FI107450B - Menetelmä finasteridin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä finasteridin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107450B FI107450B FI952422A FI952422A FI107450B FI 107450 B FI107450 B FI 107450B FI 952422 A FI952422 A FI 952422A FI 952422 A FI952422 A FI 952422A FI 107450 B FI107450 B FI 107450B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halide
- ester
- process according
- finasteride
- aliphatic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims 1
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical group C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- VSHYUWAACDQILV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N[Mg] Chemical compound CC(C)(C)N[Mg] VSHYUWAACDQILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Mg] Chemical compound CC(C)(C)[Mg] OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100512786 Caenorhabditis elegans mei-2 gene Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RTCPCUCJMKLGOQ-UHFFFAOYSA-N benzene;selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 RTCPCUCJMKLGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
, 107450
Menetelmä finasteridin valmistamiseksi
Keksinnön tausta
Finasteridi, jota markkinoi tavaramerkillä PROSCARr 5 Merck & Co. Inc., on 17β-(N-tertbutyylikarbamoyyli)-4-atsa-5a-androst-l-en-3-oni ja se on 5a-reduktaasi-inhi-biittori käytettäväksi aknen, naisen liikakarvaisuuden ja erityisesti hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun hoitamiseen. Katso US-patentti 4 760 071 (1988) .
10 Finasteridin valmistus US-patentissa 4 760 071 kä sittää 4-atsa-5a-androst-l-en-3-onin 17S- (2-pyridyylitio) -karboksylaatin reaktion t-butyyliamiinin kanssa. Finasteridin toista valmistusmenetelmää on kuvattu julkaisussa Synthetic Communications 30 (17) (1990) 2683 - 2690, jossa 15 esitetään 4-atsa-5a-androst-l-en-3-onin 17-asyyli-imidat- solin reaktio t-butyyliamiinin kanssa.
Kuitenkin molemmat mainitut reaktiot edellyttävät heterosyklisten aromaattisten amiinien käyttöä, jotka amiinit ovat kalliita ja lisäävät tarvetta ottaa huomioon 20 ympäristöturvallisuus ja myrkyllisyys. Molemmat mainitut välituotteet valmistetaan 17S-karboksyylihaposta.
Bodroux-reaktio, jota F. Bodroux on kuvannut viitteissä Bull. Soc. Chim. France 3_3 (1905), 831; 35 (1906), 519; 1 (1907), 912 ; Compt . Rend. 138 (1904), 1427 ; 140 ,·. ; 25 (1905), 1108; 142 (1906), 401 , kuvaa amiinien mag- nesiumhalidisuolojen reaktiota estereiden kanssa. Kuiten-kaan ei ole olemassa mitään kuvausta tai opetusta siitä, / että reaktiota voidaan käyttää steerisesti estetyn amii- · nin, esim. t-butyyliamiinin reaktiolle steerisesti estetyn * · # ’ 30 esterin kanssa, kuten yhdisteen 1 kanssa.
Alalla on tarve kehittää finasteridin valmistusme-netelmä, joka on luonnonsuojelullisesti turvallinen ja ·' myrkytön ja jossa ei käytetä aromaattista heterosyklistä .' . amiinia. Edullisesti lähtöyhdiste voi olla 17-£-esteri 2 107450 (1) , mikä eliminoisi prosessin yhden vaiheen edeltävien heterosyklisten välituotteiden valmistuksessa.
Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön kohteena on menetelmä finasteridin 5 2. valmistamiseksi
Me £°2R Me £0NHtBu
Me Γ 1 / ¥e I / 10
Γι' ry' N
0 I H ° I H
H H
15 jossa R on C1-C10-lineaarinen, haarautunut tai syklinen al-kyyli; joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla fenyylillä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää vaiheet, joissa: (1) saatetaan esteri _l kosketukseen t-bu tyyli amino-20 magnesiumhalidin kanssa, jolloin t-butyyliaminomagnesium- halidin moolisuhde esteriin on vähintään n. 2:1, inertissä orgaanisessa liuottimessa inertissä ilmakehässä; (2} reaktioseos pidetään lämpötilassa vähintään 10 °C ja : 25 (3) otetaan talteen finasteridituote 2,
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus >·# . Olemme havainneet, että 4-atsa-5-a-androst-l-en-3- .* .* onin (1) 176-karboalkoksiesteri voidaan saattaa reagoimaan t-butyyliamiinin kanssa yhdessä alifaattisen/aryylimagne-’·* * 30 siumhalidireagenssin, esim. etyylimagnesiumbromidin kans sa, jolloin magnesiumhalidireagenssia ja t-butyyliamiinia ’·*’* on läsnä vähintään n. 2:1 moolisuhteessa esteriin (1) näh- ‘ ·' den, antamaan finasteridi (2) hyvällä saannolla. Reaktio ; alifaattisen/aryylimagnesiumhalidin ja t-butyyliamiinin 35 välillä muodostaa t-butyyliaminomagnesiumhalidin. Yhtä 107450 3 moolia t-butyyliaminomagnesiumhalidia voidaan käyttää esteri A-rengaslaktaarnin suojauksen poistamiseksi liuottaen täten steroidi, toinen vaadittu mooli on amidointireaktio-ta varten ja kolmas mooli voidaan käyttää vastamuodostetun 5 amidin deprotonoimiseen. Vaihtoehtoisesti esteri {1) voidaan deprotonoida Grignard-reagenssilla erikseen ja sitten saattaa reagoimaan kahden moolin kanssa t-butyyliaminomagnesiumhalidia amidointiprosessissa.
Toisessa vaihtoehdossa t-butyyliaminomagnesiumhali-10 di voidaan ensin valmistaa ympäristön lämpötilassa samassa tai eri astiassa ja saattaa sitten kosketukseen 4-atsa-steroidiesterin 1. kanssa vähintään 3:1 moolisuhteessa ha-lidireagenssi:esteri, mitä edullisesti seuraa kuumentaminen esim. n. 100 °C:seen. Lisävaihtoehtona t-butyylimagne-15 siumhalidi voidaan muodostaa samassa tai erillisessä astiassa 2:1 moolisuhteessa esteriin 1 nähden ja sitten saattamalla kosketukseen esterin 1 kanssa, joka aikaisemmin on saatettu kosketukseen saman tai eri Grignard-rea-genssin kanssa 1:1 moolisuhteessa esterin deprotonoimisek-20 si ja liuottamiseksi.
Tämän keksinnön eräässä erityisessä suoritusmuodossa finasteridin 2 valmistusmenetelmä käsittää vaiheet, D°issa: Me JD02R MejCONHt-Bu 0 cAy2
: .·! H H H
(1) saatetaan 4-atsa-steroidiesteri 1. kosketukseen *·* " 30 t-butyyliamiinin ja alifaattisen/aryylimagnesiumhalidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa yhdessä as-* ϊ * * ϊ tiassa inertissä ilmakehässä lämpötila-alueella -20 °C - 10 °C, sekoittaen reaktioseosta t-butyylimagnesiumhalidin . muodostamiseksi in situ vähintäin 3:1 moolisuhteessa es- 35 teriin jL nähden, saattamatta esteriä reagoimaan alifaatti- I k 107450 4 sen/aryylimagnesiumhalidin kanssa ei-toivottujen vastaavien ketoni- ja alkoholituotteiden muodostamiseksi, (2) kuumennetaan reaktioseos lämpötilaan 15 °C 100 °C niin että esteri reagoi t-butyyliaminomag- 5 nesiumhalidin kanssa ja (3) otetaan talteen finasteridi tuote 2 (jossa t-Bu on tertiaarinen butyyli).
4-atsa-steroidin 1 magnesiumhalidisuolavälituot-teella on seuraava kaava: 10 co2r
Mei 2 15 ή
Mg-halidi jossa R on C1-C10-lineaarinen/ haarautunut tai syklinen al-20 kyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla fenyylillä.
Lähtöaine-esteriä 1 ja sen valmistusta on kuvattu US-patentissa 4 760 071. Yhdisteen 1 valmistamiseksi käy-tetty yhdiste on tunnettu steroidiesteri, joka on tyydyt-.·. : 25 tynyt 1,2-asemassa ja joka dehydrataan dehydrausaineella, kuten bentseeniseleenihappoanhydridillä palautus j äähdytyk-T*. sen alaisessa klooribentseenissä.
