CZ285779B6 - Způsob přípravy derivátů 6-acyl-7-deacetylforskolinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů 6-acyl-7-deacetylforskolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285779B6 CZ285779B6 CS912280A CS228091A CZ285779B6 CZ 285779 B6 CZ285779 B6 CZ 285779B6 CS 912280 A CS912280 A CS 912280A CS 228091 A CS228091 A CS 228091A CZ 285779 B6 CZ285779 B6 CZ 285779B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acyl
- deacetylforskolin
- deacetyl
- forskolin
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 silyloxy, 2-methoxyethoxymethoxy, methoxy, methylthiomethoxy, methoxymethoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 94
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 40
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N (3R,4aS,5S,6S,6aS,10S,10aS,10bR)-3-ethenyl-5,6,10-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-2,5,6,6a,8,9,10,10b-octahydrobenzo[f]chromen-1-one Chemical compound O1[C@@](C)(C=C)CC(=O)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@]21C WDJJFDJQYGLZPA-CGPDBNODSA-N 0.000 description 2
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OZPFVBLDYBXHAF-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)OCC(C([O-])=O)O1 OZPFVBLDYBXHAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJRZJXCBBAPHBP-UHFFFAOYSA-K [Li+].[I-].[Mg+2].[I-].[I-] Chemical compound [Li+].[I-].[Mg+2].[I-].[I-] JJRZJXCBBAPHBP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N desacetylforskolin Natural products O1C(C)(C=C)CC(=O)C2(O)C3(C)C(O)CCC(C)(C)C3C(O)C(O)C21C WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004160 forskolin derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002073 methionyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy spočívá v reakci 7-acyl-7-deacetylforskolinu se silnou bází v aprotickém rozpouštědle. Vzniklý produkt vzorce /I/ se používá jako léčiva.ŕ
Description
Způsob přípravy 6-acyl-7-deacetylforskolinových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 6-acyI-7-deacetylforskolinu, používaných jako léčiva, reakcí 7-acyl-7-deacetylforskolinového derivátu se silnou bazickou sloučeninou.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je znám postup přípravy 6-acyl-7-deacetylforskolinu, který spočívá v tom, že se 7-acyl-7-deacetylforskolin uvede do reakce s hydroxidem sodným v prostředí protonového rozpouštědla za teploty místnosti. Tímto způsobem se acylová skupina převede z polohy 7 do polohy 6 (viz japonská zveřejněná přihláška vynálezu Japan Kokai 6310783).
Tento postup se ale nehodí pro syntézu ve větším měřítku, protože při něm vzniká jako vedlejší produkt 7-deacetylforskolin, který se tvoří hydrolýzou výchozí látky. To snižuje výtěžky a komplikuje postup čištění, protože vedlejší produkt může být odstraněn pouze chromatograficky.
Podstata vynálezu
Po delším zkoumání bylo nalezeno, že nechá-li se reagovat silná bazická sloučenina, jako je například methyllithium, s derivátem 7-acyl-7-deacetylforskolinu v aprotickém rozpouštědle, přesmykne se acyl z polohy 7 do polohy 6. Získá se tak požadovaný 6-acyl-7-deacetylforskolinový derivát.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy 6-acyl-7-deacetylforskolinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém:
R1 znamená hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, silyloxyskupinu, 2-methoxyethoxymethoxy skup inu, methoxyskupinu, methylthiomethoxyskupinu, methoxymethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzyloxykarbonyloxyskupinu nebo t-butoxykarbonyloxyskupinu,
R2 znamená acylovou skupinu, a
R3 znamená uhlovodíkovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, reakcí 7-acyl-7-deacetylforskolinového derivátu obecného vzorce II
- 1 CZ 285779 B6
OH (Π)
ch3 ch3 θΗ
OR2 ve kterém mají R1, R2 a R3 stejný význam, jako bylo uvedeno shora, se silnou bazickou sloučeninou v rozpouštědle, jehož podstata spočívá v tom, že se tento 7-acyl-
7-deacetylforskolinový derivát reprezentovaný obecným vzorcem II uvádí do reakce se silnou bází vybranou ze skupiny zahrnující organokovové sloučeniny, hydridy kovů a amidy kovů v aprotickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující hexan, benzen, toluen, xylen, diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym a triglym.
Připravované sloučeniny je možno použít jako léčiva.
Při provádění tohoto postupu podle vynálezu se dosáhne vysokého výtěžku produktu, zejména v případě, kdy substituent R2 je stericky objemná skupina, jako například benzoyl. Vynález vychází z výše uvedených zjištění.
Ve výše uvedených obecných vzorcích I a II představuje substituent R1 hydroxylovou skupinu, která může být případně etherifikována, esterifíkována nebi silylována. Jako příklady těchto skupin je možno uvést hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, jako je například formyloxyskupina, acetoxy skupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, benzoyloxyskupina, 4-methoxybenzoyloxyskupina, dimethylaminoacetoxyskupina, piperidinoacetoxyskupina, diethylaminoacetoxyskupina, morfolinacetoxyskupina, (4-hydroxypiperidin)acetoxyskupina, dipropylaminoacetoxyskupina, 2-ethoxylaminopropionyloxyskupina, thiomorfolinacetoxyskupina, 2-morfolinpropionyloxyskupina, isopropylaminoacetoxyskupina, 2-dimethylaminopropionyloxyskupina, t-butylaminoacetoxyskupina, 3-dimethylaminopropionyloxyskupina, (4—methylpiperazin)acetoxyskupina, 2-dimethylaminobutyryloxyskupina, 3-dimethylaminobutyryloxyskupina, 4-dimethylaminobutyryloxyskupina, glykoloyloxyskupina, 2,3-dihydroxypropionyloxyskupina, thioglykoloyloxyskupina, hemisukcinyloxyskupina, hemiglutaryloxyskupina, glycyloxyskupina, 2-aminopropionyloxyskupina, 3-aminopropionyloxyskupina, 2methylaminobutyryloxyskupina, nikotinoyloxyskupina, furoyloxyskupina histidyloxyskupina, lysyloxyskupina a další podobné skupiny; silyloxyskupiny, jako je například trimethylsilyloxyskupina, t-butyldifenylsiloxyskupina, t-butyldimethylsilyloxyskupina a podobné další skupiny; substituované alkoxyskupiny, jako je například 2-methoxyethoxymethoxyskupina, methoxyskupina, methylthiomethoxyskupina, methoxymethoxyskupina, benzoyloxyskupina a další podobné skupiny; substituované alkoxylkarbonyloxyskupiny, jako je například benzyloxykarbonyloxyskupina, t-butoxykarbonyloxyskupina a podobné další skupiny.
Ve výše uvedených vzorcích R2 představuje acylovou skupinu, jako je například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, dimethylaminoacetylová skupina, butylaminoacetylová skupina, diethylaminoacetylová skupina, pyrrolidinacetylová skupina, piperazinacetylová skupina, morfolinacetylová skupina, piperidinacetylová skupina, Ncyklohexyl-N-methyl-aminoacetylová skupina, (4-methylpiperazino)acetylová skupina, ipropylaminoacetylová skupina, (4—hydroxypiperidinojacetylová skupina, thiomorfolinacetylová
-2CZ 285779 Β6 skupina, isopropylaminoacetylová skupina, t-butylaminoacetylová skupina, glycylová skupina, bezyloxykarbonylaminoacetylová skupina, 2-aminopropionylová skupina, 3-aminopropionylová skupina, 2-dimethylaminopropionylová skupina, 3-dimethylaminopropionylová skupina, 2pyrrolidinpropionylová skupina, 3-piperazinpropionylová skupina, 2-butylaminopropionyIová skupina, 3-diethylaminopropionylová skupina, 2-morfoIinpropionylová skupina, 3-piperidinpropionylová skupina, 3-(t-butoxykarbonylamino)propionylová skupina, 2-aminobutyrylová skupina, 3-aminobutyryIová skupina, 4-dimethylaminobutyrylová skupina, 4-aminobutyrylová skupina, 2-dimethylaminobutyrylová skupina, 3-diethylaminobutyrylová skupina, 4-isopropylaminobutyrylová skupina, 2-butyrylaminobutyrylová skupina, 3-pyrrolidinbutyrylová skupina, 4-morfolinbutyrylová skupina, 2-piperazinbutyrylová skupina, 3-piperidmbutyrylová skupina, 4-thiomorfolinbutyryIová skupina, 2-aminopentanoylová skupina, 3-dimethylaminopentanoylová skupina, 4-diethylaminopentanoylová skupina, 5-pyrrolidinpentanoylová skupina, 2piperidinhexanoylová skupina, 3-morfolinhexanoylová skupina, 4-(4-methylpiperazino)hexanoylová skupina, 5-(t-butylamino)hexanoylová skupina, 6-methylaminohexanoylová skupina,
3-dimethylamino-2-methylpropionylová skupina, 3-pyrrolidino-2-methylpropionylová skupina, 3-dimethylamino-2-ethylpropionylová skupina, 4-dimethylamino-2-methylbutyryIová skupina, 4-amino-2-propylbutyrylová skupina, hemisukcinylová skupina, hemiglutarylová skupina, thioglykoloylová skupina, thienoylová skupina, isonikotinoylová skupina, propylová skupina, histidylová skupina, lysylová skupina, tyrosylová skupina, methionylová skupina, omithylová skupina, glykoloylová skupina, laktoylová skupina a 2,3-dihydroxypropionylová skupina, dále benzoylové skupiny případně substituované na benzenovém jádře, jako je například benzoylová skupina, p-brombenzoylová skupina, p-chlorbenzoylová skupina, p-jodbenzoylová skupina, p-methoxybenzoylová skupina, p-dimethylaminobenzoylová skupina, mbrombenzoylová skupina, o-chlorbenzoylová skupina, m-jodbenzoylová skupina, omethoxybenzoylová skupina, m-dimethylaminobenzoylová skupina a další podobné skupiny.
Jako příklad skupiny R3 je možno uvést uhlovodíkové zbytky obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy, jako jsou například vinylová skupina, ethylová skupina, cyklopropylová skupina a podobně.
Dále jsou uvedeny příklad sloučenin obecného vzorce II:
7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin, 7-deacetyl-7-glycylforskolin,
7-deacetyl-7-piperidinacetylforskolin, 7-deacetyl-7-(2-dimethylaminopropionyl)forskolin, 7-deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin, 7-deacetyl-7-(2-morfolinpropionyl)forskolin,
7-deacetyl-7-alanylforskolin, 7-deacetyl-7-(2-aminobutyryl)forskolin, 7-deacetyl-7-(4-dimethylaminobutyryl)forskolin, 7-deacety 1-7-(2,3-dihydroxypropionyl)forskolin,
7-deacety 1-7-hem i suke iny lforskol in,
7-deacety 1-7-histidylforskolin, 7-deacetyl-7-prolylforskolin, 7-deacetyl-7-lysylforskolin, 7-deacetyl-7-glykoloylforskolin, 7-deacetyl-14,15-dihydro-7-dimethylaminoacetylforskolin, 7-deacetyl-14,15-dihydro-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin, 7-deacetyl-14,15-dihydro-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin, 7-deacetyl-14,15-dihydro-7-(4-dimethylaminobutyryl)forskolin
13-cyklopropyl-7-deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)-l 4,15-dinorforskolin,
13-cyklopropyl-7-deacetyl-7-(4-dimethylaminobutyryl)-l 4,15-dinorforskolin, 7-deacetyl-l 4,15-dihydro-7-pyrrolidinacetylforskolin, 7-deacetyl-14,15-dihydro-7-(2-morfolinpropyl)-forskolin, 1-acetylforskolin,
-3 CZ 285779 B6 l-t-butyldimethylsilylforskolin,
1-benzoylforskolin, 1-benzylforskolin
-methoxyforskol in,
1-trimethylsilylforskolin,
1-t-butyldifenylsilylforskolin, l-(2-methoxyethoxymethyl)forskolin,
1-methylthiomethylforskolin,
1-methylthiomethylforskolin,
1-methoxymethylforskolin,
1-benzyloxykarbonylforskolin,
-(benzyloxykarbonylforskol in, l-(t-butoxykarbonyl)forskolin, l-acetyl-7-deacetyl-7-propionylforskolin, l-t-butyldimethylsilyl-7-butyryl-7-deacetylforskolin, l-benzyl-7-deacetyl-7-pentanoylforskolin,
-(2-methoxyethoxymethy l)forskol in, l-benzoyl-14,15-dihydroforskolin,
14.15- dihydro-1 -trimethylsi ly lforskol in, l-methoxy-14,15-dihydro-7-deacetyl-7-propionylforskolin,
1-t-butyldifenylsilyl-l 3-cyklopropyl-l 4,15-dinor-7-deacetyl-7-butyrylforskolin, 1-benzyloxy-l 3-cyklopropyl-14,15-dinor-7-deacetyl-7-(3-dimethyl)propionyl)forskolin, l-(t-butoxykarbonyl)-13-cyklopropyl-l 4,15-dinor-7-deacety 1-7-(4dimethylbutyryl)forskolin,
1-methylthiomethyl-l 3-cyklopropyl-l 4,15-dinor-7-deacetyl-7-dimethylaminoacetylforskolin,
14.15- dihydroforskolin,
13-cyklopropyl-l 4,15-dinorforskolin,
7-deacetylforskolin-7-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan^4—karboxylát),
7-deacetyl-7-(3-dimethylamino-2-methylpropionyl)forskolin,
14.15- dihydro-7-deacetyl-7-(3-dimethylamino-2-methyl-propionyl)forskolin,
7-deacetyl-7-(4-dimethylamino-2-methylbutyryl)forskolin,
14.15- dihydro-7-deacetyl-7-(4-dimethylamino-2-methylbutyryl)forskolin, 7-benzoyl-7-deacetylforskolin,
7-(p-brombenzoyl)-7-deacetylforskolin,
7-(p-chlorbenzoyl)-7-deacetylforskolin,
7-(p-jodbenzoyl)-7-deacetylforskolin,
7-(p-methoxybenzoyl)-7-deacetylforskoIin,
7-(p-dimethylaminobenzoyl)-7-deacetylforskolin,
7-(m-brombenzoyl)-7-deacetylforskolin,
7-(o-chlorbenzoy l)-7-deacetylforsko I in,
7-(m-j odbenzoy l)-7-deac ety lforsko 1 in,
7-(o-methoxybenzoyl)-7-deacetylforskolin, 7-(m-dimethylaminobenzoyl)-7-deacetylforskolin, a podobné další látky.
Při provádění způsobu podle tohoto vynálezu se reakční teplota pohybuje v rozmezí od -80 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně mezi -80 °C a 0 °C, ve výhodném provedení mezi -50 °C a -70 °C.
Doba reakce se mění podle reakční teploty, přičemž zpravidla se pohybuje v intervalu od 1 minuty do několika hodin, výhodně přibližně od 30 minut do 12 hodin.
Jako příklad aprotických rozpouštědel, používaných v tomto postupu, je možno uvést hexan, benzen, toluen, xylen, diethyleter, diisopropylether, tetrahydrofuran, diglym, triglym a další.
-4CZ 285779 B6
Jako silné báze se používají organokovové sloučeniny, hydridy kovů a amidy kovů. Z kovů jsou výhodné alkalické kovy a kovy alkalických zemin. Jako příklad silného bazického činidla je možno uvést methyllithium, ethyllithium, butyllithium, fenyllithium, lithium-bis(trimetylsilyl)amid, lithiumamid, amid sodíku nebo draslíku, hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, methylmagnesiumjodid, ethylmagnesiumbromid, fenylmagnesiumjodid, lithiumdicyklohexylamid, diisopropylamid lithný a další podobné látky. Tato bazická látka se používá v množství, odpovídající přibližně 0,1 až 10 násobku molámího poměru.
Při provádění postupu podle vynálezu se acylová skupina v poloze 7 forskolinového derivátu přesmykne do polohy 6, což probíhá snadno a ve vysokém výtěžku, a vzniklý 6-acylderivát forskolinu vykazuje vysokou čistotu.
Příklady provedení vynálezu
Postup přípravy 6-acyl-7-deacetylforskolinových derivátů bude v dalším blíže objasněn pomocí příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1
7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin
7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (použito 200 mg) byl podle tohoto postupu rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu, ke kterému bylo přidáno 5 ml 0,98% roztoku methyllithia v diethyléteru, což bylo provedeno pod proudem dusíku a při teplotě -78 °C v atmosféře plynného dusíku. Takto získaná reakční směs byla potom míchána 6 hodin při teplotě -78 °C v atmosféře plynného dusíku. Po skončení reakce byl přidán 10% vodný roztok chloridu amonného. Výsledná směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým. Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zkoncentrován. Koncentrát (v množství 216,5 mg) byl převeden do chromatografické kolona naplněné silikagelem (30 g) a eluován směsí dichlormethan/methanol (v poměru 30 : 1). Tímto způsobem byl získán 7deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskoIin (112 g, výtěžek 56%). Nezreagovaný 7deacetyl-7-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin (75 mg) byl podroben stejné reakci i čištění a tímto způsobem byl získán další podíl 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu v množství 43 mg. Celkový výtěžek činil 78 %.
Příklad 2
6-(p-brombenzoyl)-7-deacetylforskolin
Podle tohoto postupu byl ke směsi obsahující 7-deacetyl-7-(p-brombenzoyl)forskolin (320 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) za chlazení při teplotě -78 °C přidán 1 mililitr 1,4 M roztoku methyllithia v ethyléteru. Tato směs byla potom míchána po dobu 30 minut. Po skončení reakce byla směs nalita do vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla potom promyta vodou a usušena bezvodým síranem sodným. Potom bylo sušicí činidlo odfiltrováno. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalován ze směsi ethyléter/peroléter. Tímto postupem byl získán požadovaný 6-(p-brombenzoyl)-7deacetylforskolin (290 mg).
-5 CZ 285779 B6
IR (KBr):
3573,3259, 2944, 1726, 1707, 1589, 1398, 1270, 1101, 1012, 754 cm'1 ’Η-NMR (CDC13):
0,94 (3H, S), 1,11 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,45 (1H, d, J = 3,1 Hz), 2,52 (1H, d, J = 17 Hz), 3,22 (1H, d, J = 17 Hz), 4,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,65, 4,80 (1H, m), 5,0 (1H, dd, J = 10,6,1,1, Hz), 5,19 (1H, J = 17,1,1, Hz), 6,14 (1H, dd, J = 17,4,10,5 Hz), 6,17 (1H, dd, J = 4,8, 3,1 Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,8 až 8,0 (2H, m)
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 6-acyl-7-deacetylforskolinových derivátů obecného vzorce I ve kterémR1 znamená hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, silyloxyskupinu, 2-methoxyethoxymethoxyskupinu, methoxyskupinu, methylthiomethoxyskupinu, methoxymethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzyloxykarbonyloxyskupinu nebo t-butoxykarbonyloxyskupinu,25 R2 znamená acylovou skupinu, aR3 znamená uhlovodíkovou skupinu, obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, reakcí 7-acyl-7-deacetylforskolinového derivátu obecného vzorce II (Π), ve kterém mají R1, R2 a R3 stejný význam, jako bylo uvedeno shora,-6CZ 285779 B6 se silnou bazickou sloučeninou v rozpouštědle, vy z n a č u j í c í se tím, že tento 7-acyl7-deacetylforskolinový derivát reprezentovaný obecným vzorcem II se uvádí do reakce se silnou bází, vybranou ze skupiny zahrnující organokovové sloučeniny, hydridy kovů a amidy kovů v aprotickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující hexan, benzen, toluen, xylen, 5 diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym a triglym.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2194562A JPH0482885A (ja) | 1990-07-23 | 1990-07-23 | ６―アシル―７―デアセチルフォルスコリン誘導体の新規な製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228091A3 CS228091A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ285779B6 true CZ285779B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=16326599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912280A CZ285779B6 (cs) | 1990-07-23 | 1991-07-22 | Způsob přípravy derivátů 6-acyl-7-deacetylforskolinu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5245052A (cs) |
| EP (1) | EP0469428A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0482885A (cs) |
| KR (1) | KR0173315B1 (cs) |
| CN (1) | CN1060291A (cs) |
| AU (1) | AU638592B2 (cs) |
| CA (1) | CA2047530A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285779B6 (cs) |
| FI (1) | FI913501A7 (cs) |
| HU (1) | HU208820B (cs) |
| IE (1) | IE912568A1 (cs) |
| IL (1) | IL98915A (cs) |
| MX (1) | MX9100327A (cs) |
| PL (1) | PL291156A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002743C1 (cs) |
| YU (1) | YU128691A (cs) |
| ZA (1) | ZA915724B (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| HU201921B (en) * | 1987-06-29 | 1991-01-28 | Nippon Kayaku Kk | New process for producing 6-acylforscholine derivatives |
| JPS649986A (en) * | 1987-07-01 | 1989-01-13 | Nippon Kayaku Kk | Novel phosphocholin derivative |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| FI913508A7 (fi) * | 1990-07-24 | 1992-01-25 | Hoechst Ag | Foerfarande foer framstaellning av 6-acyl -, 7-acyl- och 6,7-diacylanaloger av forskolin och deras mellanprodukter. |
-
1990
- 1990-07-23 JP JP2194562A patent/JPH0482885A/ja active Pending
-
1991
- 1991-07-19 US US07/732,547 patent/US5245052A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-19 FI FI913501A patent/FI913501A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 PL PL29115691A patent/PL291156A1/xx unknown
- 1991-07-22 KR KR1019910012503A patent/KR0173315B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-22 YU YU128691A patent/YU128691A/sh unknown
- 1991-07-22 CN CN91105635A patent/CN1060291A/zh active Pending
- 1991-07-22 CA CA002047530A patent/CA2047530A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-22 HU HU912454A patent/HU208820B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 ZA ZA915724A patent/ZA915724B/xx unknown
- 1991-07-22 CZ CS912280A patent/CZ285779B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 IL IL9891591A patent/IL98915A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 EP EP91112238A patent/EP0469428A1/en not_active Withdrawn
- 1991-07-22 AU AU81215/91A patent/AU638592B2/en not_active Ceased
- 1991-07-22 RU SU915001094A patent/RU2002743C1/ru active
- 1991-07-22 MX MX9100327A patent/MX9100327A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 IE IE256891A patent/IE912568A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU638592B2 (en) | 1993-07-01 |
| MX9100327A (es) | 1992-02-28 |
| KR0173315B1 (ko) | 1999-02-01 |
| ZA915724B (en) | 1992-04-29 |
| CA2047530A1 (en) | 1992-01-24 |
| FI913501L (fi) | 1992-01-24 |
| HU208820B (en) | 1994-01-28 |
| FI913501A7 (fi) | 1992-01-24 |
| FI913501A0 (fi) | 1991-07-19 |
| PL291156A1 (en) | 1992-04-06 |
| JPH0482885A (ja) | 1992-03-16 |
| RU2002743C1 (ru) | 1993-11-15 |
| AU8121591A (en) | 1992-01-30 |
| CN1060291A (zh) | 1992-04-15 |
| CS228091A3 (en) | 1992-02-19 |
| KR920002576A (ko) | 1992-02-28 |
| HUT58067A (en) | 1992-01-28 |
| IL98915A (en) | 1995-05-26 |
| IE912568A1 (en) | 1992-01-29 |
| YU128691A (sh) | 1995-01-31 |
| US5245052A (en) | 1993-09-14 |
| EP0469428A1 (en) | 1992-02-05 |
| IL98915A0 (en) | 1992-07-15 |
| HU912454D0 (en) | 1991-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5319115A (en) | Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| CN113754674B (zh) | 一种天然产物Pancratinine B和C的合成方法 | |
| CZ285779B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů 6-acyl-7-deacetylforskolinu | |
| US6372906B1 (en) | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins | |
| CS200538B2 (en) | Method of producing derivatives of oleandomycin | |
| JP3298929B2 (ja) | カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルの新規製造方法 | |
| JPS5850240B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| AU2002248764A1 (en) | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins | |
| HUP0100841A2 (hu) | 4,5-Epoximorfinán-6-olok glikozidálása | |
| JP3135658B2 (ja) | ラクトン誘導体の新規製造方法 | |
| US4376734A (en) | Process for 3-amino-steroid preparation | |
| US4714777A (en) | Cyclopropanone hydrate derivatives | |
| HU184706B (en) | Process for preparing labelled gibberellines | |
| US4801724A (en) | Vitamin E intermediate | |
| JP3055234B2 (ja) | スピロピリドピラン系化合物及びそれを使用したグアニンインディケーター | |
| US4208333A (en) | Preparation of chroman-2-acetic acids | |
| US4186138A (en) | Preparation of chroman-2-acetic acids | |
| JP2975705B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| JPS58201793A (ja) | ヘマトポルフイリン誘導体およびその製造法 | |
| Ellames et al. | Synthesis of 17β‐hydroxy‐1′‐H‐5α‐androst‐2‐eno [3, 2‐b] pyrrole and 17β‐hydroxy‐1′‐H‐5α‐androst‐3‐eno [3, 4‐b] pyrrole from O‐(2‐hydroxyethyl) ketoxime precursors | |
| IL36947A (en) | 3-oxo-17beta-hydroxy-17alpha-ethynyl-estra-(gona)-4,9-dienes and process of preparing same | |
| JPH0834769A (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体 | |
| JPS61204178A (ja) | トランスデカリン誘導体およびその製造法 | |
| JPH05306275A (ja) | トリアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040722 |