KR100229180B1 - 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-베타-d-프럭토피라노즈 및 (1-메틸사이클로헥실)메탄올의 클로로설페이트 및 설파메이트 유도체의 제조방법 - Google Patents

2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-베타-d-프럭토피라노즈 및 (1-메틸사이클로헥실)메탄올의 클로로설페이트 및 설파메이트 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 및 (1-메틸사이클로헥실)메탄올의 클로로설페이트 및 설파메이트 에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 제1단계에서 알콜을 톨루엔, t-부틸메틸에테르 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 3급 아민 또는 헤테로사이클릭 아민 염기의 존재하에 설푸릴 클로라이드와 반응시키고, 제2단계에서 생성된 중간체를 톨루엔, t-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 저급 알칸올로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 아민과 반응시키는 2단계 공정을 포함한다.

Description

2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 및 (1-메틸사이클로헥실)메탄올의 클로로설페이트 및 설파메이트 유도체의 제조방법
본 발명은 2,3:4,5-비스-0(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 및 (1-메틸사이클로헥실)메탄올의 클로로설페이트 및 설파메이트 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 특히 제1단계에서, 알콜을 톨루엔, t-부틸 메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 3급 아민 또는 헤테로시클릭(heterocyclic) 아민 염기의 존재하에 설푸릴 클로라이드와 반응시키고, 제2단계에서 생성된 중간체를 톨루엔, t-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 저급 알칸올로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 아민과 반응시키는 2단계 공정을 포함한다.
하기 일반식(Ⅰ)의 설파메이트는 항경련 활성을 나타내며, 따라서 간질과 같은 상태를 치료하는데 유용한 것으로 알려진 공지된 화합물이다.
상기 식에서,
X는 0 또는 CH2이고,
R1, R2, R3, R4및 R5는 이후 언급하는 의미를 갖는다.
이들 화합물은 미합중국 특허 제 4,582,916호 및 제 4,513,006호에 기술되어 있으며, 여기에는 또한 이들 화합물의 제조방법이 기재되어 있다.
이들 선행기술의 특허에 기술되어 있는 반응중 한 반응과정은 일반식 RCH2OH의 알콜(여기에서 R은 일반식(Ⅱ)의 잔기를 나타낸다)을 약 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 및 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매중, 칼륨 t-부톡사이드 또는 수소화나트륨(NaH)과 같은 염기의 존재하에 일반식 ClSO2NH2또는 ClSO2NHR1의 클로로설파메이트와 반응시키는 것으로 이루어진다.
이 방법은 두가지 주요한 단점을 갖는다. 그중 한가지는 NaH와 DMF가 결합함으로써 발열 반응이 일어나고 이 반응은 조절 불가능하여 폭발할 수도 있다는 것이다[참조 : J. Buckley et al., Chemical & Engineering News, July 12, 1982, page 5; and G. DeWail, Chemical & Engineering News, September 13, 1982]. 또다른 단점은 이 방법이 구입 불가능한 설파밀 클로라이드(ClSO2NH2)를 제조하기 위해서 매우 독하고 부식성이 있는 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI)를 사용한다는 것이다. CSI는 독성 및 부식성 때문에 다루기에 어려울 뿐만 아니라 한 공급자에게서만 구입가능하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 상기 언급된 미합중국 특허 제 4,513,006호에 기술되어 있는 그밖의 다른 공지된 방법은 일반식 RCH2OH의 알콜을 약 -40℃ 내지 25℃의 온도에서 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 용매중, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 구조식 SO2Cl2의 설푸릴 클로라이드와 반응시켜 일반식 RCH2OSO2Cl의 클로로설페이트를 제조하는 것으로 이루어진다. 그후 일반식 RCH2OSO2Cl의 클로로설페이트를 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴 용매중, 약 -40℃ 내지 25℃의 온도에서 일반식 R1NH2의 아민과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 디에틸 에테르, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴 용매를 사용하는 이 방법은 본 발명의 방법과 비교해 볼때 비교적 저수율로 일반식(Ⅰ)의 목적하는 최종 생성물을 생산한다.
상기 언급된 두 특허에 기술되어 있는 최종 방법은 앞서 설명한 바와같이 생성된 일반식 RCH2OSO2Cl의 클로로설페이트를 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 나트륨아지드와 같은 금속 아지드와 반응시켜 일반식 RCH2OSO2N3의 아지도설페이트를 제조하는 것으로 이루어진다. 그후 아지도설페이트를 촉매 수소화시켜 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 환원시킨다. 이 방법의 단점은 아지드 화합물을 처리할때 폭발이 일어날 수도 있다는 것이다. 또한 이 방법은 아지드를 NH2잔기로 환원시키는 것을 포함하는 추가의 화학 전환을 포함한다.
본 발명의 목적은 용이하게 구입할 수 있는 물질을 사용하여 안전한 조건하에서 비교적 고수율로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 신규하고 개선된 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 장점이 하기에 일부 기술되었으며 이 장점은 하기 실시예 부분에 기재된 선행 기술의 방법과 비교해 봄으로써 명백하다.
본 발명에 따라, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 제1단계에서, 일반식RCH2OH (여기에서 R은 이하에서 정의하는 일반식(Ⅱ)의 잔기이다)의 알콜을 톨루엔, t-부틸 메틸 에테르(TBME) 및 테트라하이드로 푸란(THF)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 설푸릴 클로라이드와 반응시켜 일반식 RCH2OSO2Cl (일반식 Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 그후 제2단게에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 THF, TBME, 톨루엔 및 저급 알칸올(예를들어 메탄올 또는 에탄올)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서 일반식 R1NH2의 아민과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴으로써 합성됨이 밝혀졌다.
상기 식에서,
R은 하기 일반식(Ⅱ)의 잔기를 나타내고,
X는 0 또는 CH2이며,
R1, R2, R3, R4및 R5는 이후 정의하는 바와 같다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하지는 않는다.
본 발명은 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서 상세히 설명될 것이다. 바람직한 구체예는 하기 실시예 부분에 기술되어 있다.
본 발명의 신규한 방법은 폭발 가능성이 있는 NaH/DMF 배합물을 사용하는 선행기술의 방법보다 더욱 안전하다. 본 발명의 방법은 또한 매우 독하고 부식성이 있는 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI) 대신 설푸릴 클로라이드 및 암모니아를 사용한다. 또한 설푸릴 클로라이드는 CSI 보다 더 용이하게 구입할 수 있으며 비용도 더 저렴하다. 더우기, 본 발명의 방법은 약 1% 내지 60% 수율의 선행기술의 방법과 비교해 볼때 약 85% 내지 97%로 비교적 고수율이다. 수율이 높은 것은 특히 각 반응단계에서 선택된 용매에 기인한다. 저렴하면서 용이하게 구입할 수 있는 설푸릴 클로라이드를 사용하고 수율이 높다는 것은 선행기술의 방법과 비교해 볼때 훨씬 더 경제적이며 및/또는 안전한 방법이라고 할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 CH2또는 산소이고,
R1은 수소 또는 C1-C4알킬이며,
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로는 수소 또는 알킬이고, X가 산소인 경우에는 R2와 R3및/또는 R4와 R5가 함께 일반식(Ⅳ)의 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수도 있으며,
R6및 R7은 동일하거나 상이하고 수소 또는 알킬이거나, 함께 연결되어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 알킬을 나타내며, 단, R6와 R7이 동시에 둘다 수소일 수는 없다.
R1은 특히는 수소 또는 메틸, 에틸 및 이소프로필과 같은 C1-C4알킬이다. R2, R3, R4, R5, R6및 R7에 대한 알킬 그룹은 탄소원자를 1 내지 3개 가지며 메틸, 에틸, 이소프로필 및 n-프로필이 포함된다. 본 명세서에서 알킬로는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹이 포함된다.
본 발명의 방법은 특히 X가 산소이고, R2와 R3및 R4와 R5가 함께 일반식(Ⅳ)의 메틸렌디옥시 그룹을 형성하며, R6및 R7은 둘다 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 유용하다.
본 발명의 방법은 일반식 RCH2OH의 알콜을 (여기에서 R은 일반식(Ⅱ)의 잔기이다) 약 -78℃ 내지 40℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃의 온도에서 톨루엔, t-부틸 메틸에테르(TBME), 또는 테트라하이드로푸란(THF), 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매중, 피리딘, 피리딘 유도체 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 피리딘과 같은 삼급 또는 헤테로사이클릭 아민 염기의 존재하에 구조식 SO2Cl2의 설푸릴 클로라이드와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 클로로설페이트, 즉 RCH2OSO2Cl (여기에서 R은 일반식(Ⅱ)의 잔기이다)을 생성시키는 것으로 이루어진다.
그후 일반식(Ⅲ)의 클로로설페이트, 즉 RCH2OSO2Cl을 약 -50℃ 내지 50℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 15℃ 내지 20℃의 온도에서, THF, TBME, 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 THF와 같은 용매중에서 일반식 R1NH2의 아민과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킨다.
일반식 R1NH2의 아민과의 반응은 약 대기압 내지 50psi, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 30psi의 압력하에서 어떤 적합한 아민 공급원, 바람직하게는 수성 또는 무수 암모니아 같은 암모니아 기체 발생 공급원으로부터의 암모니아 기체(R1=H)를 사용하여 수행할 수 있거나, 아민은 반응 용액내로 기포상태로 도입시킬 수 있다. 반응은 또한 THF 중의 암모니아 전포화(pre-saturated) 용액을 사용하여 수행할 수도 있다.
더욱 순수한 화합물을 수득하기 위하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 기술에 의해, 예를들어 에탄올/물 또는 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시킬 수 있다.
일반식 RCH2OH의 출발물질은 알드리히 화학회사(Aldrich Chemical Corporation)에서 구입할 수 있거나 당 업계에 공지된 기술로 합성할 수 있다. 예를들어, R2, R3, R4및 R5가 일반식(Ⅳ)의 메틸렌디옥시 그룹인 일반식 RCH2OH의 출발물질은 알.에프.브래디(R. F. Brady)의 방법["Carbohydrate Research", Vol. 15, p. 35 to 40 (1970)]에 의해 수득할 수 있거나, R6COR7케톤 또는 알데히드의 트리메틸실릴 에놀 에테르를 약 25℃의 온도에서 알킬 할라이드, 예를들어 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중, 염산과 같은 양성자성 산 또는 염화아연과 같은 루이스산의 존재하에서 프럭토즈와 반응시켜 제조할 수 있다. 트리메틸실릴 에놀 에테르 반응이 쥐. 엘, 라슨(G. L. Larson)등에 의해 기술되었다(J. Org. Chem. Vol. 38, No. 22, p. 3935 (1973)).
본 발명에 따른 특히 바람직한 방법은 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물을 약 0℃ 내지 40℃의 온도 및 대략 대기압의 압력에서 톨루엔중, 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에 구조식 SO2Cl2의 설푸릴 클로라이드와 반응시켜 하기 구조식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키는 것으로 구성된다.
그후 구조식(Ⅵ)의 화합물을 약 15 내지 20℃의 온도 및 약 30psi의 압력하에, 테트라하이드로푸란중에서 암모니아와 반응시켜 구조식(Ⅶ)의 화합물을 생성시킨다.
상기와 동일한 방법에 따라 구조식(Ⅴ)의 D-거울상이성체 출발물질 대신 L-거울상이성체 출발물질을 사용함으로써 구조식(Ⅶ)의 D-프럭토 피라노즈 거울상 이성체 대신 L-프럭토피라노즈 유도된 거울상 이성체를 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 설명될 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 영역을 제한하지 않고 상기 상세한 설명 및 일반적인 설명과 함께 본 발명을 보다 더 이해시킬 것이며 본 발명의 방법의 실행방법을 예시한다.
[실시예]
실시예 1및 2는 본 발명에 따른 중간체의 제조방법을 에시한다. 실시예 3 내지 5 및 14는 본 발명의 2단계 공정에 의한 최종 목적 생성물의 제조방법을 예시한 것이며, 실시예 6 내지 13은 선행기술의 비교 실시예이다. 표1은 구조식(Ⅶ)의 화합물을 제조하는 본 발명의 2단계 공정(실시예 3 내지 5)의 수율과 실시예 6 내지 10의 선행기술 공정의 수율을 비교한 것이다.
표2는 (1-메틸시클로헥실) 메탄 설파메이트를 제조하는 선행기술 공정(실시에 11 내지 13)의 수율과 본 발명의 공정(실시예 14)의 수율을 비교한 것이다. 표 1 및 2로부터 알 수 있는 바와같이, 본 발명의 공정에 따른 최종 생성물의 수율을 선행기술의 공정에 따른 수율보다 훨씬 뛰어나며 최종 생성물의 순도도 월등하다.
[표 1]
[표 2]
[실시예 1]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈의 제조
아세톤(144.0ℓ, 113.0㎏, 1946 몰)을 질소하에 0℃ 내지 10℃까지 냉각시킨다. 진한 황산(7.2ℓ, 13.2㎏, 135.6 몰)을 교반하면서 온도가 20℃를 초과하지 않도록 서서히 (약 0.5시간)가한다(쟈켓온도 : -15℃). 외부 냉각을 중지하고 온도를 8 내지 15℃사이로 유지하면서 D-프럭토즈 (12.0㎏, 66.6 몰)를 2 시간에 걸쳐 서서히 (2.0㎏ 씩)가한다. 현탁액을 실온에서 추가로 2 내지 3시간 동안 교반하여 모든 프럭토즈를 용해시킨다. 용액을 5℃로 냉각시키고 50% 수산화나트륨(24.0㎏, 297.6 몰)을 용액의 온도가 20℃미만이 되도록 하는 속도로 가한다(쟈켓온도를 -15℃로 하여 부가를 1시간내에 완결한다). 생성된 슬러리를 원심분리하여 침전 염(황산나트륨)을 제거한다. 여과액을 진공 증류하여 용매를 제거하고 잔류 오일을 실온에서 저장한다. 반-고형 반응 생성물을 t-부틸 메틸 에테르(48.8㎏, 66.4ℓ)중에 용해시킨다. 용액을 증류수(2x9.0ℓ)로 세척하고 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 60℃로 서서히 가온하면서 헥산(24.0ℓ)/이소프로판올(3.5ℓ)중에 용해시킨다. 생성물을 냉각하면서 결정화시킨다. 생성된 고체를 원심분리하여 수집하고 38℃의 진공 오븐중에서 8.0 시간 동안 건조시켜 융점이 95내지 96℃인 백색 고체 10.8㎏ (GLC에 의한 순도 100.8%, 수율 62.4%)을 수득한다.
[실시예 2]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설포닐 클로라이드(클로로설페이트)의 제조
설푸릴 클로라이트(486.9g, 3.60 몰) 및 톨루엔 (4.0ℓ)의 용액을 -10℃로 냉각한다. 톨루엔(4.0ℓ)중의 피리딘(285.3g, 3.60 몰)및 실시에 1의 알콜(782.4g, 3.00 몰)의 용액을 냉각된 설푸릴 클로라이드 용액에(1.5 시간 필요). 반응즉시 백색 고체가 침전된다. 첨가가 끝나자마자 즉시 냉욕을 제거하고 혼합물을 2.0시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증류수(4.0ℓ)로 희석하고 형성된 층을 분리한다. 그후 유기층을 10% 시트르산 용액(2.6ℓ), 증류수(2.6ℓ), 포화 중탄산나트륨 용액(2.6ℓ) 및 포화 염화나트륨 용액(2.6ℓ)으로 연속 세척한다. 진공 증류(〈5㎜하에 45℃ 욕조중에서)에 의해 용매를 제거하여 거의 무색 오일로로 클로로설페이트를 수득한다(1101g, 102.2%). 생성물은 GLC에 의해 순도가 98.3 중량%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율은 100.5%이다.
[실시예 3]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트(30psi 에서 가암모니아 분해)
테트라하이드로푸란(8.0ℓ)중의 실시예 2의 클로로설페이트(1076.4g, 3.0 몰)를 12.0ℓ의 스테인레스강 오토클레이브에 가한다. 그후 오토클레이브를 무수 암모니아로 30psi 까지 가압화하고 주위 온도에서 24.0 시간동안 교반(400rpm)한다. 2.0 시간후에 온화한 발열반응이 확인된다(25 내지 38℃). 배기시킴으로써 오토클레이브를 감압시킨다. 백색의 과립형 고체를 함유하는 담황색 용액을 여과하고, 감압시킨다. 백색의 과립형 고체를 함유하는 담황색 용액을 여과하고, 여과 덩어리를 테트라하이드로푸란(400㎖)으로 세척한다. 테트라하이트로푸란을 진공(50℃, 하우스(house) 진공)중에서 제거하여 담황색 오일로서 생성물을 수득한다(1110.0g, 109.0%). 오일을 n-헥산(2.1ℓ)중에 슬러리화시키고 증기 욕상에서 0.5시간동안 가온한다. 오일이 백색 페이스트로 변하면 결정화시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여 표제 화합물을 수거하고 24.0 시간동안 공기건조시킨다(955.1g, GLC에 의해 순도가 99.7%, 수율이 93.8%로 확인되었으며, 따라서 보정수율을 93.5%이다).
샘플(900g)은 증류수(1800㎖)를 가하고 50% NaOH (3.5㎖)를 가하여 pH를 8 내지 8.5 로 조정하여 95% 에탄올(900㎖)로 재결정화시킨다. 고체를 진공여과하여 수집하고 공기 건조(72.0 시간)시켜 융점이 123 내지 124℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(828.0g, GLC에 의한 순도 100.1%, 분리된 수율 92.0%).
[실시예 4]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트의 제조(암모니아 가스를 기포상태로 도입시키는 가암모니아 분해)
상부(overhead) 교반기, 기포형성기, 온도계 및 유입관이 장치된 실시예 2의 클로로설페이트 19.90g(0.0556 몰)을 도입시킨다. 용액내에 실온에서 약 5 시간에 걸쳐 무수 암모니아를 기포상태로 도입시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 침전을 제거하고 용매를 진공중에서 제거한다. 생성된 오일이 백색 페이스트상 물질로 될때까지 스팀욕상에서 가온하면서 헥산(50㎖)중에 슬러리화시킨다. 오일을 실온으로 냉각시키면서 교반하여 결정화시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 그후 혼합물을 여과하여 헥산으로 세척하고 공기 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(17.11g, GLC에 의한 순도 96.2%, 수율 87.2%).
[실시예 5]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트의 제조(포화 가암모니아 분해)
무수 암모니아를 압력이 22psi에 도달할때까지 490㎏의 THF에 가한다. 압력을 22psi로 유지시키고, 내부온도를 15 내지 20℃로 유지시키면서, 415㎏의 THF에 용해시킨 실시예 2에서 제조된 클로로설페이트(303㎏, 845 몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 전포화된 NH3/THF 용액에 펌프하여 도입시킨다. 3시간 후에 과잉의 암모니아를 배기시키고 반응 혼합물을 여과한다. THF 용액을 진공중에서 시럽상으로 농축시키고 이소프로판올(185㎏)으로 희석한 후, 다시 농축시킨다. 수득된 잔류물을 8.0㎏의 활성탄을 함유하는 이소프로판올(150㎏) 및 석유 스피리트(370㎏)의 용액에 용해시키고 30분동안 80℃로 가온한다. 가온한 용액을 여과하여 목탄을 제거하고 냉각시킨다. 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 여과하여 표제 화합물을 수거하고 45℃의 진공하에서 건조 시킨다(239㎏, 수율 83.3%).
[실시예 6 (비교실시예)]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설페메이트의 제조
메틸렌 클로라이드(60㎖)중의 실시예 1의 알콜(15.0g, 0.0576 몰) 및 피리딘(15㎖, 0.18 몰)의 용액을 질소하에 드라이 아이스/이소프로판올 욕중에서 -40℃로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 설푸릴 클로라이드(16.0g, 0.118 몰)의 용액을 교반하면서, 온도가 -25℃를 초과하지 않도록 서서히 (약 50 분에 걸쳐)가한다. 첨가가 완결되자마자 빙욕을 치우고 반응혼합물을 추가로 2시간동안 교반한다. 이 동안에 담황색 침전물은 덩어리 상태의 갈색 고체로 된다. 진공중에서 용매를 제거하여 점착성이 있는 갈색 잔류물을 수득한다. 잔류물을 100㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 생성된 혼합물에 주위온도에서 밤새 무수 암모니아를 기포상태로 도입시킨다. 암색의 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 흑색 잔류물로서 47.7g의 표제 화합물을 수득한다. 조생성물은 GLC에 의해 순도가 15.10%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율을 36.83%이다.
[실시예 7 (비교실시예)]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트의 제조
메틸렌 클로라이드 대신에 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법에 따라 반응을 수행한다. 표제 화합물을 흑색 잔류물로서 분리한다(45.77g). 조생성물은 GLC에 의해 순도가 25.8%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율은 60.40%이다.
[실시예 8 (비교실시예)]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트의 제조
제 1 단게에서 메틸렌 클로라이드 대신에 에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법에 따라 반응을 수행한다. 표제 화합물은 흑색 잔류물로서 분리한다(42.84g). 조생성물은 GLC에 의해 순도가 14.8%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율은 32.43%이다.
[실시예 9 (비교실시예)]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트의 제조
용매 1 (메틸렌 클로라이드) 대신에 에테르를 사용하고, 용매 2 인 메틸렌 클로라이드 대신에 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6에서와 동일한 방법에 따라 반응을 수행한다(참조 표 1). 후처리 하여 흑색 잔류물(43.82g)을 수득한다. 조생성물은 GLC에 의해 순도가 18.70%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율은 41.91%이다.
[실시예 10 (비교실시예)]
2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트의 제조
클로로 설페이트/메틸렌 클로라이드 용액을 피어(pear)형 내압병에 넣어 드라이 아이스/이소프로판올 욕에서 냉각시키는 것을 제외하고는 실시예 8에서와 동일한 방법에 따라 반응을 수행한다. 혼합물에 약 30 분 동안 무수 암모니아를 기포상태로 도입시킨 후, 병을 단단히 막고 밤새 실온으로 서서히 가온되도록 한다. 병을 개봉하기 전에 다시 냉각시키고, 혼합물을 진공중에서 농축시켜 갈색 타르상 물질로서 38.51g의 표제 화합물을 수득한다. 조생성물은 GLC에 의해 순도가 겨우 0.55%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율은 1.08%이다.
[실시예 11 (비교실시예)]
(1-메틸사이클로헥실)메탄 설파메이트의 제조
메틸렌 클로라이드(100㎖)중의 (1-메틸사이클로헥실)메탄올(7.4g, 0.057 몰)및 피리딘(15㎖, 0.179 몰)의 용액을 질소하에 얼음/메탄올 욕에서 -10℃로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드(20㎖)중의 설푸릴 클로라이드(16.0g, 0.118 몰)의 용액을 교반하면서, 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 서서히 (약 1.0 시간에 걸쳐)가한다. 빙욕을 치우고, 생성된 담황색 용액을 2.0시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온 되도록 한다. 진공중에서 용매를 제거하고 생성된 황색 슬러쉬(slush)를 아세토니트릴(140㎖)에 슬러리화시킨다. 혼합물에 4.0시간에 걸쳐 무수 암모니아를 기포상태로 도입시킨다. 혼합물을 여과하여 새로운 아세토니트릴로 세척하고 진공중에서 농축시켜 암색 오일로써 표제 화합물(7.12g)을 수득한다. 조생성물은 GLC에 의해 순도가 겨우 2.24%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율을 1.34%이다.
[실시예 12 (비교실시예)]
(1-메틸사이클로헥실)메탄 설파메이트의 제조
용매 1로서 메틸렌 클로라이드 대신에 디에틸에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서와 동일한 방법에 따라 반응을 수행한다(참조 표 2). GLC 분석에 따르면 분리된 생성물은 없었다.
[실시예 13 (비교실시예)]
(1-메틸사이클로헥실)메탄 설파메이트의 제조
용매 2로서 아세토니트릴 대신에 메틸렌 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서와 동일한 방법에 따라 반응을 수행한다(참조 표 2). 암색오일로서 생성물(9.85g)을 분리한다. 조생성물은 GLC에 의해 순도가 29.1%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율을 23.97%이다.
[실시예 14]
(1-메틸사이클로헥실)메탄 설파메이트의 제조
톨루엔(150㎖)중의 설푸릴 클로라이드(18.67g, 0.138 몰)를 아르곤하에, 드라이 아이스/아세톤 욕중에서 -50℃로 냉각시킨다. 톨루엔(150㎖)중의 1-메틸-1-사이클로헥산 메탄올(14.7g, 0.115 몰) 및 피리딘(10.94g, 0.138 몰)의 용액을 교반하면서, 온도가 -45℃를 초과하지 않도록 서서히 (약 40 내지 50분에 걸쳐)가한다. 첨가가 끝나자 마자 즉시 빙욕을 제거한다. 추가로 30분 동안 교반한 후에, 물(300㎖)을 가하여 층을 분리시킨다. 유기층을 10% 시트르산(2 ×60㎖), 물(2×100㎖), 포화 중탄산나트륨(1×100㎖) 및 포화 염화나트륨(1×200㎖)으로 세척한 다음, 고체 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 진공중에서 농축시켜 갈색을 띈 황색 오일상의 클로로설페이트(23.5g, 수율 90.6%)를 수득한다. 수득한 오일을 테트라하이드로푸란(300㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 1.0ℓ오토클레이브(유리 라이너가 부착된)에 가한다. 오토클레이브를 무수 암모니아로 28psi까지 가압화하고 주위 온도에서 16시간동안 교반한다(290rpm). 1.0시간후에 온화한 발열반응이 확인된다(22 내지 35℃). 오토클레이브를 공기에 대해 배기시킴으로써 압력을 제거한다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공중에서 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물 20.41g을 수득한다. 생성물은 GLC에 의해 순도가 95.0%인 것으로 확인되었으며, 따라서 보정수율은 81.33%이다.
표 1 및 표 2에서의 본 발명 실시예(실시예 3 내지 5 및 14)와 선행기술에 따른 비교실시예(실시예 6 내지 13)를 비교하여 보면, 본 발명의 방법에서 특히 선택된 용매의 사용이 선행기술의 방법에 비해 놀랍게도 탁월한 결과를 제공한다는 잇점이 있음이 입증된다. 표 1에서 본 발명의 바람직한 용매, 예를들면 톨루엔 및 THF를 사용하는 본 발명의 실시예 4와 비교실시예 6 내지 9를 직접 비교하여 보면 최종 생성물 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트에 대하여 적어도 40%의 수율의 증가와 현저한 순도 증가가 있음을 알 수 있다. 유사한 방법에 따른 작용효과의 개선은 (1-메틸사이클로헥실)메탄설파메이트의 제조에 관한 표 2에 의해서도 설명된다.
본 발명의 범위는 본 명세서에 기술된 설명, 실시예 및 제안된 용도에 의해 제한을 받지 않으며, 본 발명의 요지를 벗어나지 않는 수정이 이루어질 수도 있다. 예를들어, 본 명세서에 예시된 것 이외의 다른 설파메이트도 본 발명의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 방법 및 공정의 이용은 화학 및 제약방법 기술분야에서 숙련된 전문가에게 현재 알려져 있거나 장차 알려질 합성방법 및 기술에 의해 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법의 어떠한 수정 및 변형 방법도, 그들이 본 명세서에 첨부된 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범위를 벗어나지 않는한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (28)

  1. 제 1 단계에서, 일반식 RCH2OH(여기에서 R은 이하에서 정의하는 일반식(Ⅱ)의 잔기이다)의 알콜을 톨루엔, t-부틸메틸에테르 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 3급 아민 또는 헤테로사이클릭 아민 염기의 존재하에 설푸릴 클로라이드와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고;
    제 2 단계에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 톨루엔, t-부틸 메틸에티르, 테트라하이드푸란 및 저급 알칸올로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 일반식 R1NH2(여기에서 R1은 이하에서 정의하는 바와 같다)의 아민과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 설파메이트를 생성시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 설파메이트를 합성하는 2단계 방법.
    상기 식에서,
    R은 하기 일반식(Ⅱ)의 잔기를 나타내며,
    X는 CH2또는 산소이고,
    R1은 수소 또는 C1-C4알킬이며,
    R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로는 수소 또는 알킬이고, X가 산소인 경우에는 R2와 R3또는 R4와 R5가 함께 일반식(Ⅳ)의 메틸렌옥시 그룹을 형성할 수도 있으며,
    R6및 R7은 동일하거나 상이하고 수소 또는 알킬이거나, 함께 연결되어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 알킬을 나타내며, 단, R6와 R7이 동시에 둘다 수소일 수는 없다.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서 일반식 RCH2OH의 화합물과 설푸릴 클로라이드와의 반응을 톨루엔중에서 수행하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식 R1NH2의 아민과의 반응을 테트라하이드로푸란중에서 수행하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서의 일반식 RCH2OH의 화합물과 설푸릴 클로라이드의 반응은 톨루엔중에서 수행하고, 제 2 단계에서의 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식 R1NH2의 아민의 반응은 테트라하이드로푸란중에서 수행하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서 3급 아민 또는 헤테로사이클릭 아민 염기가 피리딘, 피리딘 유도체 및 트리에틸아민으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 아민 염기가 피리딘의 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 3급 아민 또는 헤테로사이클릭 아민 염기가 피리딘, 피리딘 유도체 및 트리에틸아민으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 아민염기가 피리딘인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서 일반식 RCH2OH의 화합물과 설푸릴 클로라이드의 반응을 약 -78℃ 내지 40℃의 온도에서 수행하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 반응을 -10℃ 내지 5℃의 온도에서 수행하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식 R1NH2의 아민의 반응을 약 -50℃ 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 온도가 약 15℃ 내지 20℃인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 추가로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 재결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 재결정화 단계를 알콜과 물, 또는 에틸 아세테이트/헥산으로 구성된 재결정화 매질을 사용하여 수행하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 설파메이트가 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설파메이트인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 설파메이트가 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-L-프럭토피라노즈 설파메이트인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 설파메이트가 (1-메틸사이클로헥실)메탄 설파메이트인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식 R1NH2의 아민의 반응을 약 1 기압 내지 50psi의 압력하에서 수행하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 압력이 약 30psi인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 압력이 약 22psi인 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식 R1NH2의 아민의 반응을 아민의 전포화 용액중에서 수행하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 일반식 R1NH2의 아민이 암모니아인 방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식 R1NH2의 아민의 반응을, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 함유하는 용액내로 아민을 기포상태로 도입시켜 수행하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 일반식 R1NH2의 아민이 암모니아인 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 설포닐 클로라이드인 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-β-L-프럭토피라노즈 설포닐 클로라이드인 방법.
  27. 제 21 항에 있어서, 일반식 R1NH2의 아민인 NH4OH인 방법.
  28. 제 1 단계에서, 구조식(Ⅴ)의 화합물을 약 -10℃ 내지 5℃의 온도에서 피리딘의 존재하에 톨루엔 용매중에서 설푸릴 클로라이드와 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 화합물을 생성시킨 후, 제 2 단계에서 구조식(Ⅵ)의 화합물을 약 15 내지 18℃의 온도 및 약 14 내지 30psi의 압력하에, 테트라하이드로푸란중에서 가스상 암모니아와 반응시켜 구조식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이어서 구조식(Ⅶ)의 화합물을 에탄올과 물 용매로부터 재결정화시킴을 특징으로 하여, 구조식(Ⅶ)의 설파메이트를 합성하는 2 단계 방법.
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