,* Lähtöaine-esteri voi olla yhdiste, jossa R on ·*· · C-l-C·^-lineaarinen, haarautunut tai syklinen alkyyli, jossa ·* * 30 alkyyliketju on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla fenyylillä. Esteriosassa on esimerkiksi metyyli (Me), etyyli (Et), propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, iso-propyyli (i-Pr), . iso-butyyli (i-Bu), tert-butyyli (t-Bu), sek-butyyli 35 (s-Bu) , iso-pentyyli, sykloheksyyli tai vastaava, tai 107450 5 bentsyyli, -CH2CH2-fenyyli, -CH2CH2CH2-fenyyli tai vastaavia. R on erityisesti haarautumaton alkyyliketju, joka on substituoimaton tai mono-substituoitu fenyylillä, ja erityisemmin metyyli. Pitempiä alkyyliketjuryhmiä voidaan 5 myös käyttää mutta niitä ei vaadita.
t-butyyliamiinia ja alifaattista/aryylimagnesiumha-lidia käytetään kumpaakin vähintään 3:1 moolisuhteessa esteriin {1) nähden muodostamaan 3:1 moolisuhde ja edullisesti 3,5:1 - 5,5:1 moolisuhde t-butyyliaminomagnesiumha-10 lidia esteriin {!) nähden varmistamaan yhdisteen {JL) oikea ja täydellinen konversio yhdisteeksi (2) ja minimoimaan epäpuhtaudet. Reaktio voidaan visualisoida mekaanisesti reaktiona, jossa 3 moolia t-butyyliaminomagnesiumhalidia, joka on muodostunut reaktiosta alifaattisen/aryylimag-15 nesiumhalidin ja t-butyyliamiinin välillä, 1 moolin kanssa esteriä 1. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan nähdä kahden moolin t-butyylimagnesiumhalidia reaktiona yhden moolin kanssa esterin (1.) magnesiumhalidisuolaa.
Alifaattinen/aryylimagnesiumhalidi on tavanomainen 20 ja se voidaan valita halideista, joissa (1) alif aatt inen/aryyliosa on Ci-C18-lineaarinen, haarautunut tai syklinen alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, t-butyyli, : heksyyli, sykloheksyyli, oktyyli, dekyyli, dodekyyli, tet- .·. ; 25 radekyyli, oktadekyyli, bentsyyli, allyyli, vinyyli, ety- nyyli tai vastaava; ja (2) aryyliosa on fenyyli tai mono-, di- tai tri- • « » / / substituoitu fenyyli, jossa substituentit voivat olla ·· · C1-C4-alkyyli, C^-Oj-alkoksi, esim. metyyli, metoksi, fluori ’ 3 0 ja vastaavat.
Halidi on kloridi, bromidi, fluoridi tai jodidi ja :**: erityisesti bromidi tai kloridi ja erityisemmin bromidi.
Edullinen on etyylimagnesiumbromidi. Termi "alifaattinen/-.‘ , aryylimagnesiumhalidi" käsittää alifaattisen magnesiumha- 35 lidin ja aryylimagnesiumhalidin.
• I 1
« I
« « s 107450 b Käytetty inertti liuotin on tavallinen Grignard -liuotin ja se voi olla C4-C8 -lineaarinen tai syklinen eetteri, mukaanlukien dietyylieetteri, di-n-butyylieetteri, dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaa-5 vat. Liuottimen tulisi olla kuiva reaktio-olosuhteissa, jotka toteutetaan tavallisesti inertissä ilmakehässä, esim. kuivassa typessä sekoittaen.
Reaktio toteutetaan alussa lämpötilassa, joka on riittävä tuotteen muodostamiseksi ja voi olla esimerkiksi 10 alueella -40 °C - 40 °C ja edullisemmin alennetussa lämpötilassa, esimerkiksi -20 °C - 10 °C, sinä aikana kun: (1) t-butyyliamiini ja alifaattinen/aryylimag-nesiumhalidi reagoivat muodostaen t-butyyliaminomagnesium-halidin ja 15 (2) esteri 1 ja t-butyyliaminomagnesiumhalidi (tai
Grignard-reagenssi) reagoivat muodostaen esterin JL mag-nesiumhalidisuolan.
Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan ja lämpötila pidetään riittävänä, jotta amidointiprosessi voisi 20 edetä. Reaktioseoksen annetaan tavallisesti lämmetä lämpötilaan esimerkiksi n. 10 °C tai huoneenlämpötilaan ja sitä voidaan lisäkuumentaa n. 100 °C:seen tai liuottimen kiehumispisteeseen. Tavallisesti kuumentamisaika on 2-12 tun-. ·.: tia.
:'· · 25 Vaihtoehtoisesti t-butyyliaminomagnesiumhalidi voi- ... daan esivalmistaa esimerkiksi ympäristön lämpötilassa ja
• « M
.·. : tämän jälkeen, saattaa reagoimaan 4-atsa-esteristeroidin : (JL) kanssa ympäristön lämpötilassa.
'!!.* Raa 1 an finasteridin käsittely on tavaomainen kuten * 30 myös laitteisto menetelmän toteuttamiseksi. Tavallisesti kromatografiaa silikageelillä ja/tai kiteyttämistä sopi-' * vasta liuottimesta, esim. metyleenikloridi/etyyliasetaa- tista tai etikkahappo/vedestä voidaan käyttää finasteridin .n : puhdistamiseen.
107450 7
Esterin, t-butyyliamiinin ja alifaattisen/aryyli-magnesiumhalidin lisäämisjärjestystä voidaan haluttaessa modifioida ja muuttaa käänteiseksi hyvin tuloksin. Erityisesti t-butyyliamiini voidaan saattaa ensin reagoimaan 5 alifaattisen/aryylimagnesiumhalidin kanssa t-butyyliamino- magnesiumhalidin muodostamiseksi ennen kosketusta esterin 1 kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tässä esitettyä menetelmää eikä niitä tulisi pitää keksinnön piiriä rajoitta-10 vina.
Esimerkki 1
Me COzMe Me PONHtBu η c Me ) Me / ^ 2. EtMgBr | ^ THF/refluks. .Λ
I H 12 h I H
1 H H
20
Pulloon, joka oli varustettu riippuvalla sekoitti-mella, typen sisääntulolla ja palautusjäähdyttimellä, pantiin 840 ml kuivaa THF:ää ja 20,0 g delta1-metyyliesteriä (1) . Saatu liete jäähdytettiin -5 - -10 °C:seen ja 27,6 ml : 25 t-butyyliamiinia lisättiin. Liuos, jossa oli etyylimagne- siumbromidia THF: ssä (122 ml, 2 M), lisättiin pitäen reak-tioseoksen lämpötila alle 10 °C:ssa. Reaktioseosta kuumen- « · • · ,* / nettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia ja lisättiin kylmään ·*· · (10 °C) liuokseen, joka oli 25-% ammoniumkloridin vesili-
♦ * ‘ 3 0 uos. Seos lämmitettiin 25 °C: seen ja annettiin seistä. THF
-liuos erotettiin ja väkevöitiin tislaamalla ilmakehän paineessa 200 ml:ksi ja tuote kiteytettiin lisäämällä n.
• 600 ml laimeaa vesipitoista HCl:ää. Saatu valkoinen kiin- . teä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 70 °C:ssa 35 tyhjössä antamaan 21,7 g (97 % saanto) f inasteridiä. Fi- 107450 8 nasteridituote voidaan puhdistaa tavallisin menetelmin, esim. toistokiteyttämällä metyleenikloridi/etyyliasetaa-tista tai etikkahappo/vedestä, sp. 261 °C.
Esimerkki 2 5 Pulloon, joka oli varustettu riippuvalla sekoitti- mella, typen sisääntulolla ja palautusjäähdyttimellä, pantiin 516 ml kuivaa THF:ää ja 27,6 ml t-butyyliamiinia. Liuos jäähdytettiin 10 °C:seen ja 244 ml IM etyylimag-nesiumbromidia THF:ssä lisättiin pitäen reaktiolämpötila 10 alle 30 °C:ssa. Liete, jossa oli 10,0 g delta1-metyylieste-riä 1. 100 ml:ssa kuivaa THF:ää, lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4-6 tuntia ja lisättiin kylmään (10 °C) liuokseen, joka oli 25-% ammoniumklo-ridin vesiliuos. Seos lämmitettiin 25 °C:seen ja annettiin 15 asettua. THF -liuos erotettiin ja väkevöitiin tislaamalla ilmakehän paineessa 200 ml:ksi ja tuote kiteytettiin lisäämällä 200 ml laimeaa HC1:ää. Saatu valkoinen kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 70 °C:ssa tyhjössä antamaan 21,6 g (97 %:n saanto) finasteridiä.
• 1 • » · ·
Claims (9)
107450
1. Menetelmä finasteridin 2 valmistamiseksi
5 Me £02R Me £0NHtBu Me Γ ) Me / 10 o^N ~ υ I H I H H H jossa R on C1-C10-lineaarinen, haarautunut tai syklinen al-kyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä 15 tai useammalla fenyylillä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: (1) saatetaan esteri 1. kosketukseen t-butyyliamino-magnesiumhalidin kanssa, jolloin t-butyyliaminomagnesium-halidin moolisuhde esteriin on vähintään n. 2:1, inertissä 20 orgaanisessa liuottimessa inertissä ilmakehässä; (2) reaktioseos pidetään lämpötilassa vähintään 10 °C ja (3) otetaan talteen finasteridituote 2. , : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ι·ι . 25 tunnettu lisäksi siitä, että se käsittää vaiheen, jossa saatetaan t-butyyliamiini ja alifaattinen tai aryy- y'\ li-magnesiumhalidi reagoimaan inertissä orgaanisessa li- * · '· uottimessa muodostamaan t-butyyliaminomagnesiumhalidi en- : nen kosketusta esterin 1 kanssa. : 30 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu lisäksi siitä, että se käsittää vaiheen, ;··· jossa esteri 1 saatetaan reagoimaan alifaattisen tai aryy- limagnesiumhalidin kanssa lämpötilassa alueelta -20 °C -/ < 30 °C inertissä orgaanisessa liuottimessa muodostamaan « · 107450 esterin 1 magnesiumhalidisuola ennen saattamista kosketukseen t-butyyliaminomagnesiumhalidin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halidi valitaan bromidista ja 5 kloridista.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattinen/aryylimagnesium-halidi sisältää Cl-C·^ lineaarisen, haarautuneen tai syklisen alkyylin, radikaalin tai bentsyyli-, allyyli-, vinyy- 10 li- tai etynyyliradikaalin ja aryyliradikaali on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1 - 3:11a C1-C4-alkyylil-lä, C1-C4-alkoksilla tai fluorilla.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattinen/aryylimagnesium- 15 halidi valitaan alkyylimagnesiumbromidista tai sykloalkyy- 1imagnesiumbromidista.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti liuotin on C4-C8-line-aarinen tai syklinen eetteri.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti orgaaninen liuotin valitaan dietyylieetteristä, di-n-butyylieetteristä, dime-toksietaanista, tetrahydrofuraanista ja dioksaanista. / 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että R valitaan metyylistä, etyy-listä, propyylistä ja butyylistä. !’1. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, » 1 # 1 tunnettu siitä, että R on metyyli. “ · 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·1 1 30 tunnettu siitä, että t-butyyliaminomagnesiumhali din moolisuhde esteriin 1 nähden on alueella n. 3,5:1 -2· 5,5:1.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, h . tunnettu siitä, että t-butyyliaminomagnesiumhali- 35 din moolisuhde esteriin 1 nähden on alueella n. 4:1 - 5:1. I I 2 « Il 107450
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US97853592 | 1992-11-19 | ||
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
| US1073493 | 1993-01-29 | ||
| US9310659 | 1993-11-05 | ||
| PCT/US1993/010659 WO1994011387A2 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | A process for the production of finasteride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952422A0 FI952422A0 (fi) | 1995-05-18 |
| FI952422A FI952422A (fi) | 1995-05-18 |
| FI107450B true FI107450B (fi) | 2001-08-15 |
Family
ID=26681536
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952422A FI107450B (fi) | 1992-11-19 | 1995-05-18 | Menetelmä finasteridin valmistamiseksi |
| FI20010290A FI114215B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20010289A FI114800B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20040559A FI116941B (fi) | 1992-11-19 | 2004-04-21 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20010290A FI114215B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20010289A FI114800B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20040559A FI116941B (fi) | 1992-11-19 | 2004-04-21 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (fi) |
| EP (3) | EP0655458B1 (fi) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (fi) |
| CN (1) | CN1058018C (fi) |
| AT (2) | ATE164850T1 (fi) |
| AU (1) | AU658774B2 (fi) |
| BG (2) | BG62362B1 (fi) |
| CA (1) | CA2103107C (fi) |
| CY (1) | CY2135B1 (fi) |
| CZ (3) | CZ301191B6 (fi) |
| DE (4) | DE69323754T2 (fi) |
| DK (2) | DK0655458T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (fi) |
| ES (2) | ES2052476T5 (fi) |
| FI (4) | FI107450B (fi) |
| GR (4) | GR940300045T1 (fi) |
| HK (1) | HK1008338A1 (fi) |
| HR (2) | HRP931410B1 (fi) |
| HU (2) | HU216195B (fi) |
| IL (1) | IL107574A (fi) |
| IS (2) | IS1692B (fi) |
| LV (2) | LV12212B (fi) |
| MX (1) | MX9307222A (fi) |
| MY (2) | MY110410A (fi) |
| NO (3) | NO305912B1 (fi) |
| PH (1) | PH31120A (fi) |
| RO (2) | RO115164B1 (fi) |
| RU (1) | RU2120445C1 (fi) |
| SI (1) | SI9300603B (fi) |
| SK (2) | SK286488B6 (fi) |
| TW (1) | TW257766B (fi) |
| UA (1) | UA41341C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EA200200524A1 (ru) * | 1999-11-01 | 2002-10-31 | Торкан Кемикал Лтд. | Получение полиморфных форм i и ii финастерида путем образования комплексов с солями металлов группы i или ii |
| CN1468254A (zh) * | 2000-09-07 | 2004-01-14 | 雷迪实验室有限公司 | 17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型物及其制备方法 |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| EP1322663A1 (en) * | 2000-09-07 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5- g(a)-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| EP1993569B1 (en) | 2006-02-03 | 2014-07-23 | OMP, Inc. | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| WO2009135799A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| US20160184354A1 (en) | 2009-01-23 | 2016-06-30 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| JP3282731B2 (ja) * | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO990468A patent/NO307888B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI107450B (fi) | Menetelmä finasteridin valmistamiseksi | |
| US5399757A (en) | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide | |
| US5359089A (en) | Process for the preparation of 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile | |
| AU2019438654B2 (en) | Conjugated triene compound, preparation method therefor and use thereof | |
| JPS5927343B2 (ja) | ３−アミノイソオキサゾ−ル類の合成法 | |
| JP2743441B2 (ja) | シクロペンタ〔１，２―ｃ〕―３―ピラゾールカルボン酸誘導体 | |
| US4299968A (en) | Novel thiophene compounds | |
| JP2915068B2 (ja) | ジヒドロフラノン誘導体の製造方法 | |
| US4360681A (en) | Novel thiophene compounds | |
| US5021587A (en) | Synthesis of N,3,4-trisubstituted-3-azoline-2-ones | |
| KR910003636B1 (ko) | 벤조페논 옥심화합물의 제조방법 | |
| JPH0681744B2 (ja) | ２，４−ジオキシキノリン誘導体の製造方法 | |
| JP2003505355A (ja) | ５−および／または６−置換−２−ヒドロキシ安息香酸エステルの製造方法 | |
| JP2004189624A (ja) | ３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の製造方法 | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| KR920004782B1 (ko) | 디알킬 5-플루오르-2,4-디클로로벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법 | |
| JPH05247358A (ja) | アリーリデン色素類の製造方法 | |
| JPH06122671A (ja) | チオエーテル誘導体の製造方法 | |
| HU201728B (en) | Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters | |
| KR20000016482A (ko) | 치환된 시클로알킬 케톤의 제조 방법 | |
| JPH08151405A (ja) | チーグラーナッタ触媒の電子供与性化合物として有効なエステル化合物の製造方法 | |
| JPS6272661A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |