FI114800B - Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114800B FI114800B FI20010289A FI20010289A FI114800B FI 114800 B FI114800 B FI 114800B FI 20010289 A FI20010289 A FI 20010289A FI 20010289 A FI20010289 A FI 20010289A FI 114800 B FI114800 B FI 114800B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- finasteride
- water
- mixture
- solvent
- ester
- Prior art date
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 abstract description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 27
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LYQLGOGKDQKQAX-OJEXMJBDSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LYQLGOGKDQKQAX-OJEXMJBDSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHYUWAACDQILV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N[Mg] Chemical compound CC(C)(C)N[Mg] VSHYUWAACDQILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Mg] Chemical compound CC(C)(C)[Mg] OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N CC[Mg] Chemical compound CC[Mg] FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCPCUCJMKLGOQ-UHFFFAOYSA-N benzene;selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 RTCPCUCJMKLGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- AIFMYMZGQVTROK-UHFFFAOYSA-N silicon tetrabromide Chemical compound Br[Si](Br)(Br)Br AIFMYMZGQVTROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
114800
Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi
Keksinnön tausta
Keksintö koskee patenttivaatimuksissa määriteltyjä 5 menetelmiä 17/3-(N-tert-butyylikarbamoyyli) -4-atsa-5a;- androst-l-en-3-onin polymorfisen muodon I valmistamiseksi pääosin puhtaassa muodossa.
Finasteridi, jota markkinoi tavaramerkillä PROSCARr Merck & Co. Inc., on 17β-(N-tert-butyylikarbamoyyli)-4 -10 atsa-5a-androst-l-en-3-oni ja se on 5o:-redukt aasi-inhibiittori käytettäväksi aknen, naisen liikakarvaisuuden ja erityisesti hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun hoitamiseen. Katso US-patentti 4 760 071 (1988).
Finasteridin valmistus US-patentissa 4 760 071 kä-15 sittää 4-atsa-5o,-androst-l-en-3-onin 17S- (2-pyridyylitio) - karboksylaatin reaktion t-butyyliamiinin kanssa. Finasteridin toista valmistusmenetelmää on kuvattu julkaisussa Synthetic Communications 30 (17) (1990) 2683 - 2690, jossa esitetään 4-atsa-5o!-androst-l-en-3-onin 17-asyyli-imidat-20 solin reaktio t-butyyliamiinin kanssa.
Kuitenkin molemmat mainitut reaktiot edellyttävät heterosyklisten aromaattisten amiinien käyttöä, jotka ovat *:*. kalliita ja lisäävät tarvetta ottaa huomioon ympäristötur- vallisuus ja myrkyllisyys. Molemmat mainitut välituotteet .* '25 valmistetaan 17S-karboksyylihaposta .
*..* Bodroux-reaktio, jota F. Bodroux on kuvannut viit- *···] teissä Bull. Soc. Chim. France 33. (1905), 831; 35 (1906), 519; 1 (1907), 912 ; Compt. Rend. 138 (1904), 1427; 140 ·...· (1905), 1108; 142 (1906), 401, kuvaa amiinien magnesiumha- 30 lidisuolojen reaktiota estereiden kanssa. Kuitenkaan ei ·;·*: ole olemassa mitään kuvausta tai opetusta siitä, että ·“*; reaktiota voidaan käyttää steerisesti estetyn amiinin, * « · .* . esim. t-butyyliamiinin reaktiolle steerisesti estetyn es- ·__· terin kanssa, kuten yhdisteen 1. kanssa.
* • · • · 2 114800
Alalla on tarve kehittää finasteridin valmistusmenetelmä, joka on luonnonsuojelullisesti turvallinen ja myrkytön ja jossa ei käytetä aromaattista heterosyklistä amiinia. Edullisesti lähtöyhdiste voi olla 17-S-esteri 5 (JL) , mikä eliminoisi prosessin yhden vaiheen edeltävien heterosyklisten välituotteiden valmistuksessa.
Kantahakemuksen FI 95 2422 kohteena on menetelmä finasteridin 2 valmistamiseksi 10 Me POjR Me CONHtBu
Me \ Me \ 15 0Λν-Κ^ ~ 1
υ I H ° I H
H H
jossa R on Cy-Cjo-Iineaarinen, haarautunut tai syklinen ai-kyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä 20 tai useammalla fenyylillä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää vaiheet, joissa: (1) saatetaan esteri 1 kosketukseen t-butyyliamino- ... magnesiumhalidin kanssa, jolloin t-butyyliaminomagnesium- •^ halidin moolisuhde esteriin on vähintään n. 2:1, inertissä • « · '•'•*25 orgaanisessa liuottimessa inertissä ilmakehässä; (2) reaktioseos pidetään lämpötilassa vähintään 10 °C ja ·:*·: (3) otetaan talteen finasteridituote 2.
