOB膜/プレートに移動させることにより、反応を終了させた。
%阻害=100/[1+(IC50/阻害剤濃度)n]
IC50は、XLfit ソフトウエア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)で非線形曲線フィットを使用して計算した。
Claims (10)
- 式I:
[式中:
Rは、R1であって;
R1は、C1−6アルキル、シクロアルキル、または、シクロアルキルアルキルであり、場合により、1個以上のR1aで置換されており;
R1aは、R1cであり;
R1cは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、または、シクロアルキルオキシであり、場合により、1個以上のR1dで置換されており、
R1dは、H、C1−6アルキル、または、C1−6アルコキシであり;
Q1は、へテロ環式またはヘテロアリール環系を共に形成する2個のQ1aで置換されたフェニルであり、場合により、1個以上のQ1cで置換されており;
Q1cは、Q1dまたはQ1eであり;
Q1dは、−O(Q1e)、−S(Q1e)、−S(=O)(Q1e)、−S(=O)2(Q1e)、−N(Q1e)S(=O)2(Q1e)、−N(Q1e)2;−N(Q1e)C(=O)(Q1e)、または、−N(Q1e)C(=O)O(Q1e)であり;
各々のQ1eは、独立して、HまたはQ1e’であり;
各々のQ1e’は、独立して、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、1個以上のQ1fで置換されており;
Q1fは、Q1gまたはQ1hであり;
Q1gは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、または、−N(Q1h)C(=O)(Q1h)であり;
各々のQ1hは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、アミノ、フェニル、または、ベンジルであり、場合により、1個以上のQliで置換されており;
各々のQliは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、または、C1−6アルコキシである]
の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩(ここで使用される、「へテロ環式またはヘテロアリール環系を共に形成する2個のQ1aで置換されたフェニル」は、フェニル環上の2個のQ1a基が、4個から8個の原子を含み、1個以上のN、OまたはSへテロ原子を含み、残りの環原子が、炭素であり、結果として二環系になる、飽和、部分的に飽和、または、非飽和環系を、結合して形成することを意味する)。 - R1がC1−6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Q1cがQ1dであり、Q1dが−O(Q1e)であり、Q1eがQ1e’であり、そして、Q1e’がC1−6アルキルであり、場合により、1個以上のQ1fで置換されている、請求項1−2のいずれか一項記載の化合物。
- Q1cがQ1eであり、Q1eがQ1e’であり、そして、Q1e’がヘテロシクロアルキルであり、場合により1個以上のQ1fで置換されている、請求項1−2のいずれか一項記載の化合物。
- 式II:
[式中R1は、C1−6アルキル、シクロアルキル、または、シクロアルキルアルキルであり、場合により、1個以上のR1aで置換されており;
R1aは、R1cであり;
R1cは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シクロアルキル、または、シクロアルキルオキシであり、場合により、1個以上のR1dで置換されており;
R1dは、H、C1−6アルキル、または、C1−6アルコキシであり;そして、
Q1は、請求項1−4のいずれかに定義されている]の請求項1記載の化合物。 - 1−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン;
1−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−メチル−ブタン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2,4−トリメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4−エチル−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
4−ベンジル−6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
1−{2−[1−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−プロパン−1−オン;
4−アミノ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−6−[7−(1−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
7−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4−ピリジン−2−イルメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロピル)−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−[2−(4−ベンゼンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
N−(4−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−インドール−4−イルスルファモイル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(4−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル}−フェニル)−アセトアミド;
4−アミノ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−インドール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
1−{2−[4−(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
4−クロロ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−アミド;
ピリジン−3−スルホン酸{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−アミド;
6−アミノ−ピリジン−3−スルホン酸{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−アミド;
(1−メチル−シクロヘキシル)−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−メタノン;
2,2−ジメチル−1−(2−キノリン−5−イル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インダゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−(2−キノリン−6−イル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−{2−[1−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−1H−インドール−5−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
[2−(1H−インドール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−(1−メチル−シクロヘキシル)−メタノン;
4−アミノ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1−メチル−1H−インドール−4−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;及び
4−アミノ−N−{6−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1H−インドール−4−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される請求項1記載の式Iの化合物。 - Q1が、場合により、請求項1−5のいずれかに定義されたQ1cの1個以上で置換された、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリル、ジヒドロベンゾチアジニル、キノリニル、または、インダゾリルである、請求項1または5記載の化合物。
- Q1が、場合により、請求項1−5のいずれかに定義されたQ1cの1個以上で置換された、インドリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、または、ベンゾオキサジノンである、請求項1または5記載の化合物。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1−8のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患の処置における使用のための、請求項1−8のいずれか一項記載の化合物。
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