JPH07110875B2 - 新規フィナステライド製造方法 - Google Patents
新規フィナステライド製造方法Info
- Publication number
- JPH07110875B2 JPH07110875B2 JP5289536A JP28953693A JPH07110875B2 JP H07110875 B2 JPH07110875 B2 JP H07110875B2 JP 5289536 A JP5289536 A JP 5289536A JP 28953693 A JP28953693 A JP 28953693A JP H07110875 B2 JPH07110875 B2 JP H07110875B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- halide
- ester
- finasteride
- magnesium
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VSHYUWAACDQILV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N[Mg] Chemical compound CC(C)(C)N[Mg] VSHYUWAACDQILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本出願人により商品名PROSCAR(登
録商標)で市販されているフィナステライド(Finasterid
e)は、17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-ア
ンドロスト-1-エン-3-オンであり、ニキビ、女性多毛症
及び、特に良性の前立腺過形成の治療に使用するための
５α-レダクターゼ阻害剤である。本明細書中、その全
体が参照として含まれる米国特許第4,760,071号(1988)
を参照されたい。
録商標)で市販されているフィナステライド(Finasterid
e)は、17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-ア
ンドロスト-1-エン-3-オンであり、ニキビ、女性多毛症
及び、特に良性の前立腺過形成の治療に使用するための
５α-レダクターゼ阻害剤である。本明細書中、その全
体が参照として含まれる米国特許第4,760,071号(1988)
を参照されたい。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第4,760,071号に記載のフィナステライドの合成は、4
-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの17β-(2-ピリ
ジルチオ)カルボキシレートとｔ-ブチルアミンの反応を
包含する。フィナステライドの合成についてはさらに、
本明細書中参照として含まれるSynthetic Communicatio
ns, 30(17), p.2683-2690(1990)に記載されており、4-
アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの17-アシルイミ
ダゾールとｔ-ブチルアミンの反応を包含する。
許第4,760,071号に記載のフィナステライドの合成は、4
-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの17β-(2-ピリ
ジルチオ)カルボキシレートとｔ-ブチルアミンの反応を
包含する。フィナステライドの合成についてはさらに、
本明細書中参照として含まれるSynthetic Communicatio
ns, 30(17), p.2683-2690(1990)に記載されており、4-
アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの17-アシルイミ
ダゾールとｔ-ブチルアミンの反応を包含する。
【０００３】しかしながら、これらの両方の反応は、い
ずれも高価で且つ環境安全及び毒性問題を起こす複素環
芳香族アミンを使用しなければならない。これらの中間
体の両方は、17β-カルボン酸から製造する。
ずれも高価で且つ環境安全及び毒性問題を起こす複素環
芳香族アミンを使用しなければならない。これらの中間
体の両方は、17β-カルボン酸から製造する。
【０００４】F．Bodroux［Bull. Soc. Chim. France 3
3, 831(1905)；35，519(1906)；1, 912(1907)；Compt.
Rend. 138, 1427(1904)；140, 1108(1905)；142,401(19
06)］により記載のBodroux反応は、アミンのハロゲン化
マグネシウム塩とエステルとの反応を開示している。し
かしながら、反応が立体障害アミン(例えば、ｔ-ブチル
アミン)と、立体障害エステル(例えば、１)との反応に
適用し得るような示唆または教示はない。
3, 831(1905)；35，519(1906)；1, 912(1907)；Compt.
Rend. 138, 1427(1904)；140, 1108(1905)；142,401(19
06)］により記載のBodroux反応は、アミンのハロゲン化
マグネシウム塩とエステルとの反応を開示している。し
かしながら、反応が立体障害アミン(例えば、ｔ-ブチル
アミン)と、立体障害エステル(例えば、１)との反応に
適用し得るような示唆または教示はない。
【０００５】当業界では、環境的に安全で非毒で、且つ
芳香族複素環アミンを使用しないフィナステライドの合
成方法が望まれている。出発化合物は、上記複素環の中
間体を製造する際に工程を一段省略できる17-βエステ
ル(１)であるのが好ましい。
芳香族複素環アミンを使用しないフィナステライドの合
成方法が望まれている。出発化合物は、上記複素環の中
間体を製造する際に工程を一段省略できる17-βエステ
ル(１)であるのが好ましい。
【０００６】
【発明の概要】本発明により、フィナステライド２：
【０００７】
【化７】
【０００８】［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフ
ェニルで置換されているＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または
環状アルキルである］の製造法であって、 (１)不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中、エステル１を
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムと、ハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム対エステルのモル比を
少なくとも約２:１で接触させ； (２)反応混合物を少なくとも10℃に保持し；次いで (３)生成物フィナステライド２を回収する段階を含む該
化合物の製造法を提供する。
ェニルで置換されているＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または
環状アルキルである］の製造法であって、 (１)不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中、エステル１を
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムと、ハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム対エステルのモル比を
少なくとも約２:１で接触させ； (２)反応混合物を少なくとも10℃に保持し；次いで (３)生成物フィナステライド２を回収する段階を含む該
化合物の製造法を提供する。
【０００９】本発明により、フィナステライドの合成に
有用な中間化合物を提供する。さらに、フィナステライ
ドの特定の多形相の結晶形並びに多形相自体の分離及び
結晶化を含む合成法も提供する。
有用な中間化合物を提供する。さらに、フィナステライ
ドの特定の多形相の結晶形並びに多形相自体の分離及び
結晶化を含む合成法も提供する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者は、フィナステ
ライド(２)を良好な収率で製造するために、4-アザ-5α
-アンドロスト-1-エン-3-オン(１)の17β-カルボアルコ
キシエステルを、ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウ
ム試薬、例えば臭化エチルマグネシウムと一緒にｔ-ブ
チルアミンと、ハロゲン化マグネシウム試薬とｔ-ブチ
ルアミンをエステル(１)に対して少なくとも約２：１の
モル比で反応させ得ることを知見した。ハロゲン化脂肪
族/芳香族マグネシウムとｔ-ブチルアミンとの反応によ
り、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムが生成す
る。ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム１モル
を、エステルＡ-環ラクタムの脱プロトン化に使用し、
これによりステロイドを可溶化させ、もう１モルはアミ
ド化反応に必要で、さらにもう１モルは、新しく形成し
たアミドの脱プロトン化に使用し得る。あるいは、エス
テル(１)は別個にグリニヤール試薬で脱プロトン化し、
次いでハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム２モル
と反応させてアミド化工程を受け得る。
ライド(２)を良好な収率で製造するために、4-アザ-5α
-アンドロスト-1-エン-3-オン(１)の17β-カルボアルコ
キシエステルを、ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウ
ム試薬、例えば臭化エチルマグネシウムと一緒にｔ-ブ
チルアミンと、ハロゲン化マグネシウム試薬とｔ-ブチ
ルアミンをエステル(１)に対して少なくとも約２：１の
モル比で反応させ得ることを知見した。ハロゲン化脂肪
族/芳香族マグネシウムとｔ-ブチルアミンとの反応によ
り、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムが生成す
る。ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム１モル
を、エステルＡ-環ラクタムの脱プロトン化に使用し、
これによりステロイドを可溶化させ、もう１モルはアミ
ド化反応に必要で、さらにもう１モルは、新しく形成し
たアミドの脱プロトン化に使用し得る。あるいは、エス
テル(１)は別個にグリニヤール試薬で脱プロトン化し、
次いでハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム２モル
と反応させてアミド化工程を受け得る。
【００１１】または、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグ
ネシウムを同一若しくは別個の容器内で周囲温度でまず
前形成し、次いで4-アザ-ステロイドエステル(１)と、
ハロゲン化試薬：エステルのモル比を少なくとも３:１
で接触させ、続いて好ましくは、例えば約100℃に加熱
し得る。あるいは、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネ
シウムを同一または別個の容器内でエステル１に対する
モル比２:１で形成し、次いで脱プロトン化して可溶化
するために、予め同一または別のグリニヤール試薬と接
触させたエステル１と１:１のモル比で接触させ得る。
ネシウムを同一若しくは別個の容器内で周囲温度でまず
前形成し、次いで4-アザ-ステロイドエステル(１)と、
ハロゲン化試薬：エステルのモル比を少なくとも３:１
で接触させ、続いて好ましくは、例えば約100℃に加熱
し得る。あるいは、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネ
シウムを同一または別個の容器内でエステル１に対する
モル比２:１で形成し、次いで脱プロトン化して可溶化
するために、予め同一または別のグリニヤール試薬と接
触させたエステル１と１:１のモル比で接触させ得る。
【００１２】本発明の特別な一態様に於いて、フィナス
テライド２の製造法は、：
テライド２の製造法は、：
【００１３】
【化８】
【００１４】(１)エステルとハロゲン化脂肪族/芳香族
マグネシウムを反応させて所望でない対応するケトン及
びアルコール生成物を形成させずに、容器内で4-アザ-
ステロイドエステル１と、ｔ-ブチルアミン及びハロゲ
ン化脂肪族/芳香族マグネシウムを、エステルに対して
少なくとも３:１のモル比で不活性雰囲気下、不活性有
機溶媒中、温度−20℃〜10℃で、反応混合物を撹拌しな
がら接触させてハロゲン化ｔ-ブチルマグネシウムをin
situ製造し、(２)反応混合物を15℃〜100℃に加熱し、
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムとエステルを
反応させ；次いで(３)前記生成物フィナステライド２
(但し、ｔ-Ｂuは第３級ブチルを示す)を回収する段階を
含む。
マグネシウムを反応させて所望でない対応するケトン及
びアルコール生成物を形成させずに、容器内で4-アザ-
ステロイドエステル１と、ｔ-ブチルアミン及びハロゲ
ン化脂肪族/芳香族マグネシウムを、エステルに対して
少なくとも３:１のモル比で不活性雰囲気下、不活性有
機溶媒中、温度−20℃〜10℃で、反応混合物を撹拌しな
がら接触させてハロゲン化ｔ-ブチルマグネシウムをin
situ製造し、(２)反応混合物を15℃〜100℃に加熱し、
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムとエステルを
反応させ；次いで(３)前記生成物フィナステライド２
(但し、ｔ-Ｂuは第３級ブチルを示す)を回収する段階を
含む。
【００１５】4-アザ-ステロイド１の中間体ハロゲン化
マグネシウムは、以下の式：
マグネシウムは、以下の式：
【００１６】
【化９】
【００１７】［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフ
ェニルで置換されたＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状
アルキルである］を有する。
ェニルで置換されたＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状
アルキルである］を有する。
【００１８】出発物質のエステル１及びその合成法は、
米国特許第4,760,071号に記載されている。化合物１を
製造するのに使用する化合物は、1,2-位で飽和している
公知のステロイドエステルであり、これを脱水素化剤
(例えば、無水ベンゼンセレン酸)と一緒に還流クロロベ
ンゼン中で脱水素化されている。
米国特許第4,760,071号に記載されている。化合物１を
製造するのに使用する化合物は、1,2-位で飽和している
公知のステロイドエステルであり、これを脱水素化剤
(例えば、無水ベンゼンセレン酸)と一緒に還流クロロベ
ンゼン中で脱水素化されている。
【００１９】出発物質のエステルは、式中、Ｒが、アル
キル鎖が場合により１個以上のフェニルで置換されてい
るＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキルである化
合物である。エステル部分としては、例えばメチル(Ｍ
e)、エチル(Ｅt)、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ-プ
ロピル(i-Pr)、イソ-ブチル(i-Bu)、ｔ-ブチル(t-Bu)、
sec-ブチル(s-Bu)、イソ-ペンチル、シクロヘキシルな
ど及びベンジル、-CH2CH2-フェニル、-CH2CH2CH2-フェ
ニルなどが挙げられる。特にＲは、未置換またはフェニ
ルで一置換されている直鎖アルキル、より好ましくはメ
チルである。長鎖アルキル基も同様に使用し得るが、使
用する必要はない。
キル鎖が場合により１個以上のフェニルで置換されてい
るＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキルである化
合物である。エステル部分としては、例えばメチル(Ｍ
e)、エチル(Ｅt)、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ-プ
ロピル(i-Pr)、イソ-ブチル(i-Bu)、ｔ-ブチル(t-Bu)、
sec-ブチル(s-Bu)、イソ-ペンチル、シクロヘキシルな
ど及びベンジル、-CH2CH2-フェニル、-CH2CH2CH2-フェ
ニルなどが挙げられる。特にＲは、未置換またはフェニ
ルで一置換されている直鎖アルキル、より好ましくはメ
チルである。長鎖アルキル基も同様に使用し得るが、使
用する必要はない。
【００２０】ｔ-ブチルアミン及びハロゲン化脂肪族/芳
香族マグネシウムは、(１)を確実に且つ完全に(２)に転
換し、不純物を最小とするために、エステル(１)に対し
て少なくとも３：１のモル比、好ましくは3.5：１〜5.
5：１で各々使用し、エステル(１)に対するハロゲン化
ｔ-ブチルアミノマグネシウムのモル比を３：１とす
る。反応は、ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムと
ｔ-ブチルアミンとの間の反応により形成したハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム３モルと、エステル
(１)１モルとの反応として形式的にみなし得る。あるい
は、反応は、ハロゲン化ｔ-ブチルマグネシウム２モル
がエステル(１)のハロゲン化マグネシウム塩１モルと反
応するものと考えても良い。
香族マグネシウムは、(１)を確実に且つ完全に(２)に転
換し、不純物を最小とするために、エステル(１)に対し
て少なくとも３：１のモル比、好ましくは3.5：１〜5.
5：１で各々使用し、エステル(１)に対するハロゲン化
ｔ-ブチルアミノマグネシウムのモル比を３：１とす
る。反応は、ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムと
ｔ-ブチルアミンとの間の反応により形成したハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム３モルと、エステル
(１)１モルとの反応として形式的にみなし得る。あるい
は、反応は、ハロゲン化ｔ-ブチルマグネシウム２モル
がエステル(１)のハロゲン化マグネシウム塩１モルと反
応するものと考えても良い。
【００２１】ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウム
は、慣用のものであり、且つ(１)脂肪族/芳香族部分
は、Ｃ1〜Ｃ18の直鎖、分枝または環状アルキルであ
り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、ヘキシル、シ
クロヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデ
シル、オクタデシル、ベンジル、アリル、ビニル、エチ
ニルなど；及び(２)芳香族部分は、フェニルであるか、
または置換基がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、例えばメチル、メトキシ、フルオロを含み得る、
一、二若しくは三置換フェニルから選択され得る。ハロ
ゲン化物は、塩化物、臭化物、フッ素化物またはヨウ化
物であり、特に臭化物または塩化物であり、臭化物が最
も好ましい。臭化エチルマグネシウムが好ましい。「ハ
ロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウム」という用語は、
ハロゲン化脂肪族マグネシウム及びハロゲン化芳香族マ
グネシウムを包含する。
は、慣用のものであり、且つ(１)脂肪族/芳香族部分
は、Ｃ1〜Ｃ18の直鎖、分枝または環状アルキルであ
り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、ヘキシル、シ
クロヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデ
シル、オクタデシル、ベンジル、アリル、ビニル、エチ
ニルなど；及び(２)芳香族部分は、フェニルであるか、
または置換基がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、例えばメチル、メトキシ、フルオロを含み得る、
一、二若しくは三置換フェニルから選択され得る。ハロ
ゲン化物は、塩化物、臭化物、フッ素化物またはヨウ化
物であり、特に臭化物または塩化物であり、臭化物が最
も好ましい。臭化エチルマグネシウムが好ましい。「ハ
ロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウム」という用語は、
ハロゲン化脂肪族マグネシウム及びハロゲン化芳香族マ
グネシウムを包含する。
【００２２】使用する不活性溶媒は、慣用のグリニヤー
ル溶媒であり、ジエチル-エーテル、ジ-ｔ-ブチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどを含むＣ4〜Ｃ8の直鎖または環状エーテルであ
ってもよい。溶媒は、通常、不活性雰囲気（例えば、乾
燥窒素）下、撹拌下で実施する反応条件下で無水でなけ
ればならない。
ル溶媒であり、ジエチル-エーテル、ジ-ｔ-ブチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどを含むＣ4〜Ｃ8の直鎖または環状エーテルであ
ってもよい。溶媒は、通常、不活性雰囲気（例えば、乾
燥窒素）下、撹拌下で実施する反応条件下で無水でなけ
ればならない。
【００２３】反応は、(１)ハロゲン化ｔ-ブチルアミノ
マグネシウムを形成するためのｔ-ブチルアミンとハロ
ゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムとの反応；及び(２)
エステル１のハロゲン化マグネシウム塩を形成するため
の、エステル１とハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシ
ウム(またはグリニヤール試薬)との反応の間、最初、生
成物が形成するのに十分な温度で実施し、例えば、約−
40℃〜40℃、特に低い温度、例えば約−20℃〜10℃で実
施し得る。
マグネシウムを形成するためのｔ-ブチルアミンとハロ
ゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムとの反応；及び(２)
エステル１のハロゲン化マグネシウム塩を形成するため
の、エステル１とハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシ
ウム(またはグリニヤール試薬)との反応の間、最初、生
成物が形成するのに十分な温度で実施し、例えば、約−
40℃〜40℃、特に低い温度、例えば約−20℃〜10℃で実
施し得る。
【００２４】続いて、反応混合物を撹拌し、アミド化を
進行させるのに十分な温度に保持する。反応は通常、例
えば、約10℃〜室温に温め、さらに約100℃または溶媒
の沸点まで加熱し得る。通常、加熱時間は、２〜12時間
である。
進行させるのに十分な温度に保持する。反応は通常、例
えば、約10℃〜室温に温め、さらに約100℃または溶媒
の沸点まで加熱し得る。通常、加熱時間は、２〜12時間
である。
【００２５】あるいは、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマ
グネシウムは、例えば周囲温度で前形成し、次いで周囲
温度で4-アザ-エステルステロイド(１)と反応させ得
る。
グネシウムは、例えば周囲温度で前形成し、次いで周囲
温度で4-アザ-エステルステロイド(１)と反応させ得
る。
【００２６】粗なフィナステライドの後処理は慣用であ
り、本方法を実施するために使用する装置も同様であ
る。通常、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び/ま
たは好適な溶媒(例えば、塩化メチレン/酢酸エチルまた
は酢酸/水)からの結晶化により、フィナステライドを精
製し得る。
り、本方法を実施するために使用する装置も同様であ
る。通常、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び/ま
たは好適な溶媒(例えば、塩化メチレン/酢酸エチルまた
は酢酸/水)からの結晶化により、フィナステライドを精
製し得る。
【００２７】エステル、ｔ-ブチルアミン及びハロゲン
化脂肪族/芳香族マグネシウムの添加順は、良い結果が
得られるのであれば、所望により変更及び逆転し得る。
特に、ｔ-ブチルアミンは、エステル１と接触前に、ハ
ロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムを前形成させる
ためにハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムと最初に
反応させ得る。
化脂肪族/芳香族マグネシウムの添加順は、良い結果が
得られるのであれば、所望により変更及び逆転し得る。
特に、ｔ-ブチルアミンは、エステル１と接触前に、ハ
ロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムを前形成させる
ためにハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムと最初に
反応させ得る。
【００２８】
【実施例】以下の実施例は、本明細書中に請求された方
法を説明するものであり、記載の本発明の範囲及び趣旨
を変更または限定しない。
法を説明するものであり、記載の本発明の範囲及び趣旨
を変更または限定しない。
【００２９】実施例１
【００３０】
【化１０】
【００３１】オーバーヘッドスターラー、窒素注入口及
び還流コンデンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(840m
l)及び△1-メチルエステル(１)(20.0ｇ)を入れた。得ら
れたスラリーを−５℃〜−10℃に冷却し、ｔ-ブチルア
ミン(27.6mL)を添加した。THF中の臭化エチルマグネシ
ウム溶液(122mL，2M)を、反応混合物の温度を10℃以下
に保持しながら添加した。反応を還流下12時間加熱し、
水中の25%塩化アンモニウムの冷(10℃)溶液に添加し
た。混合物を25℃に温め、沈降させた。THF溶液を分離
し、常圧蒸留して200mLに濃縮し、希塩酸水溶液を約600
mL添加して生成物を結晶化させた。得られた白色固体を
濾別し、真空下70℃で乾燥させると、フィナステライド
(21.7g，収率97%)が得られた。生成物フィナステライド
を慣用方法、例えば塩化メチレン/酢酸エチルまたは酢
酸/水から再結晶させて精製した。融点261℃。
び還流コンデンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(840m
l)及び△1-メチルエステル(１)(20.0ｇ)を入れた。得ら
れたスラリーを−５℃〜−10℃に冷却し、ｔ-ブチルア
ミン(27.6mL)を添加した。THF中の臭化エチルマグネシ
ウム溶液(122mL，2M)を、反応混合物の温度を10℃以下
に保持しながら添加した。反応を還流下12時間加熱し、
水中の25%塩化アンモニウムの冷(10℃)溶液に添加し
た。混合物を25℃に温め、沈降させた。THF溶液を分離
し、常圧蒸留して200mLに濃縮し、希塩酸水溶液を約600
mL添加して生成物を結晶化させた。得られた白色固体を
濾別し、真空下70℃で乾燥させると、フィナステライド
(21.7g，収率97%)が得られた。生成物フィナステライド
を慣用方法、例えば塩化メチレン/酢酸エチルまたは酢
酸/水から再結晶させて精製した。融点261℃。
【００３２】実施例２ オーバーヘッドスターラー、窒素注入口及び還流コンデ
ンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(516mL)及びｔ-ブ
チルアミン(27.6mL)を添加した。溶液を10℃に冷却し、
THF中の1M 臭化エチルマグネシウム(244mL)を反応温度
を30℃以下に保持しながら添加した。乾燥THF(100mL)中
の△1-メチルエステル１(10.0g)を含むスラリーを添加
した。反応混合物を還流下４〜６時間加熱し、水中の25
%塩化アンモニウムの冷(10℃)溶液に添加した。混合物
を25℃に温め、沈降させた。THF溶液を分離し、常圧蒸
留で200mLまで濃縮し、生成物を希塩酸(200mL)を添加し
て結晶化させた。得られた白色固体を濾別し、真空下70
℃で乾燥すると、フィナステライド(21.6ｇ，収率97%)
が得られた。
ンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(516mL)及びｔ-ブ
チルアミン(27.6mL)を添加した。溶液を10℃に冷却し、
THF中の1M 臭化エチルマグネシウム(244mL)を反応温度
を30℃以下に保持しながら添加した。乾燥THF(100mL)中
の△1-メチルエステル１(10.0g)を含むスラリーを添加
した。反応混合物を還流下４〜６時間加熱し、水中の25
%塩化アンモニウムの冷(10℃)溶液に添加した。混合物
を25℃に温め、沈降させた。THF溶液を分離し、常圧蒸
留で200mLまで濃縮し、生成物を希塩酸(200mL)を添加し
て結晶化させた。得られた白色固体を濾別し、真空下70
℃で乾燥すると、フィナステライド(21.6ｇ，収率97%)
が得られた。
【００３３】多形(polymorphism)とは、同一化学物質が
異なる結晶構造で存在し得る能力として定義し得る。異
なる構造は、多形相(polymorphs)、多形変形(polymorph
ic modification)または多形相(polymorphic form)と呼
称される。フィナステライドは、少なくとも２種類の多
形相の非溶媒和形、多形相Ｉ及び多形相IIで存在するこ
とがここに知見され、その各々は、結晶化条件を注意深
く制御することにより形成し得る。
異なる結晶構造で存在し得る能力として定義し得る。異
なる構造は、多形相(polymorphs)、多形変形(polymorph
ic modification)または多形相(polymorphic form)と呼
称される。フィナステライドは、少なくとも２種類の多
形相の非溶媒和形、多形相Ｉ及び多形相IIで存在するこ
とがここに知見され、その各々は、結晶化条件を注意深
く制御することにより形成し得る。
【００３４】多形相Ｉは、 (１)混合物中の水と有機溶媒の量が、フィナステライド
がその非溶媒和形(多形相Ｉ)の溶解度を超え、次いでフ
ィナステライドの非溶媒和形が混合物中のフィナステラ
イドの他のどの形よりも溶解しにくくなるのに十分であ
るようにして、有機溶媒と水０%以上中でフィナステラ
イドの混合物から結晶化させ； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を除去することにより製造し得る。
がその非溶媒和形(多形相Ｉ)の溶解度を超え、次いでフ
ィナステライドの非溶媒和形が混合物中のフィナステラ
イドの他のどの形よりも溶解しにくくなるのに十分であ
るようにして、有機溶媒と水０%以上中でフィナステラ
イドの混合物から結晶化させ； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を除去することにより製造し得る。
【００３５】この方法で有用な有機溶媒としては、フィ
ナステライドが溶解し得る任意の溶媒を包含する。有機
溶媒の数例としては、テトラヒドロフラン(THF)、有機
酸、酢酸エチル(EtOAc)、トルエン、イソ-プロピルアセ
テートなどが挙げられる。さらに、有機溶媒は、水と混
和し得るものとして当業界で公知のものを使用し得る。
本明細書中で使用する「水と混和し得る」溶媒とは、当
該多形相を結晶化するのに十分な条件下で水と二相系を
形成しない溶媒を包含する。例えば、水と混和し得る溶
媒としては、THF及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸など）が挙げられるがこれに限定されない。
また、有機溶媒は、水と混和しないものとして当業界で
公知のものであってもよい。本明細書中で使用する「水
と混和しない」溶媒とは、当該多形相が結晶化するのに
十分な条件下で水と二相系を形成する溶媒を包含する。
水と混和しない溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸
エチル、イソ-プロピルアセテートなどが挙げられるが
これに限定されない。
ナステライドが溶解し得る任意の溶媒を包含する。有機
溶媒の数例としては、テトラヒドロフラン(THF)、有機
酸、酢酸エチル(EtOAc)、トルエン、イソ-プロピルアセ
テートなどが挙げられる。さらに、有機溶媒は、水と混
和し得るものとして当業界で公知のものを使用し得る。
本明細書中で使用する「水と混和し得る」溶媒とは、当
該多形相を結晶化するのに十分な条件下で水と二相系を
形成しない溶媒を包含する。例えば、水と混和し得る溶
媒としては、THF及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸など）が挙げられるがこれに限定されない。
また、有機溶媒は、水と混和しないものとして当業界で
公知のものであってもよい。本明細書中で使用する「水
と混和しない」溶媒とは、当該多形相が結晶化するのに
十分な条件下で水と二相系を形成する溶媒を包含する。
水と混和しない溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸
エチル、イソ-プロピルアセテートなどが挙げられるが
これに限定されない。
【００３６】水と混和し得る溶媒を上記の方法で使用す
る場合、フィナステライドの多形相Ｉは、比較的湿潤な
溶媒混合物を使用して製造し得る。例えば、氷酢酸を使
用する場合、多形相Ｉを得るために約25℃の周囲温度で
水約83%以上を使用し得る。
る場合、フィナステライドの多形相Ｉは、比較的湿潤な
溶媒混合物を使用して製造し得る。例えば、氷酢酸を使
用する場合、多形相Ｉを得るために約25℃の周囲温度で
水約83%以上を使用し得る。
【００３７】通常水と混和しないと考えられる有機溶
媒、例えばトルエン、酢酸エチル、イソ-プロピルアセ
テートなどを使用する場合、多形相Ｉを製造するための
上記方法は比較的乾燥した溶媒中で実施する。例えば、
各々約25℃の周囲温度で、フィナステライドの多形相Ｉ
を酢酸エチル/水混合物から製造するためには、使用す
る水の量は最高約3.5mg/mlであり、イソ-プロピルアセ
テート/水混合物から製造するには、使用する水の量は
最高約1.6mg/mlである。
媒、例えばトルエン、酢酸エチル、イソ-プロピルアセ
テートなどを使用する場合、多形相Ｉを製造するための
上記方法は比較的乾燥した溶媒中で実施する。例えば、
各々約25℃の周囲温度で、フィナステライドの多形相Ｉ
を酢酸エチル/水混合物から製造するためには、使用す
る水の量は最高約3.5mg/mlであり、イソ-プロピルアセ
テート/水混合物から製造するには、使用する水の量は
最高約1.6mg/mlである。
【００３８】上記方法の結晶化の例は、周囲温度で実施
する。当業者には公知のごとく、任意の所与の有機溶媒
混合物中で多形相Ｉを生成するのに必要な水の量は、温
度の変化により溶質の溶解度が変化するため、温度によ
って変動する。例えば、多形相Ｉを生成するためにイソ
-プロピルアセテートを使用する場合、以下の量の水を
表示温度で存在させ得る。
する。当業者には公知のごとく、任意の所与の有機溶媒
混合物中で多形相Ｉを生成するのに必要な水の量は、温
度の変化により溶質の溶解度が変化するため、温度によ
って変動する。例えば、多形相Ｉを生成するためにイソ
-プロピルアセテートを使用する場合、以下の量の水を
表示温度で存在させ得る。
【００３９】温度 水の量 1.4℃ 0.8mg/ml以下 6 ℃ 0.9mg/ml以下 12 ℃ 1.0mg/ml以下 18 ℃ 1.3mg/ml以下 多形相Ｉは、多形相IIを完全に多形相Ｉに転換させるの
に十分な時間、水または有機溶媒中、少なくとも約25℃
でフィナステライドの多形相IIを加熱し、次いで得られ
た固相を、例えば濾過によって回収することによっても
製造し得る。
に十分な時間、水または有機溶媒中、少なくとも約25℃
でフィナステライドの多形相IIを加熱し、次いで得られ
た固相を、例えば濾過によって回収することによっても
製造し得る。
【００４０】多形相IIは、 (１)混合物中の有機溶媒と水の量が、フィナステライド
がその溶媒和形の溶解度を超え、次いでフィナステライ
ドの溶媒和形が混合物中のフィナステライドの他のどの
形よりも溶解しくくなるようにして、有機溶媒と水中で
フィナステライドの混合物から結晶化し； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を回収するすることにより製造し得
る。
がその溶媒和形の溶解度を超え、次いでフィナステライ
ドの溶媒和形が混合物中のフィナステライドの他のどの
形よりも溶解しくくなるようにして、有機溶媒と水中で
フィナステライドの混合物から結晶化し； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を回収するすることにより製造し得
る。
【００４１】この方法で有用な有機溶媒は、前記の通り
であるが、同様に、水と混和性及び水と非混和性溶媒を
包含する。しかしながら、水と混和性溶媒から多形相II
を製造する場合、溶媒混合物中で使用する水の重量%
は、同じ水と混和性溶媒から多形相Ｉを製造するのに使
用した量よりも少ない。例えば、氷酢酸／水混合物中か
らフィナステライドの多形相IIを製造する場合には、溶
媒混合物中の水の重量%は、約25℃の周囲温度で約83%未
満である。
であるが、同様に、水と混和性及び水と非混和性溶媒を
包含する。しかしながら、水と混和性溶媒から多形相II
を製造する場合、溶媒混合物中で使用する水の重量%
は、同じ水と混和性溶媒から多形相Ｉを製造するのに使
用した量よりも少ない。例えば、氷酢酸／水混合物中か
らフィナステライドの多形相IIを製造する場合には、溶
媒混合物中の水の重量%は、約25℃の周囲温度で約83%未
満である。
【００４２】さらに、水と非混和性の溶媒（例えば、酢
酸エチルまたはイソプロピルアセテート）を多形相IIの
製造に使用する場合、溶媒混合物中で使用する水の量
は、同一有機溶媒から多形相Ｉを製造するのに使用する
よりも多い。例えば、各々約２５℃の周囲温度で、酢酸
エチル／水混合物からフィナステライドの多形相ＩＩを
製造する場合には、使用する水量は約3.5mg/ml以上であ
り、イソプロピルアセテート/水混合物から製造する場
合、使用する水量は約1.6mg/ml以上である。上記の如
く、当業者は、温度変化が任意の所与の溶媒混合物から
多形相IIを製造するのに必要な水量に影響し得ることを
熟知している。
酸エチルまたはイソプロピルアセテート）を多形相IIの
製造に使用する場合、溶媒混合物中で使用する水の量
は、同一有機溶媒から多形相Ｉを製造するのに使用する
よりも多い。例えば、各々約２５℃の周囲温度で、酢酸
エチル／水混合物からフィナステライドの多形相ＩＩを
製造する場合には、使用する水量は約3.5mg/ml以上であ
り、イソプロピルアセテート/水混合物から製造する場
合、使用する水量は約1.6mg/ml以上である。上記の如
く、当業者は、温度変化が任意の所与の溶媒混合物から
多形相IIを製造するのに必要な水量に影響し得ることを
熟知している。
【００４３】多形相IIは、多形相ＩからIIに完全に転換
するのに十分な時間、少なくとも約150℃で、例えば少
なくとも１時間、フィナステライドの多形相Ｉを加熱
し、次いで得られた固相を回収することによっても製造
し得る。
するのに十分な時間、少なくとも約150℃で、例えば少
なくとも１時間、フィナステライドの多形相Ｉを加熱
し、次いで得られた固相を回収することによっても製造
し得る。
【００４４】以下の実施例は、フィナステライド（Pros
car：登録商標，MK906)の多形相Ｉ及びIIを得るための
方法及びその物性値を説明する。以下の実施例は、本発
明の化合物の製造法の詳細を記載する。本実施例は、本
発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈さ
れるべきではない。
car：登録商標，MK906)の多形相Ｉ及びIIを得るための
方法及びその物性値を説明する。以下の実施例は、本発
明の化合物の製造法の詳細を記載する。本実施例は、本
発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈さ
れるべきではない。
【００４５】実施例３ フィナステライド多形相Ｉは、氷酢酸にフィナステライ
ドを溶解させ(約100mg/ml）、次いで水の重量%が84%以
上になるまで撹拌しながら水を添加することにより製造
し得る。得られた固相を濾過して収集し、真空下、約50
℃で乾燥する。得られた多形相Ｉは、閉鎖カップ中、20
℃/分で加熱時に、約11ジュール/gmの会合熱を伴う外挿
した開始温度約223℃とピーク温度約232℃の弱い吸熱及
び、約89ジュール/gmの会合熱を伴う外挿した開始温度
約258℃とピーク温度約261℃の主な融解吸熱とを示す、
示差走査熱量計（DSC）曲線により特徴付けられる。Ｘ
線粉末回折パターンは、ｄ-間隔6.44、5.69、5.36、4.8
9、4.55、4.31、3.85、3.59及び3.14により特徴付けら
れる。FT-IRスペクトル(KBr中)から、3431、3237、169
2、1666、1602及び688cm-1に帯が知見された。水及びシ
クロヘキサン中の溶解度は、25℃で各々0.05＋0.02及び
0.27＋0.05mg/gmであった。
ドを溶解させ(約100mg/ml）、次いで水の重量%が84%以
上になるまで撹拌しながら水を添加することにより製造
し得る。得られた固相を濾過して収集し、真空下、約50
℃で乾燥する。得られた多形相Ｉは、閉鎖カップ中、20
℃/分で加熱時に、約11ジュール/gmの会合熱を伴う外挿
した開始温度約223℃とピーク温度約232℃の弱い吸熱及
び、約89ジュール/gmの会合熱を伴う外挿した開始温度
約258℃とピーク温度約261℃の主な融解吸熱とを示す、
示差走査熱量計（DSC）曲線により特徴付けられる。Ｘ
線粉末回折パターンは、ｄ-間隔6.44、5.69、5.36、4.8
9、4.55、4.31、3.85、3.59及び3.14により特徴付けら
れる。FT-IRスペクトル(KBr中)から、3431、3237、169
2、1666、1602及び688cm-1に帯が知見された。水及びシ
クロヘキサン中の溶解度は、25℃で各々0.05＋0.02及び
0.27＋0.05mg/gmであった。
【００４６】さらに、フィナステライドの多形相Ｉは、
周囲温度(〜25℃)で乾燥酢酸エチル及びイソプロピルア
セテート(H2O＜１mg/ml)から再結晶することにより製造
し得る。単離した固体を約50℃で真空下乾燥した。この
固体は、上記と同じ物性値を有した。
周囲温度(〜25℃)で乾燥酢酸エチル及びイソプロピルア
セテート(H2O＜１mg/ml)から再結晶することにより製造
し得る。単離した固体を約50℃で真空下乾燥した。この
固体は、上記と同じ物性値を有した。
【００４７】さらに、多形相Ｉは、周囲温度で乾燥トル
エン中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで得られた固相を
回収することにより製造した。多形相Ｉは、周囲温度で
乾燥アセトニトリル中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで
得られた固相を回収することによっても製造できる。
エン中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで得られた固相を
回収することにより製造した。多形相Ｉは、周囲温度で
乾燥アセトニトリル中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで
得られた固相を回収することによっても製造できる。
【００４８】実施例４ フィナステライドの多形相IIは、氷酢酸中にフィナステ
ライドを溶解させ(約100mg/ml)、次いで水の重量%が約7
5%に等しいが、80%を超えなくなるまで撹拌しながら水
を添加することにより製造し得る。得られた固相を濾過
により収集し、約100℃で真空下乾燥した。得られた多
形相IIを、閉鎖カップ中、20℃/分で加熱時、約89ジュ
ール/gmの会合熱を伴う外挿した開始温度約258℃及びピ
ーク温度約261℃の単一の融解吸熱を示すDSC曲線により
特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ間隔14.09、1
0.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.68、3.
90、3.60及び3.25により特徴付けられる。FT-IRスペク
トル(KBr中)から、3441、3215、1678、1654、1597、147
6及び752cm-1に帯を示した。25℃に於ける水及びシクロ
ヘキサン中の溶解度は、各々0.16＋0.02及び0.42＋0.05
mg/gmである。
ライドを溶解させ(約100mg/ml)、次いで水の重量%が約7
5%に等しいが、80%を超えなくなるまで撹拌しながら水
を添加することにより製造し得る。得られた固相を濾過
により収集し、約100℃で真空下乾燥した。得られた多
形相IIを、閉鎖カップ中、20℃/分で加熱時、約89ジュ
ール/gmの会合熱を伴う外挿した開始温度約258℃及びピ
ーク温度約261℃の単一の融解吸熱を示すDSC曲線により
特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ間隔14.09、1
0.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.68、3.
90、3.60及び3.25により特徴付けられる。FT-IRスペク
トル(KBr中)から、3441、3215、1678、1654、1597、147
6及び752cm-1に帯を示した。25℃に於ける水及びシクロ
ヘキサン中の溶解度は、各々0.16＋0.02及び0.42＋0.05
mg/gmである。
【００４９】さらに、フィナステライドの多形相IIは、
各々周囲温度(〜25℃)で水約3.5〜30mg/mlを含む酢酸エ
チルから、または水約1.6〜15mg/mlを含むイソプロピル
アセテートから再結晶することにより製造し得る。単離
した固体を約80℃で真空下乾燥した。この固体は、上記
と同一物性値を有していた。
各々周囲温度(〜25℃)で水約3.5〜30mg/mlを含む酢酸エ
チルから、または水約1.6〜15mg/mlを含むイソプロピル
アセテートから再結晶することにより製造し得る。単離
した固体を約80℃で真空下乾燥した。この固体は、上記
と同一物性値を有していた。
【００５０】多形相IIは、多形相Ｉを約150℃に加熱
し、約１時間保持し、次いで室温に冷却することによっ
ても製造し得る。この方法で製造した多形相IIは、上記
と同一物性値を有していた。
し、約１時間保持し、次いで室温に冷却することによっ
ても製造し得る。この方法で製造した多形相IIは、上記
と同一物性値を有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエイムズ・エイ・マコーリー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08502、ベル・ミード、リバー・ビユー・ テラス・54 (72)発明者 リチヤード・ジエイ・バーソローナ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、インバー ネス・ドライブ・1973 (56)参考文献 欧州特許出願公開478066（ＥＰ，Ａ) 欧州特許出願公開478065（ＥＰ，Ａ) ＳＹＮＴＨ． ＣＯＭＭＵＮ． ＶＯ Ｌ．20 ＮＯ．17 （1990） Ｐ．2683− 2690 ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＥＮＧＩＮＮ ＥＲＳ ＳＹＭＰＯＳＩＵＭ ＳＥＲＩＥ Ｓ ＶＯＬ．87（ＮＯ．284 ＰＡＲＴ. ＤＥＳ． ＣＲＹＳＴ．）（1991） Ｐ．58−63
Claims (14)
- 【請求項１】 フィナステライド２： 【化１】 ［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフェニルで置換
されているＣ1 〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキル
である］の製造法であって、 (１) 不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中、エステル１
をハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムと、ハロゲ
ン化ｔ- ブチルアミノマグネシウム対エステルのモル比
を少なくとも約２: １で接触させ； (２) 反応混合物を少なくとも10℃に保持し；次いで (３) 生成物フィナステライド２を回収する 段階を含む該方法。 - 【請求項２】 エステル１と接触させる前にハロゲン化
ｔ- ブチルアミノマグネシウムを形成するために、不活
性有機溶媒中、ｔ- ブチルアミンとハロゲン化脂肪族ま
たは芳香族マグネシウムを反応させる段階をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウ
ムとの接触前にエステル１のハロゲン化マグネシウム塩
を形成するために、不活性溶媒中、−20〜30℃でエステ
ル１とハロゲン化脂肪族または芳香族マグネシウムと反
応させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項２に
記載の方法。 - 【請求項４】 ハロゲン化物が臭化物及び塩化物から選
択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 ハロゲン化脂肪族/ 芳香族マグネシウム
が、Ｃ1 〜Ｃ18の直鎖、分枝または環状アルキル、ベン
ジル、アリル、ビニルまたはエチニル基であり、アリー
ル基はフェニルまたは、１〜３個のＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ若しくはフルオロで置換され
ているフェニルを含むことを特徴とする請求項２に記載
の方法。 - 【請求項６】 ハロゲン化脂肪族/ 芳香族マグネシウム
が臭化アルキルマグネシウムまたは臭化シクロアルキル
マグネシウムから選択されることを特徴とする請求項５
に記載の方法。 - 【請求項７】 不活性溶媒がＣ4 〜Ｃ8 の直鎖または環
状エーテルであることを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項８】 不活性有機溶媒が、ジエチルエーテル、
ジ- ｎ- ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン及びジオキサンから選択されることを特徴と
する請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 Ｒがメチル、エチル、プロピル及びブチ
ルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１０】 Ｒがメチルであることを特徴とする請
求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシ
ウム対エステル１のモル比が約3.5 ：１〜5.5 ：１であ
ることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシ
ウム対エステル１のモル比が約４：１〜５：１であるこ
とを特徴とする請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 式： 【化２】 ［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフェニルで置換
されているＣ1 〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキル
である］の化合物。 - 【請求項１４】 ハロゲン化物が臭化物及び塩化物から
選択されることを特徴とする請求項１３に記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US978535 | 1992-11-19 | ||
| US010734 | 1993-01-29 | ||
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8259373A Division JP2742409B2 (ja) | 1992-11-19 | 1996-09-30 | 多形相ｉのフィナステライド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199889A JPH06199889A (ja) | 1994-07-19 |
| JPH07110875B2 true JPH07110875B2 (ja) | 1995-11-29 |
Family
ID=26681536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5289536A Expired - Fee Related JPH07110875B2 (ja) | 1992-11-19 | 1993-11-18 | 新規フィナステライド製造方法 |
| JP8259373A Expired - Lifetime JP2742409B2 (ja) | 1992-11-19 | 1996-09-30 | 多形相ｉのフィナステライド |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8259373A Expired - Lifetime JP2742409B2 (ja) | 1992-11-19 | 1996-09-30 | 多形相ｉのフィナステライド |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (ja) |
| EP (3) | EP0599376B2 (ja) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (ja) |
| CN (1) | CN1058018C (ja) |
| AT (2) | ATE164850T1 (ja) |
| AU (1) | AU658774B2 (ja) |
| BG (2) | BG62362B1 (ja) |
| CA (1) | CA2103107C (ja) |
| CY (1) | CY2135B1 (ja) |
| CZ (3) | CZ301160B6 (ja) |
| DE (4) | DE69317856T2 (ja) |
| DK (2) | DK0655458T3 (ja) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (ja) |
| ES (2) | ES2072848T3 (ja) |
| FI (4) | FI107450B (ja) |
| GR (4) | GR940300045T1 (ja) |
| HK (1) | HK1008338A1 (ja) |
| HR (2) | HRP931410B1 (ja) |
| HU (2) | HU216195B (ja) |
| IL (1) | IL107574A (ja) |
| IS (2) | IS1692B (ja) |
| LV (2) | LV12212B (ja) |
| MX (1) | MX9307222A (ja) |
| MY (2) | MY110411A (ja) |
| NO (3) | NO305912B1 (ja) |
| PH (1) | PH31120A (ja) |
| RO (2) | RO115164B1 (ja) |
| RU (1) | RU2120445C1 (ja) |
| SI (1) | SI9300603B (ja) |
| SK (2) | SK281765B6 (ja) |
| TW (1) | TW257766B (ja) |
| UA (1) | UA41341C2 (ja) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (ja) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| WO1997010217A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| WO2001032683A1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Torcan Chemical Ltd. | Production of polymorphic forms i and ii of finasteride by complexation with group i or ii metal salts |
| HUP0300937A3 (en) * | 2000-09-07 | 2007-10-29 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic form of 17-betha-(n-ter. butyl carbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and process for preparing it |
| EP1790653A3 (en) * | 2000-09-07 | 2010-06-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| MXPA03002031A (es) * | 2000-09-07 | 2004-12-13 | Reddys Lab Ltd Dr | Forma polimorfica novedosa de 17-beta-(n-tercbutil carbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-ona y proceso para preparar la misma. |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| AU2003217439A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-10-11 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| AU2006337161B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-06-07 | Obagi Cosmeceuticals Llc | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| EP2274609B1 (en) * | 2008-05-05 | 2012-03-28 | Abbott GmbH & Co. KG | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| CA2750636C (en) | 2009-01-23 | 2017-07-25 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| EP0285383B1 (en) * | 1987-04-03 | 1994-03-16 | Merck & Co. Inc. | Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones |
| NZ225100A (en) | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| CA2044706C (en) * | 1990-06-15 | 2003-02-25 | Michael Midler Jr. | Crystallization method to improve crystal structure and size |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO990468A patent/NO307888B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＡＭＥＲＩＣＡＮＩＮＳＴＩＴＵＴＥＯＦＣＨＥＭＩＣＡＬＥＮＧＩＮＮＥＲＳＳＹＭＰＯＳＩＵＭＳＥＲＩＥＳＶＯＬ．８７（ＮＯ．２８４ＰＡＲＴ．ＤＥＳ．ＣＲＹＳＴ．）（１９９１）Ｐ．５８−６３ |
| ＳＹＮＴＨ．ＣＯＭＭＵＮ．ＶＯＬ．２０ＮＯ．１７（１９９０）Ｐ．２６８３−２６９０ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07110875B2 (ja) | 新規フィナステライド製造方法 | |
| UA43824C2 (uk) | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання | |
| JP2003506425A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| JP2002544207A (ja) | ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン中間体の塩及びその製法 | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| US4042600A (en) | Pyrolysis of 2-sulfochloride benzoates | |
| JPH0641478B2 (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 | |
| US4259499A (en) | Method for preparing 2-sulfochloride benzoates and the use of same in the preparation of saccharin | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| JP2603108B2 (ja) | アニリノピリミジン誘導体 | |
| JP2003514809A (ja) | ベンゾフラノンオキシムの製造方法 | |
| JPH0240655B2 (ja) | ||
| JP3332171B2 (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| US6906039B2 (en) | Process for preparation of erythromycin compounds | |
| JPH0681744B2 (ja) | ２，４−ジオキシキノリン誘導体の製造方法 | |
| JPH0114917B2 (ja) | ||
| JP2000511911A (ja) | 置換シクロアルキルケトンの製造法 | |
| SA94140530B1 (ar) | عمليات لتصنيع فيناستيريد finasteride | |
| JPH1180104A (ja) | Ｎ−トリアルキルメチルカルボニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |