JPH0249797A - エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 - Google Patents
エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法Info
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- JPH0249797A JPH0249797A JP1116936A JP11693689A JPH0249797A JP H0249797 A JPH0249797 A JP H0249797A JP 1116936 A JP1116936 A JP 1116936A JP 11693689 A JP11693689 A JP 11693689A JP H0249797 A JPH0249797 A JP H0249797A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、マクロライド抗生物質を合成するための中間
体として有用なエリスロマイシンＡオキシム及びその塩
の製造方法に関する。
体として有用なエリスロマイシンＡオキシム及びその塩
の製造方法に関する。
従来の技術
近年、天然マクロライド抗生物質を化学修飾し、医薬と
してより優れた特性を持つ合成マクロライド抗生物質を
開発することが盛んに行われている。エリスロマイシン
Ａ オキシム及びその塩は、これらの合成マクロライド
抗生物質の中間体として重要なものである。
してより優れた特性を持つ合成マクロライド抗生物質を
開発することが盛んに行われている。エリスロマイシン
Ａ オキシム及びその塩は、これらの合成マクロライド
抗生物質の中間体として重要なものである。
エリスロマイシンＡ オキシムの製造方法としては、エ
リスロマイシンＡとヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基を
用いて反応させる方法が公知である。すなわち、塩基と
して、炭酸バリウムを用いる方法（英国特許第１．１０
０，５０４号）、ピリジンを用いる方法（特開昭５９−
１０４３９８号）、炭酸ナトリウムを用いる方法（特開
昭６２−８１３９９号）、イミダゾールを用いる方法（
特開昭６０−２１４７９６号）、酢酸ナトリウムを用い
る方法（特開昭６２−８７５９９号）などが知られてい
る。
リスロマイシンＡとヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基を
用いて反応させる方法が公知である。すなわち、塩基と
して、炭酸バリウムを用いる方法（英国特許第１．１０
０，５０４号）、ピリジンを用いる方法（特開昭５９−
１０４３９８号）、炭酸ナトリウムを用いる方法（特開
昭６２−８１３９９号）、イミダゾールを用いる方法（
特開昭６０−２１４７９６号）、酢酸ナトリウムを用い
る方法（特開昭６２−８７５９９号）などが知られてい
る。
その他、エリスロマイシンＡとヒドロキシルアミンを無
水メタノール中室温で反応させることにより、中程度（
ｍｏｄｅｒａｔｅ ）の収率でエリスロマイシンＡ オ
キシムを得る方法が知られている［テトラヘドロン レ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）
。
水メタノール中室温で反応させることにより、中程度（
ｍｏｄｅｒａｔｅ ）の収率でエリスロマイシンＡ オ
キシムを得る方法が知られている［テトラヘドロン レ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）
。
第１５７頁、 １９７０年］。
発明が解決しようとする課題
上記の方法のうち、ヒドロキシルアミン塩酸塩と塩基を
用いる方法はヒドロキシルアミン塩酸塩が高価であるこ
とが問題である。これに加えて、塩基として無機塩基を
用いる場合、大量の無機塩が生成するため反応混合物か
ら目的のエリスロマイシンＡ オキシムを分離精製する
のに煩雑な操作が必要となっている。
用いる方法はヒドロキシルアミン塩酸塩が高価であるこ
とが問題である。これに加えて、塩基として無機塩基を
用いる場合、大量の無機塩が生成するため反応混合物か
ら目的のエリスロマイシンＡ オキシムを分離精製する
のに煩雑な操作が必要となっている。
一方、遊離のヒドロキシルアミンを用いる方法としては
上記の方法のみが報告きれているが、この方法は３５日
間反応させてもエリスロマイシンＡオキシムの収率が２
０％にも達せず、実用に適さない（後記参考例）。
上記の方法のみが報告きれているが、この方法は３５日
間反応させてもエリスロマイシンＡオキシムの収率が２
０％にも達せず、実用に適さない（後記参考例）。
本発明は、エリスロマイシンＡ オキシムを製造するに
あたり、簡便な操作で、収率および純度がよく、工業的
に安価な製造方法を提供することを目的とする。
あたり、簡便な操作で、収率および純度がよく、工業的
に安価な製造方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
本発明者らは、従来法の欠点を解決すべく種々検討した
結果、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにより安価な
ヒドロキシルアミンを用い、塩基の代わりに酸を用い、
一定の条件下でエリスロマイシンＡを反応させることに
より上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成
した。
結果、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにより安価な
ヒドロキシルアミンを用い、塩基の代わりに酸を用い、
一定の条件下でエリスロマイシンＡを反応させることに
より上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成
した。
以下、本発明を説明する。
本発明はエリスロマイシンＡ オキシム及びその塩を製
造するにあたり、酸を用いてエリスロマイシンＡをヒド
ロキシルアミンと反応させることを特徴とするエリスロ
マイシンＡ オキシム及びその塩の製造方法である。
造するにあたり、酸を用いてエリスロマイシンＡをヒド
ロキシルアミンと反応させることを特徴とするエリスロ
マイシンＡ オキシム及びその塩の製造方法である。
本発明において、ヒドロキシルアミンは無水のものだけ
でなく、ヒドロキシルアミン水溶液を使用することがで
きる。
でなく、ヒドロキシルアミン水溶液を使用することがで
きる。
酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有４１！
酸及び塩酸などの無機酸を使用することができる。した
がって、本発明で得られる塩とは上記の有機酸又は無機
酸との塩であり、所望の塩を得るためにはこれらの酸を
用いて反応させればよい。
酸及び塩酸などの無機酸を使用することができる。した
がって、本発明で得られる塩とは上記の有機酸又は無機
酸との塩であり、所望の塩を得るためにはこれらの酸を
用いて反応させればよい。
反応溶媒はアルコール系溶媒が望ましく、特にメタノー
ルが望ましい。反応温度は、室温から溶媒の還流温度ま
での間から適宜決定すればよい。
ルが望ましい。反応温度は、室温から溶媒の還流温度ま
での間から適宜決定すればよい。
反応の終了は、原料のエリスロマイシンＡの消失を薄層
クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーで
観察することにより決定される。
クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーで
観察することにより決定される。
エリスロマイシンＡとヒドロキシルアミンを反応させる
際、酸を加えるとエリスロマイシンＡオキシムが生成す
る速さは著しく増加する。しかしながら、加える酸があ
る量を越えると、エリスロマイシンＡの６位の水酸基と
９位のカルボニル基が反応して生成したヘミアセクール
が脱水さし、エノールエーテル体カ生成する。エリスロ
マイシンＡオキシムを収率よく得るためには、このエノ
ールエーテル体の生成を抑えることが肝要である。この
ためには、ヒドロキシルアミン、酸及び反応溶媒の量を
次のように設定するとよい。
際、酸を加えるとエリスロマイシンＡオキシムが生成す
る速さは著しく増加する。しかしながら、加える酸があ
る量を越えると、エリスロマイシンＡの６位の水酸基と
９位のカルボニル基が反応して生成したヘミアセクール
が脱水さし、エノールエーテル体カ生成する。エリスロ
マイシンＡオキシムを収率よく得るためには、このエノ
ールエーテル体の生成を抑えることが肝要である。この
ためには、ヒドロキシルアミン、酸及び反応溶媒の量を
次のように設定するとよい。
ヒドロキシルアミンの量はエリスロマイシンＡに対し１
．５モル当量以上、望ましくは３〜６モル当量である。
．５モル当量以上、望ましくは３〜６モル当量である。
ただし、６モル当量以上でも前記に匹敵する収量が得
られる。酸の量は反応液のｐＨが５．５〜７．５となる
量、望ましくは６．０〜７０となる量である。また、反
応溶媒の量はエリスロマイシンＡの１ｍｇに対して０７
〜６ｍｌが望ましく、更に望ましくは０．８〜４ｍＱで
ある。
られる。酸の量は反応液のｐＨが５．５〜７．５となる
量、望ましくは６．０〜７０となる量である。また、反
応溶媒の量はエリスロマイシンＡの１ｍｇに対して０７
〜６ｍｌが望ましく、更に望ましくは０．８〜４ｍＱで
ある。
上記の条件でエリスロマイシンＡとヒドロキシルアミン
を酸を用いて反応させると、反応混合液中にエリスロマ
イシンＡ オキシムの塩が晶析する。反応終了後、単に
濾別するだけで純度のよいエリスロマイシンＡ オキシ
ムの塩を結晶として単離できる。この塩にたとえば、ア
ンモニア水又はアルカリ水溶液（水酸化ナトリウム、水
酸化力ノウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）を加え、ジクロルメタン、酢酸エチルなどの有機溶
媒で抽出し、この抽出液をａＭＡすると容易にエリスロ
マイシンＡオキシムが得られる。
を酸を用いて反応させると、反応混合液中にエリスロマ
イシンＡ オキシムの塩が晶析する。反応終了後、単に
濾別するだけで純度のよいエリスロマイシンＡ オキシ
ムの塩を結晶として単離できる。この塩にたとえば、ア
ンモニア水又はアルカリ水溶液（水酸化ナトリウム、水
酸化力ノウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）を加え、ジクロルメタン、酢酸エチルなどの有機溶
媒で抽出し、この抽出液をａＭＡすると容易にエリスロ
マイシンＡオキシムが得られる。
また、エリスロマイシンＡオキシムの塩を単離せず、前
記反応混合液中に前記アンモニア水又はアルカリ水溶液
を加え、ジクロルメタン、酢酸エチルなどの有機溶媒で
抽出し、この抽出液を濃縮して得られる粗結晶を再結晶
してもエリスローフィシンＡ オキシムを得ることがで
きる。
記反応混合液中に前記アンモニア水又はアルカリ水溶液
を加え、ジクロルメタン、酢酸エチルなどの有機溶媒で
抽出し、この抽出液を濃縮して得られる粗結晶を再結晶
してもエリスローフィシンＡ オキシムを得ることがで
きる。
λ１優Ａ浬
本発明の方法により、ヒドロキシルアミンと酸を用いて
、簡便な操作で、収率よくエリスロマイシンＡ オキシ
ムが得られることから、エリスロマイシンＡ オキシム
を安価に製造することが可能となった。
、簡便な操作で、収率よくエリスロマイシンＡ オキシ
ムが得られることから、エリスロマイシンＡ オキシム
を安価に製造することが可能となった。
また、本発明の方法は、反応系に大量の無機塩基及び無
機塩が存在しないことから、目的物の分離精製が極めて
容易であるだけでなく、反応系の攪拌に支障なく反応溶
媒の量を減少できる。このため、設備の大きさに比べて
大量の目的物を製造することができる。また、反応溶液
の濃度が高くなるので、分子内反応で進むエノールエー
テル体の副生を減少することができ、純度のよい目的物
を収率よく得ることができる。
機塩が存在しないことから、目的物の分離精製が極めて
容易であるだけでなく、反応系の攪拌に支障なく反応溶
媒の量を減少できる。このため、設備の大きさに比べて
大量の目的物を製造することができる。また、反応溶液
の濃度が高くなるので、分子内反応で進むエノールエー
テル体の副生を減少することができ、純度のよい目的物
を収率よく得ることができる。
実施例
次に、実施例により本発明の方法をより具体的に説明す
る。
る。
なお、以下に用いられるエリスロマイシンＡは純度９０
％である。
％である。
実施例１
エリスロマイシンＡ ６．４０ｋｇにメタノール６、０
０ ｆを加え、６０°Ｃで１時間攪拌した。 この懸濁
液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２．８８ｋｇと９
０％ギ酸１．１８ｋｇの混合溶液を加え（ｐＨ６，２６
）、５８°Ｃで４．５時間、４０°Ｃで一夜攪拌した。
０ ｆを加え、６０°Ｃで１時間攪拌した。 この懸濁
液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２．８８ｋｇと９
０％ギ酸１．１８ｋｇの混合溶液を加え（ｐＨ６，２６
）、５８°Ｃで４．５時間、４０°Ｃで一夜攪拌した。
更に、この反応混合液を５°Ｃで３時間攪拌後、遠心ａ
過して得た結晶を６０’Ｃの温風で１２時間乾燥してエ
リスロマイシンＡ−Ｊキシムのギ酸塩５．７５ｋｇを得
た。
過して得た結晶を６０’Ｃの温風で１２時間乾燥してエ
リスロマイシンＡ−Ｊキシムのギ酸塩５．７５ｋｇを得
た。
ｍ、ｐ、 １５６〜１５８℃
この塩５．７５ｋｇに１０％アンモニア水３０Ｊ２を加
え、ジクロルメタン６７Ｎで抽出し、抽出液を無水硫酸
マグネシウム１．７０ｋｇで乾燥した。 ジクロルメタ
ンを留去して得られた結晶を６０°Ｃの温風で１２時間
乾燥し、エリスロマイシンＡ オキシム５．３０ｋｇを
得た。
え、ジクロルメタン６７Ｎで抽出し、抽出液を無水硫酸
マグネシウム１．７０ｋｇで乾燥した。 ジクロルメタ
ンを留去して得られた結晶を６０°Ｃの温風で１２時間
乾燥し、エリスロマイシンＡ オキシム５．３０ｋｇを
得た。
ｍ、ｐ、 １５６〜１５９℃
実施例２
エリスロマイシンＡ １４．６８ ｇのメタノール１６
，１帷懸濁液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液６ｍｌ
を５６°Ｃで加え、３０分間攪拌した。続いて、酢酸４
３５ｍ１を６０℃で２０分間にわたって滴下し、ｐＨを
６．３０に調整した。これを６０°Ｃで５時間、３℃で
２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、冷メタノール
５ｍｌで洗浄後乾燥してエリスロマイシンＡオキシムの
酢酸塩１３．４７ｇを得た。
，１帷懸濁液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液６ｍｌ
を５６°Ｃで加え、３０分間攪拌した。続いて、酢酸４
３５ｍ１を６０℃で２０分間にわたって滴下し、ｐＨを
６．３０に調整した。これを６０°Ｃで５時間、３℃で
２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、冷メタノール
５ｍｌで洗浄後乾燥してエリスロマイシンＡオキシムの
酢酸塩１３．４７ｇを得た。
ｍ、Ｉ）、 １５２〜１５４℃
この塩を実施例１と同様に処理し、得られた結晶をシク
ロルメタンーヘキザンから再結晶してエリスロマイシン
Ａオキシム１０．７９ ｇを得た。
ロルメタンーヘキザンから再結晶してエリスロマイシン
Ａオキシム１０．７９ ｇを得た。
実施例３
エリスロマイシンＡ １４．６８ ｇのメタノール１５
ｒｄ懸濁液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液４．１４
ｒｄと１２規定塩酸２．３１ｍ１ｌの混合溶液を加え（
液温５７°Ｃ１ｐＨ６，４０）、６０°Ｃで８時間、３
°Ｃで４時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、冷メタ
ノール１０ＩＴ１１１で洗浄後乾燥してエリスロマイシ
ンＡ オキシムの塩酸塩９．９８ｇを得た。
ｒｄ懸濁液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液４．１４
ｒｄと１２規定塩酸２．３１ｍ１ｌの混合溶液を加え（
液温５７°Ｃ１ｐＨ６，４０）、６０°Ｃで８時間、３
°Ｃで４時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、冷メタ
ノール１０ＩＴ１１１で洗浄後乾燥してエリスロマイシ
ンＡ オキシムの塩酸塩９．９８ｇを得た。
ｍ、Ｉ）、 １８９〜１９２℃
この塩を２規定水酸化ナトリウム水溶液とジクロルメタ
ンを用いて実施例１と同様に処理し、得られた粗結晶を
ジクロルメタン−ヘキサンから再結晶してエリスロマイ
シンＡ オキシム９．３０ ｇを得た。
ンを用いて実施例１と同様に処理し、得られた粗結晶を
ジクロルメタン−ヘキサンから再結晶してエリスロマイ
シンＡ オキシム９．３０ ｇを得た。
実施例４
エリスロマイシンＡ １５．８ ｇを無水メタノール７
９ｍ１に溶解し、ヒドロキシルアミン３．３ｇを加えた
。この溶液に室温で酢酸６，７ｍｌを加えることにより
ｐＨを６．４０（２７°Ｃ）に調整した。反応液を室温
で６日間放置した後メタノールを留去し、３時間水冷し
た。析出した結晶を濾別し乾燥してエリスロマイシンＡ
オキシムの酢酸塩９．５８ ｇを得た。
９ｍ１に溶解し、ヒドロキシルアミン３．３ｇを加えた
。この溶液に室温で酢酸６，７ｍｌを加えることにより
ｐＨを６．４０（２７°Ｃ）に調整した。反応液を室温
で６日間放置した後メタノールを留去し、３時間水冷し
た。析出した結晶を濾別し乾燥してエリスロマイシンＡ
オキシムの酢酸塩９．５８ ｇを得た。
この結晶を実施例１と同様に処理し、エリスロマイシン
Ａ オキシム９．２７ ｇを得た。
Ａ オキシム９．２７ ｇを得た。
参考例［酸を用いない場合の製造例］
に溶解し、ヒドロキシルアミン３．３ｇを加え、室温で
放置した。生成するエリスロマイシンＡオキシムおよび
残存するエリスロマイシンＡを高速液体クロマトグラフ
ィーにより経時的に測定することにより、反応速度を測
定した。
放置した。生成するエリスロマイシンＡオキシムおよび
残存するエリスロマイシンＡを高速液体クロマトグラフ
ィーにより経時的に測定することにより、反応速度を測
定した。
高速液体クロマトグラフィーの条件及びその結果を下記
に示した。
に示した。
く高速液体クロマトグラフィーの条件〉カラム： ＴＳ
Ｋ ｇｅｌ、０ＤＳ−１２０Ａ（東ソー社製）４、６ｍ
ｍＩＤＸ ２５ｃｍ 溶 媒：メタノール／水（７０／３０ 、０．０４％モ
ノエタノールアミン） 流 速： １ 、 Ｏｍｕ ／ｍｉｎ 温 度＝６５°Ｃ 検 出： Ｕ Ｖ （２２０ｎｍ）く結果〉 （注） （ａ）：エリスロマイシンＡ （ｂ）：エリスロマイシンＡオキシム なお、この条件における（ｂ＞のモル吸光係数は（ａ）
の約５倍であった。
Ｋ ｇｅｌ、０ＤＳ−１２０Ａ（東ソー社製）４、６ｍ
ｍＩＤＸ ２５ｃｍ 溶 媒：メタノール／水（７０／３０ 、０．０４％モ
ノエタノールアミン） 流 速： １ 、 Ｏｍｕ ／ｍｉｎ 温 度＝６５°Ｃ 検 出： Ｕ Ｖ （２２０ｎｍ）く結果〉 （注） （ａ）：エリスロマイシンＡ （ｂ）：エリスロマイシンＡオキシム なお、この条件における（ｂ＞のモル吸光係数は（ａ）
の約５倍であった。
以上の如く、酸を用いない場合は３５日間反応させても
エリスロマイシンＡ オキシムの収率が２０％にも達し
なかった。
エリスロマイシンＡ オキシムの収率が２０％にも達し
なかった。
Claims (1)
- （１）エリスロマイシンＡオキシム及びその塩を製造す
るにあたり、酸を用いてエリスロマイシンＡをヒドロキ
シルアミンと反応させることを特徴とするエリスロマイ
シンＡオキシム及びその塩の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP12272388 | 1988-05-19 | ||
| JP63-122723 | 1988-05-19 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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-
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- 1989-05-18 EP EP89305066A patent/EP0342990B1/en not_active Expired - Lifetime
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