KR0173315B1 - 6-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
일반식(2)의 7-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체를 비양자성 용매 중에서 강염기와 반응시켜 일반식(1)의 6-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체를 제조하는 방법.
Description
본 발명은 약제로서 유용한 6-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
6-아실-7-데아세틸포르스콜린의 제조방법으로서, 7-아실-7-데아세틸포르스콜린을 주변온도하의 양자성 용매 중에서 수산화나트륨과 반응시켜 7-아실 그룹을 6번 위치로 재배열시킴을 특징으로 하는 방법이 예를 들면 일본국 특허원 공개공보 제 63-10783에 공지되어 있다.
그러나, 상기의 방법은, 출발 화합물이 가수분해되어 부산물로서 형성되는 7-데아세틸포르스콜린이 생성되어 목적 화합물의 수율을 저하시킬 뿐만 아니라 그러한 부산물은 단지 크로마토그래피에 의해서만 제거될 수 있기 때문에 정제공정이 복잡해지는 이유로 인해, 대규모 합성시에는 부적합하다.
수많은 연구의 결과로 본 발명자들은 하기 일반식(III)의 7-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체에 메틸리튬 등과 같은 강염기를 비양자성 용매 중에서 단순히 반응시킴으로써 7-아실 그룹이 6번 위치로 재배열되어 목적 생성물인 일반식(I)의 6-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체가 가수분해물의 생성없이도 수득된다는 것을 발견하였다.
상기식에서, R1은 임의로 에스테르화되거나, 에테르화되거나, 실릴화된 하이드록실 그룹이며, R2는 아실 그룹이고, R3은 탄소수 2 내지 3인 탄화수소 그룹이다.
또한, 본 발명자들은 본 발명의 방법에 의해서 R2가 벤조일 그룹과 같은 벌키 그룹인 경우조차도 재배열 생성물이 고수율로 생성된다는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기한 발견을 기초로 하여 달성하였다.
본 발명에서, 반응온도범위는 0℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 -80℃ 내지 0℃, 더욱 바람직하게는 -50℃ 내지 -70℃ 이다.
비록 반응시간이 온도에 따라 변할 수 있지만, 보통은 일분 이상이며 바람직하게는 약 30분 내지 약 12시간이다.
비양자성 용매로서는, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글라임, 트리글라임 등을 사용하는 것이 바람직하다.
강염기로서는 유기금속, 수소화금속, 아미드화금속이 바람직하다. 금속으로서, 알카리금속 및 알카리성토금속이 바람직하다. 바람직한 염기로서는 메틸리튬, 에틸리튬, 부틸리튬, 페닐리튬, 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨, 메틸마그네슘요오다이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 페닐마그네슘브로마이드, 페닐마그네슘 요오다이드, 리튬 디사이클로헥실아미드, 리튬 디이소프로필 아미드 등이 포함된다. 염기는 약 0.1 내지 10배의 몰비량으로 사용한다.
본 발명에 따라, 포르스콜린의 7-아실 그룹은 6번 위치로 쉽게 그리고 고수율로 재배열될 수 있으며, 그럼으로써 고순도를 갖는 포르스콜린의 6-아실 유도체를 수득할 수 있다.
[실시예 1]
[7-데아세틸-6-(3-디메틸아미노프로필)-포르스콜린]
7-데아세틸-7-(3-디메틸아미노프로필)-포르스콜린(200㎎)을 무수 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 이 용액에 디에틸 에테르 중의 메틸리튬의 0.9M 용액 5㎖ 를 질소 가스의 대기하, -78℃의 온도 및 질소가스의 스트림하에 가한다. 질소가스의 대기하에 -78℃에서 6시간을 더 교반시킨다. 반응 후, 염화암모늄 10% 수용액을 가한다. 생성물을 염화나트륨 포화 수용액으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 건조제를 여과제거하고 여액을 농축시킨다. 농축물(216.5㎎)을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(30g)에 붓고 디클로로메탄-메탄올 혼합물(30:1)로 용출시켜 7-데아세틸-6-(3-디메틸아미노프로피오닐)-포르스콜린(112㎎, 수율 56%)을 수득한다. 미반응된 7-데아세틸-7-(3-디메틸아미노프로피오닐)-포르스콜린(75㎎)을 유사하게 반응시키고, 크로마토그래피로 정제하여 추가로 43㎎ 의 7-데아세틸-6-(3-디메틸아미노 프로피오닐)-포르스콜린을 수득한다. 총수율은 78%이다.
[실시예 2]
[6-(p-브로모벤조일)-7-데아세틸포르스콜린]
7-데아세틸-7-(p-브로모벤조일)-포르스콜린(320㎎) 및 테트라하이드로푸란(10㎖)로 이루어진 혼합물을 -78℃에서 냉각시키면서, 에틸 에테르 중의 메틸리튬의 1.4M 용액 1㎖을 가하고 생성된 혼합물을 30분간 교반시킨다. 반응 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 무수제를 여과제거한다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔사를 에텔에테르-석유 에테르 혼합물로부터 재결정화하여 6-(p-브로모벤질)-7-데아세틸포르스콜린(290㎎)을 수득한다.
Claims (1)
- 일반식(2)의 7-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체를 비양자성 용매 중에서 강염기와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 6-아실-7-데아세틸포르스콜린 유도체를 제조하는 방법.상기식에서, R1은 에스테르화, 에테르화 또는, 실릴화되지 않거나 에스테르화, 에테르화 또는 실릴화된 하이드록실 그룹이며 R2는 아실 그룹이고, R3는 탄소수 2 내지 3인 탄화수소 그룹이다.
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