JPH0240655B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な方法に関する。 既に置換されたベンゼン環のアセチル化は既知
の操作方法であり、そして普通には適当な基質と
酢酸、酢酸無水物またはハロゲン化アセチルとの
反応によつて実施されている。また、ある種の置
換分は環を不活性化しそしてその結果アセチル化
を非常に困難にすることが知られている。就中、
こうした不活性化作用を有する置換分はアセチル
基であり、そしてその結果アセチル置換分を有し
ていないかまたは１個のアセチル置換分を有する
適当な基質からのジアセチル化合物の製造は困難
な反応であることが予期される。このような困難
な反応の場合、反応を強制するためにより高い反
応温度を使用するのが普通である。前述したよう
なアセチル化反応においてはルイス酸触媒例えば
ZnCl₂、FeCl₃、AlCl₃、TiCl₄などを使用するの
が普通である。反応は適当な溶媒中で実施されそ
してそのもつとも普通の一つは二硫化炭素であ
る。また、普通過剰のルイス酸および過剰のアセ
チル化剤を使用するが、明らかに経済的理由のた
めに、この過剰の量は１または２倍より多くの過
剰ではない。 相当するモノアセチル基質から非対称ジアセチ
ル化合物を製造する際、例えばモノアセチルアミ
ノフエノールから３―アミノ―４，６―ジアセチ
ルフエノールを製造する際、明らかに２種の可能
な出発物質例えば式（）および（）の出発物
質がある。

【式】

【式】 本発明者等は、驚くべきことには、式（）の
化合物をアセチル化して３―アミノ―４，６―ジ
アセチルフエノールを合理的な収量で生成するこ
とはできないこと、および式（）の化合物は単
に非常に特殊な反応条件下すなわち特定のアセチ
ル化剤、狭い範囲の低温度、特定の溶媒および特
定の触媒を使用してアセチル化して３―アミノ―
４，６―ジアセチルフエノールを生成できるにす
ぎないということを知つた。 本発明によれば、式（） （式中、R₁は水素原子または炭素原子１〜６個
を有するアルキル基を示し、R₂は水素原子また
は炭素原子１〜６個を有するアルカノイル基を示
し、Ｒはアセチル基または水素原子を示す）を有
する化合物を過剰の塩化アセチルまたは臭化アセ
チルおよび塩化アルミニウムまたは臭化アルミニ
ウムと反応させ、必要により水酸基の保護基であ
る上記アルキル基および（または）アミノ基の保
護基である上記アルカノイル基を加水分解により
除去することを特徴とする、 式 （式中R₁およびR₂は前述したものと同一である）
を有する３―アミノ―４，６―ジアセチルフエノ
ール化合物の製法が提供される。 反応を40〜45℃の温度で実施することが好適で
ある。約30℃以下の温度においては、反応は経済
的操作としては過度に徐々に進行しそして約50℃
以上の温度においては望ましくない副生成物の割
合が増加する傾向がある。 大過剰のハロゲン化アルミニウムおよびハロゲ
ン化アセチルを使用するのが好適である。このよ
うに、式（）の化合物に関してハロゲン化アル
ミニウム（そして好適にはハロゲン化アセチルも
同様）の５〜20当量好適には約10当量を使用する
のが好適である。 反応混合物中の１当り式（）の化合物0.05
モル以上好適には0.2〜0.3モルの初期濃度を使用
することが好適である。 ハロゲン化炭化水素溶媒は１，２―ジクロロエ
タンまたはより好適にはジクロロメタンであるこ
とが望ましい。ジクロロメタンの使用は反応の温
度調節を簡単にするので、ジクロロメタンは特に
好適である。 臭化アセチルを使用する場合は、臭化アセチル
と塩化アルミニウムとの間の交換反応を避けるた
めに、触媒として臭化アルミニウムを使用するこ
とが好適である。しかしながら、塩化アセチルお
よび塩化アルミニウムを使用することが好適であ
る。また、等モル量のアセチル化剤およびハロゲ
ン化アルミニウムを使用するのが好適である。し
かしながら、もし必要ならばハロゲン化アルミニ
ウムに関して２〜３倍モル過剰のアセチル化剤を
使用することができる。 少量の水が過剰のハロゲン化アセチルによつて
吸収されるであろうけれども、反応は好適には実
質的に無水の条件で実施される。 式（）の化合物の誘導体を使用する場合は、
それは―OHの誘導体例えばエステルまたはエー
テル好適にはC₁〜₆アルキルエーテル例えばメチ
ルまたはブチルエーテルである。―NH₂基の誘
導体例えばC₁〜₆アルカノイル（アセチル）誘導
体のような誘導体も使用することができる。もし
必要ならば、―OHおよび―NH₂基の両方を誘導
体の形態になしうる。遊離―NH₂基を使用する
場合は、この基は反応条件下でアセチル化され
る。従つて、出発物質として４―アセドアミド―
２―ヒドロキシアセトフエノンを使用することが
好適である。 バツチ式で操作する場合は、反応生成物を例え
ば水の添加によつて単離する前に、反応を好適に
は20〜50時間例えば約40時間つづける。生成物
は、例えば―NHアセチル誘導体のような―NH₂
または―OH基の誘導体として反応混合物から単
離することができる。しかしながら、―NH₂基
の粗製誘導体は、好適には、例えば上昇せる温度
例えば約80〜110℃の温度でアルコール性溶媒例
えばエタノール中で塩酸と反応せしめることによ
つて加水分解されて遊離アミノ化合物を生ずる。 ３―アミノ―４，６―ジアセチルフエノールま
たはその誘導体は、それ自体既知の普通の技術を
使用して例えば結晶化、洗滌、乾燥などによつて
反応混合物から単離することができる。 式（）の化合物は既知であるかまたはそれ自
体既知の普通の技術を使用して既知化合物から製
造することができる。 ３―アミノ―４，６ジアセチルフエノールは、
医薬例えば就中抗アレルギー化合物として既知の
有用性を有する４，６―ジオキソ―4H，6H―ピ
ラノ〔3.2―ｇ〕キノリン―２，８―ジカルボン
酸の製造における中間体として有用である。３―
アミノ―４，６―ジアセチルフエノールはまた、
他の医薬品の製造における中間体として有用であ
る。 本発明のその他の驚くべき特徴は、反応生成物
中に３―アミノ―２，６―ジアセチルフエノール
が見出されないということである。 本発明を以下の例によつて説明する。しかしな
がら、本発明は以下の例によつて限定されるもの
ではない。 例 １ 10〜15℃のジクロロメタン（AlCl₃1モル当り
270ml）中の等モルの塩化アルミニウムおよび塩
化アセチルからなる予め形成されたアシル化混合
物に、15分にわたつて４―アセトアミド―２―ヒ
ドロキシアセトフエノン（AlCl₃1モル当り0.1モ
ル）を加える。温度25℃以下に保持する。 混合物を加熱還流しそして反応を気―液クロマ
トグラフイーによつて規則的に監視する。40時間
後に、混合物の周囲温度に冷却しそして温度が30
〜35℃に維持されるような速度で水（AlCl₃1モ
ル当り１）に加える。得られたスラリーを30℃
で１時間撹拌しそして固体分を過によつて除去
する。この残留物を水で洗滌し、吸引乾燥しそし
てエタノールから再結晶させて、50℃で真空乾燥
した後気―液クロマトグラフイーおよびプロトン
NMRによつて確認される純粋な３―アセドアミ
ド―４，６―ジアセチルフエノールを得る。収率
56％。 以上に代る別の方法として、スラリーの過に
よつて得られた粗製の湿つた生成物を還流下にエ
タノール（出発アセドアミド１Kg当り約13）に
溶解しそして濃塩酸（出発アセドアミド１Kg当り
0.7）を加える。反応混合物を３ 1/2時間加熱
還流する。混合物を室温に冷却しそして結晶性生
成物をエタノールで洗滌しそして乾燥する。生成
物の確認（３―アミノ―４，６―ジアセチルフエ
ノールとして）は、気―液クロマトグラフイーな
らびに赤外吸収およびプロトンNMRによつて確
認した。収率は出発物質たる４―アセトアミド―
２―ヒドロキシアセトフエノンを基にして60％で
ある。 例 ２ ３―アミノフエノールのアセチル化 細かく粉砕した３―アミノフエノールを、数分
にわたつて、室温におけるジクロロメタン
（CaCl₂上で乾燥、AlCl₃1Kg当り1.5）区の塩化
アルミニウムおよび塩化アセチル（３―アミノフ
エノール１当量当りそれぞれ10当量の等モル量）
の溶液に加える。反応混合物を３日間加熱還流す
る。次に反応混合物を室温に冷却しそして水（反
応混合物１当り２）に注加しそしてジクロロ
メタンで抽出する。 ３―アセドアミド―４，６―ジアセチルフエノ
ール生成物を水性炭酸カリウムによる抽出によつ
て有機相から単離しそしてその気―液クロマトグ
ラフイー性質およびNMRスペクトルによつて確
認した。 例 ３ ３―アセトアミドアニソールのジアセチル化 反応混合物の温度を０〜５℃に維持しながら、
ジクロロメタン（AlCl₃1モル当り150ml）中の等
モルの塩化アルミニウムよび塩化アセチルからな
る予め形成されたアシル化混合物に、40分にわた
つて、ジクロロメタン（AlCl₂1モル当り120ml）
中の３―アセトアミドアニソール（AlCl₃1モル
当り0.1モル）の溶液を加える。 混合物を加熱還流しそして反応を気―液クロマ
トグラフイーによつて監視する。70時間後に混合
物を冷却しそして氷水に加える。４―アセトアミ
ド―２―ヒドロキシアセトフエノンを過によつ
て除去する。水性層を塩化メチレンで抽出し、有
機相を水で洗滌し、乾燥し次に濃縮する。エタノ
ールから再結晶せしめて、乾燥後気―液クロマト
グラフイーおよびNMRによつて確認される純粋
な３―アセトアミド―４，６―ジアセチルフエノ
ールを得る。典型的収率は４―アセトアミド―２
―ヒドロキシアセトフエノン38％および３―アセ
トアミド―４，６―ジアセチルフエノール34％で
ある。 もし必要ならば、４―アセトアミド―２―ヒド
ロキシアセトフエノンを再循環しまたは更にアセ
チル化して所望の生成物を製造することができ
る。 ３―アセトアミド―４，６―ジアセチルフエノ
ールは、例えば例１におけるようなそれ自体既知
の普通の技術を使用して３―アミノ―４，６―ジ
アセチルフエノールに変換することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R₁は水素原子または炭素原子１〜６個
   を有するアルキル基を示し、R₂は水素原子また
   は炭素原子１〜６個を有するアルカノイル基を示
   し、Ｒはアセチル基または水素原子を示す）を有
   する化合物を過剰の塩化アセチルまたは臭化アセ
   チルおよび塩化アルミニウムまたは臭化アルミニ
   ウムと反応させ、必要により水酸基の保護基であ
   る上記アルキル基および（または）アミノ基の保
   護基である上記アルカノイル基を加水分解により
   除去することを特徴とする、 式 （式中R₁およびR₂は前述したものと同一である）
   を有する３―アミノ―４，６―ジアセチルフエノ
   ール化合物の製法。 ２ 塩化アセチルおよび塩化アルミニウムを使用
   する前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 溶媒が塩化メチレンである前記特許請求の範
   囲第１項または第２項記載の方法。 ４ 式（）の化合物に関して塩化アルミニウム
   および塩化アセチル５〜20当量を使用する前記特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれか一つによる方
   法。 ５ １当り0.2〜0.3モルの初期濃度の式（）
   の化合物を使用する前記特許請求の範囲第１〜４
   項のいずれか一つによる方法。 ６ 式（）の化合物を―NH₂基のアシル誘導
   体の形態で使用する前記特許請求の範囲第１〜５
   項のいずれか一つによる方法。 ７ 式（）の化合物が４―アセトアミド―２―
   ヒドロキシアセトフエノンである前記特許請求の
   範囲第１〜６項のいずれか一つによる方法。 ８ 等モル量の塩化アセチルおよび塩化アルミニ
   ウムを使用する前記特許請求の範囲第１〜７項の
   いずれか一つによる方法。 ９ 反応を40〜45℃の温度で実施する前記特許請
   求の範囲第１〜８項のいずれか一つによる方法。 １０ 反応生成物を加水分解して遊離の３―アミ
   ノ―４，６―ジアセチルフエノールにする前記特
   許請求の範囲第１〜９項のいずれか一つによる方
   法。