JP4026876B2 - 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4026876B2 JP4026876B2 JP23558496A JP23558496A JP4026876B2 JP 4026876 B2 JP4026876 B2 JP 4026876B2 JP 23558496 A JP23558496 A JP 23558496A JP 23558496 A JP23558496 A JP 23558496A JP 4026876 B2 JP4026876 B2 JP 4026876B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl group
- formula
- carbon atoms
- mol
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CC(C)(C)CC(C)(C)C1NC(C(*)NC(c(cc2)ccc2OCCCC(N=O)O)=C2)N2C1=O Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1NC(C(*)NC(c(cc2)ccc2OCCCC(N=O)O)=C2)N2C1=O 0.000 description 2
- XNWGWARGEMPUER-UHFFFAOYSA-N CC(C(N12)=O)=NC1=C(Cc1ccccc1)NCC2OCCCC(O)=O Chemical compound CC(C(N12)=O)=NC1=C(Cc1ccccc1)NCC2OCCCC(O)=O XNWGWARGEMPUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAUOTZRBFWYPK-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCCOc(cc1)ccc1-c(nc1Cc2ccccc2)cnc1N)=O Chemical compound CCOC(CCCOc(cc1)ccc1-c(nc1Cc2ccccc2)cnc1N)=O BLAUOTZRBFWYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、発光性を有する新規なシクロデキストリン誘導体、およびシクロデキストリンに発光性を付与する新規な発光性化合物に関する。さらに本発明は、上記シクロデキストリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シクロデキストリンはD(+)−グルコピラノース単位からなるα-1,4結合の環状オリゴ糖である。シクロデキストリンおよびその誘導体は、その環状構造に由来する空孔内の疎水的性質を有し、疎水的化合物に対する包接能を有する。そのため各産業分野での利用が盛んに行われている。例えば食品分野においてはフレーバーを持続させる食品添加剤として、また、製薬分野においては薬品の安定化、薬品の投与法の改善、薬品の吸収性の改善剤として、工学分野ではポリマー材料として、さまざまな利用が行われている。また、シクロデキストリンの物性を改変する目的で種々の修飾を施すことが行われてれている。
ところで、シクロデキストリンは種々の化合物を包接することが知られており、化学発光性を有する化合物についての包接についても報告がある〔例えば、Y.Toya: Nippon Nogeikagaku Kaishi, 66, 742-747(1992)〕。しかし、シクロデキストリン自身に発光性を付与したシクロデキストリン誘導体はこれまでに報告された例がない。化学発光性を有するシクロデキストリン誘導体は、工学分野での発光デバイスとしての利用が考えられ、例えば発光センサーへの利用がある。また、生物化学的には生体成分の分析等での利用が期待される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明の目的は、発光活性を有するシクロデキストリン誘導体及びこのような誘導体を合成するための中間体となる化学発光性を有する化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記式（Ｉ）又は（II）で表される化合物に関する。
【０００５】
【化３】
【０００６】
（式（Ｉ）中、Ｒ1 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基を表し、Ｒ2 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、式（II）中、Ｒ1 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは０から５の整数を表す。）
【０００７】
さらに本発明は、下記式（III)又は（IV）で表されるシクロデキストリン誘導体およびその塩に関する。
【０００８】
【化４】
【０００９】
（式（III)中、Ｒ1 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基を表し、Ｒ2 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、式（IV）中、Ｒ1 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは０から５の整数を表し、ｎは６、７または８の整数を表す。）
【００１０】
また本発明は、上記式（Ｉ）又は（II）で表される化合物またはその塩と、６−モノデオキシアミノシクロデキストリンとを脱水縮合することを特徴とする式（III)又は（IV）で表されるシクロデキストリン誘導体またはその塩の製造方法に関する。
【００１１】
【発明の実施の態様】
以下本発明について説明する。
式（Ｉ）及び（ II ）で表される化合物
式（Ｉ）及び（II）で表される化合物は、発光活性を有するシクロデキストリン誘導体を合成するための中間体となる化学発光性を有する化合物である。
式（Ｉ）中、Ｒ1 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。
Ｒ1 を表すアルコキシル基は、例えば、メトキシまたはエトキシである。Ｒ2 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。Ｒ2 を表す置換基を有するアルキル基は、例えば、ベンジルである。
式（II）中、Ｒ1 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。
Ｒ1 を表す置換基を有するアルキル基は、例えば、ベンジルである。ｍは０〜５の整数であるが、好ましくは、０〜２の整数である。
【００１２】
上記本発明の化合物の塩は、例えば、金属塩または付加塩である。
式（I)又は（II）で表される化合物は、安定性を向上させるため塩を形成しても良く、金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他、アルミニウム等との金属塩を挙げることができる。また付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸との付加塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明の化合物より製造でき、或は相互に変換することができる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）で表される化合物は、式(V) に示される化合物を出発原料として合成できる。式(V) に示される化合物は、既知の方法（Kishi, Y.; Tanino, H.; Goto, T. Tetrahedron Lett., 1972, 2747-2748. ）で得られる。式(V) に示される化合物と２−ケトグルタル酸を、還元処理により、還元縮合させ、ジカルボン酸アミノピラジン誘導体を得る。次いでこのジカルボン酸アミノピラジン誘導体を酸性条件下、閉環脱水を行うことにより、式（Ｉ）で示されるイミダゾピラジノン誘導体を得ることができる。
【００１４】
【化５】
【００１５】
式（ II ）の化合物の合成
式（II）で表される化合物は、式(VI)に示される化合物を出発原料として合成できる。式（VI) に示される化合物は既知の方法（Kishi, Y.; Tanino, H.; Goto, T. Tetrahedron Lett., 1972, 2747-2748. ）で得られる。式(VI)に示される化合物を水素化ナトリウムを反応させた後、エチル−４−ブロモ−ｎ−ブチレートと反応させ、エチル−４−ブロモ−ｎ−ブチレートのブロモ原子を式（VI) の化合物のフェノールと置換させる。その後、酸性条件下、各種の２−ケト酸と反応させることにより式（II) で示されるイミダゾピラジノンカルボン酸体を得ることができる。
【００１６】
【化６】
【００１７】
式（ III) 及び式（ IV ）のシクロデキストリン誘導体
本発明において、シクロデキストリンとは、α−シクロデキストリン（n=6)、β−シクロデキストリン(n=7）、γ−シクロデキストリン(n=8）をいう。但し、式（III)及び式（IV）のシクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリンを構成するＤ(+)-グルコピラノース単位の６位のアミノ基と式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物とのアミド結合による製造されるものであるから、他の位置に反応に関与しないいずれの置換基が存在していても、合成上、支障はない。
【００１８】
（III)中、Ｒ1 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。Ｒ1 を表すアルコキシル基は、例えば、メトキシまたはエトキシである。Ｒ2 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。Ｒ2 を表す置換基を有するアルキル基は、例えば、ベンジルである。
式（IV）中、Ｒ1 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。
Ｒ1 を表す置換基を有するアルキル基は、例えば、ベンジルである。ｍは０〜５の整数であるが、好ましくは、０〜２の整数である。
【００１９】
シクロデキストリン誘導体の塩は、例えば、金属塩または付加塩である。
式（III)又は（IV）で表されるシクロデキストリン誘導体は、安定性を向上させるため塩を形成しても良く、金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他、アルミニウム等との金属塩を挙げることができる。また付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸との付加塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明のシクロデキストリン誘導体より製造でき、或は相互に変換することができる。
【００２０】
シクロデキストリン誘導体の製造法
前記式（I)又は(II)で示される化合物のカルボン酸部分と、既知の方法(例えばK.Hamasaki, H.Ikeda, A.Namura, A.Ueno, F.Toda, I.Suzuki, T.Osa, J.Am.Chem.Soc., 115, 5035-5040 (1993))で得られるα−６−モノデオキシアミノシクロデキストリン、β−６−モノデオキシアミノシクロデキストリン、またはγ−６−モノデオキシアミノシクロデキストリン等の６−モノデオキシアミノシクロデキストリンのアミン部分とを脱水縮合剤を用い、アミド結合させる。これにより、式（III)および(IV)で表される発光性のシクロデキストリン誘導体を得ることができる。アミンとカルボン酸との結合方法としては、ペプチド結合で繁用されている活性エステルとの縮合反応並びにイソシアネートまたはイソチオシアネート等との反応等が挙げられる。
得られた誘導体は、クロマトグラフィー、結晶化等の通常手段により精製することができる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
【００２２】
【化７】
【００２３】
アミノピラジン体１(4.00g, 0.0137mol)、2-ケトグルタル酸(4.00g, 0.0274mol)をエタノールに溶解し、5%-Pd-C(1.60g)を添加し、水素気流下55℃で５時間反応させた。セライト (細) でPd-Cを濾別し、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (3%メタノール／塩化メチレン) にて精製し、収率66% でジカルボン酸体２(3.82g) の黄色結晶を得た。
収率 66%
mp 166-167℃ (プリズム晶：メタノール、塩化メチレン）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 351 (10200), 286 (24530)
IR (KBr) 3400, 3050, 2900, 1725, 1700, 1610, 1570, 1500, 1445, 1380, 1290, 1255, 1220, 1185 cm-1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=1.90-2.30 (4H m CH2CH2), 3.83 (3H s CH3), 4.20 (2H s CH2) , 4.50-4.60 (1H m CHCH2), 6.97 (2H d ph), 7.18-7.40 (5H m ph), 7.81 (2H d ph), 8.30 (1H s CH)
SIMS m/z 422 [M+1]+
実施例２
【００２４】
【化８】
【００２５】
化合物２ (4.00g 0.00951mol) に、1,4-ジオキサン、10%HCl、水を加え 100℃に保ち３時間還流を行い、精製した結晶を濾別し、収率91% でカルボン酸体塩酸塩３ (3.85g)の黄色結晶を得た。
収率 91%
mp 154-156℃ (プリズム晶：1,4-ジオキサン、水）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 432 (9120), 351 (5440), 260 (24550)
IR (KBr) 2750, 2500, 1700, 1650, 1580, 1490, 1250, 1170 cm-1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=2.70-3.00 (4H m CH2CH2), 3.83 (3H s CH3), 4.56 (2H s CH2) , 7.05 (2H d 9 ph), 7.15-7.50 (5H m ph), 7.80 (2H d 9 ph), 8.36 (1H s CH)
SIMS m/z 404 [M-(HCl)+1] +
実施例３
【００２６】
【化９】
【００２７】
化合物３ (0.0500g 0.000114mol)に、NH2-αCyD (0.220g, 0.000227mol) 、縮合剤として1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.173g 0.000909mol)をフラスコに入れ液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気を行い０℃で14時間反応を行った。ピリジンを濃縮し、塩化メチレン／水で分液した後、水層を減圧濃縮し、HPLC (Chromatorex BUOOO5MT 100% H2O-100% CH3CN) によりシクロデキストリン誘導体４ (0.0395g)の黄色結晶を26% の収率で得た。
収率 26%
mp 158℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 405 (4300), 351 (4400), 265 (17500)
IR (KBr) 3400, 1640, 1505, 1250, 1155, 1080, 1030 cm-1
1H NMR (D2O)δ(J)=2.60-5.4 (42H m CyD CH2CH2, CH2), 3.90 (3H s OCH3), 7.13 (2H d 9 ph), 7.20-7.60 (5H m ph), 7.18 (2H d 9 ph), 8.10-8.20 (1H s br CH)
FABMS m/z 1357 [M+1] +
実施例４
【００２８】
【化１０】
【００２９】
化合物３ (0.0500g 0.000114mol)、NH2-βCyD (0.258g, 0.000227mol) 、縮合剤として1-エチル1 -3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.173g 0.000909mol)をフラスコに入れ液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気し０℃で12時間反応を行った。ピリジンを濃縮し、塩化メチレン／水で分液した後、水層を減圧濃縮し、HPLC (Chromatorex BUOOO5MT 5.0ml/min 100% H2O-100% CH3CN) によりシクロデキストリン誘導体５ (0.0271g)の黄色結晶を16% の収率で得た。
収率 16%
mp 191℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 403 (4300), 351 (4800), 267 (15500)
IR (KBr) 3400, 2950, 1640, 1510, 1250, 1155, 1080, 1030 cm -1
1H NMR (D2O with 1N TFA 10μl)δ(J)=2.50-5.30 (55H m CyD CH2CH2, CH2), 3.91 (3H s OCH3), 7.11 (2H d 9 ph), 7.30-7.60 (5H m ph), 7.79 (2H d 9 ph), 8.20 (1H CH)
FABMS m/z 1519
実施例５
【００３０】
【化１１】
【００３１】
化合物６(5.00g, 0.0248mol)および2-ケトグルタル酸(7.26g, 0.0496mol)をエタノール100ml に懸濁しPd-C(2.00g) を加え、水素気流下、60℃で５時間反応を行った。セライト (細) でPd-Cを濾別し濃縮後、メタノールより結晶化を行い、30% の収率でジカルボン酸体７(2.45g) のレモン色結晶を得た。
収率 30%
mp 190-191℃ (プリズム晶：メタノール、酢酸エチル）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 354 (7580), 285 (26710)
IR (KBr) 3400, 3050, 1740, 1600, 1500, 1280, 1260, 1160, 1030 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=1.80-2.70 (4H m CH2CH2), 3.77 (3H s CH3), 4.40-4.70 (1H m CHCH2) , 6.92 (2H d 9 ph), 7.81 (2H d 9 ph), 7.99 (1H d 9 ph), 8.30 (1H s CH)
SIMS m/z 332 [M+1]+
実施例６
【００３２】
【化１２】
【００３３】
化合物７(1.00g, 0.00302mol) をテトラヒドロフラン(60.00ml) に溶解し、1N無水酢酸テトラヒドロフラン溶液(4.52ml, 0.00453mol)を添加し室温で３日間反応させた。析出した結晶を濾収し収率30% でカルボン酸体８(0.281g)の黄色結晶を得た。
収率 30%
mp 213℃ (decomp.) (プリズム晶：無水酢酸、テトラヒドロフラン)
UV（MeOH) λ max nm (ε) 431 (6900), 356 (4810), 264 (18800)
IR (KBr) 3400, 3050, 2700, 1590, 1610, 1560, 1510, 1440, 1400, 1320, 1280, 1260, 1245, 1130 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=2.83 (2H t 8 CH2), 3.12 (2H t 8 CH2), 3.87 (3H s OCH3), 7.07 (2H d 9 ph), 7.62 (2H d 8 ph), 7.83 (1H s CH), 7.80-8.00 (1H m CH)
SIMS m/z 314 [M+1]+
実施例７
【００３４】
【化１３】
【００３５】
化合物８ (0.0500g 0.000159mol)、NH2-βCyD (0.362g, 0.000319mol) 、縮合剤として1-エチル1 -3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.245g 0.001281mol)をフラスコに入れ、液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気し室温で１時間反応を行った。水に溶解し、残渣を0.2 μm のメンブレンフィルターで濾別し、濾液を濃縮後、HPLCカラムクロマトグラフィー(Chromatorex ODS BU0005MT, 5.0ml/min 10%CH3CN/H2O)に供し分離した。黄色結晶のシクロデキストリン誘導体９(0.0460g) を48% の収率で得た。
収率 48%
mp 175℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 418 (2700), 340 (5200), 268 (14100)
IR (KBr) 3400, 2900, 1640, 1155, 1080, 1030 cm -1
1H NMR (D2O with 1N TFA 10μl)δ(J)=2.60-5.20 (56H m CyD CH2CH2CH3O), 7.26 (2H d 8 ph), 7.41 (1H s CH), 7.60 (2H d 9 ph), 8.05 (1H s CH)
FABMS m/z 1429 [M+1]+
実施例８
【００３６】
【化１４】
【００３７】
化合物１０(1.12g, 0.00403mol) をDMF(22.5ml) に溶解、氷冷し水素化ナトリウム(0.211g, 0.00598mol)を添加した。水素発生後エチル-4- ブロモ-n- ブチレート(0.870ml, 0.00605mol) を添加し室温で３時間反応させた。水中に反応溶液を添加し、不溶化したものをDMF に溶解し、塩化メチレン／水で分液した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢エチル：ヘキサン＝１：２）により精製を行い、酢酸エチルより結晶化した。収率53% でエチルエステル体１１(0.849g)の黄色結晶を得た。
収率 53%
mp 107-108℃ (プリズム晶：酢酸エチル）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 349 (10280), 280 (23010)
IR (KBr) 3350, 2950, 1720, 1620, 1510, 1450, 1520, 1380, 1280, 1250, 1220, 1190, 1020 cm -1
1H NMR (CDCl3)δ(J)=1.26 (3Ht 7CH3), 2.10-2.20 (2H m CH2CH2CH2), 2.54(2H t 7 O=CCH2CH2) , 4.06 (2H t 6 CH2CH2O), 4.10-4.30 (4H m phCH2, CH3CH2), 4.30-4.40 (2H br, NH2), 6.97 (2H d 9 ph), 7.20-7.40 (5H m ph), 7.86 (2H d 9 ph), 8.32 (1H s CH)
SIMS m/z 392 [M+1]+
実施例９
【００３８】
【化１５】
【００３９】
化合物１１(1.00g 0.00255mol)に、1,4-ジオキサン20mlに溶解し、水10ml, 1N塩酸(12.7ml, 0.0127mol) を加えた後、ピルビックアルデヒド(0.585ml, 0.00383mol) を添加した。 100℃で 2.5時間反応させた後、氷冷し、精製した結晶を濾別し、セレンテラジン類縁体塩酸塩１２(0.820g)の黄色結晶を71% の収率で得た。
収率 71%
mp 162℃ (decomp.)( プリズム晶：1,4-ジオキサン、水）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 429 (7660), 351 (5370), 262 (23140)
IR (KBr) 2800, 1710, 1660, 1600, 1580, 1500, 1260, 1160, 1040 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=2.30-2.60 (2H m CH2CH2CH2), 2.51 (3H s CH3), 4.06 (2H t 6 CH2CH2O) , 7.15-7.55(5H m ph), 7.85 (2H d 9 ph), 8.41 (1H s CH)
SIMS m/z 418 [M-(HCl)+1] +
実施例１０
【００４０】
【化１６】
【００４１】
化合物１２ (0.0500g 0.000110mol)、NH2-βCyD (0.250g, 0.000220mol) 、縮合剤として1-エチル1 -3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.169g 0.000881mol)をフラスコに入れ、液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気し室温で 3.5時間反応を行った。水に溶解し、残渣を 0.2μm のメンブレンフィルターで濾別し、濾液を濃縮後、HPLCカラムクロマトグラフィー(Chromatorex ODS BU0005MT, 5.0ml/min 16%CH3CN/H2O)に供し分離を行い黄色結晶のシクロデキストリン誘導体１３(0.0572g) を34% の収率で得た。
収率 34%
mp 185℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 340 (5100), 275 (12200)
IR (KBr) 3400, 2950, 1640, 1155, 1080, 1030 cm -1
FABMS m/z 1533
実施例１１
【００４２】
【化１７】
【００４３】
化合物６ (2.50g 0.00124mol) 、ピリジニウムクロライド(12.5g, 0.0621mol)をフラスコに入れ、200 〜210 ℃に30分間保ち室温にもどとした後、水、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出を行った。飽和食塩水、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムで脱水、濃縮後、酢酸エチル、ヘキサンより結晶化した。赤茶色結晶のアミノ体１４(1.73g) を収率74% で得た。
収率 74%
mp 210-211℃ (プリズム晶：酢酸エチル、ヘキサン）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 352 (6040), 280 (20770)
IR (KBr) 3450, 3300, 3200, 1630, 1605, 1595, 1510, 1485, 1440, 1385, 1265, 1240 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=6.85(2H d 8 ph), 7.85 (2H d 8 ph), 7.95 (1H s CH), 8.24 (1H s CH)
実施例１２
【００４４】
【化１８】
【００４５】
化合物１４(1.00g, 0.00534mol) をDMF(20.0ml) に溶解、氷冷後、NaH(0.270g, 0.00694mol) エチル-4- ブロモ-n- ブチレート(1.91ml, 0.0134mol) を添加し、室温で12時間反応させた。塩化メチレン／水で分液し、脱水、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に供し収率72% で山吹色結晶のエチルエステル体１５(1.16g) を得た。
収率 72%
mp 96-97℃ (プリズム晶：酢酸エチル、ヘキサン）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 351 (7280), 281 (25230)
IR (KBr) 3400, 3200, 2800, 1720, 1640, 1500, 1460, 1420, 1380, 1240, 1200 cm -1
1H NMR (CDCl3)δ(J)=1.26 (3H t 7 CH3), 2.10-2.20 (2H m CH2CH2CH2), 2.53(2H t 7 O=CCH2CH2) , 4.05 (2H t 6 CH2Oph), 4.15 (2H q 7 CH3CH2), 4.40-4.70 (2H br, NH2), 6.96 (2H d 9 ph), 7.79 (2H d 8.5 ph), 8.03 (1H s CH), 8.39 (1H s CH)
SIMS m/z 302 [M+1]+
実施例１３
【００４６】
【化１９】
【００４７】
化合物１５(1.00g 0.00332mol)に、1,4-ジオキサン(20ml)、水(10ml)に溶解し、 5N 塩酸(6.64ml, 0.00332mol)、ピルビックアルデヒド(0.760ml, 0.00498mol) を添加し、100 ℃で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、水、アセトニトリルに溶解し、ODS カラムクロマトグラフィー(5-30% CH3CN/H2O) に供し、黄色結晶のカルボン酸体１６(0.368g)を収率34% で得た。
収率 34%
mp 205℃ (プリズム晶：メタノール）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 430 (4640), 355 (3300), 263 (12090)
IR (KBr) 3450, 2900, 1720, 1570, 1510, 1260, 1195, 1140 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=2.00-2.20 (2H m CH2CH2CH2), 2.44 (3H s CH3), 2.50 (2H t 7 O=CCH2) , 4.09 (2H t 6 CH2O), 7.08 (2H d 9 ph), 7.60-7.70(3H m ph, CH), 7.91(1H s CH)
SIMS m/z 328 [M+1]+
実施例１４
【００４８】
【化２０】
【００４９】
化合物１６ (0.0500g 0.000153mol)、NH2-βCyD (0.347g, 0.000305mol) 、縮合剤として1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.234g 0.001221mol)をフラスコに入れ液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気し室温で 3.5時間反応を行った。水に溶解し、残渣を 0.2μm のメンブレンフィルターで濾別し、濾液を濃縮後、HPLCカラムクロマトグラフィー(Chromatorex ODS BU0005MT, 5.0ml/min 7%CH3CN/H2O-10%CH3CH/H2O)に供し分離を行った。黄色結晶のシクロデキストリン誘導体１７(0.230g)を104%の収率で得た。
収率 104%
mp 205℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 396 (4000), 345 (6300), 273(16400)
IR (KBr) 3400, 2900, 1640, 1250, 1155, 1080, 1030 cm -1
1H NMR (D2O)δ(J)=2.05-4.80 (51H m CyD CH2CH2CH2, CH3), 4.80-5.60 (7H m anomeric), 7.17 (2H d 9 ph), 8.02 (2H d 9 ph), 8.21 (1H s CH), 8.73(1H s CH)
FABMS m/z 1443 [M+1]+
【００５０】
試験例１
実施例で合成したシクロデキストリン誘導体４及び５のリン酸緩衝液中及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での化学発光を測定した。結果を図１（リン酸緩衝液中）及び図２（ＤＭＦ中）に示す。尚、比較のため、下記の化合物２１及び２２の結果も併せて示した。尚、化学発光の測定は以下の要領で行った。
発光測定の操作
化学発光を測定する対象の化合物をメタノール、水あるいはメタノール−水の混合液に溶解し、５×10-4Ｍ濃度の溶液を調整する。この溶液20マイクロリットルを酸素飽和の1/30ＭｐＨ8.3 リン酸緩衝液（0.98ml）または酸素飽和のN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（0.98ml）に添加し、30℃下でアロカルミネッセンスリーダーBLR-3(アロカ社）を用い、発光量を経時的に測定した。なお、発光量は相対的値である。
【００５１】
【化２１】
【００５２】
試験例２
実施例で合成したシクロデキストリン誘導体１３のリン酸緩衝液中での化学発光を試験例１と同様にして測定した。結果を図３に示す。尚、比較のため、上記化合物２１の結果及びシクロデキストリン誘導体５の結果も併せて示した。
【００５３】
試験例３
実施例で合成したシクロデキストリン誘導体９及び１７のリン酸緩衝液中での化学発光を試験例１と同様にして測定した。結果を図４に示す。尚、比較のため、下記の化合物２３の結果も併せて示した。
【００５４】
【化２２】
【００５５】
シクロデキストリン誘導体５、９及び１７、並びに化合物２１及び２３の化学発光に関する各種特性を以下の表１にまとめる。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【発明の効果】
本発明によれば、新規な発光性のシクロデキストリン誘導体及びその合成中間体を提供できる。この発光性のシクロデキストリン誘導体は、これまでに無かった新しい性質のシクロデキストリン誘導体である。更に、本発明の発光性のシクロデキストリン誘導体は、工学、生物学、医学、化学等の多分野における利用が考えられ、産業及び学術面での多大な貢献が期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 シクロデキストリン誘導体４及び５のリン酸緩衝液中での化学発光の測定結果。
【図２】 シクロデキストリン誘導体４及び５のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での化学発光の測定結果。
【図３】 シクロデキストリン誘導体１３のリン酸緩衝液中での化学発光の測定結果。
【図４】 シクロデキストリン誘導体９及び１７のリン酸緩衝液中での化学発光の測定結果。
【発明の属する技術分野】
本発明は、発光性を有する新規なシクロデキストリン誘導体、およびシクロデキストリンに発光性を付与する新規な発光性化合物に関する。さらに本発明は、上記シクロデキストリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シクロデキストリンはD(+)−グルコピラノース単位からなるα-1,4結合の環状オリゴ糖である。シクロデキストリンおよびその誘導体は、その環状構造に由来する空孔内の疎水的性質を有し、疎水的化合物に対する包接能を有する。そのため各産業分野での利用が盛んに行われている。例えば食品分野においてはフレーバーを持続させる食品添加剤として、また、製薬分野においては薬品の安定化、薬品の投与法の改善、薬品の吸収性の改善剤として、工学分野ではポリマー材料として、さまざまな利用が行われている。また、シクロデキストリンの物性を改変する目的で種々の修飾を施すことが行われてれている。
ところで、シクロデキストリンは種々の化合物を包接することが知られており、化学発光性を有する化合物についての包接についても報告がある〔例えば、Y.Toya: Nippon Nogeikagaku Kaishi, 66, 742-747(1992)〕。しかし、シクロデキストリン自身に発光性を付与したシクロデキストリン誘導体はこれまでに報告された例がない。化学発光性を有するシクロデキストリン誘導体は、工学分野での発光デバイスとしての利用が考えられ、例えば発光センサーへの利用がある。また、生物化学的には生体成分の分析等での利用が期待される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明の目的は、発光活性を有するシクロデキストリン誘導体及びこのような誘導体を合成するための中間体となる化学発光性を有する化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記式（Ｉ）又は（II）で表される化合物に関する。
【０００５】
【化３】
（式（Ｉ）中、Ｒ1 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基を表し、Ｒ2 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、式（II）中、Ｒ1 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは０から５の整数を表す。）
【０００７】
さらに本発明は、下記式（III)又は（IV）で表されるシクロデキストリン誘導体およびその塩に関する。
【０００８】
【化４】
（式（III)中、Ｒ1 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基を表し、Ｒ2 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、式（IV）中、Ｒ1 は水素、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは０から５の整数を表し、ｎは６、７または８の整数を表す。）
【００１０】
また本発明は、上記式（Ｉ）又は（II）で表される化合物またはその塩と、６−モノデオキシアミノシクロデキストリンとを脱水縮合することを特徴とする式（III)又は（IV）で表されるシクロデキストリン誘導体またはその塩の製造方法に関する。
【００１１】
【発明の実施の態様】
以下本発明について説明する。
式（Ｉ）及び（ II ）で表される化合物
式（Ｉ）及び（II）で表される化合物は、発光活性を有するシクロデキストリン誘導体を合成するための中間体となる化学発光性を有する化合物である。
式（Ｉ）中、Ｒ1 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。
Ｒ1 を表すアルコキシル基は、例えば、メトキシまたはエトキシである。Ｒ2 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。Ｒ2 を表す置換基を有するアルキル基は、例えば、ベンジルである。
式（II）中、Ｒ1 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。
Ｒ1 を表す置換基を有するアルキル基は、例えば、ベンジルである。ｍは０〜５の整数であるが、好ましくは、０〜２の整数である。
【００１２】
上記本発明の化合物の塩は、例えば、金属塩または付加塩である。
式（I)又は（II）で表される化合物は、安定性を向上させるため塩を形成しても良く、金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他、アルミニウム等との金属塩を挙げることができる。また付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸との付加塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明の化合物より製造でき、或は相互に変換することができる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）で表される化合物は、式(V) に示される化合物を出発原料として合成できる。式(V) に示される化合物は、既知の方法（Kishi, Y.; Tanino, H.; Goto, T. Tetrahedron Lett., 1972, 2747-2748. ）で得られる。式(V) に示される化合物と２−ケトグルタル酸を、還元処理により、還元縮合させ、ジカルボン酸アミノピラジン誘導体を得る。次いでこのジカルボン酸アミノピラジン誘導体を酸性条件下、閉環脱水を行うことにより、式（Ｉ）で示されるイミダゾピラジノン誘導体を得ることができる。
【００１４】
【化５】
式（ II ）の化合物の合成
式（II）で表される化合物は、式(VI)に示される化合物を出発原料として合成できる。式（VI) に示される化合物は既知の方法（Kishi, Y.; Tanino, H.; Goto, T. Tetrahedron Lett., 1972, 2747-2748. ）で得られる。式(VI)に示される化合物を水素化ナトリウムを反応させた後、エチル−４−ブロモ−ｎ−ブチレートと反応させ、エチル−４−ブロモ−ｎ−ブチレートのブロモ原子を式（VI) の化合物のフェノールと置換させる。その後、酸性条件下、各種の２−ケト酸と反応させることにより式（II) で示されるイミダゾピラジノンカルボン酸体を得ることができる。
【００１６】
【化６】
式（ III) 及び式（ IV ）のシクロデキストリン誘導体
本発明において、シクロデキストリンとは、α−シクロデキストリン（n=6)、β−シクロデキストリン(n=7）、γ−シクロデキストリン(n=8）をいう。但し、式（III)及び式（IV）のシクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリンを構成するＤ(+)-グルコピラノース単位の６位のアミノ基と式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物とのアミド結合による製造されるものであるから、他の位置に反応に関与しないいずれの置換基が存在していても、合成上、支障はない。
【００１８】
（III)中、Ｒ1 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。Ｒ1 を表すアルコキシル基は、例えば、メトキシまたはエトキシである。Ｒ2 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。Ｒ2 を表す置換基を有するアルキル基は、例えば、ベンジルである。
式（IV）中、Ｒ1 を表すアルキル基は、例えば、メチルまたはエチルである。
Ｒ1 を表す置換基を有するアルキル基は、例えば、ベンジルである。ｍは０〜５の整数であるが、好ましくは、０〜２の整数である。
【００１９】
シクロデキストリン誘導体の塩は、例えば、金属塩または付加塩である。
式（III)又は（IV）で表されるシクロデキストリン誘導体は、安定性を向上させるため塩を形成しても良く、金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他、アルミニウム等との金属塩を挙げることができる。また付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸との付加塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明のシクロデキストリン誘導体より製造でき、或は相互に変換することができる。
【００２０】
シクロデキストリン誘導体の製造法
前記式（I)又は(II)で示される化合物のカルボン酸部分と、既知の方法(例えばK.Hamasaki, H.Ikeda, A.Namura, A.Ueno, F.Toda, I.Suzuki, T.Osa, J.Am.Chem.Soc., 115, 5035-5040 (1993))で得られるα−６−モノデオキシアミノシクロデキストリン、β−６−モノデオキシアミノシクロデキストリン、またはγ−６−モノデオキシアミノシクロデキストリン等の６−モノデオキシアミノシクロデキストリンのアミン部分とを脱水縮合剤を用い、アミド結合させる。これにより、式（III)および(IV)で表される発光性のシクロデキストリン誘導体を得ることができる。アミンとカルボン酸との結合方法としては、ペプチド結合で繁用されている活性エステルとの縮合反応並びにイソシアネートまたはイソチオシアネート等との反応等が挙げられる。
得られた誘導体は、クロマトグラフィー、結晶化等の通常手段により精製することができる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
【００２２】
【化７】
アミノピラジン体１(4.00g, 0.0137mol)、2-ケトグルタル酸(4.00g, 0.0274mol)をエタノールに溶解し、5%-Pd-C(1.60g)を添加し、水素気流下55℃で５時間反応させた。セライト (細) でPd-Cを濾別し、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (3%メタノール／塩化メチレン) にて精製し、収率66% でジカルボン酸体２(3.82g) の黄色結晶を得た。
収率 66%
mp 166-167℃ (プリズム晶：メタノール、塩化メチレン）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 351 (10200), 286 (24530)
IR (KBr) 3400, 3050, 2900, 1725, 1700, 1610, 1570, 1500, 1445, 1380, 1290, 1255, 1220, 1185 cm-1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=1.90-2.30 (4H m CH2CH2), 3.83 (3H s CH3), 4.20 (2H s CH2) , 4.50-4.60 (1H m CHCH2), 6.97 (2H d ph), 7.18-7.40 (5H m ph), 7.81 (2H d ph), 8.30 (1H s CH)
SIMS m/z 422 [M+1]+
実施例２
【００２４】
【化８】
化合物２ (4.00g 0.00951mol) に、1,4-ジオキサン、10%HCl、水を加え 100℃に保ち３時間還流を行い、精製した結晶を濾別し、収率91% でカルボン酸体塩酸塩３ (3.85g)の黄色結晶を得た。
収率 91%
mp 154-156℃ (プリズム晶：1,4-ジオキサン、水）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 432 (9120), 351 (5440), 260 (24550)
IR (KBr) 2750, 2500, 1700, 1650, 1580, 1490, 1250, 1170 cm-1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=2.70-3.00 (4H m CH2CH2), 3.83 (3H s CH3), 4.56 (2H s CH2) , 7.05 (2H d 9 ph), 7.15-7.50 (5H m ph), 7.80 (2H d 9 ph), 8.36 (1H s CH)
SIMS m/z 404 [M-(HCl)+1] +
実施例３
【００２６】
【化９】
化合物３ (0.0500g 0.000114mol)に、NH2-αCyD (0.220g, 0.000227mol) 、縮合剤として1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.173g 0.000909mol)をフラスコに入れ液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気を行い０℃で14時間反応を行った。ピリジンを濃縮し、塩化メチレン／水で分液した後、水層を減圧濃縮し、HPLC (Chromatorex BUOOO5MT 100% H2O-100% CH3CN) によりシクロデキストリン誘導体４ (0.0395g)の黄色結晶を26% の収率で得た。
収率 26%
mp 158℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 405 (4300), 351 (4400), 265 (17500)
IR (KBr) 3400, 1640, 1505, 1250, 1155, 1080, 1030 cm-1
1H NMR (D2O)δ(J)=2.60-5.4 (42H m CyD CH2CH2, CH2), 3.90 (3H s OCH3), 7.13 (2H d 9 ph), 7.20-7.60 (5H m ph), 7.18 (2H d 9 ph), 8.10-8.20 (1H s br CH)
FABMS m/z 1357 [M+1] +
実施例４
【００２８】
【化１０】
化合物３ (0.0500g 0.000114mol)、NH2-βCyD (0.258g, 0.000227mol) 、縮合剤として1-エチル1 -3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.173g 0.000909mol)をフラスコに入れ液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気し０℃で12時間反応を行った。ピリジンを濃縮し、塩化メチレン／水で分液した後、水層を減圧濃縮し、HPLC (Chromatorex BUOOO5MT 5.0ml/min 100% H2O-100% CH3CN) によりシクロデキストリン誘導体５ (0.0271g)の黄色結晶を16% の収率で得た。
収率 16%
mp 191℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 403 (4300), 351 (4800), 267 (15500)
IR (KBr) 3400, 2950, 1640, 1510, 1250, 1155, 1080, 1030 cm -1
1H NMR (D2O with 1N TFA 10μl)δ(J)=2.50-5.30 (55H m CyD CH2CH2, CH2), 3.91 (3H s OCH3), 7.11 (2H d 9 ph), 7.30-7.60 (5H m ph), 7.79 (2H d 9 ph), 8.20 (1H CH)
FABMS m/z 1519
実施例５
【００３０】
【化１１】
化合物６(5.00g, 0.0248mol)および2-ケトグルタル酸(7.26g, 0.0496mol)をエタノール100ml に懸濁しPd-C(2.00g) を加え、水素気流下、60℃で５時間反応を行った。セライト (細) でPd-Cを濾別し濃縮後、メタノールより結晶化を行い、30% の収率でジカルボン酸体７(2.45g) のレモン色結晶を得た。
収率 30%
mp 190-191℃ (プリズム晶：メタノール、酢酸エチル）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 354 (7580), 285 (26710)
IR (KBr) 3400, 3050, 1740, 1600, 1500, 1280, 1260, 1160, 1030 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=1.80-2.70 (4H m CH2CH2), 3.77 (3H s CH3), 4.40-4.70 (1H m CHCH2) , 6.92 (2H d 9 ph), 7.81 (2H d 9 ph), 7.99 (1H d 9 ph), 8.30 (1H s CH)
SIMS m/z 332 [M+1]+
実施例６
【００３２】
【化１２】
化合物７(1.00g, 0.00302mol) をテトラヒドロフラン(60.00ml) に溶解し、1N無水酢酸テトラヒドロフラン溶液(4.52ml, 0.00453mol)を添加し室温で３日間反応させた。析出した結晶を濾収し収率30% でカルボン酸体８(0.281g)の黄色結晶を得た。
収率 30%
mp 213℃ (decomp.) (プリズム晶：無水酢酸、テトラヒドロフラン)
UV（MeOH) λ max nm (ε) 431 (6900), 356 (4810), 264 (18800)
IR (KBr) 3400, 3050, 2700, 1590, 1610, 1560, 1510, 1440, 1400, 1320, 1280, 1260, 1245, 1130 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=2.83 (2H t 8 CH2), 3.12 (2H t 8 CH2), 3.87 (3H s OCH3), 7.07 (2H d 9 ph), 7.62 (2H d 8 ph), 7.83 (1H s CH), 7.80-8.00 (1H m CH)
SIMS m/z 314 [M+1]+
実施例７
【００３４】
【化１３】
化合物８ (0.0500g 0.000159mol)、NH2-βCyD (0.362g, 0.000319mol) 、縮合剤として1-エチル1 -3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.245g 0.001281mol)をフラスコに入れ、液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気し室温で１時間反応を行った。水に溶解し、残渣を0.2 μm のメンブレンフィルターで濾別し、濾液を濃縮後、HPLCカラムクロマトグラフィー(Chromatorex ODS BU0005MT, 5.0ml/min 10%CH3CN/H2O)に供し分離した。黄色結晶のシクロデキストリン誘導体９(0.0460g) を48% の収率で得た。
収率 48%
mp 175℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 418 (2700), 340 (5200), 268 (14100)
IR (KBr) 3400, 2900, 1640, 1155, 1080, 1030 cm -1
1H NMR (D2O with 1N TFA 10μl)δ(J)=2.60-5.20 (56H m CyD CH2CH2CH3O), 7.26 (2H d 8 ph), 7.41 (1H s CH), 7.60 (2H d 9 ph), 8.05 (1H s CH)
FABMS m/z 1429 [M+1]+
実施例８
【００３６】
【化１４】
化合物１０(1.12g, 0.00403mol) をDMF(22.5ml) に溶解、氷冷し水素化ナトリウム(0.211g, 0.00598mol)を添加した。水素発生後エチル-4- ブロモ-n- ブチレート(0.870ml, 0.00605mol) を添加し室温で３時間反応させた。水中に反応溶液を添加し、不溶化したものをDMF に溶解し、塩化メチレン／水で分液した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢エチル：ヘキサン＝１：２）により精製を行い、酢酸エチルより結晶化した。収率53% でエチルエステル体１１(0.849g)の黄色結晶を得た。
収率 53%
mp 107-108℃ (プリズム晶：酢酸エチル）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 349 (10280), 280 (23010)
IR (KBr) 3350, 2950, 1720, 1620, 1510, 1450, 1520, 1380, 1280, 1250, 1220, 1190, 1020 cm -1
1H NMR (CDCl3)δ(J)=1.26 (3Ht 7CH3), 2.10-2.20 (2H m CH2CH2CH2), 2.54(2H t 7 O=CCH2CH2) , 4.06 (2H t 6 CH2CH2O), 4.10-4.30 (4H m phCH2, CH3CH2), 4.30-4.40 (2H br, NH2), 6.97 (2H d 9 ph), 7.20-7.40 (5H m ph), 7.86 (2H d 9 ph), 8.32 (1H s CH)
SIMS m/z 392 [M+1]+
実施例９
【００３８】
【化１５】
化合物１１(1.00g 0.00255mol)に、1,4-ジオキサン20mlに溶解し、水10ml, 1N塩酸(12.7ml, 0.0127mol) を加えた後、ピルビックアルデヒド(0.585ml, 0.00383mol) を添加した。 100℃で 2.5時間反応させた後、氷冷し、精製した結晶を濾別し、セレンテラジン類縁体塩酸塩１２(0.820g)の黄色結晶を71% の収率で得た。
収率 71%
mp 162℃ (decomp.)( プリズム晶：1,4-ジオキサン、水）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 429 (7660), 351 (5370), 262 (23140)
IR (KBr) 2800, 1710, 1660, 1600, 1580, 1500, 1260, 1160, 1040 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=2.30-2.60 (2H m CH2CH2CH2), 2.51 (3H s CH3), 4.06 (2H t 6 CH2CH2O) , 7.15-7.55(5H m ph), 7.85 (2H d 9 ph), 8.41 (1H s CH)
SIMS m/z 418 [M-(HCl)+1] +
実施例１０
【００４０】
【化１６】
化合物１２ (0.0500g 0.000110mol)、NH2-βCyD (0.250g, 0.000220mol) 、縮合剤として1-エチル1 -3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.169g 0.000881mol)をフラスコに入れ、液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気し室温で 3.5時間反応を行った。水に溶解し、残渣を 0.2μm のメンブレンフィルターで濾別し、濾液を濃縮後、HPLCカラムクロマトグラフィー(Chromatorex ODS BU0005MT, 5.0ml/min 16%CH3CN/H2O)に供し分離を行い黄色結晶のシクロデキストリン誘導体１３(0.0572g) を34% の収率で得た。
収率 34%
mp 185℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 340 (5100), 275 (12200)
IR (KBr) 3400, 2950, 1640, 1155, 1080, 1030 cm -1
FABMS m/z 1533
実施例１１
【００４２】
【化１７】
化合物６ (2.50g 0.00124mol) 、ピリジニウムクロライド(12.5g, 0.0621mol)をフラスコに入れ、200 〜210 ℃に30分間保ち室温にもどとした後、水、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出を行った。飽和食塩水、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムで脱水、濃縮後、酢酸エチル、ヘキサンより結晶化した。赤茶色結晶のアミノ体１４(1.73g) を収率74% で得た。
収率 74%
mp 210-211℃ (プリズム晶：酢酸エチル、ヘキサン）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 352 (6040), 280 (20770)
IR (KBr) 3450, 3300, 3200, 1630, 1605, 1595, 1510, 1485, 1440, 1385, 1265, 1240 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=6.85(2H d 8 ph), 7.85 (2H d 8 ph), 7.95 (1H s CH), 8.24 (1H s CH)
実施例１２
【００４４】
【化１８】
化合物１４(1.00g, 0.00534mol) をDMF(20.0ml) に溶解、氷冷後、NaH(0.270g, 0.00694mol) エチル-4- ブロモ-n- ブチレート(1.91ml, 0.0134mol) を添加し、室温で12時間反応させた。塩化メチレン／水で分液し、脱水、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に供し収率72% で山吹色結晶のエチルエステル体１５(1.16g) を得た。
収率 72%
mp 96-97℃ (プリズム晶：酢酸エチル、ヘキサン）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 351 (7280), 281 (25230)
IR (KBr) 3400, 3200, 2800, 1720, 1640, 1500, 1460, 1420, 1380, 1240, 1200 cm -1
1H NMR (CDCl3)δ(J)=1.26 (3H t 7 CH3), 2.10-2.20 (2H m CH2CH2CH2), 2.53(2H t 7 O=CCH2CH2) , 4.05 (2H t 6 CH2Oph), 4.15 (2H q 7 CH3CH2), 4.40-4.70 (2H br, NH2), 6.96 (2H d 9 ph), 7.79 (2H d 8.5 ph), 8.03 (1H s CH), 8.39 (1H s CH)
SIMS m/z 302 [M+1]+
実施例１３
【００４６】
【化１９】
化合物１５(1.00g 0.00332mol)に、1,4-ジオキサン(20ml)、水(10ml)に溶解し、 5N 塩酸(6.64ml, 0.00332mol)、ピルビックアルデヒド(0.760ml, 0.00498mol) を添加し、100 ℃で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、水、アセトニトリルに溶解し、ODS カラムクロマトグラフィー(5-30% CH3CN/H2O) に供し、黄色結晶のカルボン酸体１６(0.368g)を収率34% で得た。
収率 34%
mp 205℃ (プリズム晶：メタノール）
UV（MeOH) λ max nm (ε) 430 (4640), 355 (3300), 263 (12090)
IR (KBr) 3450, 2900, 1720, 1570, 1510, 1260, 1195, 1140 cm -1
1H NMR (CD3OD)δ(J)=2.00-2.20 (2H m CH2CH2CH2), 2.44 (3H s CH3), 2.50 (2H t 7 O=CCH2) , 4.09 (2H t 6 CH2O), 7.08 (2H d 9 ph), 7.60-7.70(3H m ph, CH), 7.91(1H s CH)
SIMS m/z 328 [M+1]+
実施例１４
【００４８】
【化２０】
化合物１６ (0.0500g 0.000153mol)、NH2-βCyD (0.347g, 0.000305mol) 、縮合剤として1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・HCl (0.234g 0.001221mol)をフラスコに入れ液体窒素で冷却し、ピリジン(2.00ml)を添加した後、脱気し室温で 3.5時間反応を行った。水に溶解し、残渣を 0.2μm のメンブレンフィルターで濾別し、濾液を濃縮後、HPLCカラムクロマトグラフィー(Chromatorex ODS BU0005MT, 5.0ml/min 7%CH3CN/H2O-10%CH3CH/H2O)に供し分離を行った。黄色結晶のシクロデキストリン誘導体１７(0.230g)を104%の収率で得た。
収率 104%
mp 205℃ (decomp.) (プリズム晶：アセトニトリル、水）
UV（1/30 pH 8.3 phosphate)λ max nm (ε) 396 (4000), 345 (6300), 273(16400)
IR (KBr) 3400, 2900, 1640, 1250, 1155, 1080, 1030 cm -1
1H NMR (D2O)δ(J)=2.05-4.80 (51H m CyD CH2CH2CH2, CH3), 4.80-5.60 (7H m anomeric), 7.17 (2H d 9 ph), 8.02 (2H d 9 ph), 8.21 (1H s CH), 8.73(1H s CH)
FABMS m/z 1443 [M+1]+
【００５０】
試験例１
実施例で合成したシクロデキストリン誘導体４及び５のリン酸緩衝液中及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での化学発光を測定した。結果を図１（リン酸緩衝液中）及び図２（ＤＭＦ中）に示す。尚、比較のため、下記の化合物２１及び２２の結果も併せて示した。尚、化学発光の測定は以下の要領で行った。
発光測定の操作
化学発光を測定する対象の化合物をメタノール、水あるいはメタノール−水の混合液に溶解し、５×10-4Ｍ濃度の溶液を調整する。この溶液20マイクロリットルを酸素飽和の1/30ＭｐＨ8.3 リン酸緩衝液（0.98ml）または酸素飽和のN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（0.98ml）に添加し、30℃下でアロカルミネッセンスリーダーBLR-3(アロカ社）を用い、発光量を経時的に測定した。なお、発光量は相対的値である。
【００５１】
【化２１】
試験例２
実施例で合成したシクロデキストリン誘導体１３のリン酸緩衝液中での化学発光を試験例１と同様にして測定した。結果を図３に示す。尚、比較のため、上記化合物２１の結果及びシクロデキストリン誘導体５の結果も併せて示した。
【００５３】
試験例３
実施例で合成したシクロデキストリン誘導体９及び１７のリン酸緩衝液中での化学発光を試験例１と同様にして測定した。結果を図４に示す。尚、比較のため、下記の化合物２３の結果も併せて示した。
【００５４】
【化２２】
シクロデキストリン誘導体５、９及び１７、並びに化合物２１及び２３の化学発光に関する各種特性を以下の表１にまとめる。
【００５６】
【表１】
【発明の効果】
本発明によれば、新規な発光性のシクロデキストリン誘導体及びその合成中間体を提供できる。この発光性のシクロデキストリン誘導体は、これまでに無かった新しい性質のシクロデキストリン誘導体である。更に、本発明の発光性のシクロデキストリン誘導体は、工学、生物学、医学、化学等の多分野における利用が考えられ、産業及び学術面での多大な貢献が期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 シクロデキストリン誘導体４及び５のリン酸緩衝液中での化学発光の測定結果。
【図２】 シクロデキストリン誘導体４及び５のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での化学発光の測定結果。
【図３】 シクロデキストリン誘導体１３のリン酸緩衝液中での化学発光の測定結果。
【図４】 シクロデキストリン誘導体９及び１７のリン酸緩衝液中での化学発光の測定結果。
Claims (5)
- 下記式（III)又は（IV）で表されるシクロデキストリン誘導体またはその塩。
- 式（III)中、Ｒ1 を表すアルキル基がメチルまたはエチルであり、Ｒ1 を表すアルコキシル基がメトキシまたはエトキシであり、Ｒ2 を表すアルキル基がメチルまたはエチルであり、Ｒ2 を表すフェニル基を有するアルキル基がベンジルであり、式（IV）中、Ｒ1 を表すアルキル基がメチルまたはエチルであり、Ｒ1 を表すフェニル基を有するアルキル基がベンジルである請求項１に記載のシクロデキストリン誘導体またはその塩。
- 金属塩または付加塩である請求項１または２に記載のシクロデキストリン誘導体の塩。
- 下記式（Ｉ）又は（II）で表される化合物またはその塩と、６−モノデオキシアミノシクロデキストリンとを脱水縮合することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のシクロデキストリン誘導体またはその塩の製造方法。
- ６−モノデオキシアミノシクロデキストリンがα−６−モノデオキシアミノシクロデキストリン、β−６−モノデオキシアミノシクロデキストリン、またはγ−６−モノデオキシアミノシクロデキストリンである請求項４に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23558496A JP4026876B2 (ja) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23558496A JP4026876B2 (ja) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1077286A JPH1077286A (ja) | 1998-03-24 |
| JP4026876B2 true JP4026876B2 (ja) | 2007-12-26 |
Family
ID=16988170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23558496A Expired - Lifetime JP4026876B2 (ja) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4026876B2 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1292580A1 (en) * | 2000-05-17 | 2003-03-19 | Universite Catholique De Louvain | Pyrazine and imidazopyrazine derivatives as antioxidants |
| JP2006509729A (ja) | 2002-08-20 | 2006-03-23 | ニューロジェン・コーポレーション | Ｃｒｆ受容体モジュレータとしての５−置換−２−アリールピラジン類 |
| AU2003211230A1 (en) * | 2003-02-17 | 2004-09-06 | Mie Tlo Co.Ltd | Reagent for analysis for superoxide anion |
| GB0315494D0 (en) * | 2003-07-02 | 2003-08-06 | Biofocus Plc | Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes |
| SG10201607592PA (en) | 2008-12-19 | 2016-11-29 | Vertex Pharma | Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2011143423A2 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| CA2798763A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| CN103180324A (zh) * | 2010-11-02 | 2013-06-26 | 普罗美加公司 | 腔肠素衍生物及其使用方法 |
| EP2940017B1 (en) | 2011-09-30 | 2019-08-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| CN108478577A (zh) | 2012-04-05 | 2018-09-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法 |
| WO2014055756A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage |
| AU2016331955B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
-
1996
- 1996-09-05 JP JP23558496A patent/JP4026876B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1077286A (ja) | 1998-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4026876B2 (ja) | 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 | |
| RU2007398C1 (ru) | Производные 10-дигидро-10-дезоксо-11-азаэритронолида а и их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| JPH0249797A (ja) | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 | |
| JPH0472839B2 (ja) | ||
| WO1997025986A1 (fr) | Inhibiteurs d'epaississement de l'intima | |
| US3989703A (en) | Process of preparing N[p-{[(2,4-diamino-6-pteridyl)-methyl]N10 -methylamino}-benzoyl]-glutamic acid | |
| SU474980A3 (ru) | Способ получени (1-п-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-3-индол) ацетоксиуксусной кислоты или ее солей | |
| CA2321146A1 (en) | Novel acetamide derivative and use thereof | |
| NZ217964A (en) | Substituted flavone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH06145148A (ja) | 新規ベンズアゼピノン誘導体 | |
| KR19980702346A (ko) | 아미노 테트라론 유도체 및 그 제조방법 | |
| Mitsos et al. | Synthesis of tetronic acid derivatives from novel active esters of α‐hydroxyacids | |
| JP2002509906A (ja) | Ｈｐｂエステルの製造方法 | |
| FI88399C (fi) | L-aminodikarboxylestrar, en soetningskomposition som innehaoller dessa och ett foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| US5206367A (en) | Preparation of optically active spiro-hydantoins | |
| JP2886586B2 (ja) | 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 | |
| US6489492B2 (en) | Chiral derivatives of Garcinia acid bearing lactone ring moiety and process for preparing the same | |
| Mravik et al. | New route to enantiomers of cyclic β-hydroxyethers. The crystal structure of (S)-(+)-tetrahydrofurfuryl-O, O′-diacetyl-(2R, 3R)-hydrogentartrate | |
| EP0837066B1 (en) | Improved process for producing penicillin g phenyl ester | |
| FI88723C (fi) | /2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ACE-inhibitorer | |
| S'kof et al. | Stereoselective Amination of 5‐Substituted γ‐Lactones and γ‐Lactams–A Convenient Route for the Preparation of 5‐Substituted (3S, 5S)‐3‐Acetylaminotetrahydrofuran‐2‐ones and (3S, 5S)‐3‐Acetylaminopyrrolidin‐2‐ones | |
| Abramski et al. | Beckmann Rearrangement and Baeyer-Villiger Oxidation of N-Benzyl-2-C: 1-N-Carbonyl-2-Deoxy-5, 6-O-Isopropylidene-3-Keto-α-d-Ribofuranosylamine | |
| RU2159767C1 (ru) | Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1)нонановый фрагмент | |
| JP3847375B2 (ja) | ２−インダノール誘導体の製造方法 | |
| US5053424A (en) | 2-(n-acyl)amino-6,7-dimethoxy tetralines, and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070710 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070712 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070903 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071002 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071009 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101019 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101019 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101019 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111019 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111019 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121019 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121019 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131019 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |