JPH0627108B2 - ４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法 - Google Patents
４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法Info
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- JPH0627108B2 JPH0627108B2 JP63249230A JP24923088A JPH0627108B2 JP H0627108 B2 JPH0627108 B2 JP H0627108B2 JP 63249230 A JP63249230 A JP 63249230A JP 24923088 A JP24923088 A JP 24923088A JP H0627108 B2 JPH0627108 B2 JP H0627108B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬品の合成中間体として有用な４−カルボキ
サミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法
に関する。
サミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法
に関する。
更に詳しく言えば、トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸は抗プラスミン作用を有し、また医
薬品中間体としても有用な化合物であるが、本発明はそ
の化合物合成の中間体として有用な４−カルボキサミド
シクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法に関す
るものである。
ヘキサンカルボン酸は抗プラスミン作用を有し、また医
薬品中間体としても有用な化合物であるが、本発明はそ
の化合物合成の中間体として有用な４−カルボキサミド
シクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法に関す
るものである。
［従来の技術およびその課題］ 従来、４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エ
ステルを高収率で得る方法は殆ど知られていない。ま
た、その加水分解生成物である４−カルボキサミドシク
ロヘキサンカルボン酸については例えば、１，４−シク
ロヘキサンジカルボン酸ジエステルをアンモニア水と反
応させる方法が知られているにすぎない（特公昭43-142
10号、特開昭58-144353号）。
ステルを高収率で得る方法は殆ど知られていない。ま
た、その加水分解生成物である４−カルボキサミドシク
ロヘキサンカルボン酸については例えば、１，４−シク
ロヘキサンジカルボン酸ジエステルをアンモニア水と反
応させる方法が知られているにすぎない（特公昭43-142
10号、特開昭58-144353号）。
トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
は、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸を経由して
（還元して）製造されるが、その先駆物質（原料）であ
る４−シアノシクロヘキサンカルボン酸を４−４−カル
ボキサミドシクロヘキサンカルボン酸の脱水反応にて調
製する際は脱水剤とカルボン酸との反応をも併発し、脱
水反応が円滑に進まず、また脱水剤を多量に必要とす
る。
は、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸を経由して
（還元して）製造されるが、その先駆物質（原料）であ
る４−シアノシクロヘキサンカルボン酸を４−４−カル
ボキサミドシクロヘキサンカルボン酸の脱水反応にて調
製する際は脱水剤とカルボン酸との反応をも併発し、脱
水反応が円滑に進まず、また脱水剤を多量に必要とす
る。
一方、４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エ
ステル類はカルボン酸エステル基を有するカルボキサミ
ド誘導体であるため、脱水反応により極めて円滑かつ高
収率で４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルに
導くことができ、更に部分加水分解により容易４−シア
ノシクロヘキサンカルボン酸に導き得るため、より有用
な中間体である。
ステル類はカルボン酸エステル基を有するカルボキサミ
ド誘導体であるため、脱水反応により極めて円滑かつ高
収率で４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルに
導くことができ、更に部分加水分解により容易４−シア
ノシクロヘキサンカルボン酸に導き得るため、より有用
な中間体である。
従って、本発明者らは容易に入手でき安価で有利な原料
である１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエステル
類から、モノカルボキサミドモノエステル類を高収率で
得るべく鋭意検討した。
である１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエステル
類から、モノカルボキサミドモノエステル類を高収率で
得るべく鋭意検討した。
［課題を解決するための手段］ ジエステル化合物からモノカルボキサミドモノエステル
類を高収率で得るためには、選択性をあげるための何ら
かの手段が必要である。エステル基をカルボキサミド基
に変換する方法としては、通常、エステル化合物をアミ
ン類と加熱する方法が知られているが、１，４−シクロ
ヘキサンジカルボン酸ジエステル類を無水の条件下、例
えばメタノール溶媒中でアンモニアと反応させても、１
００℃以下では有意な転化率が得られず、モノエステル
化合物の選択率も極めて低い。また、水が存在すると、
アンモニアとの反応は比較的早く進行するが、エステル
基の加水分解反応を伴うため、目的化合物は殆ど得られ
ない。
類を高収率で得るためには、選択性をあげるための何ら
かの手段が必要である。エステル基をカルボキサミド基
に変換する方法としては、通常、エステル化合物をアミ
ン類と加熱する方法が知られているが、１，４−シクロ
ヘキサンジカルボン酸ジエステル類を無水の条件下、例
えばメタノール溶媒中でアンモニアと反応させても、１
００℃以下では有意な転化率が得られず、モノエステル
化合物の選択率も極めて低い。また、水が存在すると、
アンモニアとの反応は比較的早く進行するが、エステル
基の加水分解反応を伴うため、目的化合物は殆ど得られ
ない。
本発明者らは、無水の条件であっても、アルカリ金属の
アルコキサイド類を触媒として用いることにより、反応
が低温でも極めてすみやかに進行するとともに、アンモ
ニアの量をコントロールすることにより選択性が上が
り、高収率で目的の４−カルボキサミドシクロヘキサン
カルボン酸エステル類が得られることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
アルコキサイド類を触媒として用いることにより、反応
が低温でも極めてすみやかに進行するとともに、アンモ
ニアの量をコントロールすることにより選択性が上が
り、高収率で目的の４−カルボキサミドシクロヘキサン
カルボン酸エステル類が得られることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸ジエステル類とアンモニアを、無水の低級アルコー
ル中アルカリ金属アルコキサイドの存在下で反応させる
ことを特徴とする４−カルボキサミドシクロヘキサンカ
ルボン酸エステル類の製造方法である。
ン酸ジエステル類とアンモニアを、無水の低級アルコー
ル中アルカリ金属アルコキサイドの存在下で反応させる
ことを特徴とする４−カルボキサミドシクロヘキサンカ
ルボン酸エステル類の製造方法である。
以下に本発明の方法について更に詳細に説明する。
本発明においては触媒としてアルカリ金属アルコキサイ
ドを用いる。
ドを用いる。
アルカリ金属アルコキサイドとしては、例えば、ナトリ
ウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、リチウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキ
サイド、リチウムエトキサイド、ナトリウムイソプロポ
キサイド、ナトリウムプロオキサイド等が挙げられる。
ウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、リチウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキ
サイド、リチウムエトキサイド、ナトリウムイソプロポ
キサイド、ナトリウムプロオキサイド等が挙げられる。
触媒の量には厳密な制限はないが、用いる１，４−シク
ロヘキサンジカルボン酸ジエステルに対し、0.１〜２倍
モルが用いられる。更にアルカリ金属アルコキサイドは
市販品をそのまま用いてもよいが、アルコール中にアル
カリ金属を加えることにより調製出来るし、またアルコ
ールとアルカリ金属水素化物やアルカリ金属アミドとを
反応させることにより調製したものを用いることも出来
る。
ロヘキサンジカルボン酸ジエステルに対し、0.１〜２倍
モルが用いられる。更にアルカリ金属アルコキサイドは
市販品をそのまま用いてもよいが、アルコール中にアル
カリ金属を加えることにより調製出来るし、またアルコ
ールとアルカリ金属水素化物やアルカリ金属アミドとを
反応させることにより調製したものを用いることも出来
る。
原料の１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエステル
類としては、例えば１，４−シクロヘキサンジカルボン
酸ジメエルエステル、１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸ジエチルエステル、１，４−シクロヘキサンカルボ
ン酸ジプロピルエステル等の低級アルキルエステルを用
いることが出来る。また、原料の１，４−シクロヘキサ
ンジカルボン酸ジエステル類には、シス体とトランス体
の２種の立体異性体が存在するが、本発明に用いる原料
としては、いずれの異性体でも良く、また両異性体の混
合物であつても良い。
類としては、例えば１，４−シクロヘキサンジカルボン
酸ジメエルエステル、１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸ジエチルエステル、１，４−シクロヘキサンカルボ
ン酸ジプロピルエステル等の低級アルキルエステルを用
いることが出来る。また、原料の１，４−シクロヘキサ
ンジカルボン酸ジエステル類には、シス体とトランス体
の２種の立体異性体が存在するが、本発明に用いる原料
としては、いずれの異性体でも良く、また両異性体の混
合物であつても良い。
本発明で用いる有機溶媒としては、一般に原料である
１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエステル類のエ
ステル基に対する低級アルコールを用いるのが合理的で
ある。具体的にはメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールを用いることができる。この場
合、低級アルコールに、他の溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、
１，２−ジクロルエタン等アンモニアとの反応性が低
く、用いる低級アルコールと任意に混合し得る通常の汎
用の溶媒を混合して用いることも出来る。
１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエステル類のエ
ステル基に対する低級アルコールを用いるのが合理的で
ある。具体的にはメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールを用いることができる。この場
合、低級アルコールに、他の溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、
１，２−ジクロルエタン等アンモニアとの反応性が低
く、用いる低級アルコールと任意に混合し得る通常の汎
用の溶媒を混合して用いることも出来る。
反応は、例えば無水の有機溶媒中に触媒のアルカリ金属
アルコキサイドと１，４−シクロヘキサンジカルボン酸
ジエステルを加えた後、アンモニアガス、あるいは液体
アンモニアを加えて反応させる方法により行われる。
アルコキサイドと１，４−シクロヘキサンジカルボン酸
ジエステルを加えた後、アンモニアガス、あるいは液体
アンモニアを加えて反応させる方法により行われる。
反応温度は−１０℃乃至１５０℃で進行するが、５℃乃
至１００℃で反応を行うことにより、より良い選択率で
目的化合物を得ることが出来る。
至１００℃で反応を行うことにより、より良い選択率で
目的化合物を得ることが出来る。
アンモニアの量は温度と共に選択率に重要な影響を及ぼ
すが、通常、原料のエステル類に対し、１乃至４倍のア
ンモニアを用いれば十分である。
すが、通常、原料のエステル類に対し、１乃至４倍のア
ンモニアを用いれば十分である。
アンモニアの量を多くすると多量の１，４−シクロヘキ
サンジカルボキサミドを生じ選択率が低下する。
サンジカルボキサミドを生じ選択率が低下する。
反応は特に加圧する必要はないが、系内の温度に従って
常圧下あるいは加圧下で行う。
常圧下あるいは加圧下で行う。
反応の進行はガスクロマトグラフィー等により確認でき
るが、通常１〜１００時間で反応が終了する。
るが、通常１〜１００時間で反応が終了する。
反応後の生成物の単離は、例えば、溶媒を留去した後水
を添加し、酸で中和し、析出する粗結晶を濾取し、この
粗結晶を溶媒に溶かして不溶物を濾別した後濾液を濃縮
して目的物を得るか、あるいは過剰のアンモニアを不活
性ガスの導入により除去した後、不溶物を濾別し、濾液
を濃縮して析出する結晶を濾取する方法等により行われ
る。必要に応じて、溶媒による洗浄、再結晶あるいはカ
ラムクロマトグラフ等の手段により精製することができ
る。
を添加し、酸で中和し、析出する粗結晶を濾取し、この
粗結晶を溶媒に溶かして不溶物を濾別した後濾液を濃縮
して目的物を得るか、あるいは過剰のアンモニアを不活
性ガスの導入により除去した後、不溶物を濾別し、濾液
を濃縮して析出する結晶を濾取する方法等により行われ
る。必要に応じて、溶媒による洗浄、再結晶あるいはカ
ラムクロマトグラフ等の手段により精製することができ
る。
［発明の効果］ 本発明によれば医薬品合成中間体として有用な４−カル
ボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類を簡単
かつ緩和なプロセスで高収率で製造することができる。
ボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類を簡単
かつ緩和なプロセスで高収率で製造することができる。
［実施例］ 以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する
が、本発明は下記の例によって制限されるものではな
い。
が、本発明は下記の例によって制限されるものではな
い。
実施例 １ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチ
ルエステル２５ｇ(125mmol)、ナトリウムメトキサイド
6.75ｇ(125mmol)、メタノール７５mlの混合物を撹拌
し、１５℃でアンモニア6.４ｇ(375mmol)をガス状で約
１時間に渡って導入した。その後２０℃で３０時間撹拌
した。反応終了後、減圧下でメタノールを留去し、水１
００mlを加え、塩酸水でｐＨ4.５まで中和した。析出し
た結晶を濾取、乾燥して白色結晶を得た。この結晶を２
００mlの熱メタノールに加え、濾過により不溶結晶を除
去し、濾液を減圧濃縮し、得られた白色結晶をトルエン
で再結晶することにより、トランス−４−カルボキサミ
ドシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル16.2g(8.75
mmol,70%)を得た。融点２０３〜２０５℃。濾液のトル
エン溶液から原料のジメチルエステル体２ｇ（１０mmo
l，８％回収）を回収した。
ルエステル２５ｇ(125mmol)、ナトリウムメトキサイド
6.75ｇ(125mmol)、メタノール７５mlの混合物を撹拌
し、１５℃でアンモニア6.４ｇ(375mmol)をガス状で約
１時間に渡って導入した。その後２０℃で３０時間撹拌
した。反応終了後、減圧下でメタノールを留去し、水１
００mlを加え、塩酸水でｐＨ4.５まで中和した。析出し
た結晶を濾取、乾燥して白色結晶を得た。この結晶を２
００mlの熱メタノールに加え、濾過により不溶結晶を除
去し、濾液を減圧濃縮し、得られた白色結晶をトルエン
で再結晶することにより、トランス−４−カルボキサミ
ドシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル16.2g(8.75
mmol,70%)を得た。融点２０３〜２０５℃。濾液のトル
エン溶液から原料のジメチルエステル体２ｇ（１０mmo
l，８％回収）を回収した。
実施例 ２ 金属ナトリウム1.84ｇ(80mmol)を５０mlのメタノールに
溶解させ、次いで２５ｇ(125mmol)のトランス−１，４
−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチルエステルを加え
撹拌し、５０℃に保持した。ここへ、２時間に渡りアン
モニアをガス状で２５ml/minの速度で導入した。その
後、更に５０℃で２時間撹拌した。反応終了後は、実施
例１と同様の単離操作により、トランス−４−カルボキ
サミドシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１６ｇ
(86mmol,69％収率)を得た。
溶解させ、次いで２５ｇ(125mmol)のトランス−１，４
−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチルエステルを加え
撹拌し、５０℃に保持した。ここへ、２時間に渡りアン
モニアをガス状で２５ml/minの速度で導入した。その
後、更に５０℃で２時間撹拌した。反応終了後は、実施
例１と同様の単離操作により、トランス−４−カルボキ
サミドシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１６ｇ
(86mmol,69％収率)を得た。
実施例 ３ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチ
ルエステル２５ｇ(125mmol)、カリウムメトキサイド8.7
5ｇ(125mmol)、メタンノール１００ml、トルエン１００
ml、液体アンモニア4.25ｇ(250mmol)をオートクレーブ
に入れ、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、常
圧に戻し、６０℃で窒素ガスと導入し、過剰のアンモニ
アを除去した。次いで、６０℃で濾過し、不溶物を除
き、濾液を減圧下で留去して、白色結晶を得た。このも
のを水で洗浄し、次いでヘキサンで洗浄してトランス−
４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸メチルエ
ステル１７ｇ(92mmol,73％)を得た。
ルエステル２５ｇ(125mmol)、カリウムメトキサイド8.7
5ｇ(125mmol)、メタンノール１００ml、トルエン１００
ml、液体アンモニア4.25ｇ(250mmol)をオートクレーブ
に入れ、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、常
圧に戻し、６０℃で窒素ガスと導入し、過剰のアンモニ
アを除去した。次いで、６０℃で濾過し、不溶物を除
き、濾液を減圧下で留去して、白色結晶を得た。このも
のを水で洗浄し、次いでヘキサンで洗浄してトランス−
４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸メチルエ
ステル１７ｇ(92mmol,73％)を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエ
ステル類とアンモニアを無水の低級アルコール中アルカ
リ金属アルコキサイドの存在下で反応させることを特徴
とする４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エ
ステル類の製造方法。 - 【請求項２】１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエ
ステル類が１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジ低級
アルキルエステル類である請求項１に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63249230A JPH0627108B2 (ja) | 1988-10-03 | 1988-10-03 | ４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63249230A JPH0627108B2 (ja) | 1988-10-03 | 1988-10-03 | ４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0296555A JPH0296555A (ja) | 1990-04-09 |
| JPH0627108B2 true JPH0627108B2 (ja) | 1994-04-13 |
Family
ID=17189859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63249230A Expired - Fee Related JPH0627108B2 (ja) | 1988-10-03 | 1988-10-03 | ４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0627108B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2852580B2 (ja) * | 1992-03-31 | 1999-02-03 | 新明和工業株式会社 | 機械式駐車装置 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111954656B (zh) * | 2018-04-11 | 2023-08-01 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 1,4-环己烷二羧酸衍生物、1,4-二氰基环己烷和1,4-双(氨基甲基)环己烷的制造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5924142B2 (ja) * | 1980-11-12 | 1984-06-07 | 株式会社興人 | 酸アミドの製造方法 |
| JPS58144353A (ja) * | 1982-02-18 | 1983-08-27 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | トランス−４−カルボキサミドシクロヘキサン−１−カルボン酸の製造法 |
-
1988
- 1988-10-03 JP JP63249230A patent/JPH0627108B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2852580B2 (ja) * | 1992-03-31 | 1999-02-03 | 新明和工業株式会社 | 機械式駐車装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0296555A (ja) | 1990-04-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |