JP2742409B2 - 多形相ｉのフィナステライド - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本出願人により商品名 PROSC
AR（登録商標）で市販されているフィナステライド(Fin
asteride) は、17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ
-5α- アンドロスト-1- エン-3- オンであり、ニキビ、
女性多毛症及び、特に良性の前立腺過形成の治療に使用
するための５α- レダクターゼ阻害剤である。本明細書
中、その全体が参照として含まれる米国特許第4,760,07
1 号(1988)を参照されたい。
AR（登録商標）で市販されているフィナステライド(Fin
asteride) は、17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ
-5α- アンドロスト-1- エン-3- オンであり、ニキビ、
女性多毛症及び、特に良性の前立腺過形成の治療に使用
するための５α- レダクターゼ阻害剤である。本明細書
中、その全体が参照として含まれる米国特許第4,760,07
1 号(1988)を参照されたい。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第4,760,071 号に記載のフィナステライドの合成は、
4-アザ-5α- アンドロスト-1- エン-3- オンの17β-(2-
ピリジルチオ) カルボキシレートとｔ-ブチルアミンの
反応を包含する。フィナステライドの合成についてはさ
らに、本明細書中参照として含まれるSynthetic Commun
ications, 30(17), p.2683-2690(1990) に記載されてお
り、4-アザ-5α- アンドロスト-1- エン-3- オンの17-
アシルイミダゾールとｔ- ブチルアミンの反応を包含す
る。
許第4,760,071 号に記載のフィナステライドの合成は、
4-アザ-5α- アンドロスト-1- エン-3- オンの17β-(2-
ピリジルチオ) カルボキシレートとｔ-ブチルアミンの
反応を包含する。フィナステライドの合成についてはさ
らに、本明細書中参照として含まれるSynthetic Commun
ications, 30(17), p.2683-2690(1990) に記載されてお
り、4-アザ-5α- アンドロスト-1- エン-3- オンの17-
アシルイミダゾールとｔ- ブチルアミンの反応を包含す
る。
【０００３】しかしながら、これらの両方の反応は、い
ずれも高価で且つ環境安全及び毒性問題を起こす複素環
芳香族アミンを使用しなければならない。これらの中間
体の両方は、17β- カルボン酸から製造する。
ずれも高価で且つ環境安全及び毒性問題を起こす複素環
芳香族アミンを使用しなければならない。これらの中間
体の両方は、17β- カルボン酸から製造する。
【０００４】F. Bodroux［Bull. Soc. Chim. France 3
3, 831(1905) ；35，519(1906) ；1, 912(19079 ；Comp
t. Rend. 138, 1427(1904)；140 , 1108(1905)；142 ,
401(1906) ］により記載のBodroux 反応は、アミンのハ
ロゲン化マグネシウム塩とエステルとの反応を開示して
いる。しかしながら、反応が立体障害アミン（例えば、
ｔ- ブチルアミン）と、立体障害エステル（例えば、
１）との反応に適用し得るような示唆または教示はな
い。
3, 831(1905) ；35，519(1906) ；1, 912(19079 ；Comp
t. Rend. 138, 1427(1904)；140 , 1108(1905)；142 ,
401(1906) ］により記載のBodroux 反応は、アミンのハ
ロゲン化マグネシウム塩とエステルとの反応を開示して
いる。しかしながら、反応が立体障害アミン（例えば、
ｔ- ブチルアミン）と、立体障害エステル（例えば、
１）との反応に適用し得るような示唆または教示はな
い。
【０００５】当業界では、環境的に安全で非毒で、且つ
芳香族複素環アミンを使用しないフィナステライドの合
成方法が望まれている。出発化合物は、上記複素環の中
間体を製造する際に工程を一段省略できる17- βエステ
ル（１）であるのが好ましい。
芳香族複素環アミンを使用しないフィナステライドの合
成方法が望まれている。出発化合物は、上記複素環の中
間体を製造する際に工程を一段省略できる17- βエステ
ル（１）であるのが好ましい。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明により、フィナス
テライド２：
テライド２：
【０００７】
【化３】
【０００８】［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフ
ェニルで置換されているＣ1 〜Ｃ10の直鎖、分枝または
環状アルキルである］の製造法であって、（１）不活性
雰囲気下、不活性有機溶媒中、エステル１をハロゲン化
ｔ- ブチルアミノマグネシウムと、ハロゲン化ｔ- ブチ
ルアミノマグネシウム対エステルのモル比を少なくとも
約２：１で接触させ；（２）反応混合物を少なくとも10
℃に保持し；次いで（３）生成物フィナステライド２を
回収する段階を含む該化合物の製造法を提供する。
ェニルで置換されているＣ1 〜Ｃ10の直鎖、分枝または
環状アルキルである］の製造法であって、（１）不活性
雰囲気下、不活性有機溶媒中、エステル１をハロゲン化
ｔ- ブチルアミノマグネシウムと、ハロゲン化ｔ- ブチ
ルアミノマグネシウム対エステルのモル比を少なくとも
約２：１で接触させ；（２）反応混合物を少なくとも10
℃に保持し；次いで（３）生成物フィナステライド２を
回収する段階を含む該化合物の製造法を提供する。
【０００９】本発明により、フィナステライドの合成に
有用な中間化合物を提供する。さらに、フィナステライ
ドの特定の多形相の結晶形並びに多形相自体の分離及び
結晶化を含む合成法も提供する。
有用な中間化合物を提供する。さらに、フィナステライ
ドの特定の多形相の結晶形並びに多形相自体の分離及び
結晶化を含む合成法も提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明者は、フィナステライド
（２）を良好な収率で製造するために、4-アザ-5α- ア
ンドロスト-1- エン-3- オン（１）の17β- カルボアル
コキシエステルを、ハロゲン化脂肪族／芳香族マグネシ
ウム試薬、例えば臭化エチルマグネシウムと一緒にｔ-
ブチルアミンと、ハロゲン化マグネシウム試薬とｔ- ブ
チルアミンをエステル（１）に対して少なくとも約２：
１のモル比で反応させ得ることを知見した。ハロゲン化
脂肪族／芳香族マグネシウムとｔ- ブチルアミンとの反
応により、ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムが
生成する。ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム１
モルを、エステルＡ- 環ラクタムの脱プロトン化に使用
し、これによりステロイドを可溶化させ、もう１モルは
アミド化反応に必要で、さらにもう１モルは、新しく形
成したアミドの脱プロトン化に使用し得る。あるいは、
エステル（１）は別個にグリニヤール試薬で脱プロトン
化し、次いでハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウム
２モルと反応させてアミド化工程を受け得る。
（２）を良好な収率で製造するために、4-アザ-5α- ア
ンドロスト-1- エン-3- オン（１）の17β- カルボアル
コキシエステルを、ハロゲン化脂肪族／芳香族マグネシ
ウム試薬、例えば臭化エチルマグネシウムと一緒にｔ-
ブチルアミンと、ハロゲン化マグネシウム試薬とｔ- ブ
チルアミンをエステル（１）に対して少なくとも約２：
１のモル比で反応させ得ることを知見した。ハロゲン化
脂肪族／芳香族マグネシウムとｔ- ブチルアミンとの反
応により、ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムが
生成する。ハロゲン化ｔ-ブチルアミノマグネシウム１
モルを、エステルＡ- 環ラクタムの脱プロトン化に使用
し、これによりステロイドを可溶化させ、もう１モルは
アミド化反応に必要で、さらにもう１モルは、新しく形
成したアミドの脱プロトン化に使用し得る。あるいは、
エステル（１）は別個にグリニヤール試薬で脱プロトン
化し、次いでハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウム
２モルと反応させてアミド化工程を受け得る。
【００１１】または、ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグ
ネシウムを同一若しくは別個の容器内で周囲温度でまず
前形成し、次いで4-アザ- ステロイドエステル（１）
と、ハロゲン化試薬：エステルのモル比を少なくとも
３: １で接触させ、続いて好ましくは、例えば約 100℃
に加熱し得る。あるいは、ハロゲン化ｔ- ブチルアミノ
マグネシウムを同一または別個の容器内でエステル１に
対するモル比２: １で形成し、次いで脱プロトン化して
可溶化するために、予め同一または別のグリニヤール試
薬と接触させたエステル１と１: １のモル比で接触させ
得る。
ネシウムを同一若しくは別個の容器内で周囲温度でまず
前形成し、次いで4-アザ- ステロイドエステル（１）
と、ハロゲン化試薬：エステルのモル比を少なくとも
３: １で接触させ、続いて好ましくは、例えば約 100℃
に加熱し得る。あるいは、ハロゲン化ｔ- ブチルアミノ
マグネシウムを同一または別個の容器内でエステル１に
対するモル比２: １で形成し、次いで脱プロトン化して
可溶化するために、予め同一または別のグリニヤール試
薬と接触させたエステル１と１: １のモル比で接触させ
得る。
【００１２】本発明の特別な一態様に於いて、フィナス
テライド２の製造法は、：
テライド２の製造法は、：
【００１３】
【化４】
【００１４】（１）エステルとハロゲン化脂肪族／芳香
族マグネシウムを反応させて所望でない対応するケトン
及びアルコール生成物を形成させずに、容器内で4-アザ
- ステロイドエステル１と、ｔ- ブチルアミン及びハロ
ゲン化脂肪族／芳香族マグネシウムを、エステルに対し
て少なくとも３: １のモル比で不活性雰囲気下、不活性
有機溶媒中、温度−20℃〜10℃で、反応混合物を撹拌し
ながら接触させてハロゲン化ｔ- ブチルマグネシウムを
in situ 製造し、（２）反応混合物を15℃〜 100℃に加
熱し、ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムとエス
テルを反応させ；次いで（３）前記生成物フィナステラ
イド２（但し、ｔ- Ｂu は第３級ブチルを示す）を回収
する段階を含む。
族マグネシウムを反応させて所望でない対応するケトン
及びアルコール生成物を形成させずに、容器内で4-アザ
- ステロイドエステル１と、ｔ- ブチルアミン及びハロ
ゲン化脂肪族／芳香族マグネシウムを、エステルに対し
て少なくとも３: １のモル比で不活性雰囲気下、不活性
有機溶媒中、温度−20℃〜10℃で、反応混合物を撹拌し
ながら接触させてハロゲン化ｔ- ブチルマグネシウムを
in situ 製造し、（２）反応混合物を15℃〜 100℃に加
熱し、ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムとエス
テルを反応させ；次いで（３）前記生成物フィナステラ
イド２（但し、ｔ- Ｂu は第３級ブチルを示す）を回収
する段階を含む。
【００１５】4-アザ- ステロイド１の中間体ハロゲン化
マグネシウムは、以下の式：
マグネシウムは、以下の式：
【００１６】
【化５】
【００１７】［式中、Ｒは、未置換または１個以上のフ
ェニルで置換されたＣ1 〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状
アルキルである］を有する。
ェニルで置換されたＣ1 〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状
アルキルである］を有する。
【００１８】出発物質のエステル１及びその合成法は、
米国特許第4,760,071 号に記載されている。化合物１を
製造するのに使用する化合物は、1,2-位で飽和している
公知のステロイドエステルであり、これを脱水素化剤
（例えば、無水ベンゼンセレン酸）と一緒に還流クロロ
ベンゼン中で脱水素化されている。
米国特許第4,760,071 号に記載されている。化合物１を
製造するのに使用する化合物は、1,2-位で飽和している
公知のステロイドエステルであり、これを脱水素化剤
（例えば、無水ベンゼンセレン酸）と一緒に還流クロロ
ベンゼン中で脱水素化されている。
【００１９】出発物質のエステルは、式中、Ｒが、アル
キル鎖が場合により１個以上のフェニルで置換されてい
るＣ1 〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキルである化
合物である。エステル部分としては、例えばメチル (Ｍ
e)、エチル (Ｅt)、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ-プ
ロピル(i-Pr)、イソ- ブチル(i-Bu)、ｔ- ブチル(t-B
u)、sec-ブチル(s-Bu)、イソ- ペンチル、シクロヘキシ
ルなど及びベンジル、 -CH2 CH2 - フェニル、 -CH2 CH
2 CH2 - フェニルなどが挙げられる。特にＲは、未置換
またはフェニルで一置換されている直鎖アルキル、より
好ましくはメチルである。長鎖アルキル基も同様に使用
し得るが、使用する必要はない。
キル鎖が場合により１個以上のフェニルで置換されてい
るＣ1 〜Ｃ10の直鎖、分枝または環状アルキルである化
合物である。エステル部分としては、例えばメチル (Ｍ
e)、エチル (Ｅt)、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ-プ
ロピル(i-Pr)、イソ- ブチル(i-Bu)、ｔ- ブチル(t-B
u)、sec-ブチル(s-Bu)、イソ- ペンチル、シクロヘキシ
ルなど及びベンジル、 -CH2 CH2 - フェニル、 -CH2 CH
2 CH2 - フェニルなどが挙げられる。特にＲは、未置換
またはフェニルで一置換されている直鎖アルキル、より
好ましくはメチルである。長鎖アルキル基も同様に使用
し得るが、使用する必要はない。
【００２０】ｔ- ブチルアミン及びハロゲン化脂肪族／
芳香族マグネシウムは、（１）を確実に且つ完全に
（２）に転換し、不純物を最小とするために、エステル
（１）に対して少なくとも３：１のモル比、好ましくは
3.5：１〜5.5 ：１で各々使用し、エステル（１）に対
するハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムのモル比
を３：１とする。反応は、ハロゲン化脂肪族／芳香族マ
グネシウムとｔ- ブチルアミンとの間の反応により形成
したハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウム３モル
と、エステル（１）１モルとの反応として形式的にみな
し得る。あるいは、反応は、ハロゲン化ｔ- ブチルマグ
ネシウム２モルがエステル（１）のハロゲン化マグネシ
ウム塩１モルと反応するものと考えても良い。
芳香族マグネシウムは、（１）を確実に且つ完全に
（２）に転換し、不純物を最小とするために、エステル
（１）に対して少なくとも３：１のモル比、好ましくは
3.5：１〜5.5 ：１で各々使用し、エステル（１）に対
するハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムのモル比
を３：１とする。反応は、ハロゲン化脂肪族／芳香族マ
グネシウムとｔ- ブチルアミンとの間の反応により形成
したハロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウム３モル
と、エステル（１）１モルとの反応として形式的にみな
し得る。あるいは、反応は、ハロゲン化ｔ- ブチルマグ
ネシウム２モルがエステル（１）のハロゲン化マグネシ
ウム塩１モルと反応するものと考えても良い。
【００２１】ハロゲン化脂肪族／芳香族マグネシウム
は、慣用のものであり、且つ（１）脂肪族／芳香族部分
は、Ｃ1 〜Ｃ18の直鎖、分枝または環状アルキルであ
り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ- ブチル、sec-ブチル、ｔ- ブチル、ヘキシル、
シクロヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラ
デシル、オクタデシル、ベンジル、アリル、ビニル、エ
チニルなど；及び（２）芳香族部分は、フェニルである
か、または置換基がＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、例えばメチル、メトキシ、フルオロを含み得
る、一、二若しくは三置換フェニルから選択され得る。
ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、フッ素化物またはヨ
ウ化物であり、特に臭化物または塩化物であり、臭化物
が最も好ましい。臭化エチルマグネシウムが好ましい。
「ハロゲン化脂肪族／芳香族マグネシウム」という用語
は、ハロゲン化脂肪族マグネシウム及びハロゲン化芳香
族マグネシウムを包含する。
は、慣用のものであり、且つ（１）脂肪族／芳香族部分
は、Ｃ1 〜Ｃ18の直鎖、分枝または環状アルキルであ
り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ- ブチル、sec-ブチル、ｔ- ブチル、ヘキシル、
シクロヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラ
デシル、オクタデシル、ベンジル、アリル、ビニル、エ
チニルなど；及び（２）芳香族部分は、フェニルである
か、または置換基がＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、例えばメチル、メトキシ、フルオロを含み得
る、一、二若しくは三置換フェニルから選択され得る。
ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、フッ素化物またはヨ
ウ化物であり、特に臭化物または塩化物であり、臭化物
が最も好ましい。臭化エチルマグネシウムが好ましい。
「ハロゲン化脂肪族／芳香族マグネシウム」という用語
は、ハロゲン化脂肪族マグネシウム及びハロゲン化芳香
族マグネシウムを包含する。
【００２２】使用する不活性溶媒は、慣用のグリニヤー
ル溶媒であり、ジエチル- エーテル、ジ- ｔ- ブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどを含むＣ4 〜Ｃ8 の直鎖または環状エーテル
であってもよい。溶媒は、通常、不活性雰囲気（例え
ば、乾燥窒素）下、撹拌下で実施する反応条件下で無水
でなければならない。
ル溶媒であり、ジエチル- エーテル、ジ- ｔ- ブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどを含むＣ4 〜Ｃ8 の直鎖または環状エーテル
であってもよい。溶媒は、通常、不活性雰囲気（例え
ば、乾燥窒素）下、撹拌下で実施する反応条件下で無水
でなければならない。
【００２３】反応は、（１）ハロゲン化ｔ- ブチルアミ
ノマグネシウムを形成するためのｔ- ブチルアミンとハ
ロゲン化脂肪族／芳香族マグネシウムとの反応；及び
（２）エステル１のハロゲン化マグネシウム塩を形成す
るための、エステル１とハロゲン化ｔ- ブチルアミノマ
グネシウム（またはグリニヤール試薬）との反応の間、
最初、生成物が形成するのに十分な温度で実施し、例え
ば、約−40℃〜40℃、特に低い温度、例えば約−20℃〜
10℃で実施し得る。
ノマグネシウムを形成するためのｔ- ブチルアミンとハ
ロゲン化脂肪族／芳香族マグネシウムとの反応；及び
（２）エステル１のハロゲン化マグネシウム塩を形成す
るための、エステル１とハロゲン化ｔ- ブチルアミノマ
グネシウム（またはグリニヤール試薬）との反応の間、
最初、生成物が形成するのに十分な温度で実施し、例え
ば、約−40℃〜40℃、特に低い温度、例えば約−20℃〜
10℃で実施し得る。
【００２４】続いて、反応混合物を撹拌し、アミド化を
進行させるのに十分な温度に保持する。反応は通常、例
えば、約10℃〜室温に温め、さらに約100 ℃または溶媒
の沸点まで加熱し得る。通常、加熱時間は、２〜12時間
である。
進行させるのに十分な温度に保持する。反応は通常、例
えば、約10℃〜室温に温め、さらに約100 ℃または溶媒
の沸点まで加熱し得る。通常、加熱時間は、２〜12時間
である。
【００２５】あるいは、ハロゲン化ｔ- ブチルアミノマ
グネシウムは、例えば周囲温度で前形成し、次いで周囲
温度で4-アザ- エステルステロイド（１）と反応させ得
る。
グネシウムは、例えば周囲温度で前形成し、次いで周囲
温度で4-アザ- エステルステロイド（１）と反応させ得
る。
【００２６】粗なフィナステライドの後処理は慣用であ
り、本方法を実施するために使用する装置も同様であ
る。通常、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び／ま
たは好適な溶媒（例えば、塩化メチレン／酢酸エチルま
たは酢酸／水）からの結晶化により、フィナステライド
を精製し得る。
り、本方法を実施するために使用する装置も同様であ
る。通常、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び／ま
たは好適な溶媒（例えば、塩化メチレン／酢酸エチルま
たは酢酸／水）からの結晶化により、フィナステライド
を精製し得る。
【００２７】エステル、ｔ- ブチルアミン及びハロゲン
化脂肪族／芳香族マグネシウムの添加順は、良い結果が
得られるのであれば、所望により変更及び逆転し得る。
特に、ｔ- ブチルアミンは、エステル１と接触前に、ハ
ロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムを前形成させる
ためにハロゲン化脂肪族／芳香族マグネシウムと最初に
反応させ得る。
化脂肪族／芳香族マグネシウムの添加順は、良い結果が
得られるのであれば、所望により変更及び逆転し得る。
特に、ｔ- ブチルアミンは、エステル１と接触前に、ハ
ロゲン化ｔ- ブチルアミノマグネシウムを前形成させる
ためにハロゲン化脂肪族／芳香族マグネシウムと最初に
反応させ得る。
【００２８】
【実施例】以下の実施例は、本明細書中に請求された方
法を説明するものであり、記載の本発明の範囲及び趣旨
を変更または限定しない。
法を説明するものであり、記載の本発明の範囲及び趣旨
を変更または限定しない。
【００２９】実施例１
【００３０】
【化６】
【００３１】オーバーヘッドスターラー、窒素注入口及
び還流コンデンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(840m
l)及び△1 - メチルエステル（１）（20.0ｇ）を入れ
た。得られたスラリーを−５℃〜−10℃に冷却し、ｔ-
ブチルアミン(27.6mL)を添加した。THF 中の臭化エチル
マグネシウム溶液(122mL，2M) を、反応混合物の温度を
10℃以下に保持しながら添加した。反応を還流下12時間
加熱し、水中の25％塩化アンモニウムの冷（10℃）溶液
に添加した。混合物を25℃に温め、沈降させた。THF 溶
液を分離し、常圧蒸留して200mL に濃縮し、希塩酸水溶
液を約600mL 添加して生成物を結晶化させた。得られた
白色固体を濾別し、真空下70℃で乾燥させると、フィナ
ステライド（21.7g ，収率97％）が得られた。生成物フ
ィナステライドを慣用方法、例えば塩化メチレン／酢酸
エチルまたは酢酸／水から再結晶させて精製した。融点
261 ℃。
び還流コンデンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(840m
l)及び△1 - メチルエステル（１）（20.0ｇ）を入れ
た。得られたスラリーを−５℃〜−10℃に冷却し、ｔ-
ブチルアミン(27.6mL)を添加した。THF 中の臭化エチル
マグネシウム溶液(122mL，2M) を、反応混合物の温度を
10℃以下に保持しながら添加した。反応を還流下12時間
加熱し、水中の25％塩化アンモニウムの冷（10℃）溶液
に添加した。混合物を25℃に温め、沈降させた。THF 溶
液を分離し、常圧蒸留して200mL に濃縮し、希塩酸水溶
液を約600mL 添加して生成物を結晶化させた。得られた
白色固体を濾別し、真空下70℃で乾燥させると、フィナ
ステライド（21.7g ，収率97％）が得られた。生成物フ
ィナステライドを慣用方法、例えば塩化メチレン／酢酸
エチルまたは酢酸／水から再結晶させて精製した。融点
261 ℃。
【００３２】実施例２ オーバーヘッドスターラー、窒素注入口及び還流コンデ
ンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(516mL)及びｔ- ブ
チルアミン(27.6mL)を添加した。溶液を10℃に冷却し、
THF 中の1M臭化エチルマグネシウム(244mL) を反応温度
を30℃以下に保持しながら添加した。乾燥THF(100mL)中
の△1 - メチルエステル１(10.0g) を含むスラリーを添
加した。反応混合物を還流下４〜６時間加熱し、水中の
25％塩化アンモニウムの冷（10℃）溶液に添加した。混
合物を25℃に温め、沈降させた。THF 溶液を分離し、常
圧蒸留で200mL まで濃縮し、生成物を希塩酸(200mL) を
添加して結晶化させた。得られた白色固体を濾別し、真
空下70℃で乾燥すると、フィナステライド（21.6ｇ，収
率97％）が得られた。
ンサーを備えたフラスコに、乾燥THF(516mL)及びｔ- ブ
チルアミン(27.6mL)を添加した。溶液を10℃に冷却し、
THF 中の1M臭化エチルマグネシウム(244mL) を反応温度
を30℃以下に保持しながら添加した。乾燥THF(100mL)中
の△1 - メチルエステル１(10.0g) を含むスラリーを添
加した。反応混合物を還流下４〜６時間加熱し、水中の
25％塩化アンモニウムの冷（10℃）溶液に添加した。混
合物を25℃に温め、沈降させた。THF 溶液を分離し、常
圧蒸留で200mL まで濃縮し、生成物を希塩酸(200mL) を
添加して結晶化させた。得られた白色固体を濾別し、真
空下70℃で乾燥すると、フィナステライド（21.6ｇ，収
率97％）が得られた。
【００３３】多形(polymorphism)とは、同一化学物質が
異なる結晶構造で存在し得る能力として定義し得る。異
なる構造は、多形相(polymorphs)、多形変形（polymorp
hicmodification）または多形相（polymorphic form）
と呼称される。フィナステライドは、少なくとも２種類
の多形相の非溶媒和形、多形相Ｉ及び多形相IIで存在す
ることがここに知見され、その各々は、結晶化条件を注
意深く制御することにより形成し得る。
異なる結晶構造で存在し得る能力として定義し得る。異
なる構造は、多形相(polymorphs)、多形変形（polymorp
hicmodification）または多形相（polymorphic form）
と呼称される。フィナステライドは、少なくとも２種類
の多形相の非溶媒和形、多形相Ｉ及び多形相IIで存在す
ることがここに知見され、その各々は、結晶化条件を注
意深く制御することにより形成し得る。
【００３４】多形相Ｉは、（１）混合物中の水と有機溶
媒の量が、フィナステライドがその非溶媒和形（多形相
Ｉ）の溶解度を超え、次いでフィナステライドの非溶媒
和形が混合物中のフィナステライドの他のどの形よりも
溶解しにくくなるのに十分であるようにして、有機溶媒
と水０％以上中でフィナステライドの混合物から結晶化
させ；（２）得られた固相を回収し；次いで（３）固相
から溶媒を除去することにより製造し得る。
媒の量が、フィナステライドがその非溶媒和形（多形相
Ｉ）の溶解度を超え、次いでフィナステライドの非溶媒
和形が混合物中のフィナステライドの他のどの形よりも
溶解しにくくなるのに十分であるようにして、有機溶媒
と水０％以上中でフィナステライドの混合物から結晶化
させ；（２）得られた固相を回収し；次いで（３）固相
から溶媒を除去することにより製造し得る。
【００３５】この方法で有用な有機溶媒としては、フィ
ナステライドが溶解し得る任意の溶媒を包含する。有機
溶媒の数例としては、テトラヒドロフラン(THF) 、有機
酸、酢酸エチル(EtOAc) 、トルエン、イソ- プロピルア
セテートなどが挙げられる。さらに、有機溶媒は、水と
混和し得るものとして当業界で公知のものを使用し得
る。本明細書中で使用する「水と混和し得る」溶媒と
は、当該多形相を結晶化するのに十分な条件下で水と二
相系を形成しない溶媒を包含する。例えば、水と混和し
得る溶媒としては、THF 及び有機酸（例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸など）が挙げられるがこれに限定され
ない。また、有機溶媒は、水と混和しないものとして当
業界で公知のものであってもよい。本明細書中で使用す
る「水と混和しない」溶媒とは、当該多形相が結晶化す
るのに十分な条件下で水と二相系を形成する溶媒を包含
する。水と混和しない溶媒としては、例えば、トルエ
ン、酢酸エチル、イソ- プロピルアセテートなどが挙げ
られるがこれに限定されない。
ナステライドが溶解し得る任意の溶媒を包含する。有機
溶媒の数例としては、テトラヒドロフラン(THF) 、有機
酸、酢酸エチル(EtOAc) 、トルエン、イソ- プロピルア
セテートなどが挙げられる。さらに、有機溶媒は、水と
混和し得るものとして当業界で公知のものを使用し得
る。本明細書中で使用する「水と混和し得る」溶媒と
は、当該多形相を結晶化するのに十分な条件下で水と二
相系を形成しない溶媒を包含する。例えば、水と混和し
得る溶媒としては、THF 及び有機酸（例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸など）が挙げられるがこれに限定され
ない。また、有機溶媒は、水と混和しないものとして当
業界で公知のものであってもよい。本明細書中で使用す
る「水と混和しない」溶媒とは、当該多形相が結晶化す
るのに十分な条件下で水と二相系を形成する溶媒を包含
する。水と混和しない溶媒としては、例えば、トルエ
ン、酢酸エチル、イソ- プロピルアセテートなどが挙げ
られるがこれに限定されない。
【００３６】水と混和し得る溶媒を上記の方法で使用す
る場合、フィナステライドの多形相Ｉは、比較的湿潤な
溶媒混合物を使用して製造し得る。例えば、氷酢酸を使
用する場合、多形相Ｉを得るために約25℃の周囲温度で
水約83％以上を使用し得る。
る場合、フィナステライドの多形相Ｉは、比較的湿潤な
溶媒混合物を使用して製造し得る。例えば、氷酢酸を使
用する場合、多形相Ｉを得るために約25℃の周囲温度で
水約83％以上を使用し得る。
【００３７】通常水と混和しないと考えられる有機溶
媒、例えばトルエン、酢酸エチル、イソ- プロピルアセ
テートなどを使用する場合、多形相Ｉを製造するための
上記方法は比較的乾燥した溶媒中で実施する。例えば、
各々約25℃の周囲温度で、フィナステライドの多形相Ｉ
を酢酸エチル／水混合物から製造するためには、使用す
る水の量は最高約3.5mg/mlであり、イソ- プロピルアセ
テート／水混合物から製造するには、使用する水の量は
最高約1.6mg/mlである。
媒、例えばトルエン、酢酸エチル、イソ- プロピルアセ
テートなどを使用する場合、多形相Ｉを製造するための
上記方法は比較的乾燥した溶媒中で実施する。例えば、
各々約25℃の周囲温度で、フィナステライドの多形相Ｉ
を酢酸エチル／水混合物から製造するためには、使用す
る水の量は最高約3.5mg/mlであり、イソ- プロピルアセ
テート／水混合物から製造するには、使用する水の量は
最高約1.6mg/mlである。
【００３８】上記方法の結晶化の例は、周囲温度で実施
する。当業者には公知のごとく、任意の所与の有機溶媒
混合物中で多形相Ｉを生成するのに必要な水の量は、温
度の変化により溶質の溶解度が変化するため、温度によ
って変動する。例えば、多形相Ｉを生成するためにイソ
- プロピルアセテートを使用する場合、以下の量の水を
表示温度で存在させ得る。
する。当業者には公知のごとく、任意の所与の有機溶媒
混合物中で多形相Ｉを生成するのに必要な水の量は、温
度の変化により溶質の溶解度が変化するため、温度によ
って変動する。例えば、多形相Ｉを生成するためにイソ
- プロピルアセテートを使用する場合、以下の量の水を
表示温度で存在させ得る。
【００３９】温度 水の量 1.4 ℃ 0.8mg/ml以下 6 ℃ 0.9mg/ml以下 12 ℃ 1.0mg/ml以下 18 ℃ 1.3mg/ml以下 多形相Ｉは、多形相IIを完全に多形相Ｉに転換させるの
に十分な時間、水または有機溶媒中、少なくとも約25℃
でフィナステライドの多形相IIを加熱し、次いで得られ
た固相を、例えば濾過によって回収することによっても
製造し得る。
に十分な時間、水または有機溶媒中、少なくとも約25℃
でフィナステライドの多形相IIを加熱し、次いで得られ
た固相を、例えば濾過によって回収することによっても
製造し得る。
【００４０】多形相IIは、（１）混合物中の有機溶媒と
水の量が、フィナステライドがその溶媒和形の溶解度を
超え、次いでフィナステライドの溶媒和形が混合物中の
フィナステライドの他のどの形よりも溶解しにくくなる
ようにして、有機溶媒と水中でフィナステライドの混合
物から結晶化し；（２）得られた固相を回収し；次いで
（３）固相から溶媒を回収するすることにより製造し得
る。
水の量が、フィナステライドがその溶媒和形の溶解度を
超え、次いでフィナステライドの溶媒和形が混合物中の
フィナステライドの他のどの形よりも溶解しにくくなる
ようにして、有機溶媒と水中でフィナステライドの混合
物から結晶化し；（２）得られた固相を回収し；次いで
（３）固相から溶媒を回収するすることにより製造し得
る。
【００４１】この方法で有用な有機溶媒は、前記の通り
であるが、同様に、水と混和性及び水と非混和性溶媒を
包含する。しかしながら、水と混和性溶媒から多形相II
を製造する場合、溶媒混合物中で使用する水の重量％
は、同じ水と混和性溶媒から多形相Ｉを製造するのに使
用した量よりも少ない。例えば、氷酢酸／水混合物中か
らフィナステライドの多形相IIを製造する場合には、溶
媒混合物中の水の重量％は、約25℃の周囲温度で約83％
未満である。
であるが、同様に、水と混和性及び水と非混和性溶媒を
包含する。しかしながら、水と混和性溶媒から多形相II
を製造する場合、溶媒混合物中で使用する水の重量％
は、同じ水と混和性溶媒から多形相Ｉを製造するのに使
用した量よりも少ない。例えば、氷酢酸／水混合物中か
らフィナステライドの多形相IIを製造する場合には、溶
媒混合物中の水の重量％は、約25℃の周囲温度で約83％
未満である。
【００４２】さらに、水と非混和性の溶媒（例えば、酢
酸エチルまたはイソプロピルアセテート）を多形相IIの
製造に使用する場合、溶媒混合物中で使用する水の量
は、同一有機溶媒から多形相Ｉを製造するのに使用する
よりも多い。例えば、各々約25℃の周囲温度で、酢酸エ
チル／水混合物からフィナステライドの多形相IIを製造
する場合には、使用する水量は約3.5mg/ml以上であり、
イソプロピルアセテート／水混合物から製造する場合、
使用する水量は約1.6mg/ml以上である。上記の如く、当
業者は、温度変化が任意の所与の溶媒混合物から多形相
IIを製造するのに必要な水量に影響し得ることを熟知し
ている。
酸エチルまたはイソプロピルアセテート）を多形相IIの
製造に使用する場合、溶媒混合物中で使用する水の量
は、同一有機溶媒から多形相Ｉを製造するのに使用する
よりも多い。例えば、各々約25℃の周囲温度で、酢酸エ
チル／水混合物からフィナステライドの多形相IIを製造
する場合には、使用する水量は約3.5mg/ml以上であり、
イソプロピルアセテート／水混合物から製造する場合、
使用する水量は約1.6mg/ml以上である。上記の如く、当
業者は、温度変化が任意の所与の溶媒混合物から多形相
IIを製造するのに必要な水量に影響し得ることを熟知し
ている。
【００４３】多形相IIは、多形相ＩからIIに完全に転換
するのに十分な時間、少なくとも約150 ℃で、例えば少
なくとも１時間、フィナステライドの多形相Ｉを加熱
し、次いで得られた固相を回収することによっても製造
し得る。
するのに十分な時間、少なくとも約150 ℃で、例えば少
なくとも１時間、フィナステライドの多形相Ｉを加熱
し、次いで得られた固相を回収することによっても製造
し得る。
【００４４】以下の実施例は、フィナステライド（Pros
car ：登録商標， MK906）の多形相Ｉ及びIIを得るため
の方法及びその物性値を説明する。以下の実施例は、本
発明の化合物の製造法の詳細を記載する。本実施例は、
本発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈
されるべきではない。
car ：登録商標， MK906）の多形相Ｉ及びIIを得るため
の方法及びその物性値を説明する。以下の実施例は、本
発明の化合物の製造法の詳細を記載する。本実施例は、
本発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈
されるべきではない。
【００４５】実施例３ フィナステライド多形相Ｉは、氷酢酸にフィナステライ
ドを溶解させ（約100mg/ml）、次いで水の重量％が84％
以上になるまで撹拌しながら水を添加することにより製
造し得る。得られた固相を濾過して収集し、真空下、約
50℃で乾燥する。得られた多形相Ｉは、閉鎖カップ中、
20℃／分で加熱時に、約11ジュール／gmの会合熱を伴う
外挿した開始温度約 223℃とピーク温度約 232℃の弱い
吸熱及び、約89ジュール／gmの会合熱を伴う外挿した開
始温度約 258℃とピーク温度約261 ℃の主な融解吸熱と
を示す、示差走査熱量計（DSC ）曲線により特徴付けら
れる。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ- 間隔6.44、5.69、
5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59及び3.14により特
徴付けられる。FT-IR スペクトル（KBr 中）から、343
1、3237、1692、1666、1602及び 688cm-1に帯が知見さ
れた。水及びシクロヘキサン中の溶解度は、25℃で各々
0.05＋0.02及び0.27＋0.05mg／gmであった。
ドを溶解させ（約100mg/ml）、次いで水の重量％が84％
以上になるまで撹拌しながら水を添加することにより製
造し得る。得られた固相を濾過して収集し、真空下、約
50℃で乾燥する。得られた多形相Ｉは、閉鎖カップ中、
20℃／分で加熱時に、約11ジュール／gmの会合熱を伴う
外挿した開始温度約 223℃とピーク温度約 232℃の弱い
吸熱及び、約89ジュール／gmの会合熱を伴う外挿した開
始温度約 258℃とピーク温度約261 ℃の主な融解吸熱と
を示す、示差走査熱量計（DSC ）曲線により特徴付けら
れる。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ- 間隔6.44、5.69、
5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59及び3.14により特
徴付けられる。FT-IR スペクトル（KBr 中）から、343
1、3237、1692、1666、1602及び 688cm-1に帯が知見さ
れた。水及びシクロヘキサン中の溶解度は、25℃で各々
0.05＋0.02及び0.27＋0.05mg／gmであった。
【００４６】さらに、フィナステライドの多形相Ｉは、
周囲温度（〜25℃）で乾燥酢酸エチル及びイソプロピル
アセテート(H2 O ＜１mg/ml)から再結晶することにより
製造し得る。単離した固体を約50℃で真空下乾燥した。
この固体は、上記と同じ物性値を有した。
周囲温度（〜25℃）で乾燥酢酸エチル及びイソプロピル
アセテート(H2 O ＜１mg/ml)から再結晶することにより
製造し得る。単離した固体を約50℃で真空下乾燥した。
この固体は、上記と同じ物性値を有した。
【００４７】さらに、多形相Ｉは、周囲温度で乾燥トル
エン中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで得られた固相を
回収することにより製造した。多形相Ｉは、周囲温度で
乾燥アセトニトリル中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで
得られた固相を回収することによっても製造できる。
エン中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで得られた固相を
回収することにより製造した。多形相Ｉは、周囲温度で
乾燥アセトニトリル中、多形相IIを一晩撹拌し、次いで
得られた固相を回収することによっても製造できる。
【００４８】実施例４ フィナステライドの多形相IIは、氷酢酸中にフィナステ
ライドを溶解させ（約100mg/ml）、次いで水の重量％が
約75％に等しいが、80％を超えなくなるまで撹拌しなが
ら水を添加することにより製造し得る。得られた固相を
濾過により収集し、約100 ℃で真空下乾燥した。得られ
た多形相IIを、閉鎖カップ中、20℃／分で加熱時、約89
ジュール／gmの会合熱を伴う外挿した開始温度約 258℃
及びピーク温度約 261℃の単一の融解吸熱を示すDSC 曲
線により特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ間隔
14.09、 10.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.3
1、4.68、3.90、3.60及び3.25により特徴付けられる。F
T-IR スペクトル(KBr中) から、3441、3215、1678、165
4、1597、1476及び 752cm-1に帯を示した。25℃に於け
る水及びシクロヘキサン中の溶解度は、各々0.16＋0.02
及び0.42＋0.05mg／gmである。
ライドを溶解させ（約100mg/ml）、次いで水の重量％が
約75％に等しいが、80％を超えなくなるまで撹拌しなが
ら水を添加することにより製造し得る。得られた固相を
濾過により収集し、約100 ℃で真空下乾燥した。得られ
た多形相IIを、閉鎖カップ中、20℃／分で加熱時、約89
ジュール／gmの会合熱を伴う外挿した開始温度約 258℃
及びピーク温度約 261℃の単一の融解吸熱を示すDSC 曲
線により特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ間隔
14.09、 10.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.3
1、4.68、3.90、3.60及び3.25により特徴付けられる。F
T-IR スペクトル(KBr中) から、3441、3215、1678、165
4、1597、1476及び 752cm-1に帯を示した。25℃に於け
る水及びシクロヘキサン中の溶解度は、各々0.16＋0.02
及び0.42＋0.05mg／gmである。
【００４９】さらに、フィナステライドの多形相IIは、
各々周囲温度（〜25℃）で水約3.5〜30mg/ml を含む酢
酸エチルから、または水約 1.6〜15mg/ml を含むイソプ
ロピルアセテートから再結晶することにより製造し得
る。単離した固体を約80℃で真空下乾燥した。この固体
は、上記と同一物性値を有していた。
各々周囲温度（〜25℃）で水約3.5〜30mg/ml を含む酢
酸エチルから、または水約 1.6〜15mg/ml を含むイソプ
ロピルアセテートから再結晶することにより製造し得
る。単離した固体を約80℃で真空下乾燥した。この固体
は、上記と同一物性値を有していた。
【００５０】多形相IIは、多形相Ｉを約 150℃に加熱
し、約１時間保持し、次いで室温に冷却することによっ
ても製造し得る。この方法で製造した多形相IIは、上記
と同一物性値を有していた。
し、約１時間保持し、次いで室温に冷却することによっ
ても製造し得る。この方法で製造した多形相IIは、上記
と同一物性値を有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエイムズ・エイ・マコーリー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08502、ベル・ミード、リバー・ビユ ー・テラス・54 (72)発明者 リチヤード・ジエイ・バーソローナ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、インバ ーネス・ドライブ・1973
Claims (12)
- 【請求項１】 構造： 【化１】 の17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α- アンド
ロスト-1- エン-3- オンであって、（１）混合物中の有
機溶媒と水の量が、フィナステライドがその非溶媒和形
の溶解度を超え、次いでフィナステライドの非溶媒和形
が混合物中のフィナステライドの他のどの形よりも溶解
しにくくなるのに十分であるようにして、有機溶媒と０
重量％以上の水中でフィナステライドの混合物から結晶
化させ；（２）得られた固相を回収し；次いで（３）固
相から溶媒を除去することにより製造した多形相Ｉで存
在する該化合物。 - 【請求項２】 有機溶媒が氷酢酸であり、溶媒混合物中
の水の重量％が少なくとも約83％であることを特徴とす
る請求項１に記載の方法による生成物。 - 【請求項３】 有機溶媒が酢酸エチルであり、溶媒混合
物中の水の量が最高約3.5mg/mlであることを特徴とする
請求項１に記載の方法による生成物。 - 【請求項４】 有機溶媒がイソプロピルアセテートであ
り、溶媒混合物中の水の量が最高約1.6mg/mlであること
を特徴とする請求項１に記載の方法による生成物。 - 【請求項５】 構造： 【化２】 の17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α- アンド
ロスト-1- エン-3- オンであって、有機溶媒または水中
のフィナステライドの多形相IIを少なくとも温度約25℃
に加熱し、次いで得られた固相を回収する方法により製
造した、多形相Ｉで存在する該化合物。 - 【請求項６】 溶媒が水、トルエン及びアセトニトリル
から選択されることを特徴とする請求項５に記載の生成
物。 - 【請求項７】 粉末Ｘ線回折スペクトル間隔ｄ6.44、5.
69、5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59及び3.14から
得られた特徴的な吸収帯；約11ジュール／gmの会合熱を
伴う、外挿した開始温度約 223℃とピーク温度約 232℃
の弱い吸熱及び、約89ジュール／gmの会合熱を伴う、外
挿した開始温度約258 ℃とピーク温度約 261℃の主な融
解吸熱を示す、加熱速度20℃／分の示差走査熱量計曲
線；3431、3237、1692、1666、1602及び 688cm-1に帯を
示す FT-IR（KBr 中）スペクトル；及び25℃に於ける水
及びシクロヘキサン中の溶解度が各々0.05＋0.02及び0.
27＋0.05mg/gm であることを特徴とする多形相Ｉの17β
-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α- アンドロスト
-1- エン-3- オン。 - 【請求項８】 （１）混合物中の有機溶媒と水の量が、
フィナステライドがその非溶媒和形の溶解度を超え、次
いでフィナステライドの非溶媒和形が混合物中のフィナ
ステライドの他のどの形よりも溶解しにくくなるのに十
分であるようにして、有機溶媒と水０重量％以上中でフ
ィナステライドの混合物から結晶化させ；（２）得られ
た固相を回収し；次いで（３）固相から溶媒を除去する
段階を含む、実質的に純粋形の多形相Ｉの17β-(N-t-ブ
チルカルバモイル)-4-アザ-5α- アンドロスト-1- エン
-3- オンの製造法。 - 【請求項９】 有機溶媒が氷酢酸であり、溶媒混合物中
の水の重量％は少なくとも約83％であることを特徴とす
る請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 有機溶媒が酢酸エチルであり、溶媒混
合物中の水の量が最高約3.5mg/mlであることを特徴とす
る請求項８に記載の方法。 - 【請求項１１】 有機溶媒がイソプロピルアセテートで
あり、溶媒混合物中の水の量は最高約1.6mg/mlであるこ
とを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１２】 フィナステライドの多形相IIを水また
は有機溶媒中、少なくとも約25℃に加熱し、次いで得ら
れた固相を回収することを含む、実質的に純粋形の17β
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