JPH06199889A - 新規フィナステライド製造方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
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Abstract
(57)【要約】
【目的】環境的に安全で非毒で、且つ芳香族複素環アミ
ンを使用しないフィナステライドの合成方法の提供。 【構成】不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中、周囲温度
で、ｔ-ブチルアミンとハロゲン化脂肪族/芳香族マグネ
シウムから形成した、エステルに対し少なくとも2：1の
モル比で存在させたハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネ
シウムと17β-カルボアルコキシ-4-アザ-5α-アンドロ
スト-エン-3-オンのハロゲン化マグネシウム塩を反応さ
せ、次いで、加熱して生成物フィナステライドを回収す
ることを含むフィナステライドの新規製造法を開示す
る。フィナステライドの多形相Ｉ及びII並びにそれらの
製造法も開示する。
ンを使用しないフィナステライドの合成方法の提供。 【構成】不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中、周囲温度
で、ｔ-ブチルアミンとハロゲン化脂肪族/芳香族マグネ
シウムから形成した、エステルに対し少なくとも2：1の
モル比で存在させたハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネ
シウムと17β-カルボアルコキシ-4-アザ-5α-アンドロ
スト-エン-3-オンのハロゲン化マグネシウム塩を反応さ
せ、次いで、加熱して生成物フィナステライドを回収す
ることを含むフィナステライドの新規製造法を開示す
る。フィナステライドの多形相Ｉ及びII並びにそれらの
製造法も開示する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本出願人により商品名PROSCAR(登
録商標)で市販されているフィナステライド(Finasterid
e)は、17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-ア
ンドロスト-1-エン-3-オンであり、ニキビ、女性多毛症
及び、特に良性の前立腺過形成の治療に使用するための
５α-レダクターゼ阻害剤である。本明細書中、その全
体が参照として含まれる米国特許第4,760,071号(1988)
を参照されたい。
録商標)で市販されているフィナステライド(Finasterid
e)は、17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-ア
ンドロスト-1-エン-3-オンであり、ニキビ、女性多毛症
及び、特に良性の前立腺過形成の治療に使用するための
５α-レダクターゼ阻害剤である。本明細書中、その全
体が参照として含まれる米国特許第4,760,071号(1988)
を参照されたい。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第4,760,071号に記載のフィナステライドの合成は、4
-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの17β-(2-ピリ
ジルチオ)カルボキシレートとｔ-ブチルアミンの反応を
包含する。フィナステライドの合成についてはさらに、
本明細書中参照として含まれるSynthetic Communicatio
ns, 30(17), p.2683-2690(1990)に記載されており、4-
アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの17-アシルイミ
ダゾールとｔ-ブチルアミンの反応を包含する。
許第4,760,071号に記載のフィナステライドの合成は、4
-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの17β-(2-ピリ
ジルチオ)カルボキシレートとｔ-ブチルアミンの反応を
包含する。フィナステライドの合成についてはさらに、
本明細書中参照として含まれるSynthetic Communicatio
ns, 30(17), p.2683-2690(1990)に記載されており、4-
アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの17-アシルイミ
ダゾールとｔ-ブチルアミンの反応を包含する。
【０００３】しかしながら、これらの両方の反応は、い
ずれも高価で且つ環境安全及び毒性問題を起こす複素環
芳香族アミンを使用しなければならない。これらの中間
体の両方は、17β-カルボン酸から製造する。
ずれも高価で且つ環境安全及び毒性問題を起こす複素環
芳香族アミンを使用しなければならない。これらの中間
体の両方は、17β-カルボン酸から製造する。
【０００４】F．Bodroux［Bull. Soc. Chim. France 3
3, 831(1905)；35，519(1906)；1, 912(1907)；Compt.
Rend. 138, 1427(1904)；140, 1108(1905)；142,401(19
06)］により記載のBodroux反応は、アミンのハロゲン化
マグネシウム塩とエステルとの反応を開示している。し
かしながら、反応が立体障害アミン(例えば、ｔ-ブチル
アミン)と、立体障害エステル(例えば、１)との反応に
適用し得るような示唆または教示はない。
3, 831(1905)；35，519(1906)；1, 912(1907)；Compt.
Rend. 138, 1427(1904)；140, 1108(1905)；142,401(19
06)］により記載のBodroux反応は、アミンのハロゲン化
マグネシウム塩とエステルとの反応を開示している。し
かしながら、反応が立体障害アミン(例えば、ｔ-ブチル
アミン)と、立体障害エステル(例えば、１)との反応に
適用し得るような示唆または教示はない。
【０００５】当業界では、環境的に安全で非毒で、且つ
芳香族複素環アミンを使用しないフィナステライドの合
成方法が望まれている。出発化合物は、上記複素環の中
間体を製造する際に工程を一段省略できる17-βエステ
ル(１)であるのが好ましい。
芳香族複素環アミンを使用しないフィナステライドの合
成方法が望まれている。出発化合物は、上記複素環の中
間体を製造する際に工程を一段省略できる17-βエステ
ル(１)であるのが好ましい。
【０００６】
【発明の概要】本発明により、フィナステライド２：
【０００７】
【化７】
【０００８】［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフ
ェニルで置換されているＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または
環状アルキルである］の製造法であって、 (１)不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中、エステル１を
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムと、ハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム対エステルのモル比を
少なくとも約２:１で接触させ； (２)反応混合物を少なくとも10℃に保持し；次いで (３)生成物フィナステライド２を回収する段階を含む該
化合物の製造法を提供する。
ェニルで置換されているＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または
環状アルキルである］の製造法であって、 (１)不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中、エステル１を
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムと、ハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム対エステルのモル比を
少なくとも約２:１で接触させ； (２)反応混合物を少なくとも10℃に保持し；次いで (３)生成物フィナステライド２を回収する段階を含む該
化合物の製造法を提供する。
【０００９】本発明により、フィナステライドの合成に
有用な中間化合物を提供する。さらに、フィナステライ
ドの特定の多形相の結晶形並びに多形相自体の分離及び
結晶化を含む合成法も提供する。
有用な中間化合物を提供する。さらに、フィナステライ
ドの特定の多形相の結晶形並びに多形相自体の分離及び
結晶化を含む合成法も提供する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者は、フィナステ
ライド(２)を良好な収率で製造するために、4-アザ-5α
-アンドロスト-1-エン-3-オン(１)の17β-カルボアルコ
キシエステルを、ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウ
ム試薬、例えば臭化エチルマグネシウムと一緒にｔ-ブ
チルアミンと、ハロゲン化マグネシウム試薬とｔ-ブチ
ルアミンをエステル(１)に対して少なくとも約２：１の
モル比で反応させ得ることを知見した。ハロゲン化脂肪
族/芳香族マグネシウムとｔ-ブチルアミンとの反応によ
り、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムが生成す
る。ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム１モル
を、エステルＡ-環ラクタムの脱プロトン化に使用し、
これによりステロイドを可溶化させ、もう１モルはアミ
ド化反応に必要で、さらにもう１モルは、新しく形成し
たアミドの脱プロトン化に使用し得る。あるいは、エス
テル(１)は別個にグリニヤール試薬で脱プロトン化し、
次いでハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム２モル
と反応させてアミド化工程を受け得る。
ライド(２)を良好な収率で製造するために、4-アザ-5α
-アンドロスト-1-エン-3-オン(１)の17β-カルボアルコ
キシエステルを、ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウ
ム試薬、例えば臭化エチルマグネシウムと一緒にｔ-ブ
チルアミンと、ハロゲン化マグネシウム試薬とｔ-ブチ
ルアミンをエステル(１)に対して少なくとも約２：１の
モル比で反応させ得ることを知見した。ハロゲン化脂肪
族/芳香族マグネシウムとｔ-ブチルアミンとの反応によ
り、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムが生成す
る。ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム１モル
を、エステルＡ-環ラクタムの脱プロトン化に使用し、
これによりステロイドを可溶化させ、もう１モルはアミ
ド化反応に必要で、さらにもう１モルは、新しく形成し
たアミドの脱プロトン化に使用し得る。あるいは、エス
テル(１)は別個にグリニヤール試薬で脱プロトン化し、
次いでハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム２モル
と反応させてアミド化工程を受け得る。
【００１１】または、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグ
ネシウムを同一若しくは別個の容器内で周囲温度でまず
前形成し、次いで4-アザ-ステロイドエステル(１)と、
ハロゲン化試薬：エステルのモル比を少なくとも３:１
で接触させ、続いて好ましくは、例えば約100℃に加熱
し得る。あるいは、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネ
シウムを同一または別個の容器内でエステル１に対する
モル比２:１で形成し、次いで脱プロトン化して可溶化
するために、予め同一または別のグリニヤール試薬と接
触させたエステル１と１:１のモル比で接触させ得る。
ネシウムを同一若しくは別個の容器内で周囲温度でまず
前形成し、次いで4-アザ-ステロイドエステル(１)と、
ハロゲン化試薬：エステルのモル比を少なくとも３:１
で接触させ、続いて好ましくは、例えば約100℃に加熱
し得る。あるいは、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネ
シウムを同一または別個の容器内でエステル１に対する
モル比２:１で形成し、次いで脱プロトン化して可溶化
するために、予め同一または別のグリニヤール試薬と接
触させたエステル１と１:１のモル比で接触させ得る。
【００１２】本発明の特別な一態様に於いて、フィナス
テライド２の製造法は、：
テライド２の製造法は、：
【００１３】
【化８】
【００１４】(１)エステルとハロゲン化脂肪族/芳香族
マグネシウムを反応させて所望でない対応するケトン及
びアルコール生成物を形成させずに、容器内で4-アザ-
ステロイドエステル１と、ｔ-ブチルアミン及びハロゲ
ン化脂肪族/芳香族マグネシウムを、エステルに対して
少なくとも３:１のモル比で不活性雰囲気下、不活性有
機溶媒中、温度−20℃〜10℃で、反応混合物を撹拌しな
がら接触させてハロゲン化ｔ-ブチルマグネシウムをin
situ製造し、(２)反応混合物を15℃〜100℃に加熱し、
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムとエステルを
反応させ；次いで(３)前記生成物フィナステライド２
(但し、ｔ-Ｂuは第３級ブチルを示す)を回収する段階を
含む。
マグネシウムを反応させて所望でない対応するケトン及
びアルコール生成物を形成させずに、容器内で4-アザ-
ステロイドエステル１と、ｔ-ブチルアミン及びハロゲ
ン化脂肪族/芳香族マグネシウムを、エステルに対して
少なくとも３:１のモル比で不活性雰囲気下、不活性有
機溶媒中、温度−20℃〜10℃で、反応混合物を撹拌しな
がら接触させてハロゲン化ｔ-ブチルマグネシウムをin
situ製造し、(２)反応混合物を15℃〜100℃に加熱し、
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムとエステルを
反応させ；次いで(３)前記生成物フィナステライド２
(但し、ｔ-Ｂuは第３級ブチルを示す)を回収する段階を
含む。
【００１５】4-アザ-ステロイド１の中間体ハロゲン化
マグネシウムは、以下の式：
マグネシウムは、以下の式：
【００１６】
【化９】
【００１７】［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフ
ェニルで置換されたＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状
アルキルである］を有する。
ェニルで置換されたＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状
アルキルである］を有する。
【００１８】出発物質のエステル１及びその合成法は、
米国特許第4,760,071号に記載されている。化合物１を
製造するのに使用する化合物は、1,2-位で飽和している
公知のステロイドエステルであり、これを脱水素化剤
(例えば、無水ベンゼンセレン酸)と一緒に還流クロロベ
ンゼン中で脱水素化されている。
米国特許第4,760,071号に記載されている。化合物１を
製造するのに使用する化合物は、1,2-位で飽和している
公知のステロイドエステルであり、これを脱水素化剤
(例えば、無水ベンゼンセレン酸)と一緒に還流クロロベ
ンゼン中で脱水素化されている。
【００１９】出発物質のエステルは、式中、Ｒが、アル
キル鎖が場合により１個以上のフェニルで置換されてい
るＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキルである化
合物である。エステル部分としては、例えばメチル(Ｍ
e)、エチル(Ｅt)、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ-プ
ロピル(i-Pr)、イソ-ブチル(i-Bu)、ｔ-ブチル(t-Bu)、
sec-ブチル(s-Bu)、イソ-ペンチル、シクロヘキシルな
ど及びベンジル、-CH2CH2-フェニル、-CH2CH2CH2-フェ
ニルなどが挙げられる。特にＲは、未置換またはフェニ
ルで一置換されている直鎖アルキル、より好ましくはメ
チルである。長鎖アルキル基も同様に使用し得るが、使
用する必要はない。
キル鎖が場合により１個以上のフェニルで置換されてい
るＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキルである化
合物である。エステル部分としては、例えばメチル(Ｍ
e)、エチル(Ｅt)、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ-プ
ロピル(i-Pr)、イソ-ブチル(i-Bu)、ｔ-ブチル(t-Bu)、
sec-ブチル(s-Bu)、イソ-ペンチル、シクロヘキシルな
ど及びベンジル、-CH2CH2-フェニル、-CH2CH2CH2-フェ
ニルなどが挙げられる。特にＲは、未置換またはフェニ
ルで一置換されている直鎖アルキル、より好ましくはメ
チルである。長鎖アルキル基も同様に使用し得るが、使
用する必要はない。
【００２０】ｔ-ブチルアミン及びハロゲン化脂肪族/芳
香族マグネシウムは、(１)を確実に且つ完全に(２)に転
換し、不純物を最小とするために、エステル(１)に対し
て少なくとも３：１のモル比、好ましくは3.5：１〜5.
5：１で各々使用し、エステル(１)に対するハロゲン化
ｔ-ブチルアミノマグネシウムのモル比を３：１とす
る。反応は、ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムと
ｔ-ブチルアミンとの間の反応により形成したハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム３モルと、エステル
(１)１モルとの反応として形式的にみなし得る。あるい
は、反応は、ハロゲン化ｔ-ブチルマグネシウム２モル
がエステル(１)のハロゲン化マグネシウム塩１モルと反
応するものと考えても良い。
香族マグネシウムは、(１)を確実に且つ完全に(２)に転
換し、不純物を最小とするために、エステル(１)に対し
て少なくとも３：１のモル比、好ましくは3.5：１〜5.
5：１で各々使用し、エステル(１)に対するハロゲン化
ｔ-ブチルアミノマグネシウムのモル比を３：１とす
る。反応は、ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムと
ｔ-ブチルアミンとの間の反応により形成したハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム３モルと、エステル
(１)１モルとの反応として形式的にみなし得る。あるい
は、反応は、ハロゲン化ｔ-ブチルマグネシウム２モル
がエステル(１)のハロゲン化マグネシウム塩１モルと反
応するものと考えても良い。
【００２１】ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウム
は、慣用のものであり、且つ(１)脂肪族/芳香族部分
は、Ｃ1〜Ｃ18の直鎖、分枝または環状アルキルであ
り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、ヘキシル、シ
クロヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデ
シル、オクタデシル、ベンジル、アリル、ビニル、エチ
ニルなど；及び(２)芳香族部分は、フェニルであるか、
または置換基がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、例えばメチル、メトキシ、フルオロを含み得る、
一、二若しくは三置換フェニルから選択され得る。ハロ
ゲン化物は、塩化物、臭化物、フッ素化物またはヨウ化
物であり、特に臭化物または塩化物であり、臭化物が最
も好ましい。臭化エチルマグネシウムが好ましい。「ハ
ロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウム」という用語は、
ハロゲン化脂肪族マグネシウム及びハロゲン化芳香族マ
グネシウムを包含する。
は、慣用のものであり、且つ(１)脂肪族/芳香族部分
は、Ｃ1〜Ｃ18の直鎖、分枝または環状アルキルであ
り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、ヘキシル、シ
クロヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデ
シル、オクタデシル、ベンジル、アリル、ビニル、エチ
ニルなど；及び(２)芳香族部分は、フェニルであるか、
または置換基がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、例えばメチル、メトキシ、フルオロを含み得る、
一、二若しくは三置換フェニルから選択され得る。ハロ
ゲン化物は、塩化物、臭化物、フッ素化物またはヨウ化
物であり、特に臭化物または塩化物であり、臭化物が最
も好ましい。臭化エチルマグネシウムが好ましい。「ハ
ロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウム」という用語は、
ハロゲン化脂肪族マグネシウム及びハロゲン化芳香族マ
グネシウムを包含する。
【００２２】使用する不活性溶媒は、慣用のグリニヤー
ル溶媒であり、ジエチル-エーテル、ジ-ｔ-ブチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどを含むＣ4〜Ｃ8の直鎖または環状エーテルであ
ってもよい。溶媒は、通常、不活性雰囲気（例えば、乾
燥窒素）下、撹拌下で実施する反応条件下で無水でなけ
ればならない。
ル溶媒であり、ジエチル-エーテル、ジ-ｔ-ブチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどを含むＣ4〜Ｃ8の直鎖または環状エーテルであ
ってもよい。溶媒は、通常、不活性雰囲気（例えば、乾
燥窒素）下、撹拌下で実施する反応条件下で無水でなけ
ればならない。
【００２３】反応は、(１)ハロゲン化ｔ-ブチルアミノ
マグネシウムを形成するためのｔ-ブチルアミンとハロ
ゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムとの反応；及び(２)
エステル１のハロゲン化マグネシウム塩を形成するため
の、エステル１とハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシ
ウム(またはグリニヤール試薬)との反応の間、最初、生
成物が形成するのに十分な温度で実施し、例えば、約−
40℃〜40℃、特に低い温度、例えば約−20℃〜10℃で実
施し得る。
マグネシウムを形成するためのｔ-ブチルアミンとハロ
ゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムとの反応；及び(２)
エステル１のハロゲン化マグネシウム塩を形成するため
の、エステル１とハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシ
ウム(またはグリニヤール試薬)との反応の間、最初、生
成物が形成するのに十分な温度で実施し、例えば、約−
40℃〜40℃、特に低い温度、例えば約−20℃〜10℃で実
施し得る。
【００２４】続いて、反応混合物を撹拌し、アミド化を
進行させるのに十分な温度に保持する。反応は通常、例
えば、約10℃〜室温に温め、さらに約100℃または溶媒
の沸点まで加熱し得る。通常、加熱時間は、２〜12時間
である。
進行させるのに十分な温度に保持する。反応は通常、例
えば、約10℃〜室温に温め、さらに約100℃または溶媒
の沸点まで加熱し得る。通常、加熱時間は、２〜12時間
である。
【００２５】あるいは、ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマ
グネシウムは、例えば周囲温度で前形成し、次いで周囲
温度で4-アザ-エステルステロイド(１)と反応させ得
る。
グネシウムは、例えば周囲温度で前形成し、次いで周囲
温度で4-アザ-エステルステロイド(１)と反応させ得
る。
【００２６】粗なフィナステライドの後処理は慣用であ
り、本方法を実施するために使用する装置も同様であ
る。通常、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び/ま
たは好適な溶媒(例えば、塩化メチレン/酢酸エチルまた
は酢酸/水)からの結晶化により、フィナステライドを精
製し得る。
り、本方法を実施するために使用する装置も同様であ
る。通常、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び/ま
たは好適な溶媒(例えば、塩化メチレン/酢酸エチルまた
は酢酸/水)からの結晶化により、フィナステライドを精
製し得る。
【００２７】エステル、ｔ-ブチルアミン及びハロゲン
化脂肪族/芳香族マグネシウムの添加順は、良い結果が
得られるのであれば、所望により変更及び逆転し得る。
特に、ｔ-ブチルアミンは、エステル１と接触前に、ハ
ロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムを前形成させる
ためにハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムと最初に
反応させ得る。
化脂肪族/芳香族マグネシウムの添加順は、良い結果が
得られるのであれば、所望により変更及び逆転し得る。
特に、ｔ-ブチルアミンは、エステル１と接触前に、ハ
ロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムを前形成させる
ためにハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウムと最初に
反応させ得る。
【００２８】
【実施例】以下の実施例は、本明細書中に請求された方
法を説明するものであり、記載の本発明の範囲及び趣旨
を変更または限定しない。
法を説明するものであり、記載の本発明の範囲及び趣旨
を変更または限定しない。
【００２９】実施例１
【００３０】
【化１０】
【００３１】オーバーヘッドスターラー、窒素注入口及
び還流コンデンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(840m
l)及び△1-メチルエステル(１)(20.0ｇ)を入れた。得ら
れたスラリーを−５℃〜−10℃に冷却し、ｔ-ブチルア
ミン(27.6mL)を添加した。THF中の臭化エチルマグネシ
ウム溶液(122mL，2M)を、反応混合物の温度を10℃以下
に保持しながら添加した。反応を還流下12時間加熱し、
水中の25%塩化アンモニウムの冷(10℃)溶液に添加し
た。混合物を25℃に温め、沈降させた。THF溶液を分離
し、常圧蒸留して200mLに濃縮し、希塩酸水溶液を約600
mL添加して生成物を結晶化させた。得られた白色固体を
濾別し、真空下70℃で乾燥させると、フィナステライド
(21.7g，収率97%)が得られた。生成物フィナステライド
を慣用方法、例えば塩化メチレン/酢酸エチルまたは酢
酸/水から再結晶させて精製した。融点261℃。
び還流コンデンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(840m
l)及び△1-メチルエステル(１)(20.0ｇ)を入れた。得ら
れたスラリーを−５℃〜−10℃に冷却し、ｔ-ブチルア
ミン(27.6mL)を添加した。THF中の臭化エチルマグネシ
ウム溶液(122mL，2M)を、反応混合物の温度を10℃以下
に保持しながら添加した。反応を還流下12時間加熱し、
水中の25%塩化アンモニウムの冷(10℃)溶液に添加し
た。混合物を25℃に温め、沈降させた。THF溶液を分離
し、常圧蒸留して200mLに濃縮し、希塩酸水溶液を約600
mL添加して生成物を結晶化させた。得られた白色固体を
濾別し、真空下70℃で乾燥させると、フィナステライド
(21.7g，収率97%)が得られた。生成物フィナステライド
を慣用方法、例えば塩化メチレン/酢酸エチルまたは酢
酸/水から再結晶させて精製した。融点261℃。
【００３２】実施例２ オーバーヘッドスターラー、窒素注入口及び還流コンデ
ンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(516mL)及びｔ-ブ
チルアミン(27.6mL)を添加した。溶液を10℃に冷却し、
THF中の1M 臭化エチルマグネシウム(244mL)を反応温度
を30℃以下に保持しながら添加した。乾燥THF(100mL)中
の△1-メチルエステル１(10.0g)を含むスラリーを添加
した。反応混合物を還流下４〜６時間加熱し、水中の25
%塩化アンモニウムの冷(10℃)溶液に添加した。混合物
を25℃に温め、沈降させた。THF溶液を分離し、常圧蒸
留で200mLまで濃縮し、生成物を希塩酸(200mL)を添加し
て結晶化させた。得られた白色固体を濾別し、真空下70
℃で乾燥すると、フィナステライド(21.6ｇ，収率97%)
が得られた。
ンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(516mL)及びｔ-ブ
チルアミン(27.6mL)を添加した。溶液を10℃に冷却し、
THF中の1M 臭化エチルマグネシウム(244mL)を反応温度
を30℃以下に保持しながら添加した。乾燥THF(100mL)中
の△1-メチルエステル１(10.0g)を含むスラリーを添加
した。反応混合物を還流下４〜６時間加熱し、水中の25
%塩化アンモニウムの冷(10℃)溶液に添加した。混合物
を25℃に温め、沈降させた。THF溶液を分離し、常圧蒸
留で200mLまで濃縮し、生成物を希塩酸(200mL)を添加し
て結晶化させた。得られた白色固体を濾別し、真空下70
℃で乾燥すると、フィナステライド(21.6ｇ，収率97%)
が得られた。
【００３３】多形(polymorphism)とは、同一化学物質が
異なる結晶構造で存在し得る能力として定義し得る。異
なる構造は、多形相(polymorphs)、多形変形(polymorph
ic modification)または多形相(polymorphic form)と呼
称される。フィナステライドは、少なくとも２種類の多
形相の非溶媒和形、多形相Ｉ及び多形相IIで存在するこ
とがここに知見され、その各々は、結晶化条件を注意深
く制御することにより形成し得る。
異なる結晶構造で存在し得る能力として定義し得る。異
なる構造は、多形相(polymorphs)、多形変形(polymorph
ic modification)または多形相(polymorphic form)と呼
称される。フィナステライドは、少なくとも２種類の多
形相の非溶媒和形、多形相Ｉ及び多形相IIで存在するこ
とがここに知見され、その各々は、結晶化条件を注意深
く制御することにより形成し得る。
【００３４】多形相Ｉは、 (１)混合物中の水と有機溶媒の量が、フィナステライド
がその非溶媒和形(多形相Ｉ)の溶解度を超え、次いでフ
ィナステライドの非溶媒和形が混合物中のフィナステラ
イドの他のどの形よりも溶解しにくくなるのに十分であ
るようにして、有機溶媒と水０%以上中でフィナステラ
イドの混合物から結晶化させ； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を除去することにより製造し得る。
がその非溶媒和形(多形相Ｉ)の溶解度を超え、次いでフ
ィナステライドの非溶媒和形が混合物中のフィナステラ
イドの他のどの形よりも溶解しにくくなるのに十分であ
るようにして、有機溶媒と水０%以上中でフィナステラ
イドの混合物から結晶化させ； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を除去することにより製造し得る。
【００３５】この方法で有用な有機溶媒としては、フィ
ナステライドが溶解し得る任意の溶媒を包含する。有機
溶媒の数例としては、テトラヒドロフラン(THF)、有機
酸、酢酸エチル(EtOAc)、トルエン、イソ-プロピルアセ
テートなどが挙げられる。さらに、有機溶媒は、水と混
和し得るものとして当業界で公知のものを使用し得る。
本明細書中で使用する「水と混和し得る」溶媒とは、当
該多形相を結晶化するのに十分な条件下で水と二相系を
形成しない溶媒を包含する。例えば、水と混和し得る溶
媒としては、THF及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸など）が挙げられるがこれに限定されない。
また、有機溶媒は、水と混和しないものとして当業界で
公知のものであってもよい。本明細書中で使用する「水
と混和しない」溶媒とは、当該多形相が結晶化するのに
十分な条件下で水と二相系を形成する溶媒を包含する。
水と混和しない溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸
エチル、イソ-プロピルアセテートなどが挙げられるが
これに限定されない。
ナステライドが溶解し得る任意の溶媒を包含する。有機
溶媒の数例としては、テトラヒドロフラン(THF)、有機
酸、酢酸エチル(EtOAc)、トルエン、イソ-プロピルアセ
テートなどが挙げられる。さらに、有機溶媒は、水と混
和し得るものとして当業界で公知のものを使用し得る。
本明細書中で使用する「水と混和し得る」溶媒とは、当
該多形相を結晶化するのに十分な条件下で水と二相系を
形成しない溶媒を包含する。例えば、水と混和し得る溶
媒としては、THF及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸など）が挙げられるがこれに限定されない。
また、有機溶媒は、水と混和しないものとして当業界で
公知のものであってもよい。本明細書中で使用する「水
と混和しない」溶媒とは、当該多形相が結晶化するのに
十分な条件下で水と二相系を形成する溶媒を包含する。
水と混和しない溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸
エチル、イソ-プロピルアセテートなどが挙げられるが
これに限定されない。
【００３６】水と混和し得る溶媒を上記の方法で使用す
る場合、フィナステライドの多形相Ｉは、比較的湿潤な
溶媒混合物を使用して製造し得る。例えば、氷酢酸を使
用する場合、多形相Ｉを得るために約25℃の周囲温度で
水約83%以上を使用し得る。
る場合、フィナステライドの多形相Ｉは、比較的湿潤な
溶媒混合物を使用して製造し得る。例えば、氷酢酸を使
用する場合、多形相Ｉを得るために約25℃の周囲温度で
水約83%以上を使用し得る。
【００３７】通常水と混和しないと考えられる有機溶
媒、例えばトルエン、酢酸エチル、イソ-プロピルアセ
テートなどを使用する場合、多形相Ｉを製造するための
上記方法は比較的乾燥した溶媒中で実施する。例えば、
各々約25℃の周囲温度で、フィナステライドの多形相Ｉ
を酢酸エチル/水混合物から製造するためには、使用す
る水の量は最高約3.5mg/mlであり、イソ-プロピルアセ
テート/水混合物から製造するには、使用する水の量は
最高約1.6mg/mlである。
媒、例えばトルエン、酢酸エチル、イソ-プロピルアセ
テートなどを使用する場合、多形相Ｉを製造するための
上記方法は比較的乾燥した溶媒中で実施する。例えば、
各々約25℃の周囲温度で、フィナステライドの多形相Ｉ
を酢酸エチル/水混合物から製造するためには、使用す
る水の量は最高約3.5mg/mlであり、イソ-プロピルアセ
テート/水混合物から製造するには、使用する水の量は
最高約1.6mg/mlである。
【００３８】上記方法の結晶化の例は、周囲温度で実施
する。当業者には公知のごとく、任意の所与の有機溶媒
混合物中で多形相Ｉを生成するのに必要な水の量は、温
度の変化により溶質の溶解度が変化するため、温度によ
って変動する。例えば、多形相Ｉを生成するためにイソ
-プロピルアセテートを使用する場合、以下の量の水を
表示温度で存在させ得る。
する。当業者には公知のごとく、任意の所与の有機溶媒
混合物中で多形相Ｉを生成するのに必要な水の量は、温
度の変化により溶質の溶解度が変化するため、温度によ
って変動する。例えば、多形相Ｉを生成するためにイソ
-プロピルアセテートを使用する場合、以下の量の水を
表示温度で存在させ得る。
【００３９】温度 水の量 1.4℃ 0.8mg/ml以下 6 ℃ 0.9mg/ml以下 12 ℃ 1.0mg/ml以下 18 ℃ 1.3mg/ml以下 多形相Ｉは、多形相IIを完全に多形相Ｉに転換させるの
に十分な時間、水または有機溶媒中、少なくとも約25℃
でフィナステライドの多形相IIを加熱し、次いで得られ
た固相を、例えば濾過によって回収することによっても
製造し得る。
に十分な時間、水または有機溶媒中、少なくとも約25℃
でフィナステライドの多形相IIを加熱し、次いで得られ
た固相を、例えば濾過によって回収することによっても
製造し得る。
【００４０】多形相IIは、 (１)混合物中の有機溶媒と水の量が、フィナステライド
がその溶媒和形の溶解度を超え、次いでフィナステライ
ドの溶媒和形が混合物中のフィナステライドの他のどの
形よりも溶解しくくなるようにして、有機溶媒と水中で
フィナステライドの混合物から結晶化し； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を回収するすることにより製造し得
る。
がその溶媒和形の溶解度を超え、次いでフィナステライ
ドの溶媒和形が混合物中のフィナステライドの他のどの
形よりも溶解しくくなるようにして、有機溶媒と水中で
フィナステライドの混合物から結晶化し； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を回収するすることにより製造し得
る。
【００４１】この方法で有用な有機溶媒は、前記の通り
であるが、同様に、水と混和性及び水と非混和性溶媒を
包含する。しかしながら、水と混和性溶媒から多形相II
を製造する場合、溶媒混合物中で使用する水の重量%
は、同じ水と混和性溶媒から多形相Ｉを製造するのに使
用した量よりも少ない。例えば、氷酢酸／水混合物中か
らフィナステライドの多形相IIを製造する場合には、溶
媒混合物中の水の重量%は、約25℃の周囲温度で約83%未
満である。
であるが、同様に、水と混和性及び水と非混和性溶媒を
包含する。しかしながら、水と混和性溶媒から多形相II
を製造する場合、溶媒混合物中で使用する水の重量%
は、同じ水と混和性溶媒から多形相Ｉを製造するのに使
用した量よりも少ない。例えば、氷酢酸／水混合物中か
らフィナステライドの多形相IIを製造する場合には、溶
媒混合物中の水の重量%は、約25℃の周囲温度で約83%未
満である。
【００４２】さらに、水と非混和性の溶媒（例えば、酢
酸エチルまたはイソプロピルアセテート）を多形相IIの
製造に使用する場合、溶媒混合物中で使用する水の量
は、同一有機溶媒から多形相Ｉを製造するのに使用する
よりも多い。例えば、各々約２５℃の周囲温度で、酢酸
エチル／水混合物からフィナステライドの多形相ＩＩを
製造する場合には、使用する水量は約3.5mg/ml以上であ
り、イソプロピルアセテート/水混合物から製造する場
合、使用する水量は約1.6mg/ml以上である。上記の如
く、当業者は、温度変化が任意の所与の溶媒混合物から
多形相IIを製造するのに必要な水量に影響し得ることを
熟知している。
酸エチルまたはイソプロピルアセテート）を多形相IIの
製造に使用する場合、溶媒混合物中で使用する水の量
は、同一有機溶媒から多形相Ｉを製造するのに使用する
よりも多い。例えば、各々約２５℃の周囲温度で、酢酸
エチル／水混合物からフィナステライドの多形相ＩＩを
製造する場合には、使用する水量は約3.5mg/ml以上であ
り、イソプロピルアセテート/水混合物から製造する場
合、使用する水量は約1.6mg/ml以上である。上記の如
く、当業者は、温度変化が任意の所与の溶媒混合物から
多形相IIを製造するのに必要な水量に影響し得ることを
熟知している。
【００４３】多形相IIは、多形相ＩからIIに完全に転換
するのに十分な時間、少なくとも約150℃で、例えば少
なくとも１時間、フィナステライドの多形相Ｉを加熱
し、次いで得られた固相を回収することによっても製造
し得る。
するのに十分な時間、少なくとも約150℃で、例えば少
なくとも１時間、フィナステライドの多形相Ｉを加熱
し、次いで得られた固相を回収することによっても製造
し得る。
【００４４】以下の実施例は、フィナステライド（Pros
car：登録商標，MK906)の多形相Ｉ及びIIを得るための
方法及びその物性値を説明する。以下の実施例は、本発
明の化合物の製造法の詳細を記載する。本実施例は、本
発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈さ
れるべきではない。
car：登録商標，MK906)の多形相Ｉ及びIIを得るための
方法及びその物性値を説明する。以下の実施例は、本発
明の化合物の製造法の詳細を記載する。本実施例は、本
発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈さ
れるべきではない。
【００４５】実施例３ フィナステライド多形相Ｉは、氷酢酸にフィナステライ
ドを溶解させ(約100mg/ml）、次いで水の重量%が84%以
上になるまで撹拌しながら水を添加することにより製造
し得る。得られた固相を濾過して収集し、真空下、約50
℃で乾燥する。得られた多形相Ｉは、閉鎖カップ中、20
℃/分で加熱時に、約11ジュール/gmの会合熱を伴う外挿
した開始温度約223℃とピーク温度約232℃の弱い吸熱及
び、約89ジュール/gmの会合熱を伴う外挿した開始温度
約258℃とピーク温度約261℃の主な融解吸熱とを示す、
示差走査熱量計（DSC）曲線により特徴付けられる。Ｘ
線粉末回折パターンは、ｄ-間隔6.44、5.69、5.36、4.8
9、4.55、4.31、3.85、3.59及び3.14により特徴付けら
れる。FT-IRスペクトル(KBr中)から、3431、3237、169
2、1666、1602及び688cm-1に帯が知見された。水及びシ
クロヘキサン中の溶解度は、25℃で各々0.05＋0.02及び
0.27＋0.05mg/gmであった。
ドを溶解させ(約100mg/ml）、次いで水の重量%が84%以
上になるまで撹拌しながら水を添加することにより製造
し得る。得られた固相を濾過して収集し、真空下、約50
℃で乾燥する。得られた多形相Ｉは、閉鎖カップ中、20
℃/分で加熱時に、約11ジュール/gmの会合熱を伴う外挿
した開始温度約223℃とピーク温度約232℃の弱い吸熱及
び、約89ジュール/gmの会合熱を伴う外挿した開始温度
約258℃とピーク温度約261℃の主な融解吸熱とを示す、
示差走査熱量計（DSC）曲線により特徴付けられる。Ｘ
線粉末回折パターンは、ｄ-間隔6.44、5.69、5.36、4.8
9、4.55、4.31、3.85、3.59及び3.14により特徴付けら
れる。FT-IRスペクトル(KBr中)から、3431、3237、169
2、1666、1602及び688cm-1に帯が知見された。水及びシ
クロヘキサン中の溶解度は、25℃で各々0.05＋0.02及び
0.27＋0.05mg/gmであった。
【００４６】さらに、フィナステライドの多形相Ｉは、
周囲温度(〜25℃)で乾燥酢酸エチル及びイソプロピルア
セテート(H2O＜１mg/ml)から再結晶することにより製造
し得る。単離した固体を約50℃で真空下乾燥した。この
固体は、上記と同じ物性値を有した。
周囲温度(〜25℃)で乾燥酢酸エチル及びイソプロピルア
セテート(H2O＜１mg/ml)から再結晶することにより製造
し得る。単離した固体を約50℃で真空下乾燥した。この
固体は、上記と同じ物性値を有した。
【００４７】さらに、多形相Ｉは、周囲温度で乾燥トル
エン中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで得られた固相を
回収することにより製造した。多形相Ｉは、周囲温度で
乾燥アセトニトリル中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで
得られた固相を回収することによっても製造できる。
エン中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで得られた固相を
回収することにより製造した。多形相Ｉは、周囲温度で
乾燥アセトニトリル中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで
得られた固相を回収することによっても製造できる。
【００４８】実施例４ フィナステライドの多形相IIは、氷酢酸中にフィナステ
ライドを溶解させ(約100mg/ml)、次いで水の重量%が約7
5%に等しいが、80%を超えなくなるまで撹拌しながら水
を添加することにより製造し得る。得られた固相を濾過
により収集し、約100℃で真空下乾燥した。得られた多
形相IIを、閉鎖カップ中、20℃/分で加熱時、約89ジュ
ール/gmの会合熱を伴う外挿した開始温度約258℃及びピ
ーク温度約261℃の単一の融解吸熱を示すDSC曲線により
特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ間隔14.09、1
0.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.68、3.
90、3.60及び3.25により特徴付けられる。FT-IRスペク
トル(KBr中)から、3441、3215、1678、1654、1597、147
6及び752cm-1に帯を示した。25℃に於ける水及びシクロ
ヘキサン中の溶解度は、各々0.16＋0.02及び0.42＋0.05
mg/gmである。
ライドを溶解させ(約100mg/ml)、次いで水の重量%が約7
5%に等しいが、80%を超えなくなるまで撹拌しながら水
を添加することにより製造し得る。得られた固相を濾過
により収集し、約100℃で真空下乾燥した。得られた多
形相IIを、閉鎖カップ中、20℃/分で加熱時、約89ジュ
ール/gmの会合熱を伴う外挿した開始温度約258℃及びピ
ーク温度約261℃の単一の融解吸熱を示すDSC曲線により
特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ間隔14.09、1
0.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.68、3.
90、3.60及び3.25により特徴付けられる。FT-IRスペク
トル(KBr中)から、3441、3215、1678、1654、1597、147
6及び752cm-1に帯を示した。25℃に於ける水及びシクロ
ヘキサン中の溶解度は、各々0.16＋0.02及び0.42＋0.05
mg/gmである。
【００４９】さらに、フィナステライドの多形相IIは、
各々周囲温度(〜25℃)で水約3.5〜30mg/mlを含む酢酸エ
チルから、または水約1.6〜15mg/mlを含むイソプロピル
アセテートから再結晶することにより製造し得る。単離
した固体を約80℃で真空下乾燥した。この固体は、上記
と同一物性値を有していた。
各々周囲温度(〜25℃)で水約3.5〜30mg/mlを含む酢酸エ
チルから、または水約1.6〜15mg/mlを含むイソプロピル
アセテートから再結晶することにより製造し得る。単離
した固体を約80℃で真空下乾燥した。この固体は、上記
と同一物性値を有していた。
【００５０】多形相IIは、多形相Ｉを約150℃に加熱
し、約１時間保持し、次いで室温に冷却することによっ
ても製造し得る。この方法で製造した多形相IIは、上記
と同一物性値を有していた。
し、約１時間保持し、次いで室温に冷却することによっ
ても製造し得る。この方法で製造した多形相IIは、上記
と同一物性値を有していた。
フロントページの続き (72)発明者 ジエイムズ・エイ・マコーリー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08502、ベル・ミード、リバー・ビユー・ テラス・54 (72)発明者 リチヤード・ジエイ・バーソローナ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、インバー ネス・ドライブ・1973
Claims (39)
- 【請求項１】 フィナステライド２： 【化１】 ［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフェニルで置換
されているＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキル
である］の製造法であって、 (１)不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中、エステル１を
ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウムと、ハロゲン
化ｔ-ブチルアミノマグネシウム対エステルのモル比を
少なくとも約２:１で接触させ； (２)反応混合物を少なくとも10℃に保持し；次いで (３)生成物フィナステライド２を回収する段階を含む該
方法。 - 【請求項２】 エステル１と接触させる前にハロゲン化
ｔ-ブチルアミノマグネシウムを形成するために、不活
性有機溶媒中、ｔ-ブチルアミンとハロゲン化脂肪族ま
たは芳香族マグネシウムを反応させる段階をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウ
ムとの接触前にエステル１のハロゲン化マグネシウム塩
を形成するために、不活性溶媒中、−20〜30℃でエステ
ル１とハロゲン化脂肪族または芳香族マグネシウムと反
応させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項２に
記載の方法。 - 【請求項４】 ハロゲン化物が臭化物及び塩化物から選
択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウム
が、Ｃ1〜Ｃ18の直鎖、分枝または環状アルキル、ベン
ジル、アリル、ビニルまたはエチニル基であり、アリー
ル基はフェニルまたは、１〜３個のＣ1〜Ｃ4アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ若しくはフルオロで置換されている
フェニルを含むことを特徴とする請求項２に記載の方
法。 - 【請求項６】 ハロゲン化脂肪族/芳香族マグネシウム
が臭化アルキルマグネシウムまたは臭化シクロアルキル
マグネシウムから選択されることを特徴とする請求項５
に記載の方法。 - 【請求項７】 不活性溶媒がＣ4〜Ｃ8の直鎖または環状
エーテルであることを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項８】 不活性有機溶媒が、ジエチルエーテル、
ジ-ｎ-ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン及びジオキサンから選択されることを特徴とす
る請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 Ｒがメチル、エチル、プロピル及びブチ
ルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１０】 Ｒがメチルであることを特徴とする請
求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシ
ウム対エステル１のモル比が約3.5：１〜5.5：１である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシ
ウム対エステル１のモル比が約４：１〜５：１であるこ
とを特徴とする請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 式： 【化２】 ［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフェニルで置換
されているＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキル
である］の化合物。 - 【請求項１４】 ハロゲン化物が臭化物及び塩化物から
選択されることを特徴とする請求項１３に記載の化合
物。 - 【請求項１５】 ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシ
ウム化合物。 - 【請求項１６】 ハロゲン化物が臭化物及び塩化物から
選択されることを特徴とする請求項１５に記載の化合
物。 - 【請求項１７】 構造： 【化３】 の17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンド
ロスト-1-エン-3-オンであって、 (１)混合物中の有機溶媒と水の量が、フィナステライド
がその非溶媒和形の溶解度を超え、次いでフィナステラ
イドの非溶媒和形が混合物中のフィナステライドの他の
どの形よりも溶解しにくくなるのに十分であるようにし
て、不活性溶媒と０%以上の水中でフィナステライドの
混合物から結晶化させ； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を除去することにより製造した多形相
Ｉで存在する該化合物。 - 【請求項１８】 有機溶媒が氷酢酸であり、溶媒混合物
中の水の重量%が少なくとも約83%であることを特徴とす
る請求項１７に記載の方法による生成物。 - 【請求項１９】 有機溶媒が酢酸エチルであり、溶媒混
合物中の水の量が最高約3.5mg/mlであることを特徴とす
る請求項１７に記載の方法による生成物。 - 【請求項２０】 有機溶媒がイソプロピルアセテートで
あり、溶媒混合物中の水の量が最高約1.6mg/mlであるこ
とを特徴とする請求項１７に記載の方法による生成物。 - 【請求項２１】 構造： 【化４】 の17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンド
ロスト-1-エン-3-オンであって、有機溶媒または水中の
フィナステライドの多形相IIを少なくとも温度約25℃に
加熱し、次いで得られた固相を回収する方法により製造
した、多形相Ｉで存在する該化合物。 - 【請求項２２】 溶媒が水、トルエン及びアセトニトリ
ルから選択されることを特徴とする請求項２１に記載の
生成物。 - 【請求項２３】 構造： 【化５】 の17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンド
ロスト-1-エン-3-オンであって、 (１)混合物中の有機溶媒と水の量が、フィナステライド
がその溶媒和形の溶解度を超え、次いでフィナステライ
ドの溶媒和形が混合物中のフィナステライドの他のどの
形よりも溶解しにくくなるのに十分であるようにして、
有機溶媒と水中でフィナステライドの混合物から結晶化
させ； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を除去することにより製造した多形相
IIで存在する該化合物。 - 【請求項２４】 有機溶媒が氷酢酸であり、溶媒混合物
中の水の重量%が約83%未満であることを特徴とする請求
項２３に記載の方法による生成物。 - 【請求項２５】 有機溶媒が酢酸エチルであり、溶媒混
合物中の水の量が約3.5mg/ml以上であることを特徴とす
る請求項２３の方法による生成物。 - 【請求項２６】 有機溶媒がイソプロピルアセテートで
あり、溶媒混合物中の水の量が約1.6mg/ml以上であるこ
とを特徴とする請求項２３に記載の方法による生成物。 - 【請求項２７】 構造： 【化６】 の17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンド
ロスト-1-エン-3-オンであって、フィナステライドの多
形相Ｉを少なくとも150℃に加熱する方法により製造し
た、多形相IIで存在する該化合物。 - 【請求項２８】 粉末Ｘ線回折スペクトル間隔ｄ6.44、
5.69、5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59及び3.14か
ら得られた特徴的な吸収帯；約11ジュール/gmの会合熱
を伴う、外挿した開始温度約223℃とピーク温度約232℃
の弱い吸熱及び、約89ジュール/gmの会合熱を伴う、外
挿した開始温度約258℃とピーク温度約261℃の主な融解
吸熱を示す、加熱速度20℃/分の示差走査熱量計曲線；3
431、3237、1692、1666、1602及び688cm-1に帯を示すFT
-IR(KBr中)スペクトル；及び25℃に於ける水及びシクロ
ヘキサン中の溶解度が各々0.05＋0.02及び0.27＋0.05mg
/gmであることを特徴とする多形相Ｉの17β-(N-t-ブチ
ルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-
オン。 - 【請求項２９】 粉末Ｘ線回折スペクトル間隔ｄ14.0
9、10.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.6
8、3.90、3.60及び3.25から得られた特徴的な吸収帯；
約89ジュール/gmの会合熱を伴う、外挿した開始温度約2
58℃とピーク温度約261℃の単一融解吸熱を示す、加熱
速度20℃/分の示差走査熱量計曲線；3441、3215、167
8、1654、1597、1476及び752cm-1に帯を示すFT-IR(KBr
中)スペクトル；及び25℃に於ける水及びシクロヘキサ
ン中の溶解度が各々0.16＋0.02及び0.42＋0.05mg/gmで
あることを特徴とする多形相IIの17β-(N-t-ブチルカル
バモイル)-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オン。 - 【請求項３０】 (１)混合物中の有機溶媒と水の量が、
フィナステライドがその非溶媒和形の溶解度を超え、次
いでフィナステライドの非溶媒和形が混合物中のフィナ
ステライドの他のどの形よりも溶解しくくなるのに十分
であるようにして、有機溶媒と水０重量%以上中でフィ
ナステライドの混合物から結晶化させ； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を除去する段階を含む、実質的に純粋
形の多形相Ｉの17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ
-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの製造法。 - 【請求項３１】 有機溶媒が氷酢酸であり、溶媒混合物
中の水の重量%は少なくとも約83%であることを特徴とす
る請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３２】 有機溶媒が酢酸エチルであり、溶媒混
合物中の水の量が最高約3.5mg/mlであることを特徴とす
る請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３３】 有機溶媒がイソプロピルアセテートで
あり、溶媒混合物中の水の量は最高約1.6mg/mlであるこ
とを特徴とする請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３４】 フィナステライドの多形相IIを水また
は有機溶媒中、少なくとも約25℃に加熱し、次いで得ら
れた固相を回収することを含む、実質的に純粋形の17β
-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンドロスト-
1-エン-3-オンの多形相Ｉの製造方法。 - 【請求項３５】 実質的に純粋形の多形相IIの17β-(N-
t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エ
ン-3-オンの製造法であって、 (１)混合物中の有機溶媒と水の量が、フィナステライド
がその溶媒和形の溶解度を超え、次いでフィナステライ
ドの溶媒和形が混合物中のフィナステライドの他のどの
形よりも溶解しにくくなるのに十分であるようにして、
有機溶媒と水中でフィナステライドの混合物から結晶化
させ； (２)得られた固相を回収し；次いで (３)固相から溶媒を除去する段階を含む該方法。 - 【請求項３６】 有機溶媒が氷酢酸であり、溶媒混合物
中の水の重量%が約83%未満であることを特徴とする請求
項３５に記載の方法。 - 【請求項３７】 有機溶媒が酢酸エチルであり、溶媒混
合物中の水の量が約3.5mg/ml以上であることを特徴とす
る請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３８】 有機溶媒がイソプロピルアセテートで
あり、溶媒混合物中の水の量が約1.6mg/ml以上であるこ
とを特徴とする請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３９】 フィナステライドの多形相Ｉを少なく
とも約150℃に加熱することを含む、実質的に純粋形の1
7β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンドロス
ト-1-エン-3-オンの多形相IIの製造法。
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