RO115165B1 - Procedeu pentru prepararea finasteridei - Google Patents

Procedeu pentru prepararea finasteridei Download PDF

Info

Publication number
RO115165B1
RO115165B1 RO99-00785A RO9900785A RO115165B1 RO 115165 B1 RO115165 B1 RO 115165B1 RO 9900785 A RO9900785 A RO 9900785A RO 115165 B1 RO115165 B1 RO 115165B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
magnesium
ester
process according
tert
aryl
Prior art date
Application number
RO99-00785A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulf H Dolling
James A Mccauley
Richard J Varsolona
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26681536&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO115165(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of RO115165B1 publication Critical patent/RO115165B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N5/00—Details of television systems
    • H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
    • H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
    • H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea finasteridei care prezintă formula:
fiind 17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onă, inhibitor de 5a-reductază, utilizată în tratarea acneei, hirsutismului feminin și în special a hiperplaziei prostatice benigne.
Este cunoscută prepararea finasteridei prin reacționarea 17p-(2-piridiltio)carboxilatuluî de 4 aza-5a-androst-1-en-3-onă cu terț-butilamină (US 4760071) sau prin reacționarea 17-acilimidazolului de 4-aza-5a-androst-1-en-3-onă cu terț-butilamină (Synthetic Communications, 30 (17), pag. 2683-2690 (1990)).
Aceste procedee prezintă ca dezavantaje necesitatea utilizării de amine heterociclice aromatice cu efecte negative privind siguranța mediului și toxicitatea.
Este cunoscută reacția Bodroux (F. Bodoux, Bull. Soc. Chim. France 33, 831 (1905; 35, 519 (1906), 1, 912 (1907; Compt. Rend. 138, 1427 (1904); 140, 1108 (1905); 142, 401 (1906) și anume, reacția sărurilor halogenate de magneziu ale aminelor cu esteri. Totuși, această reacție nu poate fi aplicată la compuși împiedicați steric.
Invenția înlătură dezavantajele sus-menționate, prin aceea că esterul cu formula generală :
în care R reprezintă alchil Cn -C10 , linear, ramificat sau ciclic, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți radicali fenil a) reacționează cu terț-butilaminohalogenura de magneziu, în care raportul molar dintre terț-butilaminohalogenura de magneziu și ester este de cel puțin aproximativ 2:1, într-un solvent organic inert, sub atmosferă de gaz inert, b) se menține amestecul de reacție la o temperatură de cel puțin 10°C și 3) se recuperează produsul finasteridă.
Procedeul, conform invenției, prezintă avantaje prin aceea că se obține, cu randament superior, un compus lipsit de toxicitate, prezintă siguranță pentru mediu și nu se utilizează o amină aromatică heterociclică.
Reacția dintre halogenura de magneziu aril/alifatică și terț-butilamină produce halogenura terț-butilamino de magneziu. Un mol de terț-butilaminohalogenura de magneziu poate fi folosit pentru deprotonarea inelului lactamic al esterului, prin aceasta solubilizându-se steroidul , un al doilea mol este necesar pentru reacția de amidare și un al treilea mol poate fi folosit pentru deprotonarea amidei nou formate. Alternativ, esterul 1. poate fi deprotonat separat cu un reactiv Grignard și apoi reacționat cu 2 moli de halogenură de t-butilamino de magneziu pentru a fi supus procesului amidării.
Intr-o altă formă de realizare, terț-butilaminohalogenura de magneziu poate fi inițial preformată la temperatura ambiantă în același vas sau într-un vas separat și apoi contactată cu esterul 1.4-aza-steroid, într-un raport molar de cel puțin 3 : 1 al reactivului halogenat: ester, de preferință, urmat de încălzire până la , de exemplu,
RO 115165 Bl aproximativ 1OO°C. Ca o alternativă suplimentară, halogenura de terț-butil de 5Q magneziu se poate forma în același vas sau într-un vas separat, într-un raport molar 2 : 1 față de esterul 1_ și apoi se poate contacta cu esterul 1_, care a fost anterior contactat cu același reactiv Grignard sau cu un reactiv Grignard diferit, într-un raport molar 1 : 1 pentru deprotonarea și solubilizarea esterului.
Intr-un mod de realizare preferat, particular, al acestei invenții, un procedeu 55 pentru producerea finasteridei 2 cuprinde etapele :
(1) contactarea într-un vas a esterului 1_ 4-aza-steroid cu terț-butilamină și halogenură aril/alifatică de magneziu într-un solvent organic inert, într-o atmosfră inertă, la o temperatură în domeniul -20°C până la 10°C, agitarea amestecului de reacție pentru a se produce halogenura de te/Ț-butil de magneziu in situ, într-un raport molar de cel puțin 3:1, față de esterul 1, fără reacționarea esterului cu halogenura aril/alifatică de magneziu, pentru formarea cetonei și alcoolului corespunzători, ca produse nedorite;
(2) încălzirea masei de reacție de la 15°C până la 100°C pentru reacția esterului cu halogenura terț-butilamino de magneziu și (3) recuperarea produsului finasteridă 2
Sarea halogenată de magneziu intermediară a 4-aza-steroidului 1_ prezintă următoarea formulă :
în care R este alchil C3 - C10 linear, ramificat sau ciclic, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți radicali fenil.
Este cunoscută sinteza esterului inițial 1. dintr-un ester steroidic cunoscut care este saturat în poziția 1, 2, care este dehidrogenat cu un agent de dehidrogenare, cum ar fi anhidrida benzen selenică, în clorbenzen, la reflux (US 4760071).
Esterul inițial poate fi compusul în care R este un radical alchil C1 - C10 linear, ramificat sau ciclic,în care catena alchil poate fi eventual substituită cu unul sau mai mulți radicali fenil. Jumătatea esterică include, de exemplu, metil, etil, propil, butii, pentil, hexil, heptil, octil, decil, izopropil , izobutil, terț-butil, sec-butil, izopentil, ciclohexil și alții asemenea și benzii, -CH2 CH2-fenil, -CH2 CH2CH2 -fenil și altele asemenea. R este un radical alchil linear care este nesubstituit sau monosubstituit cu fenil și mai ales metil. Pot fi folosite la fel de bine grupări alchil cu catene mai lungi, dar nu este necesar.
Amina terț-butil și halogenura aril/alifatică de magneziu sunt folosite amândouă într-un raport molar de cel puțin 3 : 1 față de esterul 1 pentru a forma un raport 95 molar de 3 : 1 și, de preferință, un raport molar 3,5 : 1 până la 5,5 : 1 al terțbutilaminohalogenurii de magneziu față de esterul 1_, pentru a asigura conversii adecvate și complete de la compusul 1 la compusul 2 și a reduce impuritățile. Reacția
RO 115165 Bl poate fi considerată ca reacția a 3 moli de terț-butilaminohalogenură de magneziu, formată prin reacția dintre halogenura aril/alifatică de magneziu și terț-butilamina cu 1 mol din esterul 1_. Alternativ, reacția poate fi considerată ca 2 moli de terț-butilaminohalogenură de magneziu cu 1 mol de sare halogenată de magneziu a esterului 1.
Halogenura aril/alifatică de magneziu este convențională și poate fi selectată dintre:
(1) porțiunea aril/alifatică este alchil C.| -C18 linear, ramificat sau ciclic, de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, terț-butil, hexil, ciclohexil, octil, decil, dodecil, tetradecil, octadecil, benzii, alil, vinii, etinil și altele asemenea și (2) porțiunea arii este fenil sau fenil mono- , di- sau trisubstituit, în care substituenții pot include alchil C., - C4 , alcoxi C1 -C4 , de exemplu, metil, metoxi, fluoro și altele asemenea.
Halogenura este clorură, bromură, fluorură sau iodură și, în special, bromură sau clorură și mai ales bromură. Este preferată bromură de etil magneziu. Termenul “halogenură aril/alifatică de magneziu” cuprinde halogenuri alifatice de magneziu și halogenuri de arilmagneziu.
Solventul inert folosit este un solvent Grignard convențional și poate fi un eter C4-C8 linear sau ciclic, inclusiv dietileter, c//-n-butileter, dimetoxietan, tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea.
Solventul va fi uscat în condițiile de reacție care sunt realizate de obicei într-o atmosferă inertă, de exemplu, azot uscat, cu agitare.
Reacția este realizată inițial la o temperatură suficientă pentru obținerea formării produsului și poate fi desfășurată, de exemplu, între circa -40°C până la 40°C și, mai ales, la o temperatură redusă, de exemplu, de la circa -20°C până la 10°C, în timpul :
(1) reacției terț-butilaminei și halogenurii aril/alifatice de magneziu pentru formarea de terț-butilaminohalogenură de magneziu și (2) reacția dintre esterul 1 și terț-butilaminohalogenură de magneziu (sau un reactiv Grignard) pentru a se forma sarea halogenată de magneziu a esterului 1.
Ulterior, amestecul de reacție este agitat și menținut la o temperatură suficientă pentru a permite să se desfășoare procesul de amidare. Amestecul , în general, poate fi lăsat să se încălzească până la o temperatură de circa 10°C sau până la temperatura camerei și ulterior poate fi încălzit până la circa 1OCTC sau până la punctul de fierbere a solventului. In general, timpul de încălzire este de 2 până la 12 h.
Alternativ, terț-butilaminohalogenura de magneziu se poate preforma, de exemplu, la temperatura ambiantă și după aceea, se poate reacționa cu 4-aza-ester steroid 1. la temperatura ambiantă.
Prelucrarea finasteridei brute este convențională, la fel ca și instalația folosită pentru realizarea procedeului. In general, pentru purificarea finasteridei, se poate folosi cromatografia pe silicagel și/sau cristalizarea dintr-un solvent corespunzător, de exemplu, fluorură de metilen /acetat de etil sau acid acetic/apă.
Ordinea adiției esterului, terț-butilaminei și halogenurii aril/alifatice de magneziu se poate modifica și inversa dacă se dorește, cu rezultate bune. In special, terțbutilamina poate fi reacționată inițial cu halogenura aril/alifatică de magneziu pentru preformarea terț-butilaminohalogenuii de magneziu înainte de a contacta esterul 1_.
Se dau în continuare 2 exemple de realizare a procedeului conform invenției.
RO 115165 Bl
150
Exemplul 1.
155
Intr-un balon prevăzut cu un agitator la partea superioară, un racord pentru azot și condensator pentru reflux, se introduc 840 ml tetrahidrofuran (THF) uscat și 20,0 g Δ1 - metilester (1). Precipitatul rezultat este răcit de la -5°C până la -10°C și se adaugă 27,6 ml de terț-butilamină. Se adaugă o soluție de bromură de etil magneziu în THF (122 ml, 2M), menținând temperatura amestecului de reacție sub 10PC. Masa de reacție se încălzește la reflux, timp de 12 h și se adaugă la o soluție rece (10°C) de clorură de amoniu 25% în apă. Amestecul se încălzește la 25°C și se lasă în repaus. Se separă soluția de de THF și se concentrează prin distilare atmosferică până la 200 ml și produsul se cristalizează prin adăugare de aproximativ 600 ml soluție apoasă diluată de HCI. Solidul alb rezultat se izolează prin filtrare și se usucă la 70°C sub vid, obținându-se 21,7 g (randament 97%) finasteridă.Produsul se poate purifica prin metode convenționale, de exemplu, recristalizare din clorură de metilen/acetat de etil sau acid acetic/apă, punct de topire 261°C.
Exemplul 2.Intr-un balon prevăzut cu un agitator la partea superioară, un racord pentru azot și condensator pentru reflux, se introduc 516 ml tetrahidrofuran (THF) uscat și 27,6 ml terț-butilamină. Soluția se răcește până la 10°C și se adaugă 244 ml bromură de etil magneziu 1M în THF menținând temperatura reacției sub 30°C. Se adaugă o suspensie conținând 10,Og de Δ1 - metilester 1 în 100 ml THF uscat. Amestecul de reacție se încălzește la reflux timp de 4-6 h și se adaugă la o soluție rece (10°C) de clorură de amoniu 25% în apă. Amestecul se încălzește până la 25°C și se lasă în repaus. Soluția de THF se separă și se concentrează prin distilare atmosferică până la 200 ml și produsul se cristalizează prin adăugarea a 200 ml soluție diluată de HCI. Solidul alb rezultat se izolează prin filtrare și se usucă la 70°C sub vid, obținându-se 21,6 g (randament 97%) de finasteridă.

Claims (12)

1. Procedeu pentru prepararea finasteridei cu formula :
160
165
170
175
180
185 caracterizat prin aceea că: a) esterul cu formula generală 1_:
190
195
RO 115165 Bl în care R este alchil Cq -C10 linear, ramificat sau ciclic, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți radicali fenil a) reacționează cu terț-butilaminohalogenura de magneziu, în care raportul molar dintre terț-butilaminohalogenura de magneziu și ester este de cel puțin aproximativ 2:1, într-un solvent organic inert, sub atmosferă de gaz inert, b) se menține amestecul de reacție la o temperatură de cel puțin 10°C și c) se recuperează produsul finasteridă.
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, terțbutilamina reacționează cu o halogenură de magneziu alifatică sau arii, într-un solvent organic inert, cu formare de terț-butilaminohalogenura de magneziu, înainte de contactare cu esterul 1_.
3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că esterul 1_ reacționează cu o halogenură de magneziu alifatică sau arii în intervalul de la -20°C până la 30°C , într-un solvent organic inert, cu formare de halogenură de magneziu a esterului 1_ înainte de contactare cu terț-butilaminohalogenura de magneziu.
4. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că halogenură este aleasă dintre bromură și clorură.
5. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că halogenură de alifatic/aril magneziu conține un alchil C1 -C1B linear, ramificat sau ciclic, radical benzii, alil, vinii sau etinil și arii este radical fenil sau fenil substituit cu 1 - 3 radicali alchil C1 -C4, alcoxi Cq - C4 sau fluor.
6. Procedeu, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că halogenură de alifatic/aril magneziu este aleasă dintre o bromură de alchil magneziu sau o bromură de cicloalchil magneziu.
7. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul inert este un eter C4 - C8 linear sau ciclic.
8. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul organic inert este ales dintre dietileter, c//-n-butileter, dimetoxietan, tetrahidrofuran și dioxan.
9. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R este ales dintre metil, etil, propil și butii.
10. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că R este metil.
11. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că raportul molar dintre terț-butilaminohalogenură de magneziu și esterul 1, este în intervalul de aproximativ 3,5 : 1 până la 5,5 : 1.
12. Procedeu, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că raportul molar dintre terț-butilaminohalogenură de magneziu și esterul Ț este în intervalul de aproximativ 4 : 1 până la 5 : 1.
RO99-00785A 1992-11-19 1993-11-05 Procedeu pentru prepararea finasteridei RO115165B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97853592A 1992-11-19 1992-11-19
US08/010,734 US5468860A (en) 1992-11-19 1993-01-29 New finasteride processes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115165B1 true RO115165B1 (ro) 1999-11-30

Family

ID=26681536

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO99-00785A RO115165B1 (ro) 1992-11-19 1993-11-05 Procedeu pentru prepararea finasteridei
RO95-00940A RO115164B1 (ro) 1992-11-19 1993-11-05 17 beta-(n-tert-butilcarbamoil)-4-aza- 5alfa-androst-1-en-3-ona si procedee pentru prepararea acesteia

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00940A RO115164B1 (ro) 1992-11-19 1993-11-05 17 beta-(n-tert-butilcarbamoil)-4-aza- 5alfa-androst-1-en-3-ona si procedee pentru prepararea acesteia

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5468860A (ro)
EP (3) EP0655458B1 (ro)
JP (2) JPH07110875B2 (ro)
CN (1) CN1058018C (ro)
AT (2) ATE164850T1 (ro)
AU (1) AU658774B2 (ro)
BG (2) BG62362B1 (ro)
CA (1) CA2103107C (ro)
CY (1) CY2135B1 (ro)
CZ (3) CZ301191B6 (ro)
DE (4) DE69317856T2 (ro)
DK (2) DK0599376T4 (ro)
DZ (1) DZ1733A1 (ro)
ES (2) ES2052476T5 (ro)
FI (4) FI107450B (ro)
GR (4) GR940300045T1 (ro)
HR (2) HRP931410B1 (ro)
HU (2) HU216195B (ro)
IL (1) IL107574A (ro)
IS (2) IS1692B (ro)
LV (2) LV12212B (ro)
MX (1) MX9307222A (ro)
MY (2) MY110410A (ro)
NO (3) NO305912B1 (ro)
PH (1) PH31120A (ro)
RO (2) RO115165B1 (ro)
RU (1) RU2120445C1 (ro)
SI (1) SI9300603B (ro)
SK (2) SK286488B6 (ro)
TW (1) TW257766B (ro)
UA (1) UA41341C2 (ro)
WO (1) WO1994011387A2 (ro)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5468860A (en) * 1992-11-19 1995-11-21 Merck & Co., Inc. New finasteride processes
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
IT1270660B (it) * 1994-10-13 1997-05-07 Poli Ind Chimica Spa Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi
US5670643A (en) * 1995-03-16 1997-09-23 Glaxo Wellcome Inc. Method for preparing finasteride
US5585383A (en) * 1995-05-03 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor
CA2231041A1 (en) * 1995-09-15 1997-03-20 Raman K. Bakshi 4-azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
GB2338234B (en) * 1998-06-10 2000-05-03 Torcan Chemical Ltd Preparation of finasteride
ES2153789B1 (es) * 1999-07-05 2001-10-16 Raga Consultores S L Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides
WO2001032683A1 (en) * 1999-11-01 2001-05-10 Torcan Chemical Ltd. Production of polymorphic forms i and ii of finasteride by complexation with group i or ii metal salts
PL361014A1 (en) * 2000-09-07 2004-09-20 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it
SK2732003A3 (en) * 2000-09-07 2004-01-08 Reddys Lab Ltd Dr Novel polymorphic form of 17-beta-(N-ter.butyl carbamoyl)-4-aza- 5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it
AU2001269911B2 (en) * 2000-09-07 2006-09-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it
KR100415858B1 (ko) * 2001-09-22 2004-01-24 한미약품 주식회사 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법
CN100428897C (zh) * 2002-08-16 2008-10-29 浙江寿峰堂生物工程有限公司 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法
ES2206065B1 (es) * 2002-10-31 2005-08-16 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida.
AU2003217439A1 (en) * 2003-03-19 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of finasteride
US7550593B2 (en) * 2003-07-03 2009-06-23 Cipla Limited Process for the preparation of finasteride Form I
US20050136015A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 McKie Derrick B. Topical use of halosalicylic acid derivatives
US20070167477A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Mandava Venkata Naga Brahmeswa Processes to prepare finasteride polymorphs
US7531658B2 (en) * 2006-01-20 2009-05-12 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones
US7897800B2 (en) 2006-02-03 2011-03-01 Jr Chem, Llc Chemical compositions and methods of making them
KR101324578B1 (ko) 2006-02-03 2013-11-01 제이알 켐, 엘엘씨 구리 및 아연 조성물을 사용하는 노화 방지 치료법
US7687650B2 (en) 2006-02-03 2010-03-30 Jr Chem, Llc Chemical compositions and methods of making them
US7867522B2 (en) 2006-09-28 2011-01-11 Jr Chem, Llc Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions
US20090076058A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched finasteride
US8273791B2 (en) 2008-01-04 2012-09-25 Jr Chem, Llc Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage
EP2274609B1 (en) * 2008-05-05 2012-03-28 Abbott GmbH & Co. KG Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer
CA2750636C (en) 2009-01-23 2017-07-25 Jr Chem, Llc Rosacea treatments and kits for performing them
US8952057B2 (en) 2011-01-11 2015-02-10 Jr Chem, Llc Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ211145A (en) 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
EP0285383B1 (en) * 1987-04-03 1994-03-16 Merck & Co. Inc. Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones
NZ225100A (en) 1987-06-29 1991-09-25 Merck & Co Inc Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates
US5084574A (en) * 1988-04-18 1992-01-28 Merck & Co., Inc. Dehydrogenation process
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
US5021575A (en) 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
JP3282731B2 (ja) * 1990-06-15 2002-05-20 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法
EP0462662A3 (en) * 1990-06-20 1992-08-19 Merck & Co. Inc. 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones
US5120847A (en) † 1990-08-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide
US5091534A (en) 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
CA2050824A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 John M. Williams Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones
US5061801A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones
US5468860A (en) * 1992-11-19 1995-11-21 Merck & Co., Inc. New finasteride processes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0599376A2 (en) 1994-06-01
DE69317856T2 (de) 1998-11-05
HRP20000295B1 (en) 2002-08-31
US5886184A (en) 1999-03-23
HRP931410B1 (en) 2000-06-30
MY110410A (en) 1998-05-30
GR940300045T1 (en) 1994-07-29
BG62362B1 (bg) 1999-09-30
NO307609B1 (no) 2000-05-02
ES2072848T1 (es) 1995-08-01
EP0599376B2 (en) 2008-04-16
JPH06199889A (ja) 1994-07-19
HU210535A9 (en) 1995-04-28
GR3029554T3 (en) 1999-06-30
EP0823436A3 (en) 1998-11-25
NO951986D0 (no) 1995-05-19
RU2120445C1 (ru) 1998-10-20
DE69323754T2 (de) 1999-10-07
SI9300603A (en) 1994-06-30
SK281765B6 (sk) 2001-07-10
FI952422A0 (fi) 1995-05-18
GR950300043T1 (en) 1995-07-31
JPH07110875B2 (ja) 1995-11-29
NO992580D0 (no) 1999-05-28
HU9303275D0 (en) 1994-03-28
NO951986L (no) 1995-05-19
IL107574A (en) 2000-07-16
CZ126895A3 (en) 1995-12-13
IS4286A (is) 1994-05-20
GR3026577T3 (en) 1998-07-31
AU5078793A (en) 1994-06-16
SK65995A3 (en) 1995-10-11
ES2072848T3 (es) 1999-05-01
IL107574A0 (en) 1994-02-27
PH31120A (en) 1998-02-23
CA2103107A1 (en) 1994-05-20
TW257766B (ro) 1995-09-21
JPH09235294A (ja) 1997-09-09
AU658774B2 (en) 1995-04-27
SI9300603B (sl) 2004-06-30
DE69317856D1 (de) 1998-05-14
HRP20000295A2 (en) 2000-08-31
CZ287842B6 (en) 2001-02-14
DE599376T1 (de) 1994-12-08
UA41341C2 (uk) 2001-09-17
FI114800B (fi) 2004-12-31
FI116941B (fi) 2006-04-13
HUT66973A (en) 1995-01-30
EP0655458A3 (en) 1996-07-10
DZ1733A1 (fr) 2002-02-17
IS1671B (is) 1997-12-19
DK0599376T4 (da) 2008-07-28
CY2135B1 (en) 2002-05-21
EP0599376B1 (en) 1998-04-08
CN1058018C (zh) 2000-11-01
DE69323754D1 (de) 1999-04-08
ES2052476T3 (es) 1998-06-16
NO305912B1 (no) 1999-08-16
EP0823436A2 (en) 1998-02-11
WO1994011387A3 (en) 1994-09-29
LV12460A (lv) 2000-04-20
NO990468D0 (no) 1999-02-01
LV12212A (lv) 1999-01-20
HK1008338A1 (en) 1999-05-07
NO990468L (no) 1995-05-19
NO992580L (no) 1995-05-19
ATE164850T1 (de) 1998-04-15
BG64464B1 (bg) 2005-03-31
ES2052476T1 (es) 1994-07-16
FI20010290L (fi) 2001-02-15
MY110411A (en) 1998-05-30
US5468860A (en) 1995-11-21
HU216195B (hu) 1999-05-28
WO1994011387A2 (en) 1994-05-26
CN1090583A (zh) 1994-08-10
DK0655458T3 (da) 1999-09-27
EP0599376A3 (en) 1994-09-28
FI952422L (fi) 1995-05-18
CA2103107C (en) 2010-09-28
DE655458T1 (de) 1995-11-30
HRP931410A2 (en) 1996-06-30
BG99637A (bg) 1996-04-30
EP0655458A2 (en) 1995-05-31
CZ301160B6 (cs) 2009-11-18
FI20040559A7 (fi) 2004-04-21
CZ301191B6 (cs) 2009-12-02
FI114215B (fi) 2004-09-15
IS1692B (is) 1998-04-20
FI20010289L (fi) 2001-02-15
NO307888B3 (no) 2000-06-13
MX9307222A (es) 1994-07-29
FI107450B (fi) 2001-08-15
JP2742409B2 (ja) 1998-04-22
RU95112521A (ru) 1997-02-10
NO307888B1 (no) 2000-06-13
LV12460B (en) 2000-09-20
ES2052476T5 (es) 2008-11-01
RO115164B1 (ro) 1999-11-30
EP0655458B1 (en) 1999-03-03
ATE177112T1 (de) 1999-03-15
BG103170A (en) 1999-09-30
IS4094A (is) 1994-05-20
SK286488B6 (sk) 2008-11-06
US5652365A (en) 1997-07-29
LV12212B (en) 1999-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115165B1 (ro) Procedeu pentru prepararea finasteridei
KR100229180B1 (ko) 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-베타-d-프럭토피라노즈 및 (1-메틸사이클로헥실)메탄올의 클로로설페이트 및 설파메이트 유도체의 제조방법
US5399757A (en) Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide
US4256897A (en) Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride
KR19990077783A (ko) 클로로알킨과 알키닐 아민의 개선된 제조 방법
JPH09132554A (ja) ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法
JP3474009B2 (ja) チーグラーナッタ触媒の電子供与性化合物として有効なエステル化合物の製造方法
SU589905A3 (ru) Способ получени йодалкенильных соединений
KR0173315B1 (ko) 6-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체의 제조방법
KR920004782B1 (ko) 디알킬 5-플루오르-2,4-디클로로벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법
HK1008338B (en) New method of preparation of finasteride
IL125770A (en) A polymorphic form of finasteride and its production
KR0150292B1 (ko) 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 신규한 제조방법
JPH072680B2 (ja) 性フエロモンの製造法
JPS6383039A (ja) 脂環式ケトンの製造法
JPS6075475A (ja) クロマン系化合物の合成法
JPS6129340B2 (ro)
JPH0649021A (ja) プロスタグランジンＦ２αの製造方法
JPH07324072A (ja) ３，４−ジアルキルピロール類の製造方法
JPH09295963A (ja) Ｄ−アセチルチオイソ酪酸の製造方法
PL179379B1 (pl) Sposób wytwarzania finasterydu