;***; Olemme havainneet, että 4-atsa-5-a-androst-l-en-3- 30 onin (1.) 17S-karboalkoksiesteri voidaan saattaa reagoimaan t-butyyliamiinin kanssa yhdessä alifaattisen/aryylimagne-... siumhalidireagenssin, esim. etyylimagnesiumbromidin kans- y sa, jolloin magnesiumhalidireagenssia ja t-butyyliamiinia on läsnä vähintään n. 2:1 moolisuhteessa esteriin (JL) näh-35 den, antamaan finasteridi (2.) hyvällä saannolla. Reaktio • · » 3 114800 alifaattisen/aryylimagnesiumhalidin ja t-butyyliamiinin välillä muodostaa t-butyyliaminomagnesiumhalidin. Yhtä moolia t-butyyliaminomagnesiumhalidia voidaan käyttää esteri A-rengaslaktaamin suojauksen poistamiseksi liuottaen 5 täten steroidi, toinen vaadittu mooli on amidointireaktio-ta varten ja kolmas mooli voidaan käyttää vastamuodostetun amidin deprotonoimiseen. Vaihtoehtoisesti esteri (1) voidaan deprotonoida Grignard-reagenssilla erikseen ja sitten saattaa reagoimaan kahden moolin kanssa t-butyyliamino-10 magnesiumhalidia amidointiprosessissa.
Toisessa vaihtoehdossa t-butyyliaminomagnesiumhali-di voidaan ensin valmistaa ympäristön lämpötilassa samassa tai eri astiassa ja saattaa sitten kosketukseen 4-atsa-steroidiesterin 1 kanssa vähintään 3:1 moolisuhteessa ha-15 lidireagenssi:esteri, mitä edullisesti seuraa kuumentami nen esim. n. 100 °C:seen. Lisävaihtoehtona t-butyylimagne-siumhalidi voidaan muodostaa samassa tai erillisessä astiassa 2:1 moolisuhteessa esteriin 1 nähden ja sitten saattamalla kosketukseen esterin 1 kanssa, joka aikaisem-20 min on saatettu kosketukseen saman tai eri Grignard-rea-genssin kanssa 1:1 moolisuhteessa esterin deprotonoimisek-si ja liuottamiseksi.
Kantahakemuksen FI 95 2422 keksinnön eräässä eri-'·’ ’ tyisessä suoritusmuodossa finasteridin 2 valmistusmenetel- »Il '.'.'25 mä käsittää vaiheet, joissa:
Me mR Me jpONHt-Bu ···* (1) saatetaan 4-atsa-steroidiesteri 1 kosketukseen :*·.· t-butyyliamiinin ja alif aattisen/aryylimagnesiumhalidin • · 35 kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa yhdessä as- • « « 4 114800 tiassa inertissä ilmakehässä lämpötila-alueella -20 °C -10 °C, sekoittaen reaktioseosta t-butyylimagnesiumhalidin muodostamiseksi in situ vähintään 3:1 moolisuhteessa esteriin 1 nähden, saattamatta esteriä reagoimaan alifaatti-5 sen/aryylimagnesiumhalidin kanssa ei-toivottujen vastaavien ketoni- ja alkoholituotteiden muodostamiseksi, (2) kuumennetaan reaktioseos lämpötilaan 15 °C -100 °C niin että esteri reagoi t-butyyliaminomagnesium-halidin kanssa ja 10 (3) otetaan talteen finasteridituote 2 (jossa t-Bu on tertiaarinen butyyli).
4-atsa-steroidin 1 magnesiumhalidisuolavälituot-teella on seuraava kaava:
C02R
is M!JL
T 1 f ή 20 1
Mg-halidi jossa R on C,-C10-lineaarinen, haarautunut tai syklinen al-·;·. kyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä . tai useammalla fenyylillä.
’ 25 Lähtöaine-esteriä 1. ja sen valmistusta on kuvattu US-patentissa 4 760 071. Yhdisteen 1 valmistamiseksi käy-··.’ tetty yhdiste on tunnettu steroidiesteri, joka on tyydyt- ·"·' tynyt 1,2-asemassa ja joka dehydrataan dehydrausaineella, • kuten bentseeniseleenihappoanhydridillä palautusjäähdytyk- 30 sen alaisessa klooribentseenissä.
·...: Lähtöaine-esteri voi olla yhdiste, jossa R on Cj-C^- .*··, lineaarinen, haarautunut tai syklinen alkyyli, jossa al- kyyliketju on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai *: useammalla fenyylillä. Esteriosassa on esimerkiksi metyyli 35 (Me), etyyli (Et), propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, 5 114P00 heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, iso-propyyli (i-Pr), iso-butyyli (i-Bu), tert-butyyli (t-Bu), sek-butyyli (s-Bu), iso-pentyyli, sykloheksyyli tai vastaava, tai bentsyyli, -CH2CH2-f enyyli , -CH2CH2CH2-f enyyli tai vastaavia .
5 R on erityisesti haarautumaton alkyyliketju, joka on subs-tituoimaton tai mono-substituoitu fenyyliiiä, ja erityisemmin metyyli. Pitempiä alkyyliketjuryhmiä voidaan myös käyttää mutta niitä ei vaadita.
t-butyyliamiinia ja alifaattista/aryylimagnesiumha-10 lidia käytetään kumpaakin vähintään 3:1 moolisuhteessa esteriin (1) nähden muodostamaan 3:1 moolisuhde ja edullisesti 3,5:1 - 5,5:1 moolisuhde t-butyyliaminomagnesiumha-lidia esteriin (1) nähden varmistamaan yhdisteen (1) oikea ja täydellinen konversio yhdisteeksi (2.) ja minimoimaan 15 epäpuhtaudet. Reaktio voidaan visualisoida mekaanisesti reaktiona, jossa 3 moolia t-butyyliaminomagnesiumhalidia, joka on muodostunut reaktiosta alifaattisen/aryylimagne-siumhalidin ja t-butyyliamiinin välillä, 1 moolin kanssa esteriä 1. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan nähdä kahden 20 moolin t-butyylimagnesiumhalidia reaktiona yhden moolin kanssa esterin (JL) magnesiumhalidisuolaa.
Alifaattinen/aryylimagnesiumhalidi on tavanomainen . : : ja se voidaan valita halideista, joissa (1) alif aattinen/aryyliosa on Q-C^-lineaarinen, ;\25 haarautunut tai syklinen alkyyli, esim. metyyli, etyyli, .*··. propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, t-butyyli, ____; heksyyli, sykloheksyyli, oktyyli, dekyyli, dodekyyli, tet- ... radekyyli, oktadekyyli, bentsyyli, allyyli, vinyyli, ety- ”· nyyli tai vastaava; ja 30 (2) aryyliosa on fenyyli tai mono-, di- tai tri- * * substituoitu fenyyli, jossa substituentit voivat olla ’...· Cj-Q-alkyyli, C,-C4-alkoksi, esim. metyyli, metoksi, fluori : ja vastaavat.
.···. Halidi on kloridi, bromidi, fluoridi tai jodidi ja ”** 35 erityisesti bromidi tai kloridi ja erityisemmin bromidi.
6 114800
Edullinen on etyylimagnesiumbromidi. Termi "alifaattinen/ aryylimagnesiumhalidi" käsittää alifaattisen magnesiumha-lidin ja aryylimagnesiumhalidin.
Käytetty inertti liuotin on tavallinen Grignard-5 liuotin ja se voi olla C4-C8 -lineaarinen tai syklinen eetteri, mukaan lukien dietyylieetteri, di-n-butyylieetteri, dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat. Liuottimen tulisi olla kuiva reaktio-olosuhteissa, jotka toteutetaan tavallisesti inertissä ilmakehässä, 10 esim. kuivassa typessä sekoittaen.
Reaktio toteutetaan alussa lämpötilassa, joka on riittävä tuotteen muodostamiseksi ja voi olla esimerkiksi alueella -40 °C - 40 °C ja edullisemmin alennetussa lämpötilassa, esimerkiksi -20 °C - 10 °C, sinä aikana kun: 15 (1) t-butyyliamiini ja alifaattinen/aryylimagne- siumhalidi reagoivat muodostaen t-butyyliaminomagnesium-halidin ja (2) esteri 1 ja t-butyyliaminomagnesiumhalidi (tai Grignard-reagenssi) reagoivat muodostaen esterin JL mag-20 nesiumhalidisuolan.
Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan ja lämpötila pidetään riittävänä, jotta amidointiprosessi voisi edetä. Reaktioseoksen annetaan tavallisesti lämmetä lämpö-*.* : tilaan esimerkiksi n. 10 °C tai huoneenlämpötilaan ja sitä :::25 voidaan lisäkuumentaa n. 100 °C:seen tai liuottimen kiehu- mispisteeseen. Tavallisesti kuumentamisaika on 2 - 12 tun-tia.
Vaihtoehtoisesti t-butyyliaminomagnesiumhalidi voi-daan esivalmistaa esimerkiksi ympäristön lämpötilassa ja ‘"30 tämän jälkeen saattaa reagoimaan 4-atsa-esteristeroidin (1.) kanssa ympäristön lämpötilassa.
Raa'an finasteridin käsittely on tavaomainen kuten myös laitteisto menetelmän toteuttamiseksi. Tavallisesti :\j kromatografiaa silikageelillä ja/tai kiteyttämistä sopi- .•'*.35 vasta liuottimesta, esim. metyleenikloridi/etyyliasetaa- • · · 7 114800 tista tai etikkahappo/vedestä voidaan käyttää finasteridin puhdistamiseen.
Esterin, t-butyyliamiinin ja alifaattisen/aryyli-magnesiumhalidin lisäämisjärjestystä voidaan haluttaessa 5 modifioida ja muuttaa käänteiseksi hyvin tuloksin. Erityisesti t-butyyliamiini voidaan saattaa ensin reagoimaan alifaattisen/aryylimagnesiumhalidin kanssa t-butyyliamino-magnesiumhalidin muodostamiseksi ennen kosketusta esterin 1 kanssa.
10 Seuraavat esimerkit kuvaavat tässä esitettyä mene telmää .
Esimerkki 1 CCbMe CONHtBu 15 \
Me } Me ) αΙΛΛ/ ‘· wAyhy I ^ 2. EtMgBr 2 THF/ref luks.
I H 19 h I Ή
2o 1 H 12 h H
Pulloon, joka oli varustettu riippuvalla sekoitti-*:*. mella, typen sisääntulolla ja palautusjäähdyttimellä, pan- . tiin 840 ml kuivaa THF:ää ja 20,0 g delta'-metyyliesteriä ".25 (1) . Saatu liete jäähdytettiin -5 - -10 °C:seen ja 27,6 ml t-butyyliamiinia lisättiin. Liuos, jossa oli etyylimagne-siumbromidia THF:ssä (122 ml, 2 M), lisättiin pitäen reak-tioseoksen lämpötila alle 10 °C:ssa. Reaktioseosta kuumen-nettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia ja lisättiin kylmään 30 (10 °C) liuokseen, joka oli 25-% ammoniumkloridin vesi- ·...: liuos. Seos lämmitettiin 25 °C:seen ja annettiin seistä.
.··♦. THF-liuos erotettiin ja väkevöitiin tislaamalla ilmakehän *** paineessa 200 ml:ksi ja tuote kiteytettiin lisäämällä n.
*: 600 ml laimeaa vesipitoista HCl:ää. Saatu valkoinen kiin- ·*...· 35 teä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 70 °C:ssa 8 114800 tyhjössä antamaan 21,7 g (97 %:n saanto) finasteridiä. Fi-nasteridituote voidaan puhdistaa tavallisin menetelmin, esim. toistokiteyttämällä metyleenikloridi/etyyliasetaa-tista tai etikkahappo/vedestä, sp. 261 °C.
5 Esimerkki 2
Pulloon, joka oli varustettu riippuvalla sekoitti-mella, typen sisääntulolla ja palautusjäähdyttimellä, pantiin 516 ml kuivaa THF:ää ja 27,6 ml t-butyyliamiinia.
Liuos jäähdytettiin 10 °C:seen ja 244 ml 1 M etyylimagne-10 siumbromidia THF:ssä lisättiin pitäen reaktiolämpötila alle 30 °C:ssa. Liete, jossa oli 10,0 g delta'-metyylieste-riä 3. 100 ml:ssa kuivaa THF:ää, lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4-6 tuntia ja lisättiin kylmään (10 °C) liuokseen, joka oli 25-% ammoniurnklo-15 ridin vesiliuos. Seos lämmitettiin 25 °C:seen ja annettiin asettua. THF-liuos erotettiin ja väkevöitiin tislaamalla ilmakehän paineessa 200 ml:ksi ja tuote kiteytettiin lisäämällä 200 ml laimeaa HCl:ää. Saatu valkoinen kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 70 °C:ssa 20 tyhjössä antamaan 21,6 g (97 %:n saanto) finasteridiä.
Polymorfismi voidaan määrittää saman kemiallisen aineen kykynä esiintyä eri kiderakenteiden muodossa. Erilaisiin rakenteisiin viitaten polymorfeina, polymorfisinä ' modifiointeina tai muotoina. Finasteridin on havaittu :.*.:25 esiintyvän vähintään kahtena polymorfisena ei-solvatoituna '·/] muotona, muodot I ja II, jotka kumpikin voidaan muodostaa valvomalla huolellisesti kiteytysolosuhteita.
·;·· Esillä olevan keksinnön mukaisesti polymorfinen muoto I voidaan valmistaa: 30 (1) kiteyttämällä seoksesta, jossa on finasteridiä . orgaanisessa liuottimessa ja 0 paino-% tai enemmän vettä, ... niin että määrä orgaanista liuotinta ja vettä seoksessa on ··** riittävä aiheuttamaan ei-solvatoidun finasteridin (muoto I) liukoisuuden ylittämisen ja ei-solvatoitu finasteridi- • · « 114800 9 muoto on vähemmän liukoinen kuin mikään muu finasteridi-muoto seoksessa; (2) ottamalla talteen aikaansaatu kiinteä faasi; ja (3) poistamalla liuotin siitä.
5 Orgaanisia liuottimia, jotka ovat hyödyllisiä tässä menetelmässä, ovat mitkä tahansa liuottimet, joihin fina-steridi voidaan liuottaa. Joitakin esimerkkejä orgaanisista liuottimista ovat esim. tetrahydrofuraani (THF), orgaaniset hapot, etyyliasetaatti (ETOAc), tolueeni, isopropyy-10 liasetaatti ja vastaavat. Lisäksi orgaaninen liuotin voi olla sellainen, jonka alalla tiedetään olevan veteen sekoittuva. Termi "veteen sekoittuvat" liuottimet, tässä käytettynä tarkoittavat liuottimia, jotka eivät muodosta kaksifaasijärjestelmää veden kanssa olosuhteissa, jotka 15 ovat riittävät polymorfien kiteyttämiseksi. Veteen sekoittuvia liuottimia ovat esimerkiksi, mutta näihin rajoittumatta, THF ja orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo ja vastaavat. Myös orgaaninen liuotin voi olla sellainen, jonka alalla tiedetään olevan 20 veteen sekoittumaton. Termi "veteen sekoittumattomat" liuottimet, tässä käytettynä, tarkoittavat liuottimia, jotka muodostavat kaksifaasijärjestelmän veden kanssa olosuhteissa, jotka ovat riittäviä polymorfien kiteyttämisek-"·' ’ si. Veteen sekoittumattomia liuottimia ovat esimerkiksi, '.’.'25 mutta näihin rajoittumatta, tolueeni, etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti ja vastaavat.
Kun veteen sekoittuvia liuottimia käytetään edellä ·;··· kuvatussa prosessissa, finasteridin polymorfinen muoto I
voidaan muodostaa käyttäen suhteellisen märkää liuotin-30 seosta, esim. kun käytetään jääetikkahappoa, voidaan käyt-<tit· tää n. 83 paino-% vettä tai enemmän muodon I aikaansaami- ... seksi ympäristön lämpötilassa n. 25 °C.
;1 Kun käytetään orgaanisia liuottimia, joita tavalli- !/·; sesti pidetään veteen sekoittumattomina, esim. tolueenia, ; 1 1":3 5 etyleeniasetaattia, isopropyyliasetaattia ja vastaavia, · · t · · 114800 10 edellä kuvattu menetelmä muodon I valmistamiseksi toteutetaan suhteellisen kuivassa liuottimessa. Esimerkiksi fi-nasterimuodon I valmistamiseksi etyyliasetaatti/vesiseok-sesta käytetyn veden määrä on enimmillään n. 3,5 mg/ml ja 5 valmistettaessa isopropyyliasetaatti/vesiseoksesta käytetty vesimäärä on enimmillään n. 1,6 mg/ml, molemmat ympäristön lämpötilassa n. 25 °C.
Edeltävät kiteyttämisesimerkit ovat menetelmiä varten, jotka toteutetaan ympäristön lämpötilassa. Kuten 10 alaan perehtynyt ymmärtää vesimäärä muodon I muodostamiseksi missä tahansa orgaanisessa liuotinseoksessa vaihte-lee lämpötilan mukaan koska muutokset lämpötilassa muuttavat liuotinaineen liukoisuutta. Esimerkiksi kun käytetään isopropyyliasetaattia muodon I valmistamiseksi, seu-15 raavia määriä vettä voi olla läsnä esitetyissä lämpötiloissa : Lämpötila Vesimäärä 1,4 °C 0,8 mg/ml tai vähemmän 20 6 °C 0,9 mg/ml tai vähemmän 12 °C 1,0 mg/ml tai vähemmän 18 °C 1,3 mg/ml tai vähemmän *** ’ Polymorfinen muoto I voidaan valmistaa myös kuumen- *•'•’25 tamalla finasteridin polymorfinen muoto II vähintään n.
·.*·; 25 °C:seen vedessä tai orgaanisessa liuottimessa riittävän pitkäksi ajaksi niin että muoto II on muuttunut täydelli-·;·*: sesti muodoksi I ja saatu kiinteä faasi otetaan talteen esim. suodattamalla.
30 Rinnakkaisessa jakamalla erotetussa FI-patenttiha- ,tt>; kemuksessa esitetyn keksinnön mukaisesti polymorfinen muo- ... to II voidaan valmistaa: *:* (1) kiteyttämällä finasteridiseoksesta orgaanisessa :.’·; liuottimessa ja vedessä niin että orgaanisen liuottimen ja : : 35 veden määrä seoksessa on riittävä aiheuttamaan finasteri- • · • » ·
li 11 4 8 O O
din solvatoidun muodon liukoisuuden ylittymisen ja fina-steridin solvatoitu muoto on vähemmän liukoinen kuin mikään muu finasterdimuoto seoksessa; (2) ottamalla talteen saatu kiinteä faasi; ja 5 (3) poistamalla liuotin siitä.
Orgaanisia liuottimia, jotka ovat hyödyllisiä tässä menetelmässä, ovat kuten edellä on kuvattu ja käsittävät yhtälailla veteeen sekoittuvat ja veteen sekoittumattomat liuottimet. Kuitenkin valmistettaessa muoto II veteen se-10 koittuvasta liuottimesta käytetyn veden painoprosentti-osuus liuotinseoksesta on pienempi kuin muodon I aikaansaamiseksi samasta veteen sekoittuvasta liottimesta. Esimerkiksi finasteridimuodon II muodostamiseksi jääetikka-happo/vesiseoksesta veden painoprosenttiosuus liuotinseok-15 sessa on pienempi kuin n. 83 % ympäristön lämpötilassa n.
25 °C.
Lisäksi, kun veteen sekoittumatonta liuotinta, kuten etyyliasetaattia tai isopropyyliasetaattia käytetään muodon II aikaansaamiseksi, käytetty vesimäärä liuotin-20 seoksessa on suurempi kuin vastaava muodon I valmistamiseksi käytetty samasta orgaanisesta liuottimesta. Esimerkiksi finasteridimuodon II muodostamiseksi etyyliasetaat-ti/vesi-seoksesta käytetty vesimäärä on suurempi kuin n.
• « *φ 3,5 rng/ml ja isopropyyliasetaatti/vesiseoksesta käytetty ’•'•125 vesimäärä on suurempi kuin n. 1,6 mg/ml, molemmat ympäris-*: tön lämpötilassa n. 25 °C. Kuten edellä on esitetty, alaan ·...·’ perehtyneet ymmärtävät, että muutokset lämpötilassa voivat vaikuttaa tarvittavaan vesimäärään muodon II ai-:"1: kaansaamiseksi mistä tahansa liuotinseoksesta.
30 Polymorfinen muoto II voidaan valmistaa myös kuu- aientamalla finasteridin polymorfinen muoto vähintään n.
···_ 150 °C:seen ajaksi, joka on riittävä muodon I muuttamisek si muodoksi II, esimerkiksi yksi tunti ja saatu kiinteä faasi otetaan talteen.
· · » » · · 114800 12
Seuraavat esimerkit kuvaavat menetelmiä finaste-ridin polymorfisten muotojen I ja II aikaansaamiseksi (ProscarR) , MK 906) ja joitakin ominaisuuksia. Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön yhdisteiden 5 valmistusta. Esimerkkejä ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina millään tavalla eikä niitä tulisi tällaisiksi ymmärtää.
Esimerkki 3
Finasteridimuoto I voidaan valmistaa liuottamalla 10 finasteridi jääetikkahappoon (n. 100 mg/ml) ja lisäämällä vettä sekoittaen kunnes veden määrä painoprosentteina on yhtäsuuri tai suurempi kuin 84 %. Saatu kiinteä faasi kerätään suodattamalla ja kuivataan tyhjössä n. 50 °C:ssa.
Saatu muoto I karakterisoidaan differentiaalisen pyyhkäi-15 sykalorimetrin (DSC) antamalla käyrällä, kun kuumentamis-nopeus on 20 °C/minuutti suljetussa kupissa, joka käyrä osoittaa pienen endotermin, jonka huippulämpötila on n.
232 °C ja ekstapoloitu käynnistyslämpötila n. 223 °C, johon liittyy lämpöä n. 11 joulea/g, ja suuremman sulamis-20 endotermin, jonka huippulämpötila on n. 261 °C ja ekstrapoloitu käynnistyslämpötila n. 258 °C, johon liittyy 89 joulea/g lämpöä. Jauheen röntgensädediffraktiokuviolle ovat ominaisia d-arvot 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, ; . 3,85, 3,59 ja 3,14. FT-IR-spektrikaistat (KBr:ssa) ovat 25 kohdissa 3 431, 3 237, 1 692, 1 666, 1 602 ja 688 cm'1. Liu- *· 1· koisuudet veteen ja sykloheksaaniin 25 °C:ssa ovat vastaa- vasti 0,05 + 0,02 ja 0,27 + 0,05 mg/g.
Lisäksi, finasteridin muoto I voidaan valmistaa toistokiteyttämällä kuivasta (H20 < 1 mg/ml) etyyliasetaa-30 tista ja isopropyyliasetaatista ympäristön lämpötilassa • ··· (n. 25 °C) . Eristetyt kiinteät aineet kuivataan tyhjössä .···. n. 50 °C: ssa ja niillä on samat fysikaaliset ominaisuudet • kuin edellä annetut.
*· Ί Lisäksi muoto I valmistettiin sekoittamalla muotoa *...· 35 II yön yli kuivassa tolueenissa ympäristön lämpötilassa ja · 1 » · 13 1 1 4800 saatu kiinteä faasi otettiin talteen. Muoto I saatiin myös sekoittamalla muotoa II yön yli kuivassa asetonitriilissä ympäristön lämpötilassa ja ottamalla talteen saatu kiinteä faasi.
5 Esimerkki 4
Finasteridin muoto II voidaan valmistaa liuottamalla finasteridi jäätetikkahappoon (n. 100 mg/ml) ja lisäämällä vettä sekoittaen kunnes veden määrä painoprosenttei-na on n. 75 % mutta ei yli 80 %. Saatu kiinteä faasi kerä-10 tään suodattamalla ja kuivataan tyhjössä n. 100 °C:ssa.
Saatu muoto II karakterisoidaan DSC-käyrällä, kun kuumen-tamisnopeus on 20 °C/minuutti suljetussa kupissa, joka käyrä osoittaa yhden sulamisendotermin, jonka huippulämpö-tila oli n. 261 °C ja ekstrapoloitu käynnistyslämpötila n.
15 258 °C, johon liittyy n. 89 J/g lämpöä. Jauheen röntgen- sädediffraktiokuvion d-arvot ovat 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 ja 3,25.
FT-IR-spektrikaistat (KBr) ovat kohdissa 3 441, 3 215, 1 678, 1 654, 1 597, 1 476 ja 752 cm"1. Liukoisuudet veteen 20 ja sykloheksaaniin 25 °C:ssa ovat vastaavasti 0,16 + 0,02 ja 0,42 + 0,05 mg/g.
Lisäksi finasteridimuoto II voidaan valmistaa tois-•;1t tokiteyttämällä etyyliasetaatista, jossa n. 3,5 - 30 mg/ml * · i ! . vettä, tai isopropyyliasetaatista, jossa on n. 1,6 - 15 • 4 · ; \ 25 mg/ml vettä ympäristön lämpötilassa (n. 25 °C) . Esitetyt '· kiinteät aineet kuivataan tyhjössä n. 80 °C-.ssa ja niillä on samat fysikaaliset ominaisuudet kuin edellä annetut.
’·**· Muoto II voidaan valmistaa myös kuumentamalla muoto • « · • '"i I n. 150 °C:seen, pitäen sitä siinä n. tunnin ajan ja 30 jäähdyttämällä takaisin huoneenlämpötilaan. Tällä tavalla valmistetulla muodolla II on samat fysikaaliset ominaisuu-.···. det kuin edellä annetut.
• · a • · · • ♦ • · » ·
Claims (4)
1. Menetelmä 17β-(N-tert-butyylikarbamoyyli)-4-atsa-5a-and-rost-l-en-3-onin polymorfisen muodon I valmistamiseksi pääosin 5 puhtaassa muodossa, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: (1) kiteytetään seoksesta, jossa on finasteridiä orgaanisessa liuottimessa ja O paino-% tai enemmän vettä, niin että määrä orgaanista liuotinta ja vettä seoksessa on riittävä 10 aiheuttamaan ei-solvatoidun finasteridin liukoisuuden ylittä misen ja ei-solvatoitu finasteridimuoto on vähemmän liukoinen kuin mikään muu finasteridimuoto seoksessa; (2) otetaan talteen aikaansaatu kiinteä faasi, ja (3) poistetaan liuotin siitä. 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on jääetikkahappo ja veden pai-noprosenttiosuus;liuotinseoksessa on vähintään n. 83 %.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on etyyliasetaatti ja vesimäärä liuotinseoksessa on enintään n. 3,5 mg/ml.
, : 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu . 25 siitä, että orgaaninen liuotin on isopropyyliasetaatti ja ve simäärä liuotinseoksessa on enintään n. 1,6 mg/ml. * t 1 · * · 114800
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US97853592 | 1992-11-19 | ||
| US1073493 | 1993-01-29 | ||
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
| PCT/US1993/010659 WO1994011387A2 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | A process for the production of finasteride |
| US9310659 | 1993-11-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20010289A FI20010289A (fi) | 2001-02-15 |
| FI114800B true FI114800B (fi) | 2004-12-31 |
Family
ID=26681536
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952422A FI107450B (fi) | 1992-11-19 | 1995-05-18 | Menetelmä finasteridin valmistamiseksi |
| FI20010290A FI114215B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20010289A FI114800B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20040559A FI116941B (fi) | 1992-11-19 | 2004-04-21 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952422A FI107450B (fi) | 1992-11-19 | 1995-05-18 | Menetelmä finasteridin valmistamiseksi |
| FI20010290A FI114215B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20040559A FI116941B (fi) | 1992-11-19 | 2004-04-21 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (fi) |
| EP (3) | EP0823436A3 (fi) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (fi) |
| CN (1) | CN1058018C (fi) |
| AT (2) | ATE164850T1 (fi) |
| AU (1) | AU658774B2 (fi) |
| BG (2) | BG62362B1 (fi) |
| CA (1) | CA2103107C (fi) |
| CY (1) | CY2135B1 (fi) |
| CZ (3) | CZ287842B6 (fi) |
| DE (4) | DE599376T1 (fi) |
| DK (2) | DK0599376T4 (fi) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (fi) |
| ES (2) | ES2052476T5 (fi) |
| FI (4) | FI107450B (fi) |
| GR (4) | GR940300045T1 (fi) |
| HK (1) | HK1008338A1 (fi) |
| HR (2) | HRP931410B1 (fi) |
| HU (2) | HU216195B (fi) |
| IL (1) | IL107574A (fi) |
| IS (2) | IS1692B (fi) |
| LV (2) | LV12212B (fi) |
| MX (1) | MX9307222A (fi) |
| MY (2) | MY110411A (fi) |
| NO (3) | NO305912B1 (fi) |
| PH (1) | PH31120A (fi) |
| RO (2) | RO115164B1 (fi) |
| RU (1) | RU2120445C1 (fi) |
| SI (1) | SI9300603B (fi) |
| SK (2) | SK286488B6 (fi) |
| TW (1) | TW257766B (fi) |
| UA (1) | UA41341C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| CA2231041A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Raman K. Bakshi | 4-azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EA200200524A1 (ru) * | 1999-11-01 | 2002-10-31 | Торкан Кемикал Лтд. | Получение полиморфных форм i и ii финастерида путем образования комплексов с солями металлов группы i или ii |
| EP1790653A3 (en) * | 2000-09-07 | 2010-06-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| HUP0300937A3 (en) * | 2000-09-07 | 2007-10-29 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic form of 17-betha-(n-ter. butyl carbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and process for preparing it |
| MXPA03002031A (es) * | 2000-09-07 | 2004-12-13 | Reddys Lab Ltd Dr | Forma polimorfica novedosa de 17-beta-(n-tercbutil carbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-ona y proceso para preparar la misma. |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| AU2003217439A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-10-11 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| US7927614B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-04-19 | Jr Chem, Llc | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| US9004752B2 (en) * | 2008-05-05 | 2015-04-14 | Abbvie, Inc. | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| WO2010085753A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| IE67187B1 (en) * | 1990-06-15 | 1996-03-06 | Merck & Co Inc | A crystallization method to improve crystal structure and size |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO19990468A patent/NO307888B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114800B (fi) | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi | |
| UA43824C2 (uk) | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання | |
| US5399757A (en) | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| EP3950666B1 (en) | Halogenated conjugated diene compound and preparation and use thereof | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| US4299968A (en) | Novel thiophene compounds | |
| JPS5927343B2 (ja) | ３−アミノイソオキサゾ−ル類の合成法 | |
| KR910003636B1 (ko) | 벤조페논 옥심화합물의 제조방법 | |
| US4360681A (en) | Novel thiophene compounds | |
| JP2743441B2 (ja) | シクロペンタ〔１，２―ｃ〕―３―ピラゾールカルボン酸誘導体 | |
| JPH0240655B2 (fi) | ||
| SA94140530B1 (ar) | عمليات لتصنيع فيناستيريد finasteride | |
| JP2005097154A (ja) | アルキルアリールケトン誘導体の製造法 | |
| HU194206B (en) | Novel process for preparing alpha-hydroxy-2-thiophene-acetic acid derivatives | |
| JPH06271546A (ja) | イミダゾリジン誘導体の製造法 | |
| JPS6363543B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |