RU2768621C1

RU2768621C1 - Способ лечения рака с использованием комбинации повреждающих днк средств и ингибиторов atr

Info

Publication number: RU2768621C1
Application number: RU2018115841A
Authority: RU
Inventors: Джон Роберт ПОЛЛАРД; Питер ЛИТТЛВУД; Филип Майкл РИПЕР; Мохаммед АСМАЛ; Скотт Захари ФИЛДЗ
Original assignee: Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date: 2015-09-30
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2022-03-24
Also published as: WO2017059357A1; JP7187308B2; HK1258570A1; EP3355926A1; EP3355926A4; KR102678021B1; US20180303829A1; CA3000684A1; IL258410A; US20230106592A1; AU2022256154A1; JP2018529713A; AU2016331955A1; MX2018003657A; KR20180054657A; US11464774B2; AU2016331955B2

Abstract

Группа изобретений относится к применению соединения формулы А-2, которое ингибирует АТР-протеинкиназу, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пролиферативного нарушения у субъекта, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки и рака яичника. Применение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства, выбранного из цисплатина и карбоплатина, а затем соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу - соединения А-2 или его фармацевтически приемлемой соли. Режимы введения платинирующего агента и соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу, раскрыты в формуле изобретения. Группа изобретений обеспечивает синергетическое действие, обусловленное использованием по определенной схеме цисплатина или карбоплатина и соединения А-2/его фармацевтически приемлемой соли, при лечении немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки и рака яичника. Также группа изобретений позволяет снизить побочные эффекты при лечении указанных видов рака, в частности приводит к снижению токсичности по отношению к здоровым клеткам. 6 н. и 18 з.п. ф-лы, 17 ил., 6 табл., 9 пр.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рак, как группа, составляет приблизительно 13% всех смертей каждый год, при этом самыми распространенными являются: рак легкого (1,4 миллиона смертей), рак желудка (740000 смертей), рак печени (700000 смертей), колоректальный рак (610000 смертей) и рак молочной железы (460000 смертей). Тремя самыми распространенными раками в подростковом периоде являются лейкозы (34%), опухоли головного мозга (23%) и лимфомы (12%). Коэффициент заболеваемости раком в подростковом периоде увеличивался на 0,6% в год в период между 1975 и 2002 годами в Соединенных Штатах и на 1,1% в год в период между 1978 и 1997 годами в Европе. Это делает инвазивный рак основной причиной смерти в развитых странах мира и второй основной причиной смерти в развивающихся странах мира. Соответственно, необходимо идентифицировать новые и эффективные терапевтические стратегии, которые уменьшают ограничения существующих противораковых лекарственных средств.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано, по крайней мере частично, на неожиданном обнаружении того, что ингибиторы ATR, вводимые через приблизительно 12-48 часов после повреждающих ДНК средств, особенно эффективны при лечении пролиферативных заболеваний. Соответственно, аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения пролиферативного нарушения, такого как рак, у субъекта, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство выбирают из группы, состоящей из химиотерапии и лучевой терапии. В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство независимо выбирают из группы, состоящей из ионизирующего излучения, радиомиметического неокарзиностатина, платинирующего агента, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора топоизомеразы II, антиметаболита, алкилирующего агента (например, алкилсульфоната) и антибиотика.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующий агент, выбираемый из группы, состоящей из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, недаплатина, лобаплатина, триплатина-тетранитрата, пикоплатина, сатраплатина, пролиндака и ароплатина.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой ингибитор топоизомеразы I, выбираемый из группы, состоящей из камптотецина, топотекана, иринотекана/SN38, рубитекана и белотекана. В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой ингибитор топоизомеразы II, выбираемый из группы, состоящей из этопозида, даунорубицина, доксорубицина, акларубицина, эпирубицина, идарубицина, амрубицина, пирарубицина, валрубицина, зорубицина и тенипозида.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой антиметаболит, выбираемый из группы, состоящей из аминоптерина, метотрексата, пеметрекседа, ралтитрекседа, пентостатина, кладрибина, клофарабина, флударабина, тиогуанина, меркаптопурина, фторурацила, капецитабина, тегафура, кармофура, флоксуридина, цитарабина, гемцитабина, 6-меркаптопурина, 5-фторурацила, азацитидина и гидроксимочевины.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой алкилирующий агент, выбираемый из группы, состоящей из мехлорэтамина, циклофосфамида, ифосфамида, трофосфамида, хлорамбуцила, мелфалана, преднимустина, бендамустина, урамустина, эстрамустина, кармустина, ломустина, семустина, фотемустина, нимустина, ранимустина, стрептозоцина, бусульфана, манносульфана, треосульфана, карбоквона, ThioTEPA, триазиквона, триэтиленмеламина, прокарбазина, дакарбазина, темозоломида, алтретамина, митобронитола, актиномицина, блеомицина, митомицина, азотистого иприта, нитрозомочевин, триазенов, алкилсульфонатов, прокарбазина, азиридинов и пликамицина.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой антибиотик, выбираемый из группы, состоящей из гидроксимочевины, антрациклинов, антрацендионов и антибиотиков из семейства Streptomyces.

В некоторых вариантах осуществления пролиферативным нарушением может быть рак, такой как солидная злокачественная опухоль. В некоторых таких вариантах осуществления указанный рак представляет собой солидную злокачественную опухоль, выбираемую из группы, состоящей из рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта, рака мочеполовой системы, рака печени, рака кости, рака нервной системы, гинекологического рака, рака кожи, рака щитовидной железы и рака надпочечных желез.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак представляет собой солидную злокачественную опухоль, выбираемую из следующих типов рака: орального рака: рака преддверия рта, губы, языка, рта, глотки; рака сердца: саркомы (ангиосаркомы, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, липосаркомы), миксомы, рабдомиомы, фибромы, липомы и тератомы; рака легкого: бронхогенного рака (плоскоклеточного или эпидермоидного, недифференцированного мелкоклеточного, недифференцированного крупноклеточного, аденокарциномы), альвеолярного (альвеолярно-клеточного) рака, аденомы бронха, саркомы, лимфомы, хондроматозной гамартомы, мезотелиомы; рака желудочно-кишечного тракта: рака пищевода (плоскоклеточного рака, рака гортани, аденокарциномы, лейомиосаркомы, лимфомы), рака желудка (карциномы, лимфомы, лейомиосаркомы), рака поджелудочной железы (аденокарциномы протоков, инсулиномы, глюкагономы, гастриномы, карциноидных опухолей, випомы), рака тонкой кишки (аденокарциномы, лимфомы, карциноидных опухолей, саркомы Капоши, лейомиомы, гемангиомы, липомы, нейрофибромы, фибромы), рака толстой кишки (аденокарциномы, тубулярной аденомы, ворсинчатой аденомы, гамартомы, лейомиомы), рака ободочной кишки, ободочной и прямой кишки, колоректального рака, рака прямой кишки; рака мочеполового тракта: рака почки (аденокарциномы, опухоли Вильмса [нефробластомы], лимфомы), рака мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (плоскоклеточного рака, переходно-клеточного рака, аденокарциномы), рака предстательной железы (аденокарциномы, саркомы), рака яичек (семиномы, тератомы, эмбриональной карциномы, тератокарциномы, хориокарциномы, саркомы, рака из клеток Лейдига, фибромы, фиброаденомы, аденоматоидных опухолей, липомы); рака печени: гепатомы (печеночно-клеточного рака), холангиокарциномы, гепатобластомы, ангиосаркомы, печеночно-клеточной аденомы, гемангиомы, рака желчных протоков; рака кости: остеогенной саркомы (остеосаркомы), фибросаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, хондросаркомы, саркомы Юинга, злокачественной лимфомы (ретикулосаркомы), множественной миеломы, злокачественной гигантоклеточной опухоли, хордомы, остеохронфромы (костно-хрящевых экзостозов), доброкачественной хондромы, хондробластомы, хондромиксофибромы, остеоидной остеомы и гигантоклеточных опухолей; рака нервной системы: рака черепа (остеомы, гемангиомы, гранулемы, ксантомы, деформирующего остита), рака оболочек головного мозга (менингиомы, менингиосаркомы, глиоматоза), рака головного мозга (астроцитомы, медуллобластомы, глиомы, эпендимомы, герминомы [пинеаломы], мультиформной глиобластомы, олигодендроглиомы, шванномы, ретинобластомы, врожденных опухолей), рака спинного мозга: нейрофибромы, менингиомы, глиомы, саркомы); гинекологического рака: рака матки (рака эндометрия), шейки (рака шейки матки, дисплазии шейки матки в качестве предракового состояния), яичников (карциномы яичника [серозной цистаденокарциномы, слизеобразующей цистаденокарциномы, неклассифицированной карциномы], гранулезоклеточных опухолей, опухолей из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминомы, злокачественной тератомы), рака вульвы (плоскоклеточного рака, внутриэпителиального рака, аденокарциномы, фибросаркомы, меланомы), влагалища (светлоклеточного рака, плоскоклеточного рака, ботриоидной саркомы (эмбриональной рабдомиосаркомы), фаллопиева труб (карциномы), молочной железы; рака кожи: злокачественной меланомы, базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака, саркомы Капоши, кератоакантомы, диспластических невусов, липомы, ангиомы, дерматофибромы, келоидов, псориаза; рака щитовидной железы: папиллярной карциномы щитовидной железы, фолликулярной карциномы щитовидной железы; медуллярной карциномы щитовидной железы, множественной эндокринной неоплазии типа 2А, множественной эндокринной неоплазии типа 2В, семейного медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, параганглиомы; аденокистозной карциномы; и рака надпочечных желез: нейробластомы.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак желчных протоков, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, глиобластому, рак пищевода, рак молочной железы, печеночно-клеточный рак или рак яичника.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак выбирают из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого и трижды негативного рака молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой A-I:

A-I

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

R¹ представляет собой 5-6-членное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем указанное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо необязательно слито с другим кольцом с образованием 8-10-членного бициклического арильного или гетероарильного кольца, содержащего 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый R¹ необязательно замещен 1-5 экземплярами групп J¹;

R² представляет собой 5-6-членное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем указанное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо необязательно слито с другим кольцом с образованием 8-10-членного бициклического арильного или гетероарильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый R² необязательно замещен 1-5 экземплярами групп J²;

L представляет собой -C(O)NH- или -C(O)N(C_1-6алкил)-;

n равно 0 или 1;

каждый J¹ и J² независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -V¹-R или -(V²)_m-Q;

V¹ представляет собой C_1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звена необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(O)₂; V¹ необязательно замещен 1-6 экземплярами J^Vl;

V² представляет собой C_1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звена необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(O)₂; V² необязательно замещен 1-6 экземплярами J^V2;

m равно 0 или 1;

Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый Q необязательно замещен 0-5 экземплярами J^Q;

каждый J^V1 или J^V2 независимо представляет собой галоген, CN, NH₂, NО₂, C_1-4алифатическую группу, NH(C_1-4алифатическую группу), N(C_1-4алифатическую группу)₂, OH, O(C_1-4алифатическую группу), CO₂H, СO₂(C_1-4алифатическую группу), С(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4алифатическую группу), C(O)N(C_1-4алифатическую группу)_2, NHCO(C_1-4алифатическую группу), N(C_1-4алифатическую группу)CO(C_1-4алифатическую группу), SO₂(C_1-4алифатическую группу), NHSO₂(C_1-4алифатическую группу) или N(C_1-4алифатическую группу)SO₂(C_1-4алифатическую группу), причем указанная C_1-4алифатическая группа необязательно замещена галогеном;

R представляет собой Н или C_1-6алифатическую группу, причем указанная C_1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-4 экземплярами NH₂, NH(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатической группы), CO(C_1-4алифатической группы), O(галоген(C_1-4)алифатической группы) или галоген(C_1-4)алифатической группы;

каждый J^Q независимо представляет собой галоген, оксо, CN, NO₂, X-R или -(X)_p-Q⁴;

p равно 0 или 1;

Х представляет собой C_1-10алифатическую группу, причем 1-3 метиленовых звена указанной C_1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)₂ или S(O); причем X необязательно и независимо замещен 1-4 экземплярами NH₂, NH(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO(C_1-4алифатической группы), CO₂H, СO₂(C_1-4алифатической группы), С(O)NH₂, С(O)NH(C_1-4алифатической группы), С(O)N(C_1-4алифатической группы)₂, SO(C_1-4алифатической группы), SO₂(C_1-4алифатической группы), SO₂NH(C_1-4алифатической группы), SO₂N(C_1-4алифатической группы)₂, NHC(O)(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)C(O)(C_1-4алифатической группы), причем указанная C_1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 экземплярами галогена;

Q⁴ представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый Q⁴ необязательно замещен 1-5 экземплярами J^Q4;

J^Q4 представляет собой галоген, CN или C_1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(О)₂;

R представляет собой H или C_1-4алкил, причем указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;

каждый R" и R* независимо представляет собой H, C_1-4алкил или отсутствует, причем указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;

причем пролиферативное нарушение характеризуется одним или более нарушений в пути передачи сигналов от ATM.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой соединение, представленное формулой A-1:

A-1

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой соединение, представленное формулой A-I-a:

А-I-a

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

Кольцо А представляет собой

или

J⁵o представляет собой H, F, Cl, C_1-4алифатическую группу, O(C_1-3алифатическую группу) или OH;

J⁵p представляет собой

J⁵p1 представляет собой H, C_1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, причем J⁵p1 необязательно замещен 1-2 экземплярами ОН или галогена;

J⁵p2 представляет собой H, метил, этил, CH₂F, CF₃ или CH₂OH;

J²o представляет собой H, CN или SO₂CH₃;

J²m представляет собой H, F, Cl или метил;

J²р представляет собой -SО₂(C_1-6алкил), -SO₂(С_3-6циклоалкил), -SO₂(4-6-членный гетероциклил), -SO₂(C_1-4алкил)N(C_1-4алкил)₂ или -SO₂(C_1-4алкил)-(4-6-членный гетероциклил), причем указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и причем указанный J²р необязательно замещен 1-3 экземплярами галогена, ОН или O(C_1-4алкила).

В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой

. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой

.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой соединение, представленное формулой A-II:

A-II

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

R¹⁰ представляет собой фтор, хлор или -C(J¹⁰)₂CN;

J¹⁰ независимо представляет собой H или C₁-₂алкил; или два экземпляра J¹⁰ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;

R²⁰ представляет собой H, галоген, -CN, NH₂, C_1-2алкил, необязательно замещенный 0-3 экземплярами фтора, или C₁-₃алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z;

R³ представляет собой Н, галоген, C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 экземплярами галогена, C_3-4циклоалкил, -CN или C_1-3алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z;

R⁴ представляет собой Q¹ или C_1-10алифатическую цепь, причем вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 экземплярами J^Q1; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; кольцо, образованное R³ и R⁴, необязательно замещено 0-3 экземплярами J^Z;

Q¹ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, 3-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

J^Z независимо представляет собой C_1-6алифатическую группу, =О, галоген или → O;

J^O1 независимо представляет собой -CN; галоген; =О; Q²; или C_1-8алифатическую цепь, причем вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z-; каждый экземпляр J^O1 необязательно замещен 0-3 экземплярами J^R; или

два экземпляра J^Q1 при одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем кольцо, образованное двумя экземплярами J^O1, необязательно замещено 0-3 экземплярами J^X; или

два экземпляра J^Q1 вместе с Q¹ образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему с внутренним мостиком;

Q² независимо представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

J^R независимо представляет собой -CN; галоген; =O; → O; Q³; или C_1-6алифатическую цепь, причем вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^а-, -C(O)- или -S(O)_z-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 экземплярами J^T; или

два экземпляра J^R при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем кольцо, образованное двумя экземплярами J^R, необязательно замещено 0-3 экземплярами J^X; или

два экземпляра J^R вместе с Q² образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему с внутренним мостиком;

Q³ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

J^X независимо представляет собой -CN; =O; галоген; или C_1-4алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -С(O)- или -S(O)_z-;

J^T независимо представляет собой галоген, -CN; → O; =O; -OH; C_1-6алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z-; или 3-6-членное неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; каждый экземпляр J^T необязательно замещен 0-3 экземплярами J^M; или

два экземпляра J^T при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

два экземпляра J^T вместе с Q³ образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему с внутренним мостиком;

J^M независимо представляет собой галоген или C_1-6алифатическую группу;

z равно 0, 1 или 2; и

R^а независимо представляет собой Н или C_1-4алифатическую группу.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R³ представляют собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой Q¹. В некоторых вариантах осуществления Q¹ независимо представляет собой пиперидинил и имидазолил.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой А-3:

А-3

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой соединение, представленное формулой A-II-a:

A-II-a

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

J¹⁰ независимо представляет собой H или C₁-₂алкил; или

два экземпляра J¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R³ независимо представляет собой Н, хлор, фтор, C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 экземплярами галогена, C_3-4циклоалкил, -CN или C_1-3алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(О)_z;

L¹ представляет собой H; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или C_1-6алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -О-, -NR^a-, -C(O)- или -S(О)_z; каждый L¹ необязательно замещен C_1-4алифатической группой, -CN, галогеном, -OH; или 3-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

L² представляет собой H; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или C_1-6алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -О-, -NR^а-, -С(O)- или -S(O)_z; каждый L² необязательно замещен C_1-4алифатической группой, -CN, галогеном, -OH; или 3-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

L¹ и L² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; кольцо D необязательно замещено 0-5 экземплярами J^G;

L³ представляет собой H, C_1-3алифатическую группу или CN;

Кольцо D независимо представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

J^G независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R⁰)₂; → O; 3-6-членный карбоциклил, 3-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, или C_1-4алкильную цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(О)_z; каждый J^G необязательно замещен 0-2 экземплярами J^K;

два экземпляра J^G при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

два экземпляра J^G вместе с кольцом D образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему с внутренним мостиком;

J^K представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

z равно 0, 1 или 2; и

R^a и R^о независимо представляют собой H или C_1-4алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R³ представляют собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой А-4:

А-4

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой:

А-1

А-2

А-3

А-4

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения (например, рака) у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, первой дозы антиметаболита и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу; и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы антиметаболита и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, причем вторую дозу антиметаболита вводят через приблизительно 6-9 дней после введения первой дозы. В некоторых таких вариантах осуществления антиметаболит выбирают из группы, состоящей из аминоптерина, метотрексата, пеметрекседа, ралтитрекседа, пентостатина, кладрибина, клофарабина, флударабина, тиогуанина, меркаптопурина, фторурацила, капецитабина, тегафура, кармофура, флоксуридина, цитарабина, гемцитабина, 6-меркаптопурина, 5-фторурацила, азацитидина и гидроксимочевины. Например, антиметаболитом может быть гемцитабин.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, карбоплатина и спустя приблизительно 12-24 часа введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу.

В некоторых вариантах осуществления способ достижения полной ответной реакции у субъекта, имеющего колоректальный рак, включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу, в виде монотерапии, причем колоректальный рак включает клетки, имеющие дефект в гене ATM.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, карбоплатина и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, представленного формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемой соли, причем целевая AUC (площадь под кривой) для карбоплатина составляет 4 мг/мл•мин или 5 мг/мл•мин, и причем доза соединения формулы А-2 составляет 120 мг/м².

А-2

или его фармацевтически приемлемой соли, причем целевая AUC для карбоплатина составляет 5 мг/мл⋅мин, и причем доза соединения формулы А-2 составляет 90 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, платинирующего агента в день 1 и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту первой дозы соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу; и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, в день 9.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12-24 часа введение субъекту первой дозы соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу; и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, через приблизительно 6 - приблизительно 9 дней после введение первой дозы соединения.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, платинирующего агента и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, причем субъект является не поддающимся лечению платинирующим агентом.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, платинирующего агента и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, причем субъект является резистентным к лечению платинирующим агентом.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, карбоплатина и соединения формулы A-2, причем целевая AUC для карбоплатина находится между приблизительно 3 мг/мл⋅мин и приблизительно 6 мг/мл⋅мин, и причем доза соединения формулы А-2 находится между приблизительно 60 мг/м² и приблизительно 240 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы A-2, причем доза соединения формулы A-2 составляет от приблизительно 120 мг/м² до приблизительно 480 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 18-42 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 20-40 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 12-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 18-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 20-28 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 24 часа после введения повреждающего ДНК средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлена оптимизация схемы введения доз соединения А-2 in vitro. Раковые клетки PSN1 обрабатывали гемцитабином в течение 24 часов, начиная с 0 часов, и соединением A-2 в течение 2 часов, начиная с 1, 17, 27, 41, 51 и 65 часов. Жизнеспособность клеток определяли с помощью анализа пролиферации клеток (MTS) через 96 часов, и данные подвергали статистическому анализу Бласса, используя программное обеспечение MacSynergy II для количественного анализа синергизма в виде логарифма объема.

На фиг. 2 представлена оптимизация схемы внутривенного введения доз соединения А-2 в комбинации с гемцитабином in vivo. Голым мышам, несущим ксенотрансплантаты рака поджелудочной железы человека PSN1, вводили дозами соединение А-2 или гемцитабин отдельно или в комбинации по различным схемам, и объемы опухолей контролировали в течение 49 дней.

На фиг. 3 представлена оптимизация схемы внутривенного введения доз соединения А-2 в комбинации с цисплатином in vivo. Мышам SCID, несущим ксенотрансплантаты первичного человеческого немелкоклеточного рака легкого OD26749, вводили дозами соединение А-2 или цисплатин отдельно или в комбинации по различным схемам, и объемы опухолей контролировали в течение 40 дней.

На фиг. 4 показаны рентгенограммы левого общего подвздошного лимфатического узла до лечения (слева) и через 15 месяцев лечения (справа) 60 мг/м² соединения А-2 раз в неделю в качестве монотерапии.

На фиг. 5А показан график зависимости от времени концентрации в плазме соединения А-2 в качестве монотерапии.

На фиг. 5В показан график концентрации в плазмы в зависимости от времени для комбинированной терапии с использованием карбоплатина и соединения А-2.

На фиг. 6 показан график процентного содержания pChk1 в ядрах раковых клеток/м² опухоли перед воздействием соединения А-2 (до дозы) и после подвергания воздействию соединения А-2 (после дозы) для разных субъектов.

На фиг. 7 показаны рентгенограммы поражения в левой части брюшной полости до лечения (слева) и через 5 месяцев лечения (справа) после комбинированного лечения с использованием 5 мг/мл⋅мин карбоплатина в качестве целевой AUC в день 1 и 90 мг/м² соединения А-2 в день 2, через 24 часа после лечения карбоплатином, и 90 мг/м² соединения А-2 в день 9.

Фиг. 8 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 и цисплатином.

На фиг. 9 показана продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) от начала лечения соединением А-2 и цисплатином у пациентов с раком.

На фиг. 10 показаны рентгенограммы рака яичника перед лечением (сверху) и после 4 циклов лечения (снизу) цисплатином и соединением А-2.

На фиг. 11 показаны рентгенограммы рентгенограммы рака молочной железы перед лечением (сверху) и после 4 циклов лечения (снизу) цисплатином и соединением А-2.

Фиг. 12 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 в виде монотерапии.

На фиг. 13 показана продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) от начала лечения соединением А-2 в виде монотерапии у пациентов с раком.

Фиг. 14 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 и карбоплатином.

На фиг. 15 показана продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) от начала лечения соединением А-2 и карбоплатином у пациентов с раком.

Фиг. 16 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 и гемцитабином и лечение соединением А-2, гемцитабином и цисплатином.

На фиг. 17 показана продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) от начала лечения соединением А-2 и гемцитабином у субъектов с раком.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано, по крайней мере частично, на неожиданном обнаружении того, что ингибиторы ATR, вводимые через приблизительно 12-48 часов после повреждающих ДНК средств, особенно эффективны при лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак. Как продемонстрировано в разделе «Примеры», приведенном ниже, было обнаружено, что соединение формулы A-2 (соединение A-2), ингибитор ATR, действовал синергетически с гемцитабином, и этот синергетический эффект заметно увеличивался по мере последующего постепенного введения соединения A-2 в течение 24-часового периода введения доз гемцитабина. Синергизм был максимальным, когда соединение А-2 вводили через приблизительно 24 часа после начала обработки гемцитабином; более позднее введение соединения А-2 было менее эффективным. Синергизм не наблюдался, когда соединение А-2 вводили через 48 часов или позже после начала обработки гемцитабином. Сильная зависимость от схемы объясняется накоплением клеток в S-фазе и сопутствующим увеличением активности ATR, которое возникает в ответ на одну лишь обработку гемцитабином. Таким образом, максимальное воздействие соединения А-2 ожидается в то время, когда большинство клеток находится в S-фазе в результате лечения гемцитабином. Длительные интервалы (>48 часов) между терапией с использованием гемцитабина и экспозицией соединения А-2 позволяют устранить повреждение ДНК, позволяя клеткам выйти из S-фазы и резко уменьшая влияние ингибирования ATR.

Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что подвергание раковых клеток воздействию определенного повреждающего ДНК средства приводит к достаточному повреждению ДНК, чтобы вызвать ответную реакцию на повреждение ДНК и временную задержание в S-фазе для допуска репарации ДНК. Полагают, что ответная реакция на повреждение ДНК регулируется двумя гомологичными протеинкиназами, атаксии-телеангиэктазии (АТМ) и атаксии-телеангиэктазии, родственной Rad3 (ATR). ATR передает сигналы для регулирования репликации ДНК, переходов в клеточном цикле и репарации ДНК посредством фосфорилирования сотен субстратов, включая киназу 1 в контрольной точке клеточного цикла (Chk1). Таким образом, ингибирование ATR во время S-фазы может эффективно блокировать устранение повреждений ДНК в раковых клетках. Полагают, что лечение со сдвигом повреждающим ДНК средством и ингибитором ATR делает возможным накопление клеток в S-фазе и сопутствующее увеличение активности ATR из-за ответной реакции на повреждение ДНК. Однако относительно длительный сдвиг позволяет устранить повреждение ДНК, ограничивая эффективность ингибитора ATR. Соответственно, полагают, что эффективное лечение некоторых типов раков может быть достигнуто путем введения ингибитора ATR через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения повреждающего ДНК средства. Более того, введение ингибитора ATR в окне наибольшей эффективности может позволить эффективно сбалансировать эффективность и возможную токсичность.

Соответственно, аспекты настоящего изобретения обеспечивают способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 18-42 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 20-40 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 12-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 18-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 20-28 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой химиотерапию или лучевую терапию.

В некоторых вариантах осуществления, в которых повреждающее ДНК средство вводят один раз за цикл лечения (например, 3-недельный цикл лечения, 4-недельный цикла лечения), ингибитор ATR может вводиться через по крайней мере приблизительно 12 часов (например, по крайней мере приблизительно 24 часа) после введения повреждающего ДНК средства, и необязательно вторая доза ингибитора ATR может вводиться через по крайней мере приблизительно 5 дней (например, по крайней мере приблизительно 6 дней) после предшествующего (например, непосредственно предшествующего) введения ингибитора ATR. В некоторых вариантах осуществления, в которых повреждающее ДНК средство вводят один раз за цикл лечения (например, 3-недельный цикл лечения, 4-недельный цикл лечения), ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения повреждающего ДНК средства, и необязательно вторая доза ингибитора АТР может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней после предшествующего (например, непосредственно предшествующего) введение ингибитора ATR. Например, в некоторых вариантах осуществления повреждающее ДНК средство (например, платинирующий агент) может вводиться в день 1, а ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) может вводиться спустя приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов). В некоторых таких вариантах осуществления вторая доза ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней после предшествующего (например, непосредственно предшествующего) введения ингибитора ATR.

Например, вторая доза ингибитора ATR может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней, приблизительно 5 дней - приблизительно 8 дней, приблизительно 5 дней - приблизительно 7 дней, приблизительно 6 дней - приблизительно 9 дней, приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней или приблизительно 6 дней - приблизительно 7 дней. В некоторых случаях вторая доза ингибитора ATR может вводиться через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней или через приблизительно 7 дней. В одном примере способ лечения пролиферативного нарушения может включать введение платинирующего агента (например, карбоплатина, цисплатина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR в день 2 (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения платинирующего агента и второй дозы ингибитора ATR через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 9) после введения ингибитора ATR. Способ может быть частью 3-недельного или 4-недельного цикла лечения. В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. Например, способ лечения пролиферативного нарушения с использованием трехнедельного цикла лечения может включать введение платинирующего агента (например, карбоплатина, цисплатина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 2 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения платинирующего агента) и второй дозы ингибитора ATR в день 9. В некоторых таких вариантах повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения с использованием четырехнедельного цикла лечения может включать введение платинирующего агента (например, карбоплатина, цисплатина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A- 2) в день 2 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения платинирующего агента) и второй дозы ингибитора ATR в день 9. В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления, в которых повреждающее ДНК средство вводится дважды за цикл лечения (например, №-недельный цикл лечения, 4-недельный цикл лечения), ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов -приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после одного введения повреждающего ДНК средства или после каждого введения. В некоторых вариантах осуществления первая доза повреждающего ДНК средства (например, антиметаболита) может вводиться в день 1, а ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) может вводиться спустя приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов). В некоторых таких вариантах осуществления вторая доза повреждающего ДНК средства (например, антиметаболита) может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней после предшествующего (например, непосредственно предшествующего) введения повреждающего ДНК средства. Например, вторая доза повреждающего ДНК средства (например, антиметаболита) может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней, приблизительно 5 дней - приблизительно 8 дней, приблизительно 5 дней - приблизительно 7 дней, приблизительно 6 дней - приблизительно 9 дней, приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней или приблизительно 6 дней - приблизительно 7 дней после введения первой дозы повреждающего ДНК средства. В некоторых случаях вторая доза повреждающего ДНК средства может вводиться через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней или через приблизительно 7 дней. В некоторых вариантах осуществления вторая доза ингибитора ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения второй дозы повреждающего ДНК средства.

В одном примере способ лечения пролиферативного нарушения может включать введение первой дозы антиметаболита (например, гемцитабина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 2 через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения антиметаболита и второй дозы антиметаболита через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 8) после введения первой дозы антиметаболита. В некоторых случаях способ, кроме того, включает введение второй дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения второй дозы антиметаболита. Способ может быть частью 3-недельного или 4-недельного цикла лечения. В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после введения второй дозы антиметаболита или, если присутствует, второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. Например, способ лечения пролиферативного нарушения с использованием 3-недельного цикла лечения может включать введение первой дозы антиметаболита (например, гемцитабина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR в день 2 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения антиметаболита в день 1) и второй дозы антиметаболита в день 8. В некоторых случаях способ, кроме того, включает введение второй дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 9 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения второй дозы антиметаболита). В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после введения второй дозы антиметаболита или, если присутствует, второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения с использованием 4-недельного цикла лечения может включать введение первой дозы антиметаболита (например, гемцитабина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR в день 2 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения антиметаболита в день 1) и второй дозы антиметаболита в день 8. В некоторых случаях способ, кроме того, включает введение второй дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 9 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения второй дозы антиметаболита). В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после введения второй дозы антиметаболита или, если присутствует, второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления, в которых повреждающее ДНК средство (например, ингибитор топоизомеразы I, ингибитор топоизомеразы II) вводят три или более раз за цикл лечения (например, осуществляют 3-5 введений), ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после по крайней мере одного введения повреждающего ДНК средства (например, после одного введения, после каждых двух введений, после каждых трех введений) или после каждого введения.

В некоторых вариантах осуществления два или более различных повреждающих ДНК средств могут вводиться в течение цикла лечения (например, 3-недельного цикла лечения, 4-недельного цикла лечения). Повреждающее ДНК средство может отличаться по механизму действия и/или частоте введения. Например, может использоваться первое повреждающее ДНК средство (например, антиметаболит), вводимое дважды за цикл лечения, и второе повреждающее ДНК средство (например, платинирующий агент), вводимое один раз за цикл лечения. В некоторых таких вариантах осуществления первое повреждающее ДНК средство и второе повреждающее ДНК средство могут вводиться, как описано выше на предмет введения одного повреждающего ДНК средства. Ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения по крайней мере одного повреждающего ДНК средства (например, двух повреждающих ДНК средств, после каждых двух введений повреждающего ДНК средства.

В одном примере платинирующий агент и антиметаболит (например, карбоплатин и гемцитабин, цисплатин и гемцитабин) могут вводиться в день 1, а первая доза ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения платинирующего агента и антиметаболита. В некоторых таких вариантах осуществления вторая доза антиметаболита может вводиться через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 8) после введения первой дозы антиметаболита. В некоторых случаях способ, кроме того, включает введение второй дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения второй дозы антиметаболита. Способ может быть частью 3-недельного или 4-недельного цикла лечения. В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после введения второй дозы антиметаболита или, если присутствует, второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. В других вариантах осуществления третья доза ингибитора ATR может вводиться через приблизительно 6 - приблизительно 8 дней после введения второй дозы ингибитора ATR.

В некоторых вариантах осуществления повреждающее ДНК средство, ингибитор ATR и дополнительное терапевтическое средство могут вводиться в течение цикла лечения (например, 3-недельного цикла лечения, 4-недельного цикла лечения). В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство, такое как таксан (например, таксол, доцетаксол, кабазитаксел). Например, платинирующий агент (например, карбоплатин, цисплатин), ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) и таксол могут вводиться в течение одного цикла лечения (например, 3-недельного цикла лечения, 4-недельного цикла лечения). В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство и ингибитор ATR могут вводиться, как здесь описано. Например, ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения, повреждающего ДНК средства.

Используемый здесь термин «цикл лечения» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к курсу лечения, который повторяется по обычной схеме, включающей периоды отдыха. Например, цикл лечения в четыре недели может включать введение агентов в течение первой недели, а затем три недели отдыха (например, без лечения). Как правило, ингибитор ATR может вводиться по крайней мере один раз за цикл лечения и через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения, повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть частью трехнедельного или четырехнедельного цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления лечение пролиферативного нарушения с использованием описанных здесь способов может приводить к стабилизации заболевания RECIST, частичной ответной реакции RECIST или полной ответной реакции RECIST. Например, лечение может приводить к частичной или полной ответной реакции RECIST. Используемый здесь термин «частичная ответная реакция RECIST» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к уменьшению на 30% суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, как определено в соответствии с рекомендациями RECIST (т.е. Критериями оценки ответной реакции солидных опухолей) версии 1.1 (смотрите Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer., 45 (2009) 228-247). Используемый здесь термин «полная ответная реакция RECIST» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к исчезновению всех очагов-мишеней, как определено в соответствии с рекомендациями RECIST версии 1.1. Используемый здесь термин «прогрессирование заболевания RECIST» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к увеличению на 20% суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, как определено в соответствии с рекомендациями RECIST версии 1.1. Используемый здесь термин «стабилизация заболевания RECIST» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к небольшим изменениям, которые не соответствуют упомянутым ранее критериям, как определено в соответствии с рекомендациями RECIST версии 1.1.

В общем, лечение пролиферативного нарушения (например, рака) с помощью описанных здесь способов может вызвать регрессию, облегчить, отсрочить начало или ингибировать прогрессирование пролиферативного нарушения. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут уменьшать сумму наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшать сумму наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшать опухолевую массу на по крайней мере приблизительно 10%, по крайней мере приблизительно 20%, по крайней мере приблизительно 30%, по крайней мере приблизительно 40%, по крайней мере приблизительно 50% или по крайней мере приблизительно 60%. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут уменьшать сумму наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшать сумму наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшать опухолевую массу на приблизительно 20% - приблизительно 60% или приблизительно 40% - приблизительно 60%.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть особенно полезны для лечения пролиферативных нарушений у субъектов, которые являются не поддающими лечению, резистентными или чувствительными к одному или более повреждений ДНК. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, колоректального рака, рака молочной железы) у субъекта, который не поддается лечению платинирующим агентом (например, цисплатином, карбоплатином). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы, могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы) у субъекта, который не поддается лечению антиметаболитом (например, гемцитабином). Например, как подробнее описано в разделе «Примеры», было неожиданно обнаружено, что у являющегося человеком субъекта с метастатическим раком яичников серозного типа высокой степени тяжести, характеризующимся мутации генов gBRCA1 и TP53, с поражением брюшной полости, печени и лимфатических узлов, которое не поддавалось лечению карбоплатином и гемцитабином, наблюдалась частичная ответная реакция RECIST после лечения карбоплатином и соединением формулы A-2, как здесь описано.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, колоректального рака, рака молочной железы) у субъекта, который является резистентным к платинирующему агенту (например, цисплатину, карбоплатину). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого) у субъекта, который является резистентным к антиметаболиту (например, гемцитабину). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, колоректального рака) у субъекта, который является чувствительным к платинирующему агенту (например, цисплатину, карбоплатину). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, колоректального рака) у субъекта, который является чувствительным к антиметаболиту (например, гемцитабину). Например, как подробнее описано в разделе «Примеры», было неожиданно обнаружено, что у являющегося человеком субъекта, являющегося носителем BRCA2 W2626Q (8106 C> G), с CA125-позитивным раком яичника, который был резистентным к карбоплатину, наблюдалась частичная ответная реакция RECIST после лечения цисплатином и соединением формулы A-2, как здесь описано.

Используемый здесь термин «не поддающийся лечению» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к пролиферативному нарушению, которое прогрессирует во время лечения средством (например, повреждающим ДНК средством) (лечения первой линией). Используемый здесь термин «резистентный» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к пролиферативному нарушению, которое рецидивирует в пределах определенного периода времени после завершения лечения средством (например, повреждающим ДНК средством). Используемый здесь термин «чувствительный» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к пролиферативному нарушению, которое рецидивирует после определенного периода времени с момента завершения лечения средством (например, повреждающим ДНК средством). Обычно рецидив происходит спустя более длительный период времени в случае чувствительного рака, чем в случае резистентного рака. Периоды времени, позволяющие отнести пролиферативное нарушение к резистентному или чувствительному, будут известны специалистам с обычным уровнем компетентности в данной области и могут зависеть от определенных факторов, таких как тип рака, используемое лечение и стадия рака, среди прочих. Например, резистентный рак яичников может относиться к раку яичников, который рецидивирует в пределах 6 месяцев от завершения лечения. Чувствительный рак яичников может относиться к раку яичников, который рецидивирует спустя более 6 месяцев от завершения лечения. Например, резистентный мелкоклеточный рак легкого (SCLC) может относиться к SCLC, который рецидивирует в пределах 3 месяцев от завершения лечения. Чувствительный SCLC может относиться к SCLC, который рецидивирует спустя более 3 месяцев от завершения лечения.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть особенно полезны для лечения пролиферативных нарушений, характеризующихся нарушением в каскаде передачи сигналов от АТМ. В некоторых вариантах осуществления нарушением является измененная экспрессия или активность одного или более из следующих: ATM и p53. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение может характеризоваться мутацией (например, соматической) в р53. Например, лечение пролиферативного нарушения (например, рака яичников), характеризующегося соматической мутацией в гене TP53, путем введения платинирующего агента (например, карбоплатина, цисплатина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения платинирующего агента в день 1 и второй дозы ингибитора ATR через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 9) после введения первой дозы, в качестве части трех- или четырехнедельного цикла лечения, включающего период отдыха после второй дозы ингибитора ATR, может приводить к по крайней мере частичной ответной реакции RECIST. В некоторых таких вариантах осуществления описанные здесь способы могут уменьшать сумму наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшать сумму наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшать опухолевую массу на приблизительно 20% - приблизительно 60% или на приблизительно 40% - приблизительно 60%.

В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение может характеризоваться полной утратой передачи сигналов от ATM. Например, лечение пролиферативного нарушения (например, колоректального рака), характеризующегося полной утратой передачи сигналов от АТМ с помощью монотерапии (например, в дозе, составляющей приблизительно 60 мг/м², от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 480 мг/м², приблизительно 120 мг/м², приблизительно 240 мг/м², приблизительно 480 мг/м²) или комбинированной терапии с использованием повреждающего ДНК средства, как здесь описано, может приводить к уменьшению суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшению суммы наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшению опухолевой массы на по крайней мере приблизительно 80% или полной ответной реакции RECIST.

Соединения

В некоторых аспектах настоящего изобретения соединение, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, представляет собой соединение, представленное формулой A-I:

A-I

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

L представляет собой -C(O)NH- или -C(O)N(C_1-6алкил)-;

n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

p равно 0 или 1;

каждый R" и R* независимо представляет собой H, C_1-4алкил или отсутствует, причем указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами.

В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -C(О)NH-; и R¹ и R² представляют собой фенил.

В другом варианте осуществления соединение, которое ингибирует ATR-киназу, представляет собой соединение, представленное формулой A-I-a:

А-I-a

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

Кольцо А представляет собой

или

J⁵p представляет собой

J²o представляет собой H, CN или SO₂CH₃;

J²m представляет собой H, F, Cl или метил;

.

В других вариантах осуществления кольцо A представляет собой

.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR-киназу, представляет собой соединение, представленное формулой A-1:

A-1

или его фармацевтически приемлемую соль, или

соединение, представленное формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемую соль.

A-1

или его фармацевтически приемлемую соль

В другом варианте осуществления соединение, которое ингибирует ATR-киназу, представляет собой соединение, представленное формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, представлено формулой A-II:

A-II

или является его фармацевтически приемлемой солью,

в которой:

Q² независимо выбирают из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

два экземпляра J^R при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; причем кольцо, образованное двумя экземплярами J^R, необязательно замещено 0-3 экземплярами J^X; или

z равно 0, 1 или 2; и

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ и R³ представляют собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой Q¹.

Тем не менее, в других вариантах осуществления Q¹ независимо представляет собой пиперидинил и имидазолил.

Тем не менее, в других вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой А-3:

А-3

или его фармацевтически приемлемую соль.

В других вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой A-II-a:

A-II-a

или является его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством,

в которой:

Кольцо D представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

z равно 0, 1 или 2; и

В другом варианте осуществления R¹ и R³ представляют собой фтор.

Тем не менее, в других вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой А-4:

А-4

или его фармацевтически приемлемую соль.

Тем не менее, в другом варианте осуществления соединение представляет собой ингибитор ATR, выбираемый из соединения, описанного в WO 2013/049726, WO 2013/152298, WO 2013/049859, US-2013-0089625, US-2013-0115312, US-2014-0107093, US-2013-0096139, WO 2011/143426, US-2013-0095193, WO 2014/055756, WO 2011/143419, WO 2011/143422, WO 2011/143425, US-2013-0115311, US-2013-0115312, US-2013-0115313, US-2013-0115314, WO 2011/163527, WO 2012/178123, WO 2012/178124, WO 2012/178125, US-2014-0113005, WO2013/049726, WO 2013/071085, WO 2010/071837, WO 2014/089379, WO 2014/143242, WO 2014/143241, WO 2015/084384 и/или WO 2014/143240. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы (A-I) или (A-II). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-1, A-2, A-3 или A-4.

Тем не менее, в другом варианте осуществления соединение представляет собой ингибитор ATR, выбираемый из соединения, описанного в WO 2015/187451, WO 2015/085132, WO 2014/062604; WO 2014/143240; WO 2013/071094; WO 2013/071093; WO 2013/071090; WO 2013/071088; WO 2013/049859; WO 2013/049719; WO 2013/049720; WO 2013/049722; WO 2012/138938; WO 2011/163527; WO 2011/143423; WO 2011/143426; WO 2011/143399 и/или WO 2010/054398.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, выбирают из соединения, описанного в WO 2013/014448. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой AZD-6738.

Для целей этой заявки, как будет понятно, термины «вариант осуществления», «пример» и «аспект» используются взаимозаменяемо.

Например, для целей этой заявки, как будет понятно, когда два экземпляра J^Q1 вместе с Q¹ образуют кольцевую систему с внутренним мостиком, два экземпляра J^Q1 присоединены к отдельным атомам Q¹. Кроме того, когда два экземпляра J^R вместе с Q² образуют кольцевую систему с внутренним мостиком, два экземпляра J^R присоединены к отдельным атомам Q². Более того, когда два экземпляра J^Т вместе с Q³ образуют кольцевую систему с внутренним мостиком, два экземпляра J^Т присоединены к отдельным атомам Q³. Наконец, когда два экземпляра J^G вместе с кольцом D образуют кольцевую систему с внутренним мостиком, два экземпляра J^G присоединены к отдельным атомам кольца D.

Для целей этой заявки, как будет понятно, термины «ATR», «ATR-киназа» и «ATR-протеинкиназа», а также ингибитор ATR и соединение, которое ингибирует ATR, используются взаимозаменяемо.

Специалисты в данной области техники поймут, что стрелка в → O представляет собой семиполярную связь.

В этой заявке ссылаются на различные опубликованные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены сюда посредством ссылки.

Соединения этого изобретения включают соединения, которые описаны здесь в общем и далее иллюстрируются классами, подклассами и видами, описанными здесь. Используемые здесь, следующие определения применяются, если не указано иное. Для целей этого изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с периодической таблицей элементов, версией CAS, «Справочник по химии и физике», 75-^е изд. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и «March's Advanced Organic Chemistryʺ, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых в полном объеме включено таким образом посредством ссылки.

Как здесь описано, определенный диапазон чисел атомов включает любое целое число в нем. Например, группа, содержащая от 1 до 4 атомов, может содержать 1, 2, 3 или 4 атома.

Как здесь описано, соединения настоящего изобретения могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например, как проиллюстрировано здесь в общем или как проиллюстрировано конкретными классами, подклассами и видами настоящего изобретения. Понятно, что выражение «необязательно замещенный» используется взаимозаменяемо с выражением «замещенный или незамещенный». В общем, термин «замещенный», независимо от того, предшествует ли ему термин «необязательно», относится к замещению радикалов водорода в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещаемая группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбираемым из указанной группы, заместитель может быть либо одинаковым, либо различным в каждой положении. Комбинации заместителей, предусмотренные этим изобретением, предпочтительно представляют собой такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений.

Если не указано иное, заместитель, соединенный посредством связи, проведенной из центра кольца, означает, что заместитель может быть связан с любым положением в кольце. Например, в примере i ниже J¹ может быть связан с любым положением в пиридильном кольце. В случае бициклических колец связь, проведенная через оба кольца, означает, что заместитель может быть связан с любым положением бициклического кольца. В примере ii ниже, например, J¹ может быть связан с 5-членным кольцом (через атом азота, например) и с 6-членным кольцом.

i

ii

Термин «стабильные», как здесь используется, относится к соединениям, которые по существу не изменяются при подвергании воздействию для обеспечения их производства, обнаружения, выделения, очистки и применения с одной или более целей, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°С или ниже, в отсутствие влаги или других химически реакционных условий, в течение по крайней мере недели.

Термин «семиполярная связь», как здесь используется, определяется как координационная связь, образующаяся при взаимодействии между молекулярными видами, один из которых служит донором, а другой - акцептором электронной пары, которая должна быть разделена в образуемом комплексе.

Используемый здесь термин «алифатический» или «алифатическая группа» означает неразветвленную (т.е. с прямой цепью), разветвленную или циклическую, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности с одной точкой присоединения к остальной части молекулы.

Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Тем не менее, в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и, тем не менее, в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Алифатические группы могут быть неразветвленными или разветвленными, замещенными или незамещенными алкильными, алкенильными или алкинильными группами. Конкретные примеры включают, но без ограничения ими, метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, винил, н-бутенил, этинил и трет-бутил. Алифатические группы также могут быть циклическими или иметь комбинацию неразветвленных или разветвленных и циклических групп. Примеры таких типов алифатических групп включают, но без ограничения ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, -CH₂ -циклопропил, CH₂CH₂CH(CH₃)-циклогексил.

Термин «циклоалифатический» (или «карбоцикл» или «карбоциклил») относится к моноциклическому C₃-C₈-углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂-углеводороду, который является полностью насыщенным или содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы, причем любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Примеры циклоалифатических групп включают, но без ограничения ими, циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Конкретные примеры включают, но без ограничения ими, циклогексил, циклопропенил и циклобутил.

Используемый здесь термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более членов колец являются независимо выбранными гетероатомами. В некоторых вариантах осуществления «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическая» группа имеет от трех до четырнадцати членов колей, в которых один или более членов колец представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца.

Примеры гетероциклов включают, но без ограничения ими, 3- 1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2- тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Циклические группы (например, циклоалифатические и гетероциклические) могут быть линейно слитыми, с внутренним мостиком или спироциклическими.

Термин «гетероатом» означает один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, кватернизированную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например N (например, в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NН (например, в пирролидиниле) или NR⁺ (например, в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин «ненасыщенный», как здесь используется, означает, что составляющая имеет одну или более единиц ненасыщенности. Как известно специалисту в данной области техники, ненасыщенные группы могут быть частично ненасыщенными или полностью ненасыщенными. Примеры частично ненасыщенных групп включают, но без ограничения ими, бутен, циклогексен и тетрагидропиридин. Полностью ненасыщенные группы могут быть ароматическими, антиароматическими или неароматическими. Примеры полностью ненасыщенных групп включают, но без ограничения ими, фенил, циклооктатетраен, пиридил, тиенил и 1-метилпиридин-2(1Н)-он.

Используемый здесь термин «алкокси» или «тиоалкил» относится к алкильной группе, определенной ранее, присоединенной через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил», «галогеналифатический» и «галогеналкокси» означают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от случая, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Этот термин включает перфторированные алкильные группы, такие как -CF₃ и -CF₂CF₃.

Термин «галоген» означают F, Cl, Br или I.

Термин «арил», используемый отдельно или в качестве части большей составляющей, такой как «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати колец, причем по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, и причем каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо».

Термин «гетероарил», используемый отдельно или в качестве части большей составляющей, такой как «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов кольца, причем по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, и причем каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический». Примеры гетероарильных колец включают, но без ограничения ими, 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Следует понимать, что термин «гетероарил» включает определенные типы гетероарильных колец, которые существуют в равновесии между двумя различными формами. Конкретнее, например, такие виды, как гидропиридин и пиридинон (а также гидроксипиримидин и пиримидинон), как подразумевается, включены в определение «гетероарил».

Термин «блокирующая группа» и «защитная группа», используемые здесь, являются взаимозаменяемыми и относятся к агенту, используемому для временного блокирования одной или более желаемых функциональных групп в соединении с множеством реакционноспособных центров. В некоторых вариантах осуществления защитная группа имеет одну или более, или предпочтительно все, из следующих характеристик: а) добавляется селективно к функциональной группе с хорошим выходом для получения защищенного субстрата, который является b) стойким к реакциям, происходящим в одном или более других реакционноспособных центров; и с) селективно удаляемым с хорошим выходом с помощью реагентов, которые не воздействуют на восстановленную, незащищенную функциональную группу. Как понятно специалисту в данной области техники, в некоторых случаях реагенты не воздействуют на другие реакционноспособные группы в соединении. В других случаях реагенты могут также вступать в реакции с другими реакционноспособными группами в соединении. Примеры защитных групп подробно описаны в Greene, TW, Wuts, P. G в «Protective Groups in Organic Synthesis», Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (и других изданиях книги), содержания которые в полном объеме включены таким образом посредством ссылки. Термин «азотзащитная группа», как используется здесь, относится к агенту, используемому для временного блокирования одного или более желательных центров, в которых используется реакционная способность азота, в многофункциональном соединении. Предпочтительные азотзащитные группы также обладают характеристиками, приведенными в качестве примера для защитной группы выше, и некоторые приводимые в качестве примера азотзащитные группы также подробно описаны в главе 7 в Greene, TW, Wuts, P. G в «Protective Groups in Organic Synthesis», Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которого в полном объеме включено таким образом посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления метиленовое звено алкильной или алифатической цепи необязательно заменено на другой атом или группу. Примеры таких атомов или групп включают, но без ограничения ими, азот, кислород, серу, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- и -SO₂-. Эти атомы или группы могут быть объединены с образованием более крупных групп. Примеры таких более крупных групп включают, но без ограничения ими, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO₂-, -C(О)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(О)О-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(О)NR-, -OC(О)NR- и -NRSO₂NR-, где R представляет собой, например, H или C_1-6алифатическую группу. Следует понимать, что эти группы могут быть связаны с метиленовыми звеньями алифатической цепи с помощью одинарных, двойных или тройных связей. Примером необязательной замены (атома азота в этом случае), который связан с алифатической цепью посредством двойной связи, будет -CH₂CH=N-CH₃. В некоторых случаях, особенно на конце, необязательная замена может быть связана с алифатической группой посредством тройной связи. Одним из примеров этого может быть CH₂CH₂CH₂C≡N. Следует понимать, что в этой ситуации концевой азот не связан с другим атомом.

Следует также понимать, что термин «метиленовое звено» также может относиться к разветвленным или замещенным метиленовым звеньям. Например, в случае изопропильной составляющей [-CH(CH₃)₂] атом азота (например, NR), заменяющий первое указанное «метиленовое звено», приведет к образованию диметиламина [-N(CH₃)₂]. В таких случаях специалисту в данной области техники понятно, что атом азота не будет иметь никаких дополнительных атомов, связанных с ним, и в этом случае «R» из «NR» будет отсутствовать.

Если не указано иное, необязательные замены образуют химически стабильное соединение. Необязательные замены могут происходить и внутри цепи, и/или на том или другом конце цепи; т.е. и в точке присоединения, и/или на конце. Две необязательные замены также могут быть смежными друг с другом внутри цепи, пока это приводит к химически стабильному соединению. Например, C₃-алифатическая группа может быть необязательно заменена на 2 атома азота с образованием -C-N

N. Необязательные замены также могут полностью заменить все атомы углерода в цепи. Например, C₃-алифатическая группа может быть необязательно заменена на -NR-, -C(O)- и -NR- с образованием -NRC(О)NR-(мочевины).

Если не указано иное, если замена происходит на конце, замещающий атом связывают с атомом водорода на конце. Например, в случае необязательной замены метиленового звена -CH₂CH₂CH₃ на -О-, полученным соединением мог бы быть -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂OH. Следует понимать, что если концевой атом не содержит каких-либо свободных валентных электронов, то атом водорода не нужен на конце (например, -CH₂CH₂CH=О или -CH₂CH₂C≡N).

Если не указано иное, изображенные здесь структуры, как подразумевается, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные и вращательные) формы структуры. Например, конфигурации R и S для каждого асимметричного центра, изомеры положения двойной связи (Z) и (E), и конформационные изомеры (Z) и (E) включены в это изобретение. Как будет понятно специалисту в данной области техники, заместитель может свободно вращаться вокруг любых связей, допускающих такое вращение. Например, заместитель, изображенный как

, также представляет

.

Таким образом, единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные и вращательные смеси соединений настоящего изобретения находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Кроме того, если не указано иное, изображенные здесь структуры, как подразумевается, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более обогащенных изотопами атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий, или замены углерода на углерод, обогащенный ¹³С или ¹⁴С, находятся в пределах объема этого изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.

Описанные здесь соединения могут быть получены любыми подходящими способами, известными в данной области техники, например, описанными в WO 2015/187451, WO 2015/085132, WO 2014/062604; WO 2014/143240; WO 2013/071094; WO 2013/071093; WO 2013/071090; WO 2013/071088; WO 2013/049859; WO 2013/049719; WO 2013/049720; WO 2013/049722; WO 2012/138938; WO 2011/163527; WO 2011/143423; WO 2011/143426; WO 2011/143399; WO 2010/054398; WO 2013/049726, WO 2013/152298, WO 2013/049859, US-2013-0089625, US-2013-0115312, US-2014-0107093, US-2013-0096139, WO 2011/143426, US-2013-0095193, WO 2014/055756, WO 2011/143419, WO 2011/143422, WO 2011/143425, US-2013-0115311, US-2013-0115312, US-2013-0115313, US-2013-0115314, WO 2011/163527, WO 2012/178123, WO 2012/178124, WO 2012/178125, US-2014-0113005, WO 2013/049726, WO 2013/071085, WO 2010/071837, WO 2014/089379, WO 2014/143242, WO 2014/143241, WO 2015/084384 и/или WO 2014/143240.

Повреждающие ДНК средства

В некоторых аспектах настоящего изобретения повреждающим ДНК средством является лучевая терапия. В некоторых вариантах осуществления повреждающее ДНК средство включает химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-1, соединение формулы A-2, соединение формулы A-3, соединение формулы A-4 или AZD-6738, а повреждающим ДНК средством является радиация или химиотерапия.

В некоторых вариантах осуществления повреждающее ДНК средство включает лучевую терапию. Примеры лучевой терапии включают, но без ограничения ими, ионизирующее излучение, гамма-излучение, нейтронно-лучевую терапию, электронно-лучевую радиотерапию, протонную терапию, брахитерапию, системные радиоактивные изотопы и радиосенсибилизаторы. Радиосенсибилизаторы работают по-разному, в том числе, но без ограничения этим, делая раковые клетки более чувствительными к радиации, работая в синергизме с излучением для обеспечения увеличенного синергетического эффекта, действуя аддитивно с излучением или защищая окружающие здоровые клетки от вызванных излучением повреждений.

В некоторых вариантах осуществления повреждающее ДНК средство включает химиотерапию. Примеры химиотерапии включают, но без ограничения ими, платинирующие агенты, такие как карбоплатин, оксалиплатин, цисплатин, недаплатин, сатраплатин, лобаплатин, триплатин, тетранитрат, пикоплатин, пролиндак, ароплатин и другие производные; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецин, топотекан, иринотекан/SN38, рубитекан, белотекан и другие производные; ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид (VP-16), даунорубицин, доксорубицин, митоксантрон, акларубицин, эпирубицин, идарубицин, амрубицин, амсакрин, пирарубицин, валрубицин, зорубицин, тенипозид и другие производные; антиметаболиты, такие как семейство фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, аминоптерин и родственные соединения); антагонисты пуринов (тиогуанин, флударабин, кладрибин, 6-меркаптопурин, пентостатин, клофарабин и родственные соединения) и антагонисты пиримидинов (цитарабин, флоксуридин, азацитидин, тегафур, кармофур, капацитабин, гемцитабин, гидроксимочевину, 5-фторурацил (5FU) и родственные соединения); алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт (например, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, мехлорэтамин, ифосфамид, мехлорэтамин, трофосфамид, преднимустин, бендамустин, урамустин, эстрамустин и родственные соединения); нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, фотемустин, нимустин, ранимустин, стрептозоцин и родственные соединения); триазены (например, дакарбазин, алтретамин, темозоломид и родственные соединения); алкилсульфонаты (например, бусульфан, манносульфан, треосульфан и родственные соединения); прокарбазин; митобронитол и азиридины (например, карбоквон, триазиквон, ThioTEPA, триэтиленмеламин и родственные соединения); антибиотики, такие как гидроксимочевина, антрациклины (например, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие производные); антрацендионы (например, митоксантрон и родственные соединения); антибиотики из семейства Streptomyces (например, блеомицин, митомицин С, актиномицин, пликамицин); и ультрафиолетовый свет.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-1, соединение формулы A-2, соединение формулы A-3, соединение формулы A-4 или AZD-6738, а повреждающее ДНК средство включает химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-1, соединение формулы A-2, соединение формулы A-3, соединение формулы A-4 или AZD-6738, а повреждающее ДНК средство включает платинирующий агент (например, цисплатин, карбоплатин). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-1, соединение формулы A-2, соединение формулы A-3, соединение формулы A-4 или AZD-6738, а повреждающее ДНК средство включает антиметаболит (например, гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-2, а повреждающее ДНК средство представляет собой цисплатин или гемцитабин.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-1, а повреждающее ДНК средство представляет собой цисплатин или гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-2, а повреждающее ДНК средство представляет собой цисплатин или гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-3, а повреждающим ДНК средством является цисплатин или гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-4, а повреждающим ДНК средством является цисплатин или гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой AZD-6738, а повреждающим ДНК средством является цисплатин или гемцитабин.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-1, а повреждающим ДНК средством является карбоплатин или гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-2, а повреждающим ДНК средством является карбоплатин или гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-3, а повреждающим ДНК средством является карбоплатин или гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой соединение формулы A-4, а повреждающим ДНК средством является карбоплатин или гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR представляет собой AZD-6738, а повреждающим ДНК средством является карбоплатин или гемцитабин.

Дозы повреждающего ДНК средства и ингибитора ATR

В общем, можно вводить любую эффективную дозу ингибитора ATR и повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) при использовании в комбинированной терапии с повреждающим ДНК средством, как здесь описано, можно вводить в дозе от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 300 мг/м², от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 240 мг/м², от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 240 мг/м², от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 180 мг/м², от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 120 мг/м², от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 120 мг/м², от приблизительно 90 мг/м² до приблизительно 120 мг/м² или от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 100 мг/м². В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR можно вводить в дозе от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 300 мг/м²(например, приблизительно 240 мг/м²). В некоторых случаях ингибитор ATR можно вводить в дозе от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 180 мг/м² (например, 120 мг/м²). В некоторых случаях ингибитор ATR можно вводить в дозе от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 100 мг/м² (например, приблизительно 90 мг/м²). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ATR (например, соединение формулы А-2) можно вводить в дозе, составляющей приблизительно 90 мг/м² или приблизительно 120 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления платинирующий агент (например, карбоплатин) при использовании в комбинированной терапии с ингибитором ATR (например, соединением формулы A-2), как здесь описано, можно вводить в диапазоне для целевой AUC от приблизительно 3 мг/мл⋅мин до приблизительно 6 мг/мл⋅мин, от приблизительно 3,5 мг/мл⋅мин до приблизительно 6 мг/мл⋅мин⋅, от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 6 мг/мл⋅мин, от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 5,5 мг/мл⋅мин или от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 5 мг/мл⋅мин. В некоторых вариантах осуществления платинирующий агент (например, карбоплатин) можно вводить в диапазоне для целевой AUC от приблизительно 3 мг/мл⋅мин до приблизительно 6 мг/мл⋅мин. В некоторых вариантах осуществления платинирующий агент (например, карбоплатин) можно вводить в диапазоне для целевой AUC от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 5 мг/мл⋅мин. Используемый здесь термин «целевая AUC» относится к целевой площади под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени. Термин «AUC» относится к площади под кривой концентрации плазмы в зависимости от времени. Доза некоторых повреждающих ДНК средств, таких как карбоплатин, может быть определена из инструкции по применению лекарственного средства. Например, доза в мг карбоплатина может быть определена из целевой AUC на основе математической формулы, которая основана на ранее существовавшей функции почек у пациента или функции почек и желаемом максимальном снижении уровня тромбоцитов, обусловленном химиотерапией. Формула Калверта, представленная ниже, используется для расчета дозы в миллиграммах, на основе скорости клубочковой фильтрации у пациента (GFR в мл/мин) и целевой для карбоплатина площади под кривой концентрации в зависимости от времени (AUC в мг/мл⋅мин). GFR может быть определена с использованием клиренса ⁵¹Cr-EDTA или может быть оценена с использованием методов, известных специалисту со средним уровнем компетентности в данной области техники.

Суммарная доза (мг)=(целевая AUC) x (GFR+25)

Должно быть понятно, что возможными могут быть все комбинации вышеуказанных диапазонов для дозы ингибитора ATR и дозы повреждающего ДНК средства для применения в комбинированной терапии, как здесь описано. Например, в некоторых вариантах осуществления, платинирующий агент (например, карбоплатин) можно вводить в диапазоне для целевой AUC от приблизительно 3 мг/мл⋅мин до приблизительно 6 мг/мл⋅мин (например, от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 6 мг/мл⋅мин, от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 5 мг/мл⋅мин), а ингибитор АТР (например, соединение формулы А-2) можно вводить в дозе от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 180 мг/м², от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 100 мг/м²).

В некоторых вариантах осуществления платинирующий агент (например, карбоплатин) можно вводить в диапазоне для целевой AUC от приблизительно 3 мг/мл⋅мин до приблизительно 6 мг/мл⋅мин (например, от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 6 мг/мл⋅мин), а ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) можно вводить в дозе от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 180 мг/м² (например, приблизительно 90 мг/м², приблизительно 120 мг/м²). В одном примере способ лечения пролиферативного нарушения (например, яичника, легкого, колоректального отдела) может включать введение платинирующего агента (например, карбоплатина) в диапазоне для целевой AUC от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 5 мг/мл⋅мин в день 1, первой дозы от приблизительно 90 мг/м² до приблизительно 120 мг/м² ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 2 через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения платинирующего агента и второй дозы ингибитора ATR через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 9) после первой дозы. Такой способ лечения может приводить к по крайней мере частичной ответной реакции RECIST и/или может уменьшать сумму наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшать сумму наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшать опухолевую массу на приблизительно 20% - приблизительно 60% или на приблизительно 40% - приблизительно 60%. В некоторых таких вариантах осуществления пролиферативное нарушение (например, рак яичников, рак легкого, колоректальный рак, рак молочной железы) может характеризоваться нарушением в передаче сигналов от ATM (например, мутацией в p53, частичной утратой передачи сигналов от ATM, полной утратой передачи сигналов от ATM).

В других вариантах осуществления, в которых ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) вводят в виде монотерапии или комбинированной терапии с повреждающим ДНК средством, как здесь описано, указанный ингибитор ATR (например, соединение формулы А-2) может вводиться в дозе от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 500 мг/м², от приблизительно 100 мг/м² до приблизительно 500 мг/м², от приблизительно 120 мг/м² до приблизительно 500 мг/м², от приблизительно 240 мг/м² до приблизительно 480 мг/м², от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 480 мг/м², от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 300 мг/м², от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 240 мг/м² или от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 120 мг/м². В некоторых вариантах осуществления указанный ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) может вводиться в дозе, составляющей приблизительно 60 мг/м², приблизительно 120 мг/м², приблизительно 240 мг/м² или 480 мг/м². В некоторых вариантах осуществления указанный ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) может вводиться в дозе, составляющей приблизительно 240 мг/м² или приблизительно 480 мг/м², в виде монотерапии. В некоторых вариантах осуществления указанный ингибитор ATR представляет собой соединение A-2. В некоторых вариантах осуществления соединение А-2 вводят в дозе, составляющей приблизительно 240 мг/м², в виде монотерапии. В некоторых вариантах осуществления соединение А-2 вводят в дозе, составляющей приблизительно 240 мг/м², в виде монотерапии один раз в неделю или два раза в неделю.

В некоторых вариантах осуществления цисплатин применяется в комбинированной терапии с соединением формулы A-2, причем доза цисплатина составляет от приблизительно 30 до приблизительно 90 мг/м², от приблизительно 40 до приблизительно 75 мг/м² или от приблизительно 60 до приблизительно 90 мг/м², и причем доза соединения формулы А-2 составляет от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 240 мг/м², от приблизительно 120 мг/м² до 160 мг/м² или от приблизительно 90 мг/м² до приблизительно 210 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза цисплатина составляет 40 мг/м², 60 мг/м² или 75 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза соединения формулы А-2 составляет приблизительно 90 мг/м², 140 мг/м² или 210 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза цисплатина составляет от приблизительно 30 до приблизительно 90 мг/м², а доза соединения формулы A-2 составляет от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 240 мг/м². В некоторых конкретных вариантах доза цисплатина составляет от приблизительно 40 до приблизительно 75 мг/м², а доза соединения формулы А-2 составляет от приблизительно 90 мг/м² до 210 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза цисплатина составляет от приблизительно 60 до приблизительно 90 мг/м², а доза соединения формулы A-2 составляет от приблизительно 120 мг/м² до 160 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза цисплатина составляет приблизительно 75 мг/м², а доза соединения формулы А-2 составляет приблизительно 140 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления гемцитабин применяется в комбинированной терапии с соединением формулы A-2, причем доза гемцитабина составляет от приблизительно 300 до приблизительно 1200 мг/м², от приблизительно 875 мг/м² до 1125 мг/м² или от приблизительно 500 мг/м² до приблизительно 1000 мг/м², и причем доза соединения формулы А-2 составляет от приблизительно 10 мг/м² до приблизительно 240 мг/м², от приблизительно 18 мг/м² до 210 мг/м² или от приблизительно 180 мг/м² до 240 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления гемцитабин может вводиться в дозе, составляющей 500 мг/м², 750 мг/м², 875 мг/м² или 1000 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза соединения формулы А-2 составляет приблизительно 18 мг/м², 36 мг/м², 60 мг/м², 72 мг/м², 90 мг/м², 140 мг/м² или 210 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза гемцитабина составляет от приблизительно 300 до приблизительно 1200 мг/м², а доза соединения формулы А -2 составляет от приблизительно 10 мг/м² до приблизительно 240 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза гемцитабина составляет от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг/м², а доза соединения формулы A-2 составляет от приблизительно 18 мг/м² до приблизительно 210 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза гемцитабина составляет от приблизительно 875 мг/м² до приблизительно 1125 мг/м², а доза соединения формулы А-2 составляет от приблизительно 180 мг/м² до приблизительно 240 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза гемцитабина составляет приблизительно 1000 мг/м², а доза соединения формулы А-2 составляет приблизительно 210 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления гемцитабин и цисплатин применяются в комбинированной терапии с соединением формулы A-2, причем доза гемцитабина составляет от приблизительно 300 до приблизительно 1200 мг/м², от приблизительно 500 мг/м² до 1000 мг/м² или от приблизительно 700 мг/м² до приблизительно 1000 мг/м², и причем доза соединения формулы А-2 составляет от приблизительно 10 мг/м² до приблизительно 250 мг/м², от приблизительно 30 мг/м² до 250 мг/м², или от приблизительно 50 мг/м² до 200 мг/м², или от приблизительно 80 мг/м² до 200 мг/м², и причем доза цисплатина составляет от приблизительно 30 мг/м² до 90 мг/м² или от приблизительно 50 мг/м² до 90 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления гемцитабин может вводиться в дозе, составляющей 500 мг/м², 750 мг/м², 875 мг/м² или 1000 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза соединения формулы A-2 составляет приблизительно 18 мг/м², 36 мг/м², 60 мг/м², 72 мг/м², 90 мг/м², 140 мг/м² или 210 мг/м². В некоторых конкретных вариантах доза цисплатина составляет приблизительно 40 мг/м², 60 мг/м², 75 мг/м², 90 мг/м², 140 мг/м² или 210 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза гемцитабина составляет от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг/м²; доза соединения формулы A-2 составляет от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 210 мг/м²; а доза цисплатина составляет от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 90 мг/м². В некоторых конкретных вариантах осуществления доза гемцитабина составляет приблизительно 875 мг/м²; доза соединения формулы А-2 составляет приблизительно 90 мг/м²; а доза цисплатина составляет приблизительно 60 мг/м².

Биомаркеры

В некоторых вариантах осуществления один или более биомаркеров могут использоваться для контроля или определения эффективности лечения. В некоторых вариантах осуществления процент фосфорилированного Chk1 (т.е. pChk1) в парных образцах может использоваться в качестве биомаркера; pChk1, как полагают, коррелирует с уровнем активности ATR. Например, в некоторых вариантах осуществления количество pChk1 в ядрах раковых клеток/мм² биопсии опухоли может использоваться для определения эффективности монотерапии с использованием ингибитора ATR или комбинированной терапии, включающей ингибитор ATR, у субъекта. В некоторых таких вариантах осуществления первая биопсия опухоли может быть сделана за приблизительно один - приблизительно три часа (например, два часа) до введения ингибитора ATR, а вторая биопсия опухоли может быть сделана через приблизительно один - приблизительно три часа (например, два часа) после введения ингибитора ATR. Количество pChk1 в ядрах раковых клеток/мм² опухоли в первой биопсии задают равным 100%, так что количество pChk1 в ядрах раковых клеток/мм² опухоли во второй биопсии приводят к количеству в первой биопсии.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения, включающий введение платинирующего агента (например, карбоплатина) в диапазоне для целевой AUC от приблизительно 4 мг/мл⋅мин до приблизительно 5 мг/мл⋅мин в день 1, первой дозы от приблизительно 90 мг/м² до приблизительно 120 мг/м² ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения платинирующего агента в день 1 и второй дозы ингибитора ATR через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 9) после первой дозы, может существенно снизить процент pChk1 в ядрах раковых клеток/мм². В некоторых таких вариантах осуществления процент pChk1 в ядрах раковых клеток/мм² может быть менее приблизительно 40%, менее приблизительно 30%, менее приблизительно 20% или менее приблизительно 10% через приблизительно один - приблизительно три часа (например, два часа) после введения ингибитора ATR.

В некоторых вариантах осуществления некоторые специфичные для рака биомаркеры могут использоваться для контроля или определения эффективности лечения. Например, маркер опухолевой массы в случае рака яичников CA125 может использоваться для оценки лечения рака яичников с помощью монотерапии или комбинированной терапии, включающей ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.

В некоторых вариантах осуществления некоторые неблагоприятные события, связанные с лечением, у субъекта могут использоваться в качестве биомаркеров для контроля или определения эффективности лечения. В некоторых вариантах осуществления неблагоприятное событие может указывать на механизм действия ингибитора ATR в комбинированной терапии. Например, наличие нейтропении и тромбоцитопении может использоваться в качестве биомаркеров.

Фармацевтически приемлемые соли, сольваты, клатраты, пролекарства и другие производные

Описанные здесь соединения могут существовать в свободной форме или, в соответствующих случаях, в виде солей. Эти соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, представляют особый интерес, поскольку они применимы при введении соединений, описанных ниже, в случае медицинских назначений. Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, применимы в производственных процессах, для выделения и очистки, а в некоторых случаях для использования при разделении стереоизомерных форм соединений настоящего изобретения или их промежуточных продуктов.

Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям соединения, которые с медицинской точки зрения подходят для использования для контактирования с тканями людей и низших животных без чрезмерных побочных эффектов, таких как токсичность, раздражение, аллергическая реакция и т.п., и соответствовать разумному соотношению польза/риск.

Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.M. Berge и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном сюда посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных здесь, включают соединения, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Эти соли могут быть получены in situ во время завершающего выделения и очистки соединений.

Если описанное здесь соединение содержит основную группу или достаточно основный биоизостер, кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем 1) взаимодействия очищенного соединения в его форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделения таким образом образованной соли. На практике кислотно-аддитивные соли могут быть более удобной формой для применения, и использование количества соли по своей сути сводится к использованию формы свободного основания.

Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные в результате взаимодействия аминогруппы с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или используя другие способы, используемые в данной области техники, такие как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфарат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гликолят, глюконат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.

Если описанное здесь соединение содержит карбоксильную группу или достаточно кислотный биоизостер, соли присоединения оснований могут быть получены путем: 1) взаимодействия очищенного соединения в его кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и 2) выделения соли, образованной таким образом. На практике использование соли присоединения основания может быть более удобным, и использование солевой формы по своей сути сводится к использованию формы свободной кислоты. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлы (например, натрия, лития и калия), щелочноземельных металлов (например, магния и кальция), аммониевые соли и N⁺(C_1-4алкил)₄ соли. В этом изобретении также предусматривается кватернизация любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных здесь. С помощью такой кватернизации могут быть получены водорастворимые, или растворимые в масле, диспергируемые продукты.

Соли присоединения оснований включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают натрий, калий, кальций, барий, цинк, магний и алюминий. Обычно предпочтительными являются соли натрия и калия. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные аммоний-катионы, катионы четвертичного аммония и катионы аминного типа, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Подходящие соли присоединения неорганических оснований получают из металлических оснований, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и т.п. Подходящие присоединения оснований - аминов получают из аминов, которые часто используются в медицинской химии из-за их низкой токсичности и приемлемости для медицинского применения. Аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, тетраметиламмонийгидроксид, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, дициклогексиламин и т.п. являются примерами подходящих солей присоединения оснований.

Другие кислоты и основания, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, описанных здесь, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований.

Следует понимать, что это изобретение включает смеси/комбинации различных фармацевтически приемлемых солей, а также смеси/комбинации соединений в свободной форме и фармацевтически приемлемых солей.

Описанные здесь соединения могут также существовать в виде фармацевтически приемлемых сольватов (например, гидратов) и клатратов. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый сольват» представляет собой сольват, образованный в результате ассоциации одной или более фармацевтически приемлемых молекул растворителя с одним из соединений, описанных здесь. Термин сольват включает гидраты (например, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.).

Используемый здесь термин «гидрат» означает соединение, описанное здесь, или его соль, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Используемый здесь термин «клатрат» означает соединение, описанное здесь, или его соль в форме кристаллической решетки, которая содержит зоны (например, каналы), которые содержат гостевую молекулу (например, растворитель или воду), захваченную в них.

В дополнение к соединениям, описанным здесь, фармацевтически приемлемые производные или пролекарства этих соединений также могут использоваться в композициях для лечения или профилактики определенных здесь нарушений.

«Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство» включает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное или соль производного соединения, описанного здесь, которое(ый) при введении реципиенту способно обеспечить или прямо, или косвенно соединение, описанное здесь, или его метаболит или остаток с ингибиторным действием. Особенно предпочтительными производными или пролекарствами являются такие, которые увеличивают биодоступность соединений, когда такие соединения вводят пациенту (например, делая возможным более легкое всасывание в кровь перорально вводимого соединение) или которые улучшают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, головной мозг или лимфатическую систему) относительно исходных видов.

Как здесь используется и если не указано иное, термин «пролекарство» означает производное соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иным образом вступать в реакцию в биологических условиях (in vitro или in vivo) с обеспечением описанного здесь соединения. Пролекарства могут активироваться при такой реакции в биологических условиях или могут иметь активность в их непрореагировавших формах. Примеры пролекарств, предполагаемых в этом изобретении, включают, но без ограничения ими, аналоги или производные соединений настоящего изобретения, которые содержат биогидролизуемые составляющие, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают производные описанных здесь соединений, которые содержат составляющие -NO, -NO₂, -ONO или -ONО₂. Пролекарства обычно могут быть получены, используя хорошо известные методы, таких как те, которые описаны в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed).

Терапевтические применения

Настоящим изобретением обеспечивается способ лечения заболеваний, нарушений и состояний, характеризующихся чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток, в том числе пролиферативных или гиперпролиферативных заболеваний, у субъекта. «Пролиферативное заболевание» относится к заболеванию, которое возникает из-за аномального роста или увеличения в объеме в результате размножения клеток (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). Пролиферативное заболевание может быть связано с: 1) патологической пролиферацией обычно покоящихся клеток; 2) патологической миграцией клеток из их обычного местоположения (например, метастаз неопластических клеток); 3) патологической экспрессией протеолитических ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (например, коллагеназы, желатиназы и эластазы); или 4) патологическим ангиогенезом, как при пролиферативной ретинопатии и метастазировании опухолей. Приводимые в качестве примера пролиферативные заболевания включают раки (т.е. «злокачественные новообразования»), доброкачественные новообразования, ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания.

Термин «ангиогенез» относится к физиологическому процессу, посредством которого новые кровеносные сосуды образуются от ранее существовавших сосудов. Ангиогенез отличается от васкулогенеза, который является de novo образованием эндотелиальных клеток из клеток-предшественников мезодермы. Первые сосуды в развивающемся эмбрионе образуются посредством васкулогенеза, после чего ангиогенез отвечает за рост большинства кровеносных сосудов во время нормального или аномального развития. Ангиогенез является жизненно важным процессом роста и развития, а также заживления ран и образования грануляционной ткани. Однако ангиогенез является также фундаментальной стадией перехода опухолей от доброкачественного состояния к злокачественному состоянию, что приводит к применению ингибиторов ангиогенеза при лечении рака. Ангиогенез может быть химически стимулирован ангиогенными белками, такими как факторы роста (например, VEGF). «Патологический ангиогенез» относится к аномальному (например, чрезмерному или недостаточному) ангиогенезу, который представляет собой и/или связан с заболеванием(е).

Термины «новообразование» и «опухоль» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к аномальной массе ткани, причем рост массы превосходит рост нормальной ткани и не координируется с ним. Новообразование или опухоль может быть «доброкачественным» или «злокачественным» в зависимости от следующих характеристик: степени клеточной дифференциации (включая морфологию и функциональность), скорости роста, локального прорастания и метастазирования. «Доброкачественное новообразование» является, как правило, высокодифференцированным, характеризуется более медленным ростом, чем злокачественное новообразование, и остается локализованным в месте возникновения. Кроме того, доброкачественное новообразование не способно проникать, вторгаться или метастазировать в отдаленные места. Примеры доброкачественных новообразований включают, но без ограничения ими, липому, хондрому, аденомы, акрохордон, старческие ангиомы, себорейные кератозы, лентигос и гиперплазии сальных желез. В некоторых случаях некоторые «доброкачественные» опухоли могут впоследствии дать начало злокачественным новообразованиям, что может быть результатом дополнительных генетических изменений в субпопуляции неопластических клеток опухоли, и эти опухоли называются «предзлокачественными новообразованиями». Примером предзлокачественного новообразования является тератома. Напротив, «злокачественное новообразование» является обычно низкодифференцированным (анаплазией) и характеризуется быстрым ростом, сопровождающимся прогрессирующей инфильтрацией, прорастанием в окружающей ткани(ь) и ее разрушением. Кроме того, злокачественное новообразование обычно обладает способностью метастазировать в отдаленные места. Термин «метастаз», «метастатический» или «метастазировать» относится к распространению или миграции раковых клеток из первичной или исходной опухоли в другой орган или ткань и обычно отличается наличием «вторичной опухоли» или «вторичной клеточной массы» тканевого типа первичной или исходной опухоли, а не типа органа или ткани, в котором расположена вторичная (метастатическая) опухоль. Например, рак предстательной железы, который мигрировал в костную ткань, считается метастазированным раком предстательной железы и включает злокачественные клетки рака предстательной железы, растущие в костной ткани.

Термин «рак» относится к классу заболеваний, характеризующихся развитием аномальных клеток, которые размножаются неконтролируемо и обладают способностью проникать в нормальные ткани организма и разрушать их. Смотрите, например, Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990. Приводимые в качестве примера раки включают, но без ограничения ими, гематологические злокачественные опухоли. Термин «гематологическая злокачественная опухоль» относится к опухолям, которые поражают кровь, костный мозг и/или лимфатические узлы. Приводимые в качестве примера гематологические злокачественные опухоли включают, но без ограничения ими, лейкоз, такой как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) (например, B-клеточный ALL, T-клеточный ALL), острый миелоцитарный лейкоз (AML) (например, B-клеточный AML, T-клеточный AML), хронический миелоцитарный лейкоз (CML) (например, В-клеточный CML, Т-клеточный CML) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) (например, В-клеточный CLL, Т-клеточный CLL); лимфому, такую как лимфома Ходжкина (HL) (например, В-клеточная HL, Т-клеточная HL) и неходжкинская лимфома (NHL) (например, B-клеточная NHL, такая как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузная крупно-В-клеточная лимфома (DLBCL, например, активированная B-клеточная (ABC) DLBCL (ABC-DLBCL))), фолликулярная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (CLL/SLL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), В-клеточная лимфома маргинальной зоны (лимфома из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой (MALT), В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфатических узлов, В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки, первичная медиастинальная B-клеточная лимфома, лимфома Беркитта, макроглобулинемия Вальденстрема (WM, лимфоплазматическая лимфома), волосатоклеточный лейкоз (HCL), иммунобластная крупноклеточная лимфома, лимфобластная, из предшественников B-клеток лимфома, лимфома центральной нервной системы (ЦНС) (например, первичная лимфома ЦНС и вторичная лимфома ЦНС) и Т-клеточная NHL, такая как лимфобластная, из предшественников Т-клеток лимфома/лейкоз, периферическая Т-клеточная лимфома (PTCL) (например, Т-клеточная лимфома кожи (CTCL) (например, грибовидный микоз, синдром Сезари), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, энтеропатическая Т-клеточная лимфома, подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома); лимфома иммуннологически привилегированного участка (например, церебральная лимфома, лимфома глаза, лимфома плаценты, лимфома плода, лимфома яичка); смесь одного или нескольких лейкозов/лимфом, описанных выше; миелодисплазию; и множественную миелому (ММ). Дополнительные, приводимые в качестве примера типы раков включают, но без ограничения ими, рак легкого (например, бронхогенный рак, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарциному легкого); рак почки (например, нефробластому, также известную как опухоль Вильмса, почечно-клеточный рак); неврому слухового нерва; аденокарциному; рак надпочечных желез; рак анальной части прямой кишки; ангиосаркому (например, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, гемангиосаркому); рак аппендикса; доброкачественную моноклональную гаммапатию; рак желчных протоков (например, холангиокарциному); рак мочевого пузыря; рак молочной железы (например, аденокарциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы, рак молочной железы, медуллярную карциному молочной железы); рак головного мозга (например, менингиому, глиобластому, глиому (например, астроцитому, олигодендроглиому), медуллобластому); рак бронхов; карциноидную опухоль; рак шейки матки (например, аденокарциному шейки матки); хориокарциному; хордому; краниофарингиому; колоректальный рак (например, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденокарциному); рак соединительной ткани; рак эпителия; эпендимому; эндотелиосаркому (например, саркому Капоши, множественную идиопатическую геморрагическую саркому); рак эндометрия (например, рак матки, саркому матки); рак пищевода (например, аденокарциному пищевода, аденокарциному Барретта); саркому Юинга; рак глаза (например, интраокулярную меланому, ретинобластому); семейную гиперэозинофилию; рак желчного пузыря; рак желудка (например, аденокарциному желудка); гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST); эмбрионально-клеточный рак; рак головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак полости рта (например, плоскоклеточный рак полости рта), рак горла (например, рак гортани, рак глотки, рак носоглотки, рак ротоглотки)); болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь тяжелый цепей мю, гемангиобластому, рак гипофаринкса, воспалительные миофибробластические опухоли, иммуноцитарный амилоидоз, рак печени (например, гепатоцеллюлярный рак (HCC), злокачественную гепатому), лейомиосаркому (LMS); мастоцитоз (например, системный мастоцитоз), рак мышечной ткани, миелодиспластический синдром (MDS); мезотелиому; миелопролиферативное заболевание (MPD) (например, истинную полицитемию (PV), эссенциальный тромбоцитоз (ET), агногенную миелоидную метаплазию (AMM), также известную как миелофиброз (MF), хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL) гиперэозинофильный синдром (HES); нейробластому; нейрофиброму (например, нейрофиброматоз (NF) типа 1 или тип 2, шванноматоз); нейроэндокринный рак (например, гастроэнтеропанкреатическую нейроэндокринную опухоль (GEP-NET), карциноидную опухоль, нейроэндокринную опухоль предстательной железы); остеосаркому (например, рак кости); рак яичника (например, цистаденокарциному, эмбриональную карциному яичника, аденокарциному яичника); папиллярную аденокарциному; рак поджелудочной железы (например, анденокарциному поджелудочной железы, внутрипротоковую папиллярно-муцинозную опухоль (IPMN), опухоли островков Лангерганса; рак полового члена (например, болезнь Педжета пениса и мошонки); пинеалому; примитивную нейроэктодермальную опухоль (PNT); плазмоклеточную опухоль; паранеопластические синдромы; внутриэпителиальные неоплазии; рак предстательной железы (например, аденокарциному предстательной железы); рак прямой кишки; рабдомиосаркому; рак слюнной железы; рак кожи (например, плоскоклеточный рак (SCC), кератоакантому (KA), меланому, базальноклеточный рак (BCC)); рак тонкой кишки (например, рак аппендикса); саркому мягких тканей (например, злокачественную фиброзную гистиоцитому (MFH), липосаркому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов (MPNST), хондросаркому, фибросаркому, миксосаркому); карциному сальных желез; рак тонкой кишки; карциному потовых желез; синовиому; рак яичка (например, семиному, эмбриональную карциному яичек); рак щитовидной железы (например, папиллярную карциному щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы (PTC), медуллярный рак щитовидной железы); рак уретры; рак влагалища; аденокистозную карциному; и рак вульвы (например, болезнь Педжета вульвы).

Термин «воспалительное заболевание» относится к заболеванию, вызванному воспалением, являющегося его результатом или вызывающему его. Термин «воспалительное заболевание» также может относиться к неуправляемой воспалительной реакции, которая вызывает ненормально увеличенную ответную реакцию силами макрофагов, гранулоцитов и/или Т-лимфоцитов, приводящую к повреждению аномальных тканей и/или гибели клеток. Воспалительное заболевание может быть либо острым, либо хроническим воспалительным заболеванием и может быть результатом инфекций или неинфекционных причин. Воспалительные заболевания включают, без ограничения, атеросклероз, артериосклероз, аутоиммунные нарушения, рассеянный склероз, системную красную волчанку, ревматическую полимиалгию (PMR), подагрический артрит, дегенеративный артрит, тендинит, бурсит, псориаз, кистозный фиброз, артроостеит, ревматоидный артрит, воспалительный артрит, синдром Гужеро-Шегрена, гигантоклеточный артериит, прогрессирующий системный склероз (склеродермию), анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, пемфигус, пемфигоид, диабет (например, типа I), миастению, зоб Хасимото, болезнь Грейвса, болезнь Гудпасчера, смешанное заболевание соединительной ткани, склерозирующий холангит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, пернициозную анемию, воспалительные дерматозы, обычный интерстициальный пневмонит (UTP), асбестоз, силикоз, бронхоэктазию, бериллиоз, талькоз, пневмокониоз, саркоидоз, десквамативную интерстициальную пневмонию, лимфоидную интерстициальную пневмонию, гигантоклеточную интерстициальную пневмонию, целлюлярную интерстициальную пневмонию, экзогенный аллергический альвеолит, гранулематоз Вегенера и родственные ему формы васкулита (височный артериит и узелковый полиартериит), воспалительные дерматозы, гепатит, реакции гиперчувствительности замедленного типа (например, дерматит, вызванный ядовитым плющом), пневмонию, воспаление дыхательных путей, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), энцефалит, реакции гиперчувствительности немедленного типа, астму, поллиноз, аллергии, острую анафилаксию, ревматическую лихорадку, гломерулонефрит, пиелонефрит, целлюлит, цистит, хронический холецистит, ишемию (ишемическое повреждение), реперфузионное повреждение, аппендицит, артериит, блефарит, бронхиолит, бронхит, цервицит, холангит, хориоамнионит, конъюнктивит, дакриоаденит, дерматомиозит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, илеит, ирит, ларингит, миелит, миокардит, нефрит, омфалит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, проктит, простатит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, орхит, тонзиллит, уретрит, цистит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит, вульвовагинит, ангит, хронический бронхит, остеомиелит, неврит зрительного нерва, височный артериит, поперечный миелит, некротический фасциит и некротический энтероколит. Воспалительное заболевание глаз включает, но без ограничения этим, послеоперационное воспаление.

«Аутоиммунное заболевание» относится к заболеванию, вызванному несоответствующим иммунным ответом организма субъекта на вещества и ткани, обычно присутствующие в организме. Другими словами, иммунная система ошибочно воспринимает часть тела как патоген и нападает на собственные клетки. Это может ограничиваться определенными органами (например, при аутоиммунном тиреоидите) или вовлекать определенную ткань в различных местах (например, при болезни Гудпасчера, которая может поражать базальную мембрану как в легком, так и в почках). Лечение аутоиммунных заболеваний, как правило, осуществляют с помощью иммуносупрессии, например, лекарственных средств, которые уменьшают иммунный ответ. Приводимые в качестве примера аутоиммунные заболевания включают, но без ограничения ими, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, некротизирующий васкулит, лимфаденит, узелковый периартериит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, псориаз, язвенный колит, системный склероз, дерматомиозит/полимиозит, синдром антифосфолипидных антител, склеродермию, обыкновенную пузырчатку, ANCA-ассоциированный васкулит (например, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит), увеит, синдром Гужеро-Шегрена, болезнь Крона, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилит, болезнь Лайма, синдром Гийена-Барре, зоб Хасимото и кардиомиопатию.

В некоторых вариантах осуществления термин «рак» включает, но без ограничения, следующие типы раков: оральный рак, рак легкого, желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта, печени, кости, нервной системы, гинекологический рак, рак кожи, щитовидной железы или надпочечника. Конкретнее, «рак» включает, но без ограничения, следующие раки: оральные раки, такие как рак преддверия рта, рак губы, рак языка, рак рта и рак глотки; раки сердца: саркому (например, ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; раки легкого, такие как бронхогенный рак (например, плоскоклеточный или эпидермоидный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярный (например, альвеолярно-клеточный) рак, аденома бронха, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома и мезотелиома; раки желудочно-кишечного тракта, такие как рак пищевода (например, плоскоклеточный рак, рак гортани, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), рак желудка (например, карцинома, лимфома, лейомиосаркома), рак поджелудочной железы (например, аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), рак тонкой кишки (например, аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), рак толстой кишки (например, аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), рак ободочной кишки, рак ободочной и прямой кишки, колоректальный рак и рак прямой кишки; раки мочеполового тракта, такие как рак почки (например, аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), рак мочевого пузыря, рак мочеиспускательного канала (например, плоскоклеточный рак, переходно-клеточный рак, аденокарцинома), рак предстательной железы (например, аденокарцинома, саркома) и рак яичек (например, семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, рак из клеток Лейдига, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); раки печени, такие как гепатома (например, печеночно-клеточный рак), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, печеночно-клеточная аденома, гемангиома и рак желчных протоков; раки кости, такие как остеогенная саркома (например, остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль, хордома, остеохронфрома (например, костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма и остеоидная остеома, и гигантоклеточные опухоли; раки нервной системы, такие как рак черепа (например, остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), рак оболочек головного мозга (например, менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), рак головного мозга (например, астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли) и раки спинного мозга (например, нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома); гинекологические раки, такие как рак матки (например, рак эндометрия), рак шейки матки (например, рак шейки матки, дисплазия шейки матки в качестве предракового состояния), рак яичника (например, карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированной карцинома], гранулезоклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), рак вульвы (плоскоклеточный рак, внутриэпителиальный рак, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), рак влагалища (например, светлоклеточный рак, плоскоклеточный рак, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), рак фаллопиева труб (например, карцинома), рак молочной железы; гематологические раки, такие как рак крови (например, миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]/волосатоклеточный лейкоз, и лимфоидные нарушения; раки кожи, такие как злокачественная меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, кератоакантома, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; раки щитовидной железы, такие как папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы, недифференцированный рак щитовидной железы, медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия типа 2А, множественная эндокринная неоплазия типа 2В, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома, и денокистозная карцинома; и раки надпочечных желез, такие как нейробластома.

В других вариантах осуществления рак представляет собой рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиому), рак головы и шеи (например, рак носоглотки), рак поджелудочной железы, рак молочной железы (например, трижды негативный рак молочной железы), рак желудка, рак головного мозга, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак желчных путей, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, глиобластому, рак пищевода, гепатоцеллюлярную карциному, нейроэндокринный рак или рак яичников. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак легкого (например, мезотелиому), рак молочной железы (например, трижды негативный рак молочной железы), нейроэндокринный рак (например, нейроэндокринный рак предстательной железы) или рак яичника (например, CA125-позитивный рак яичника). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак носоглотки. В определенных вариантах осуществления раком является рак фаллопиева труб, рак брюшины, уротелиальная карцинома, рак пищевода или плоскоклеточный рак головы и шеи.

Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR- протеинкиназу. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно приблизительно 18-42 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 20-40 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 12-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводится через приблизительно 18-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 20-28 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 24 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через 24 часа±2 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой химиотерапию или лучевую терапию.

«Субъект», к которому относится введение, включает, но без ограничения ими, людей; коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки) и птиц (например, коммерчески значимых птиц, таких как куры, утки, гуси и/или индейки). Субъектом, нуждающимся в лечении, является субъект, идентифицированный как имеющий пролиферативное нарушение, т.е. у субъекта было диагностировано врачом (например, с использованием методов, хорошо известных в данной области техники) наличие пролиферативного нарушения (например, рака). В некоторых вариантах осуществления субъектом, нуждающимся в лечении, является субъект с подозрением на наличие или развитие пролиферативного нарушения, такой как субъект, проявляющий один или более симптомов, указывающих на пролиферативное нарушение. Термин «субъект, нуждающийся в лечении», включает, кроме того, людей, которые когда-то имели пролиферативное нарушение, но симптомы которого уменьшились. В случае рака один или более симптомов или клинических признаков зависят от типа и местоположения опухоли. Например, опухоли легкого могут вызывать кашель, одышку или боль в груди. Опухоли ободочной кишки могут вызывать потерю веса, диарею, запор, железодефицитную анемию и кровь в стуле. При большинстве опухолей возникают следующие симптомы: озноб, усталость, лихорадка, потеря аппетита, недомогание, ночная потливость и потеря веса.

Термины «назначать», «вводить», «назначение» или «введение», как здесь используются, относятся к имплантации, абсорбции, проглатыванию, инъекции или вдыханию одного или более терапевтических средств.

Используемые здесь термины «лечение», «лечить» и «подвергание лечению» относятся к реверсированию, облегчению, отсрочке начала или подавлению развития пролиферативного нарушения. В некоторых вариантах осуществления лечение может назначаться после развития или обнаружения одного или более признаков или симптомов. В других вариантах осуществления лечение может назначаться в отсутствие признаков или симптомов пролиферативного нарушения. Например, лечение может быть назначено чувствительному человеку до возникновения симптомов (например, с учетом истории симптомов и/или с учетом генетических или других факторов чувствительности). Лечение также может быть продолжено после устранения симптомов, например, для отсрочки или предотвращения рецидива.

Используемый здесь термин «опухолевая нагрузка» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к количеству раковых клеток, размеру опухоли или количеству рака в организме.

Используемый здесь термин «приблизительно» имеет свое обычное в данной области техники значение. В некоторых вариантах осуществления, что касается времени, приблизительно может означать в пределах 50 минут, в пределах 40 минут, в пределах 30 минут, в пределах 20 минут, в пределах 10 минут, в пределах 5 минут или в пределах 1 минуты от указанного времени. В некоторых вариантах осуществления, что касается дозы, приблизительно может означать пределах 20%, в пределах 15%, в пределах 10%, в пределах 5% или в пределах 1% от указанной дозы.

«Эффективное количество» относится к количеству, достаточному для вызова желаемой биологической ответной реакции, т.е. для лечения пролиферативного нарушения. Как будет понятно специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники, эффективное количество описанных здесь соединений может меняться в зависимости от таких факторов, как желаемый биологический конечный показатель, фармакокинетика соединения, подвергаемое лечению состояние, способ введения и возраст и состояние здоровья субъекта. Эффективное количество включает, но без ограничения этим, количество, необходимое для замедления, уменьшения, подавления, улучшения или реверсирования одного или более симптомов, связанных с новообразованием. Например, при лечении рака такие термины могут относиться к уменьшению размера опухоли.

Эффективное количество соединения может меняться от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг в случае одного или более введений доз, в течение одного или нескольких дней (в зависимости от способа введения). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество меняется от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 750 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг и от приблизительно 10,0 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг.

Соединения, предусмотренные здесь, могут вводиться любым путем, включая энтеральное (например, пероральное), парентеральное, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрамедуллярное, интратекальное, подкожное, внутрижелудочковое, чрескожное, интрадермальное, ректальное, интравагинальное, внутрибрюшинное, местное введение (например, с использованием порошков, мазей, кремов и/или капель), введение через слизистые оболочки, назальное, трансбуккальное, сублингвальное введение; введение с помощью интратрахеальной инстилляции, бронхиальной инстилляции и/или ингаляции; и/или в виде спрея для перорального применения, назальногого спрея и/или аэрозоля. Конкретно, предусмотренными путями являются пероральное введение, внутривенное введение (например, системная внутривенная инъекция), регионарное введение через кровеносную и/или лимфатическую сеть и/или непосредственное введение в пораженный участок. В общем, наиболее подходящий путь введения будет зависеть от множества факторов, включая природу агента (например, его стабильность в окружающей среде желудочно-кишечного тракта) и/или состояние субъекта (например, то, способен ли субъект переносить пероральное введение).

Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет меняться от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, степени тяжести побочных эффектов или нарушения, наименования конкретного соединения, способа введения и т.п. Желаемая доза может доставляться три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, каждый третий день, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления желаемая доза может доставляться с использованием множества введения (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений).

В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения для введения один или более раз в день взрослому человеку весом 70 кг может составлять от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг соединения на единичную лекарственную форму.

В некоторых вариантах осуществления предусмотренные здесь соединения могут вводиться на уровнях доз, достаточных для доставки от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, и более предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг веса тела в день, один или более раз в день, для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Понятно, что описанные здесь диапазоны доз дают руководство для введения предусмотренных фармацевтических композиций взрослым. Количество, которое должно вводиться, например, ребенку или подростку может быть определено практикующим врачом или специалистом в данной области техники и может быть меньше или равно тому количеству, которое вводится взрослому.

Биологические образцы

В качестве ингибиторов пути с участием ATR соединения и композиции этого изобретения также применимы в биологических образцах. Один аспект настоящего изобретения относится к вызову повреждения ДНК и ингибированию ATR в биологическом образце, причем этот способ включает приведение указанного биологического образца в контакт с повреждающим ДНК средством с последующим приведением образца спустя приблизительно 12-48 часов в контакт с соединением, которое ингибирует активность ATR-киназы. Используемый здесь термин «биологический образец» означает in vitro или ex vivo образец, в том числе, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный из млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.

Вызов повреждения ДНК с последующим ингибированием активности ATR в биологическом образце полезно для ряда целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но без ограничения ими, переливание крови, трансплантацию органов и хранение биологических образцов.

Примеры

Пример 1: Оптимизация схемы введения доз in vitro

Эффект изменения схемы введения доз соединения формулы A-2 (соединения А-2) в комбинации с повреждающими ДНК средствами оценивали с использованием гемцитабина на линии клеток рака поджелудочной железы (PSN1), как продемонстрировано на фиг. 1. Клетки обрабатывали гемцитабином в течение 24 часов в комбинации с соединением А-2; соединение А-2 добавляли в течение 2 часового периода в различные моменты времени как во время, так и после обработки гемцитабином. Жизнеспособность клеток определяли с помощью анализа пролиферации клеток (MTS, 96 часов), и данные подвергали статистическому анализу Бласса. Соединение А-2 действовало синергетически с гемцитабином при введении в начале обработки гемцитабином. Этот синергетический эффект заметно увеличивался по мере последующего постепенного введения соединения А-2 в течение 24-часового периода введения гемцитабина. Синергизм был максимальным, когда соединение А-2 вводили через 24 часа после начала обработки гемцитабином, как показано на фиг. 1; позже введение соединения А-2 было менее эффективным. Синергизм не наблюдался, когда соединение А-2 вводили через 48 часов или позже после начала обработки гемцитабином. Сильная зависимость от схемы объясняется накоплением клеток в S-фазе и сопутствующим увеличением активности ATR (определенного по P-Chk1), которое возникает в ответ на одну только обработку гемцитабином. Таким образом, максимальное воздействие соединения А-2 ожидается в то время, когда большинство клеток находятся в S-фазе в результате лечения гемцитабином. Длительные интервалы (>48 часов) между терапией с использованием гемцитабина и экспозицией соединения А-2 позволяют устранить повреждение ДНК, позволяя клеткам выйти из S-фазы и резко уменьшить влияние ингибирования ATR.

Эти данные показывают, что короткое подвергание воздействию соединения А-2 является достаточным для сенсибилизации некоторых раковых клеток к повреждающим ДНК средствам. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что введение соединения А-2 после лечения повреждающим ДНК средством, совпадающее с максимальным накоплением в S-фазе, является оптимальным.

Пример 2: Оптимизация схемы введения доз соединения формулы A-2 в комбинации с гемцитабином или цисплатином

Фармакологические исследования in vitro продемонстрировали, что комбинации соединения формулы A-2 (соединения A-2) и повреждающих ДНК средств наиболее эффективны, когда клетки обрабатывают соединением A-2 после повреждающего ДНК лекарственного средства, и когда добавление соединения А-2 приурочено к пиковому накоплению клеток в S-фазе. Оптимальную схему введения доз in vivo для соединения А-2 оценивали в комбинации с гемцитабином и цисплатином в двух отдельных моделях с использованием ксенотрансплантата.

В модели с использованием ксенотрансплантата рака поджелудочной железы человека (PSN1) соединение А-2 (20 мг/кг, вводимое каждые 6 дней) было наиболее эффективно при введении дозы через 12-24 часа после введения гемцитабина (15 мг/кг, вводимого каждые 3 дня). Введение дозами соединения А-2 в пределах 12 часов от введения гемцитабина или после 24 часов от введения гемцитабина снижало эффективность. На фиг. 2 продемонстрирована схема введения доз соединения А-2 в комбинации с гемцитабином in vivo.

Введение дозами соединения А-2 до гемцитабина, или через 48 часов после гемцитабина, давало незначительное преимущество над лечением гемцитабином. Добавление соединения А-2 к гемцитабину не приводило к увеличению потери веса тела по сравнению с лечением только гемцитабином.

В модели с использованием ксенотрансплантата NSCLC, полученного из первичной опухолевой ткани человека, на мышах SCID соединение А-2 (10 мг/кг, вводимое два раза в неделю) было наиболее эффективно при введении доз через 14 часов после введения цисплатина (3 мг/кг, вводимого раз в неделю), как показано на фиг. 3. В этих условиях наблюдалась заметная регрессия опухоли (43%) и существенная задержка роста. Это контрастирует с эффектами только одного из двух указанных средств, когда ни соединение А-2, ни цисплатин не оказывали какого-либо значимого влияния на рост опухоли (ингибирование роста опухоли на≤10%). Эта комбинация хорошо переносилась при составляющей <2% потери веса тела в момент максимального снижения уровня нейтрофилов, хотя животные не набирали вес так быстро, как животные, подвергнутые лечению только цисплатином.

Эти исследования демонстрируют сильную зависимость от схемы в случае внутривенно вводимого соединение А-2. В случае комбинаций или с гемцитабином, или с цисплатином эффективность была максимальной, когда соединение А-2 вводили дозами через 12-24 часа после повреждающего ДНК средства.

Пример 3: Испытание фазы I наилучшего в своем классе ингибитора ATR (атаксии-телеангиэктазии-мутированной и Rad3-родственной протеинкиназы) в виде соединения формулы A-2 в качестве монотерапии или в комбинации с карбоплатином (CP) на пациентах с запущенным раком с предварительным доказательством модуляции мишени и противоопухолевой активности.

ATR опосредует путь репарации ДНК с помощью гомологичной рекомбинации и клеточную реакцию на репликационный стресс. Соединение формулы A-2 (соединение A-2) является сильным и селективным ингибитором ATR (Ki<0,2 нМ), который продемонстрировал увеличенный синергизм ингибирования ATR с цитотоксической химиотерапией и активность ингибитора ATR в качестве потенциальной монотерапии в линиях опухолевых клеток с высокими уровнями репликационного стресса, такого как нарушения пути устранения повреждения ДНК (DDR) (например, утрата ATM). Для оценки безопасности и переносимости ингибитора ATR в качестве монотерапии и в комбинации с повреждающей ДНК химиотерапией было проведено испытание фазы I увеличения дозы соединения А-2, чтобы проявить признаки ингибирования ATR в опухолевой ткани и исследовать противоопухолевую активность.

Пациенты с запущенными солидными твердыми опухолями были включены в 2 последовательные части. В части А, пациенты получали внутривенно (IV) соединение А-2 в виде монотерапии раз в неделю в группах из одного пациента, при этом инициировали группы 3+3, если отмечались связанные с соединением А-2 неблагоприятные события (АЕ) степени (G) ≥2. В части B, пациенты получали СР в день 1 и соединение А-2 в дни 2 и 9 в 21-дневном цикле по схеме увеличения дозы 3+3 (соединение А-2 в дни 2 и 9 каждые 3 недели и СР на день 1 каждые 3 недели). Парные биопсии опухолей, подвергаемых воздействию соединения A-2, была получены у отдельных подвергнутых лечению CP пациентов до и после назначения соединения A-2, и уровни pS345 Chk1 оценивали с помощью иммуногистохимического анализа (IHC).

Результаты: 25 пациентов были подвергнуты лечению; Мужчины/женщины 10/15; медиана возраста=67 лет (диапазон 49-76 лет); общее состояние по шкале ECOG (Восточной объединенной группы онкологов) 0/1: 11/14. В части А, 11 пациентов (с колоректальным раком [CRC; n=2], мезотелиомой [n=2], другими типами опухолей [n=7], медиана предшествующих линий терапии=3) получали соединение А-2 в дозе 60 мг/м² (n=1), 120 мг/м² (n=2), 240 мг/м² (n=1) и 480 мг/м² (n=7). В части B, 14 пациентов (CRC [n=6], с раком яичника [n=2], другими типами опухолей [n=6], медиана предшествующих линий терапии=3) получали соединение A-2 в дозе 240 мг/м²+CP AUC 5 мг/мл⋅мин (n=3, уровень дозы 1 [DL1]), соединение A-2 120 мг/м²+CP AUC 5 мг/мл⋅мин (n=3, DL2), соединение A-2 120 мг/м²+CP AUC 4 мг/мл⋅мин (n=3, DL3) и соединение A-2 90 мг/м²+CP AUC 5 мг/мл⋅мин (n=5, DL4). В части A не наблюдалось никаких ограничивающих дозу токсичностей (DLT) или связанных с лекарственными средствами АЕ (неблагоприятных событий степени (G) 3-4. В части B, у 2 пациентов наблюдались DLT: нейтропения G4 и лихорадка (n=1; DL1) и гиперчувствительность G3 (n=1; DL2). Не являющими DLT неблагоприятными событиями степени 3-4 были нейтропения (n=4, DL1-2) и тромбоцитопения (n=1; DL2), требующие отсрочек введения дозы. Никакие АЕ степени 3-4 не наблюдалось на DL3-4. Расширение группы RP2D продолжается на DL4. Соединение A-2 продемонстрировало вытянутые в линию AUC и C_max на всех DL; медиана периода полувыведения составляла 16 часов без накопления. На основе преклинических моделей были достигнуты эффективные экспозиции. В комбинации с CP, DL1 и DL2 показали сходную экспозицию соединения A-2, предполагая отсутствие явных взаимодействий между лекарственными средствами. Уменьшение фосфорилирования Chk1 наблюдалось в 2/2 парных биопсиях опухолей (74% на DL4, 94% на DL2). Пациенты с запущенным CRC (серозным заболеванием и лимфаденопатией брюшной полости, 3 предшествующие линии химиотерапии) с полной утратой ATM согласно IHC достигали полной ответной реакции RECIST на соединение A-2 в виде монотерапии в дозе 60 мг/м² и остаются в исследовании на 59+ недели. Стабилизация заболевания (SD) RECIST наблюдалась в случае соединения A-2 в виде монотерапии у 4 пациентов (медиана продолжительности SD=11 недель [11-17,4 недель]) и соединения A-2+CP у 7 пациентов, все еще продолжающаяся (продолжительность SD=от 5+ до 20+ недель), включающих несколько пациентов, у которых отмечалось прогрессирование при предшествующей терапии с использованием соединения на основе платины.

Пример 4. Испытание фазы I наилучшего в своем классе ингибитора ATR (атаксии-телеангиэктазии-мутированной и Rad3-родственной протеинкиназы) в виде соединения формулы A-2 в качестве монотерапии

В этом примере далее описывается испытание фазы I увеличения дозы соединения формулы A-2 (соединение A-2) для оценки безопасности и переносимости ингибитора ATR в качестве монотерапии в примере 3.

В исследование было включено 17 пациентов. Демографические показатели и базовые характеристики субъектов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Демографические показатели и характеристики на исходном уровне для субъектов

Характеристики на исходном уровне
Возраст, среднее значение (среднее отклонение), лет	63,4 (10,3)
Пол, n(%) Мужской Женский	7 (41,2) 10 (58,8)
Раса n(%) Европеоидная Негроидная или афроамериканская Монголоидная Другая	16 (94,1) 0 0 1 (5,9)
Общее состояние по шкале ECOG на исходном уровне, n(%) 0 1	4 (23,5) 13 (76,5)
Первичная злокачественность, n(%) NSCLC Рак молочной железы Рак яичника Колоректальный рак Другие	0 1 (5,9) 1 (5,9) 3 (17,6) 12 (70,6)

17 субъектов получали один раз в неделю внутривенные дозы соединения А-2 в диапазоне от 60 до 480 мг/м² или два раза в неделю внутривенные дозы=240 мг/м² соединения А-2. Одиннадцать субъектов получали один раз в неделю дозу соединения А-2 в качестве монотерапии. Шесть субъектов получали два раза в неделю дозу соединения А-2 в качестве монотерапии. Для вводимой раз в неделю дозы не отмечались ограничивающие дозу токсичности (DLT), и неблагоприятные события начинались в дозе=480 мг/м², как показано в таблице 2. DLT определяли в соответствии с CTCAE (версия 4) Национального института рака (NCI). Фиг. 12 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 в качестве монотерапии, а фиг. 13 показывает продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS).

Таблица 2. Неблагоприятные события, связанные с лечением - монотерапией с использованием соединения А-2 раз в неделю.

мг/м²	60 раз в неделю (n=1)		120 раз в неделю (n=2)		240 раз в неделю (n=1)		480 раз в неделю (n=7)		240 два раза в неделю (n=6)		Всего (n=17)
Событие	n (%)		n (%)		n (%)		n (%)		n (%)		n (%)
Событие	Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени
Любое событие	0	1 (100)	0	1 (50,0)	0	0	0	7 (100)	1 (16,7)	6 (100)	1 (5,9)	15 (88,2)
Прилив крови к лицу	0	0	0	0	0	0	0	3 (42,9)	0	1 (16,7)	0	4 (23,5)
Связанная с местом располо-жения катетера реакция	0	0	0	0	0	0	0	0	0	2 (33,3)	0	2 (11,8)
Тошнота	0	0	0	0	0	0	0	2 (28,6)	0	0	0	2 (11,8)
Зуд	0	0	0	0	0	0	0	2 (28,6)	0	0	0	2 (11,8)
Связанная с инфузией реакция	0	0	0	0	0	0	0	1 (14,3)	0	1 (16,7)	0	2 (11,8)
Головная боль	0	0	0	0	0	0	0	2 (28,6)	0	0	0	2 (11,8)

Как отмечено в примере 3, у субъекта с метастатическим колоректальным раком с KRAS и BRAF дикого типа, имеющего серозное заболевание и лимфаденопатию брюшной полости, наблюдалась полная ответная реакция RECIST после лечения 60 мг/м² (еженедельно) соединения А-2 в качестве монотерапии. Колоректальный рак полностью утратил передачу сигналов от АТМ на основе анализа IHC. Была утрата MLH1 и PMS2, а также слабое гетерогенное окрашивание MSH2 и MSH6 при иммуногистохимическом анализе. Целенаправленное и охватывающее весь экзом секвенирование следующего поколения (NGS) выявило соматическую мутацию усечения в MLH1 в положении p.Lys33*/c.97A>T, которая, вероятно, вносит вклад в микросателлитную нестабильность опухоли (MSI). Соматические мутации в генах PTEN и CTNNB1 были также обнаружены при NGS. Субъект остается в исследовании с продолжающейся полной ответной реакцией RECIST, которая длится более 28 месяцев. Рентгенограммы левого общего подвздошного лимфатического узла до лечения (т.е. на исходном уровне) и через 15 месяцев лечения показаны на фиг. 4.

До лечения соединением А-2 субъект получил 4 линии лечения. Первая линия лечения представляла собой фолиновую кислоту, фторурацил, иринотекан и цетуксимаб, что привело к частичной ответной реакции RECIST. Вторая линия лечения представляла собой фолиновую кислоту, фторурацил, оксалиплатин и авастин, что привело к частичной ответной реакции RECIST. Третья линия лечения представляла собой фторурацил и авастин, что привело к прогрессированию RECIST. Четвертая линия лечения представляла собой капецитабин и митомицин, что привело к прогрессированию RECIST.

Ответная реакция опухоли и продолжительность выживаемости без прогрессирования для нескольких типов рака показаны на фиг. 12 и 13, соответственно.

Пример 5: Испытание фазы I наилучшего в своем классе ингибитора ATR (атаксии-телеангиэктазии-мутированной и Rad3-родственной протеинкиназы) в виде соединения формулы A-2 в комбинации с карбоплатином (CP) на пациентах с запущенным раком с предварительным доказательством модуляции мишени и противоопухолевой активности.

В этом примере далее описывается испытание фазы I увеличения дозы соединения формулы A-2 (соединение A-2) в комбинации с карбоплатином в примере 3.

В исследование было включено 19 пациентов. Демографические показатели и характеристики на исходном уровне для субъектов представлены в таблице 1.

Таблица 3. Демографические показатели и характеристики на исходном уровне для субъектов

Характеристики на исходном уровне	Часть B (N=19)
Возраст, среднее значение (среднее отклонение), лет	64,3 (8,7)
Пол, n(%) Мужской Женский	7 (36,8) 12 (63,2)
Раса n(%) Европеоидная Негроидная или афроамериканская Монголоидная Другая	18 (94,7) 0 0 1 (5,3)
Общее состояние по шкале ECOG на исходном уровне, n(%) 0 1	7 (36,8) 12 (63,2)
Первичная злокачественность, n(%) NSCLC Рак молочной железы Рак яичника Колоректальный рак Другие	1 (5,3) 1 (5,3) 2 (10,5) 8 (42,1) 7 (36,8)

15 субъектов подвергались трехнедельному циклу лечения карбоплатином в день 1, соединением А-2 в день 2, через 24 часа после лечения карбоплатином, и соединением А-2 в день 9. Увеличение дозы и ограничивающие дозу токсичности представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Увеличение дозы при комбинированной терапии с использованием соединения А-2.

Группа	Доза А-2 (мг/м²)	Доза карбоплатина (AUC)	Количество субъектов (включенных/поддающихся оценке DLT)	DLT
1	240	5 мг/мл⋅мин	3/3	1 (фебрильная нейтропения)
2	120	5 мг/мл⋅мин	3/3	1 (резкая гиперчувствительность)
3	120	4 мг/мл⋅мин	3/3	0
4	90	5 мг/мл⋅мин	10/10	1 (фебрильная нейтропения

Неблагоприятные события представлены в таблицах 5A-5B и включают нейтропению и тромбоцитопению, которые, как полагают, являются результатом механизма действия ATR при введении в комбинации с повреждающим ДНК средством.

Таблица 5A. Связанные с лечением неблагоприятные события в случае комбинированной терапии

A-2 (мг/м²)+Карбоплатин (AUC, мг/мл•мин)	240+AUC5 (N=3)		120+AUC5 (N=3)		120+AUC4 (N=3)		90+AUC5 (N=6)		Всего (N=15)
Неблагоприятное событие	≥3	Все	≥3	Все	≥3	Все	≥3	Все	≥3	Все
Анемия	0	3	0	2	0	1	0	3	0	9
Нейтропения	2	3	1	2	0	0	1	2	4	7
Тромбоцитопения	1	3	0	1	0	1	0	2	1	7
Тошнота	0	3	0	2	0	1	0	1	0	7
Усталость	0	2	0	1	0	0	0	3	0	6
Прилив крови к лицу	0	1	1	1	0	1	0	0	1	3
Рвота	0	2	0	0	0	0	0	0	0	2
Алопеция	0	0	0	0	0	0	0	2	0	2
Головная боль	0	2	0	0	0	0	0	0	0	2
Невропатия периферическая	0	2	0	0	0	0	0	0	0	2
Гипертония	1	1	0	0	0	0	0	0	1	1
Инфекция дыхательных путей	1	1	0	0	0	0	0	0	1	1

Таблица 5В. Связанные с лечением неблагоприятные события в случае комбинированной терапии

A-2 (мг/м²)+Карбоплатин (AUC)	240+5 (N=3)			120+5 (N=3)		120 +4 (N=3)		90 +5 (N=10)		Всего (N=19)
Событие		n(%)		n(%)		n(%)		n(%)		n(%)
Событие		Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени	Степень ≥3	Все степени
Любое событие	2 (66,7)		3 (100)	2 (66,7)	3 (100)	0	2 (66,7)	1 (10,0)	9 (90,0)	5 (26,3)	17 (89,5)
Анемия	0		3 (100)	0	2 (66,7)	0	1 (33,3)	0	4 (40,0)	0	10 (52,6)
Нейтропения	2 (66,7)		3 (100)	1 (33,3)	2 (66,7)	0	0	1 (10,0)	3 (30,0)	4 (21,1)	8 (42,1)
Тошнота	0		3 (100)	0	2 (66,7)	0	1 (33,3)	0	3 (30,0)	0	9 (47,4)
Тромбоци-топения	0		3 (100)	0	1 (33,3)	0	1 (33,3)	0	2 (20,0)	1 (5,3)	7 (36,8)
Усталость	0		2 (66,7)	0	1 (33,3)	0	0	0	4 (40,0)	0	7 (36,8)
Зуд	0		1 (33,3)	0	0	0	1 (33,3)	0	1 (10,0)	0	3 (15,8)
Прилив крови к лицу	0		1 (33,3)	0	0	0	1 (33,3)	0	1 (10,0)	0	3 (15,8)
Рвота	0		2 (66,7)	0	0	0	0	0	0	0	2 (10, 5)
Эритема в месте инфузии	0		1 (33,3)	0	1 (33,3)	0	0	0	0	0	2 (10,5)
Алопеция	0		0	0	0	0	0	0	2 (20,0)	0	2 (10,5)
Головная боль	0		2 (66,7)	0	0	0	0	0	0	0	2 (10,5)
Невропатия перифери-ческая	0		2 (66,7)	0	0	0	0	0	0	0	2 (10, 5)
Гиперчувстви-тельность	0		1 (33,3)	1 (33, 3)	1 (33,3)	0	0	0	0	1 (5,3)	2 (10,5)
Связанная с инфузией реакция	0		0	0	1 (33,3)	0	0	0	1 (10,0)	0	2 (10,5)

Профили концентрации соединения A-2 в плазме в зависимости от времени были схожими в случае монотерапии и в случае комбинации с карбоплатином, как показано на фиг. 5А и фиг. 5В, соответственно. Это свидетельствует об отсутствии взаимодействия соединения А-2 с карбоплатином. Кроме того, экспозиция (AUC_inf и C_max) увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Период полувыведения в конечной фазе (t_1/2) составлял приблизительно 16 часов.

Как отмечено в примере 3, фосфорилированный Chk1 использовали в качестве биомаркера в парных биопсиях опухоли трех субъектов для определения эффективности комбинированной терапии. Первая биопсия опухоли была сделана в день 2, за два часа до введения соединения А-2, а вторая биопсия опухоли была сделана через два часа после введения соединения А-2. Количество pChk1 в ядрах раковых клеток/мм² опухоли в первой биопсии задавали равным 100% и использовали для нормализации количества во второй биопсии. Как показано на фиг. 6, субъекту 1 назначали 5 мг/мл⋅мин карбоплатина в качестве целевой AUC и 120 мг/м² соединения А-2, и у него наблюдалось снижение pChk1 на 94%. Субъектам 2 и 3 назначали 5 мг/мл⋅мин карбоплатина в качестве целевой AUC и 90 мг/м² соединения А-2, и у него наблюдалось снижение pChk1 на 73%.

Как отмечалось в примере 3, у субъекта с не поддающимся лечению соединениями на основе платины и антиметаболитами метастатическим, высокой степени злокачественности серозным раком яичников, характеризующимся мутацией Q111Nfs*5 gBRCA1 и вредной соматической миссенс-мутацией Y22°C TP53, с поражением брюшной полости, печени и лимфатических узлов, наблюдалась частичная ответная реакция RECIST после комбинированного лечения с использованием: 5 мг/мл⋅мин карбоплатина в качестве целевой AUC в день 1 и 90 мг/м² соединения А-2 в день 2, через 24 часа после лечения карбоплатином и 90 мг/м² соединения А-2 в день 9. Субъект остается в исследовании с продолжающейся частичной ответной реакцией RECIST, которая длится более 6 месяцев. Рентгенограммы поражения в левой части брюшной полости до лечения (т.е. на исходном уровне) и после 5 месяцев лечения показаны на фиг. 7.

Перед лечением соединением А-2 субъект был подвергнут циторедуктивной операции до получения 7 линий лечения. Седьмая линия лечения представляла собой карбоплатин и гемцитабин, что привело к прогрессированию заболевания через 3 цикла. Другие линии лечения включали монотерапию с использованием талазопариба (BMN 673, Biomarin Pharmaceuticals), которая привела к прогрессированию заболевания через 10 месяцев; олапариб (AstraZeneca) и ингибитор АКТ AZD5363 (AstraZeneca), что привело к прогрессированию заболевания через 5 месяцев; и ингибитор αFR, что привело к прогрессированию заболевания через 5 месяцев.

Ответная реакция опухоли и продолжительность выживаемости без прогрессирования для нескольких типов рака представлены на фиг. 14 и 15, соответственно.

Ответная реакция опухоли у субъектов 1, 2 и 3, продемонстрированная на фиг. 6, приведена ниже:

Лечение	Соединение A-2 120 мг/м²+карбоплатин AUC=5 мг/мл⋅мин	Соединение A-2 90 мг/м²+карбоплатин AUC=5 мг/мл⋅мин
Опухоль	Яичника (субъект 1)	Яичника (субъект 2)	Молочной железы (субъект 3)
PFS (выживаемость без прогрессирования) (дни)	175	176	67
Ответная реакция	SD (стабилизация заболевания)	PR (частичная ответная реакция)	SD (стабилизация заболевания)

Пример 6: Испытание фазы I наилучшего в своем классе ингибитора ATR (атаксии-телеангиэктазии-мутированной и Rad3-родственной протеинкиназы) в виде соединения формулы A-2 в качестве монотерапии или в комбинации с карбоплатином (CP) на пациентах с запущенным раком

ATR опосредует путь репарации ДНК с помощью гомологичной рекомбинации и клеточную реакцию на репликационный стресс. Соединение формулы A-2 (соединение A-2) является сильным, селективным ингибитором ATR, который увеличивал ингибирование ATR вместе с цитотоксической химиотерапией и ингибировал ATR в линиях опухолевых клеток с нарушениями пути репарации ДНК. Фармакокинетику (PK), фармакодинамику (PD), переносимость и эффективность соединения формулы А-2±СР оценивали в исследовании увеличения дозы фазы I.

Пациенты с запущенными солидными твердыми опухолями, измеряемыми с помощью RECIST 1.1, были зачислены в 2 части. В части А, группы из одного пациента получали соединение формулы А-2 один раз в неделю в 21-дневных циклах, при этом группы увеличения дозы 3+3 внедряли, если возникали связанные с лекарственными средствами неблагоприятные события (АЕ) ≥2 степени. В части B, группы пациентов 3+3 получали CP в день 1+соединение формулы A-2 в дни 2 и 9 каждого 21-дневного цикла. Если после 1 цикла не возникало никаких ограничивающих дозу токсичностей (DLT), разрешалось увеличение дозы в новой группе. Если сообщалось о DLT, группу расширяли с включением 3 дополнительных пациентов, при этом последующее увеличение дозы разрешалось, если не возникало никаких дальнейших DLT. Парные биопсии до и после лечения от отдельных пациентов в части В оценивали на уровни pCHK1 с помощью иммуногистохимического анализа. Модели, основанные на преклинических и клинических данных, использовались для имитации гематологических токсичностей и ингибирования pCHK1 для пациентов, подвернутых лечению соединением формулы A-2 и CP.

Двадцать шесть (26) пациентов (10 мужчин и 16 женщин) с медианой возраста=68 лет (диапазон 49-76 лет) в А и 65 лет (диапазон 49-74 лет) в B, с общим состоянием по шкале ECOG (Восточной объединенной группы онкологов) 0/1: 9/17 были подвергнуты лечению в соответствии с вышеуказанными протоколами, используя уровни дозы (DL), представленные в таблице ниже.

Уровни дозы (DL) были следующими:

Уровень дозы	Доза соединения формулы A-2 (мг/м²)	Доза СР (AUC, мг/мл⋅мин)	Количество подвергнутых лечению пациентов
А1	60	-	1
А2	120	-	2
А3	240	-	1
А4	480	-	7
В1	240	5	3
В2	120	5	3
В3	120	4	3
В4	90	5	6

Никаких DLT не возникало в части A. В части B, DLT были: нейтропения степени 3/4 (у 2 пациентов на уровнях доз B1 и B2) и гиперчувствительность степени 3 (у 1 пациента на уровне дозы B2). Относящиеся к степени 3/4 АЕ возникли у 5 пациентов в части B на всех различных уровнях доз, в то время как в части A их не было. Наилучшими ответными реакциями были полная ответная реакция (CR (n=1)) в части A и частичная ответная реакция (PR (n=1)) в части B. Фармакокинетика (PK) для соединения формулы A-2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с CP была пропорциональна дозе. Исходя из вышеприведенных данных, рекомендуемые дозы фазы II были установлены на уровнях доз A4 и B4, при этом моделирование прогнозировало ингибирования pCHK1 на 73% и составляющую 5% и <1% вероятность нейтропении и тромбоцитопении степени 4, соответственно, на уровне дозы B4. Экспозиции соединений формулы A-2 на B4 также приводили к регрессии опухоли в преклинических моделях.

Пример 7: Испытание фазы I наилучшего в своем классе ингибитора ATR (атаксии-телеангиэктазии-мутированной и Rad3-родственной протеинкиназы) в виде соединения формулы A-2 в комбинации с цисплатином (CIS) на пациентах с запущенными солидными опухолями

В этом примере пациенты получали внутривенно соединение формулы A-2 (соединение A-2) в комбинации с цисплатином, используя схему увеличения дозы 3+3. Цисплатин вводили в день 1, а соединение формулы A-2 вводили в дни 2 и 9 в 21-дневном цикле. Лечению были подвергнуты двадцать восемь (28) пациентов (12 мужчин и 16 женщин) с медианной возраста=62,5 года (диапазон 28-79 лет), с общим состоянием по шкале ECOG (Восточной объединенной группы онкологов) 0-1. Первичными опухолями были рак молочной железы (n=4), колоректальный рак (n=3), рак яичника (n=3), рак поджелудочной железой (n=2), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) (n=1) и другие типы рака (n=15). В следующей таблице описаны уровни доз (DL) и различные параметры для различных групп лечения.

Уровни доз были следующими:

Группа	Доза соединения формулы A-2 (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)	Количество подвергнутых лечению пациентов/Количество пациентов, поддающихся оценке DLT (ограничивающих дозу токсичностей)	Количество DLT
1	90	40	3/3
2	140	40	4/3
3	210	40	4/4
4	210	60	10/10	1 (повышенная ALT степени 3)
5	140	75	7/6	1 (гиперчувствительность к лекарственному средству степени 3)

У 11 пациентов возникли не являющиеся DLT неблагоприятные события, связанные с лечением, степени 3-4, включающие тошноту, цитопению, гипотонию, гипоальбуминемию, гипокалиемию, повышенные функциональные тесты печени (LFT) и гиперчувствительность к лекарственным средствам. Максимальная допустимая доза комбинации не была достигнута. Однако увеличение дозы соединения А-2 было остановлено, поскольку фармакокинетические (РК) экспозиции соединения А-2 на уровне дозы 140 мг/м² превышали экспозиции, ранее продемонстрированные в преклинических моделях, которые приводили к энергичному вовлечению мишени и регрессии опухоли в комбинации с цисплатином. Не было эффекта цисплазина на фармакокинетику соединения А-2. Период полувыведения в конечной фазе соединения A-2 составлял приблизительно 6 часов, и РК соединения A-2 была пропорциональна дозе во всех ее диапазонах. Частичная ответная реакция RECIST наблюдалась у 3 резистентных к соединениям на основе платины/не поддающихся лечению ими пациентов (с мезотелиомой, раком яичника и трижды негативным раком молочной железы), получавших соединение А-2 в дозе 140 мг/м². Исходя из вышеприведенных данных, рекомендуемая доза фазы II для соединения А-2 составляет 140 мг/м², а цисплатина - 75 мг/м², при этом противоопухолевые ответные реакции RECIST наблюдаются у не поддающихся лечению соединениями на основе платины пациентов.

Ответная реакция опухоли представлена на фиг. 8, на которой изображены максимальные процентные изменения диаметре опухоли-мишени от исходного уровня. Продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) при различных типах рака показана на фиг. 9.

Как показано на фиг. 10, частичная ответная реакция в области-мишени наблюдалась у субъекта с раком яичника, характеризующимся гаметной мутацией BRCA2 (W2626Q), когда пациент получал CIS 75 мг/м² в день 1 и соединение А-2 140 мг/м² в дни 2 и 9 в цикле 1 и CIS 60 мг/м² в цикле 2 из-за АЕ. До лечения соединением А-2 субъект получал следующие виды лечения:

(i) циторедуктивную операцию и паклитаксел с карбоплатином;

(ii) карбоплатин и доксорубицин: устойчивость к соединениям на основе платины;

(iii) паклитаксел и бевацизумаб; и

(iv) олапариб: отсутствие ответной реакции.

Как показано на фиг. 11, частичная ответная реакция в области-мишени наблюдалась у субъекта с трижды негативным раком молочной железы, характеризующимся мутациями в TP53 (R213*) и RB1 (делецией экзонов 25-26), когда пациент получал CIS 75 мг/м² в день 1 и соединение А-2 140 мг/м² в дни 2 и 9 в цикле 1. Новые метастазы в головной мозг и заболевание мозговых оболочек были обнаружены после завершения цикла 4, но никакие последующие изображения головного мозга здесь не представлены, поскольку получение изображения головного мозга не осуществлялось на исходном уровне. До лечения соединением А-2 субъект получил следующие виды лечения:

(i) мастэктомию; доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел; и облучение: прогрессирование заболевания (PD) через 17 месяцев;

(ii) повторное удаление; гемцитабин и цисплатин: PD через 3 месяца; и

(iii) определенный агент исследования: PD через 6 недель.

Пример 8: Испытание фазы I наилучшего в своем классе ингибитора ATR (атаксии-телеангиэктазии-мутированной и Rad3-родственной протеинкиназы) в виде соединения формулы A-2 в комбинации с гемцитабином (gem) на пациентах с запущенными солидными опухолями

В этом примере пациенты с запущенными солидными опухолями, измеряемыми с помощью RECIST 1.1, получали внутривенно (IV) соединение формулы A-2 (соединение A-2) в комбинации с гемцитабином по схеме увеличения доз 3+3. Гемцитабин вводили в дни 1 и 8, а соединение А-2 в дни 2 и 9 каждого 21-дневного цикла. Увеличение дозы разрешалось, если не сообщалось об ограничивающих дозу токсичностях (DLT) в данном цикле лечения. Лечению подвергались пятьдесят (50) пациентов (28 мужчин и 22 женщины) с медианной возраста=62 года (диапазон 28-79 лет), с общим состоянием по шкале ECOG (Восточной объединенной группы онкологов) 0/1: 15/35. Первичные опухоли включали немелкоклеточный рак легкого (NSCLC, n=6), рак поджелудочной железы (n=2), рак молочной железы (n=4), колоректальный рак (n=15), рак головы и шеи (n=1) и другие/пропущенные типы рака (n=22). В следующей таблице описаны уровни доз (DL) и различные параметры для различных групп лечения.

Уровни доз (DL) были следующими:

Уровень доз	Доза соединения формулы A-2 (мг/м²)	Доза гемцитабина (мг/м²)	Количество подвергнутых лечению пациентов
1	18	875	3
2	36	875	3
3	60	875	4
4	72	875	7
5	90	500	6
6	140	500	8
7	210	500	3
8	210	750	3
9	210	875	7
10	210	1000	6

Связанные с лечением неблагоприятные события (АЕ) степени 3/4 возникли у 25 пациентов. DLT возникли у 4 пациентов: у 2 пациентов на DL4 (тромбоцитопения степени 3, повышенный уровень ALT степени 3 и усталость); у 1 пациента на DL5 (повышенный уровень AST степени 3); у 1 пациента на DL6 (повышенный уровень AST, ALT степени 3 и повышенный уровень ALP степени 2). Максимальная допустимая доза не была достигнута, но увеличение дозы было остановлено на DL10 на основании рекомендации исследователя. Экспозиция соединения A-2 была относительно линейной на основе C_max и AUC_0-∞, при этом период полувыведения в конечной фазе составлял приблизительно 6 часов на всех DL. Никакой кумулятивной токсичности не наблюдалось. Лучшей общей ответной реакцией была частичная ответная реакция (PR) у 4 пациентов. Основными опухолями у этих четырех пациентов были рак молочной железы, рак головы и шеи, NSCLC и карцинома неизвестного первичного происхождения. Пациент с раком молочной железы на DL8 достиг PR при 1-ой оценке, и этот пациент остается в исследовании >133 дней. У двух (2) пациентов отмечались длительные ответные реакции в виде стабилизации заболевания (SD). Ответные реакции опухоли и продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) показаны на фиг. 16 и 17, соответственно. Для многих пациентов продолжительность PFS превышала составляющий 12-недель основной конечный показатель. Медиана PFS составляла 8,3 недель у пациентов, подвергнутых лечению в дозах соединения А-2 <90 мг/м² в комбинации с гемцитабином 875 мг/м². Медиана PFS составляла 29,3 недели у пациентов, получавших дозы соединения А-2≥90 мг/м² в комбинации с гемцитабином 500 мг/м². Отмечалась выживаемость без прогрессирования (PFS) в 415 дней у 1 пациента с раком почек (папиллярной карциномой) и >191 день (у пациента с GIST). Исходя из вышеприведенных данных, рекомендуемые дозы фазы II для соединения А-2 составляют 210 мг/м², а для гемцитабина - 1000 мг/м².

Вывод: соединение А-2 хорошо переносится в виде монотерапии и в комбинации с СР, CIS или gem с предварительным подтверждением модуляции мишени и противоопухолевой активности. Соединение А-2 будет дополнительно изучено в ранних исследованиях фазы II; на множестве типов опухолей, включающих трижды негативный рак молочной железы и немелкоклеточный рак легкого; и на пациентах с аберрациями DDR.

Пример 9: Исследование фазы I увеличения дозы наилучшего в своем классе ингибитора ATR (атаксии-телеангиэктазии-мутированной и Rad3-родственной протеинкиназы) в виде соединения формулы A-2 в комбинации с гемцитабином (gem) и цисплатином (CP) на пациентах с запущенными солидными опухолями

В этом примере пациенты с запущенными солидными опухолями получали внутривенно (IV) соединение формулы A-2 (соединение A-2) в комбинации с гемцитабином и цисплатином по схеме увеличения доз 3+3. Соединению А-2 вводили в дни 2, 9 и 16 каждые 3 недели; гемцитабин вводили в дни 1 и 8 каждые 3 недели, а цисплатин вводили в день 1 каждые 3 недели. В следующей таблице описаны уровни доз (DL) и различные параметры для различных групп лечения. Ответная реакция опухоли показана на фиг. 16.

Группа	Доза А-2 (мг/м²)	Доза гемцитабина (мг/м²)	Доза цисплатина (мг/м²)	Количество субъектов, подвергнутых лечению/поддающихся оценке DLT	Количество пациентов с DLT (DLT)
11	90	875	60	6/6	1 (тромбоцитопения/нейтропения)
12	120	875	60	2/2	2 (фебрильная нейтропения/тромбоцитопения, гипоксия/нейтропения)

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Хотя был описан ряд вариантов осуществления этого изобретения, очевидно, что основные примеры авторов настоящего изобретения могут быть изменены для предоставления других вариантов осуществления, в которых используются соединения, способы и процессы этого изобретения. Поэтому будет понятно, что объем этого изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены здесь в качестве примера.

Claims

1. Применение соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу, для лечения пролиферативного нарушения у субъекта, при этом указанное применение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12 - приблизительно 36 часов введение субъекту указанного соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу,

где указанное повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующий агент, выбираемый из группы, состоящей из цисплатина и карбоплатина; и

где указанное соединение, которое ингибирует АТР, представлено Формулой A-2:

A-2,

или его фармацевтически приемлемой солью, причем указанным пролиферативным нарушением является рак, где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки и рака яичника.

2. Применение по п.1, причем указанным пролиферативным нарушением является рак, выбранный из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого и трижды негативного рака молочной железы.

3. Применение по п.1, причем указанное пролиферативное нарушение характеризуется одним или более нарушений в пути передачи сигналов от ATM.

4. Применение по п.1, причем соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 18 - приблизительно 36 часов после введения повреждающего ДНК средства.

5. Применение по п.1, причем соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 20 - приблизительно 28 часов после введения повреждающего ДНК средства.

6. Применение по п.1, причем соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 24 часа после введения повреждающего ДНК средства.

7. Применение соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу, для лечения пролиферативного нарушения у субъекта, при этом указанное применение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, карбоплатина и спустя приблизительно 12 - приблизительно 24 часа введение субъекту указанного соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, где указанное соединение, которое ингибирует АТР, представлено Формулой A-2:

A-2,

или его фармацевтически приемлемой солью,

причем указанным пролиферативным нарушением является рак, где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки и рака яичника.

8. Применение соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, для лечения пролиферативного нарушения у субъекта, при этом указанное применение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, платинирующего агента в день 1 и спустя приблизительно 12 - приблизительно 36 часов введение субъекту первой дозы указанного соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу; и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы указанного соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, в день 9;

где платинирующий агент выбирают из группы, состоящей из цисплатина и карбоплатина; и

A-2,

или его фармацевтически приемлемой солью, и

9. Применение по п.7 или 8, причем рак характеризуется нарушением в каскаде передачи сигналов от ATM.

10. Применение по п.7 или 8, причем рак характеризуется дефектом в TP53.

11. Применение по п.7 или 8, причем карбоплатин вводят в день 1, а соединение, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, вводят в день 2.

12. Применения по п.7 или 8, причем соединение, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, вводят в день 2.

13. Применение по любому из пп.8-12, причем соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 18 - приблизительно 36 часов после введения повреждающего ДНК средства.

14. Применение по любому из пп.8-12, причем соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 20 - приблизительно 28 часов после введения повреждающего ДНК средства.

15. Применение по любому из пп.8-12, причем соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 24 часа после введения повреждающего ДНК средства.

16. Применение соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, для лечения пролиферативного нарушения у субъекта, при этом указанное применение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12 - приблизительно 36 часов введение субъекту первой дозы указанного соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу; и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы указанного соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, через приблизительно 6 - приблизительно 9 дней после введения первой дозы соединения;

A-2,

17. Применение по п.16, причем повреждающее ДНК средство вводят в день 1.

18. Применение по п.16 или 17, причем первую дозу вводят в день 2.

19. Применение по любому из пп.16-18, причем вторую дозу вводят в день 9.

20. Применение соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, при лечении пролиферативного нарушения у субъекта, при этом указанное применение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, платинирующего агента и спустя приблизительно 12 - приблизительно 36 часов введение субъекту указанного соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, причем субъект является не поддающимся лечению платинирующим агентом или резистентным к лечению таким агентом; причем платинирующий агент выбирают из группы, состоящей из цисплатина и карбоплатина; и

A-2,

21. Применение по п.20, причем рак характеризуется нарушением в каскаде передачи сигналов от ATM.

22. Применение по п.21, причем рак характеризуется дефектом в TP53.

23. Применение по п.22, причем раком является рак яичника.

24. Применение соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, при лечении пролиферативного нарушения у субъекта, при этом указанное применение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства, и спустя приблизительно 12 - приблизительно 48 часов введение субъекту первой дозы указанного соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу;

и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы соединения, которое ингибирует ATР-протеинкиназу, через по крайней мере приблизительно 6 дней после введения первой дозы этого соединения;

A-2,