JP3174410B2 - ２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースおよび（１−メチルシクロヘキシル）メタノールのクロロサルフエートおよびスルフアメート誘導体の製法 - Google Patents
２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースおよび（１−メチルシクロヘキシル）メタノールのクロロサルフエートおよびスルフアメート誘導体の製法Info
- Publication number
- JP3174410B2 JP3174410B2 JP27351092A JP27351092A JP3174410B2 JP 3174410 B2 JP3174410 B2 JP 3174410B2 JP 27351092 A JP27351092 A JP 27351092A JP 27351092 A JP27351092 A JP 27351092A JP 3174410 B2 JP3174410 B2 JP 3174410B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- toluene
- sulfamate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】本出願は１９９１年９月１９日に出願され
た米国特許出願番号７６２,７２０の一部継続出願であ
り、この出願の全ての開示はここでは参考用に記してお
く。
た米国特許出願番号７６２,７２０の一部継続出願であ
り、この出願の全ての開示はここでは参考用に記してお
く。
【０００２】
【発明の分野】本発明は２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１
−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルクトピラノースお
よび(１−メチルシクロヘキシル)メタノールのクロロサ
ルフェートおよびスルファメートエステル類の製造方法
に関するものである。該方法は特に二段階工程を含んで
おり、それは第一段階に第三級または複素環式アミン塩
基の存在下におけるトルエン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフランからなる群から選択された
溶媒中でのアルコールと塩化スルフリルとの反応を含ん
でおり、そして第二段階にトルエン、ｔ−ブチルメチル
塩化、テトラヒドロフランおよび低級アルカノールから
選択された溶媒中での生じた中間生成物とアミンとの反
応を含んでいる。
−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルクトピラノースお
よび(１−メチルシクロヘキシル)メタノールのクロロサ
ルフェートおよびスルファメートエステル類の製造方法
に関するものである。該方法は特に二段階工程を含んで
おり、それは第一段階に第三級または複素環式アミン塩
基の存在下におけるトルエン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフランからなる群から選択された
溶媒中でのアルコールと塩化スルフリルとの反応を含ん
でおり、そして第二段階にトルエン、ｔ−ブチルメチル
塩化、テトラヒドロフランおよび低級アルカノールから
選択された溶媒中での生じた中間生成物とアミンとの反
応を含んでいる。
【０００３】
【発明の背景】式Ｉ：
【０００４】
【化７】
【０００５】［式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、そし
てＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5はここで定義されて
いる如くである］のスルファメート類は、抗痙攣活性を
示すことが見いだされているため例えば癲癇の如き症状
の治療において有用な既知の化合物である。これらの化
合物は米国特許４,５８２,９１６および４,５１３,００
６中に開示されており、これらは該化合物類の製造方法
も開示している。
てＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5はここで定義されて
いる如くである］のスルファメート類は、抗痙攣活性を
示すことが見いだされているため例えば癲癇の如き症状
の治療において有用な既知の化合物である。これらの化
合物は米国特許４,５８２,９１６および４,５１３,００
６中に開示されており、これらは該化合物類の製造方法
も開示している。
【０００６】これらの先行技術の特許に開示されている
反応方式は、例えばカリウムｔ−ブトキシドまたは水素
化ナトリウム（ＮａＨ）の如き塩基の存在下での約−２
０℃〜２５℃の温度におけるそして例えばトルエン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）の如き溶媒中での式ＲＣＨ2ＯＨのアルコ
ールと式ＣｌＳＯ2ＮＨ2またはＣｌＳＯ2ＮＨＲ1のクロ
ロスルファメートとの反応を包括しており、ここでＲは
式II：
反応方式は、例えばカリウムｔ−ブトキシドまたは水素
化ナトリウム（ＮａＨ）の如き塩基の存在下での約−２
０℃〜２５℃の温度におけるそして例えばトルエン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）の如き溶媒中での式ＲＣＨ2ＯＨのアルコ
ールと式ＣｌＳＯ2ＮＨ2またはＣｌＳＯ2ＮＨＲ1のクロ
ロスルファメートとの反応を包括しており、ここでＲは
式II：
【０００７】
【化８】
【０００８】の部分である。
【０００９】この方法は二つの主な欠点を有している。
一つの欠点は、調節不能な発熱が伴われるため爆発の可
能性のあるＮａＨおよびＤＭＦの組み合わせが必要なこ
とである。Ｊ.バックレー(Buckley)他、ケミカル・アン
ド・エンジニアリング・ニュース(Chemical & Engineer
ing News)、１９８２年７月１２日、５頁およびＧ.デワ
イル(DeWail)、ケミカル・アンド・エンジニアリング・
ニュース(Chemical &Engineering News)、１９８２年９
月１３日を参照のこと。別の欠点は、該方法は高度に有
毒で且つ腐食性であるクロロスルホニルイソシアネート
（ＣＳＩ）を使用するため商業的に利用できない塩化ス
ルファミル（ＣｌＳＯ2ＮＨ2）を生成することである。
ＣＳＩはそれの毒性および腐食性のために取り扱いが困
難であるだけでなく、一社の商業的供給業者だけからし
か入手できない。
一つの欠点は、調節不能な発熱が伴われるため爆発の可
能性のあるＮａＨおよびＤＭＦの組み合わせが必要なこ
とである。Ｊ.バックレー(Buckley)他、ケミカル・アン
ド・エンジニアリング・ニュース(Chemical & Engineer
ing News)、１９８２年７月１２日、５頁およびＧ.デワ
イル(DeWail)、ケミカル・アンド・エンジニアリング・
ニュース(Chemical &Engineering News)、１９８２年９
月１３日を参照のこと。別の欠点は、該方法は高度に有
毒で且つ腐食性であるクロロスルホニルイソシアネート
（ＣＳＩ）を使用するため商業的に利用できない塩化ス
ルファミル（ＣｌＳＯ2ＮＨ2）を生成することである。
ＣＳＩはそれの毒性および腐食性のために取り扱いが困
難であるだけでなく、一社の商業的供給業者だけからし
か入手できない。
【００１０】式Ｉの化合物を製造するための上記の米国
特許番号４,５１３,００６中に開示されている他の既知
の方法は、式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェート
を製造するための例えばトリエチルアミンまたはピリジ
ンの如き塩基の存在下での約−４０℃〜２５℃の温度に
おけるジエチルエーテルまたは塩化メチレン溶媒中での
式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールと式ＳＯ2Ｃｌ2の塩化スル
フリルとの反応を包括している。式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌ
のクロロサルフェートを次に約−４０℃〜２５℃の温度
において塩化メチレンまたはアセトニトリル溶媒中で式
Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて式Ｉの化合物を製造する
ことができる。（ジエチルエーテル、塩化メチレンおよ
びアセトニトリル溶媒を使用する）この方法は、本発明
の方法と比べると相対的に低い収率で希望する式Ｉの最
終生成物を生じる。
特許番号４,５１３,００６中に開示されている他の既知
の方法は、式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェート
を製造するための例えばトリエチルアミンまたはピリジ
ンの如き塩基の存在下での約−４０℃〜２５℃の温度に
おけるジエチルエーテルまたは塩化メチレン溶媒中での
式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールと式ＳＯ2Ｃｌ2の塩化スル
フリルとの反応を包括している。式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌ
のクロロサルフェートを次に約−４０℃〜２５℃の温度
において塩化メチレンまたはアセトニトリル溶媒中で式
Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて式Ｉの化合物を製造する
ことができる。（ジエチルエーテル、塩化メチレンおよ
びアセトニトリル溶媒を使用する）この方法は、本発明
の方法と比べると相対的に低い収率で希望する式Ｉの最
終生成物を生じる。
【００１１】二つの特許中に開示されている最終工程
は、式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ3のアジドサルフェートを製造
するための例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルの
如き溶媒中での前記の如くして製造された式ＲＣＨ2Ｏ
ＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェートと例えばナトリウムア
ジドの如き金属アジドとの反応を含んでいる。アジドサ
ルフェートを次に接触還元により還元してＲ1が水素で
ある式Ｉの化合物にする。この方法に伴う欠点は、アジ
ド化合物の取り扱い時に爆発が起きるかもしれないこと
である。該方法はアジドからＮＨ2部分への還元を包括
している他の化学的転化も含んでいることである。
は、式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ3のアジドサルフェートを製造
するための例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルの
如き溶媒中での前記の如くして製造された式ＲＣＨ2Ｏ
ＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェートと例えばナトリウムア
ジドの如き金属アジドとの反応を含んでいる。アジドサ
ルフェートを次に接触還元により還元してＲ1が水素で
ある式Ｉの化合物にする。この方法に伴う欠点は、アジ
ド化合物の取り扱い時に爆発が起きるかもしれないこと
である。該方法はアジドからＮＨ2部分への還元を包括
している他の化学的転化も含んでいることである。
【００１２】本発明の目的は、容易に入手可能な物質を
使用し安全な条件下でそして比較的高い収率で実施する
ことのできる式Ｉの化合物の新規で且つ改良された製造
方法を提供することである。本発明の利点の一部は以下
に記載されており、そして一部はこの記載からそして下
記の実施例の章中に記されている先行技術の方法との比
較により明白となるであろう。
使用し安全な条件下でそして比較的高い収率で実施する
ことのできる式Ｉの化合物の新規で且つ改良された製造
方法を提供することである。本発明の利点の一部は以下
に記載されており、そして一部はこの記載からそして下
記の実施例の章中に記されている先行技術の方法との比
較により明白となるであろう。
【００１３】
【発明の要旨】本発明に従うと、式ＲＣＨ2ＯＨ［式
中、Ｒは式II：
中、Ｒは式II：
【００１４】
【化９】
【００１５】の部分である］のアルコールをトルエン、
ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）またはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）からなる群から選択された溶媒、
好適にはトルエン、中で塩化スルフリルと反応させて式
ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌ（式III）の化合物を製造し、そし
てその後に第二段階で式IIIの化合物をＴＨＦ、ＴＢＭ
Ｅ、トルエン、および低級アルカノール（例えばメタノ
ールもしくはエタノール）からなる群から選択された溶
媒、好適にはテトラヒドロフラン、中で式Ｒ1ＮＨ2のア
ミンと反応させて式Ｉ：
ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）またはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）からなる群から選択された溶媒、
好適にはトルエン、中で塩化スルフリルと反応させて式
ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌ（式III）の化合物を製造し、そし
てその後に第二段階で式IIIの化合物をＴＨＦ、ＴＢＭ
Ｅ、トルエン、および低級アルカノール（例えばメタノ
ールもしくはエタノール）からなる群から選択された溶
媒、好適にはテトラヒドロフラン、中で式Ｒ1ＮＨ2のア
ミンと反応させて式Ｉ：
【００１６】
【化１０】
【００１７】の化合物を製造することにより、式Ｉ：
【００１８】
【化１１】
【００１９】［式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、そし
てＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は以下で定義されてい
る如くである］の化合物が合成される。
てＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は以下で定義されてい
る如くである］の化合物が合成される。
【００２０】前記の一般的な記載および下記の詳細な記
載の両者は単に例示用および説明用でありそして特許請
求されている本発明を限定しようとするものでないこと
を理解すべきである。
載の両者は単に例示用および説明用でありそして特許請
求されている本発明を限定しようとするものでないこと
を理解すべきである。
【００２１】
【発明の詳細な記載】次に本発明の特に好適な態様に関
して詳細に述べる。好適態様の例は下記の実施例の章に
示されている。
して詳細に述べる。好適態様の例は下記の実施例の章に
示されている。
【００２２】本発明の新規な方法は爆発の可能性のある
ＮａＨ／ＤＭＦの組み合わせを使用する先行技術方法よ
り元来はるかに安全性が大きい。それはまた高度に毒性
で且つ腐食性であるクロロスルホニルイソシアネート
（ＣＳＩ）の代わりに塩化スルフリルおよびアンモニア
を使用している。さらに塩化スルフリルはＣＳＩより商
業的に入手し易く且つはるかに安価である。さらに、約
１％−６０％の範囲内の収率を有する先行技術方法と比
べて、該方法は約８５−９７％という相対的に高い収率
も生じる。高収率のための明らかな理由は、反応順序の
各段階に関して選ばれる特別に選択された溶媒である。
安価で且つ容易に入手可能な塩化スルフリルの使用と比
較的高い収率との組み合わせが、先行技術方法と比べた
時のはるかに経済的でおよび／または安全な方法をもた
らす。
ＮａＨ／ＤＭＦの組み合わせを使用する先行技術方法よ
り元来はるかに安全性が大きい。それはまた高度に毒性
で且つ腐食性であるクロロスルホニルイソシアネート
（ＣＳＩ）の代わりに塩化スルフリルおよびアンモニア
を使用している。さらに塩化スルフリルはＣＳＩより商
業的に入手し易く且つはるかに安価である。さらに、約
１％−６０％の範囲内の収率を有する先行技術方法と比
べて、該方法は約８５−９７％という相対的に高い収率
も生じる。高収率のための明らかな理由は、反応順序の
各段階に関して選ばれる特別に選択された溶媒である。
安価で且つ容易に入手可能な塩化スルフリルの使用と比
較的高い収率との組み合わせが、先行技術方法と比べた
時のはるかに経済的でおよび／または安全な方法をもた
らす。
【００２３】より特に、本発明は式Ｉ：
【００２４】
【化１２】
【００２５】［式中、ＸはＣＨ2またはＯであり、Ｒ1は
水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5は独立して水素またはアルキルであり、そ
してＸがＯである時にはＲ2およびＲ3、並びに／または
Ｒ4およびＲ5が一緒になって下記の式IV：
水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5は独立して水素またはアルキルであり、そ
してＸがＯである時にはＲ2およびＲ3、並びに／または
Ｒ4およびＲ5が一緒になって下記の式IV：
【００２６】
【化１３】
【００２７】のメチレンジオキシ基であることができ、
ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは異なっており、そし
て水素、アルキルであるかまたは両方のアルキルが結合
されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成
し、但し条件としてＲ6およびＲ7が同時に両方ともＨで
あることはできない］の化合物を合成するための方法に
関するものである。
ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは異なっており、そし
て水素、アルキルであるかまたは両方のアルキルが結合
されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成
し、但し条件としてＲ6およびＲ7が同時に両方ともＨで
あることはできない］の化合物を合成するための方法に
関するものである。
【００２８】Ｒ1は特に水素または炭素数が約１−４の
アルキル、例えばメチル、エチルおよびイソプロピル、
である。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7用のアルキ
ル基は炭素数が１−３のものであり、そしてそれらには
メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルが包
含される。この明細書中ではアルキルには直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキル基が包含される。
アルキル、例えばメチル、エチルおよびイソプロピル、
である。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7用のアルキ
ル基は炭素数が１−３のものであり、そしてそれらには
メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルが包
含される。この明細書中ではアルキルには直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキル基が包含される。
【００２９】この方法は、Ｘが酸素であり、そしてＲ2
およびＲ3、およびＲ4およびＲ5の両方が一緒になって
式IVのメチレンジオキシ基であり、ここでＲ6およびＲ7
の両者がアルキルであるような式Ｉの化合物を製造する
ために特に有用である。
およびＲ3、およびＲ4およびＲ5の両方が一緒になって
式IVのメチレンジオキシ基であり、ここでＲ6およびＲ7
の両者がアルキルであるような式Ｉの化合物を製造する
ために特に有用である。
【００３０】該方法は、式ＲＣＨ2ＯＨを第三級または
複素環式アミン、例えばピリジン、ピリジン誘導体類ま
たはトリエチルアミン、好適にはピリジン、の存在下で
約−７８℃〜４０℃の温度において、より好適には約０
℃〜４０℃の温度において、溶媒、例えばトルエン、ｔ
−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、またはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、好適にはトルエン、中で式ＳＯ
2Ｃｌ2の塩化スルフリルと反応させて、式IIIのクロロ
サルフェートすなわちＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌ（ここでＲは
式II：
複素環式アミン、例えばピリジン、ピリジン誘導体類ま
たはトリエチルアミン、好適にはピリジン、の存在下で
約−７８℃〜４０℃の温度において、より好適には約０
℃〜４０℃の温度において、溶媒、例えばトルエン、ｔ
−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、またはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、好適にはトルエン、中で式ＳＯ
2Ｃｌ2の塩化スルフリルと反応させて、式IIIのクロロ
サルフェートすなわちＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌ（ここでＲは
式II：
【００３１】
【化１４】
【００３２】の部分である）を製造する工程を含んでい
る。
る。
【００３３】式IIIのＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌを次に約−５
０℃〜５０℃の、より好適には約１５℃〜２０℃の、温
度において溶媒、例えばＴＨＦ、ＴＢＭＥ、トルエン、
メタノールまたはエタノール、好適にはＴＨＦ、中で式
Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を製造す
る。
０℃〜５０℃の、より好適には約１５℃〜２０℃の、温
度において溶媒、例えばＴＨＦ、ＴＢＭＥ、トルエン、
メタノールまたはエタノール、好適にはＴＨＦ、中で式
Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を製造す
る。
【００３４】式Ｒ1ＮＨ2のアミンとの反応は、適当なア
ミン源、好適には例えば水性または無水アンモニアの如
きアンモニア気体発生源からのアンモニア気体（Ｒ1＝
Ｈ）、を用いてほぼ大気圧から５０ｐｓｉの圧力下で、
より好適には２０−３０ｐｓｉにおいて、実施できる
か、或いはアミンを反応溶液中に泡立たせることができ
る。反応はあらかじめ飽和させたアンモニアのＴＨＦ中
溶液を用いて行うこともできる。
ミン源、好適には例えば水性または無水アンモニアの如
きアンモニア気体発生源からのアンモニア気体（Ｒ1＝
Ｈ）、を用いてほぼ大気圧から５０ｐｓｉの圧力下で、
より好適には２０−３０ｐｓｉにおいて、実施できる
か、或いはアミンを反応溶液中に泡立たせることができ
る。反応はあらかじめ飽和させたアンモニアのＴＨＦ中
溶液を用いて行うこともできる。
【００３５】より純粋な生成物を得るためには、式Ｉの
化合物を例えばエタノール／水または酢酸エチル／ヘキ
サンから一般的技術により再結晶化させることができ
る。
化合物を例えばエタノール／水または酢酸エチル／ヘキ
サンから一般的技術により再結晶化させることができ
る。
【００３６】式ＲＣＨ2ＯＨの出発物質はアルドリッヒ
・ケミカル・コーポレーションから商業的に得られるか
または当技術で良く知られている技術により合成するこ
とができる。例えば、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が式IVの
メチレンジオキシ基であるような式ＲＣＨ2ＯＨの出発
物質はＲ.Ｆ.ブラディ(Brady)の「炭水化物研究(Carboh
ydrate Research)」、１５巻、３５−４０頁（１９７
０）の方法によりまたは約２５℃の温度における溶媒、
例えばアルキルハライド、例えば塩化メチレン、中での
プロトン酸、例えば塩酸もしくはルイス酸、例えば塩化
亜鉛、の存在下でのＲ6ＣＯＲ7ケトンもしくはアルデヒ
ドのトリメチルシリルエノールエーテルとフルクトース
との反応により得られる。トリメチルシリルエノールエ
ーテル反応はＧ.Ｌ.ラルソン(Larson)他、ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. C
hem.)、３８巻、Ｎｏ.２２、３９３５（１９７３）によ
り記載されている。
・ケミカル・コーポレーションから商業的に得られるか
または当技術で良く知られている技術により合成するこ
とができる。例えば、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が式IVの
メチレンジオキシ基であるような式ＲＣＨ2ＯＨの出発
物質はＲ.Ｆ.ブラディ(Brady)の「炭水化物研究(Carboh
ydrate Research)」、１５巻、３５−４０頁（１９７
０）の方法によりまたは約２５℃の温度における溶媒、
例えばアルキルハライド、例えば塩化メチレン、中での
プロトン酸、例えば塩酸もしくはルイス酸、例えば塩化
亜鉛、の存在下でのＲ6ＣＯＲ7ケトンもしくはアルデヒ
ドのトリメチルシリルエノールエーテルとフルクトース
との反応により得られる。トリメチルシリルエノールエ
ーテル反応はＧ.Ｌ.ラルソン(Larson)他、ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org. C
hem.)、３８巻、Ｎｏ.２２、３９３５（１９７３）によ
り記載されている。
【００３７】本発明に従う特に好適な方法は、式Ｖ：
【００３８】
【化１５】
【００３９】の化合物を例えばピリジンの如きアミン塩
基の存在下でそしてトルエン中で約０℃〜４０℃の温度
においてそしてほぼ大気圧の圧力下で式ＳＯ2Ｃｌ2の塩
化スルフリルと反応させて式VI：
基の存在下でそしてトルエン中で約０℃〜４０℃の温度
においてそしてほぼ大気圧の圧力下で式ＳＯ2Ｃｌ2の塩
化スルフリルと反応させて式VI：
【００４０】
【化１６】
【００４１】の化合物を製造することを含んでいる。
【００４２】式VIの化合物をその後に約３０ｐｓｉの圧
力下でＴＨＦ中に約１５−２０℃の温度において反応さ
せて、式VII：
力下でＴＨＦ中に約１５−２０℃の温度において反応さ
せて、式VII：
【００４３】
【化１７】
【００４４】の化合物を製造する。
【００４５】同じ方法を使用して、式ＶのＤ−エナンチ
オマー出発物質の代わりにＬ−エナンチオマー出発物質
を使用することにより、式VIIのＤ−フルコトピラノー
スエナンチオマーの代わりにＬ−フルコトピラノース誘
導エナンチオマーを製造することができる。
オマー出発物質の代わりにＬ−エナンチオマー出発物質
を使用することにより、式VIIのＤ−フルコトピラノー
スエナンチオマーの代わりにＬ−フルコトピラノース誘
導エナンチオマーを製造することができる。
【００４６】本発明を次に実施例により説明する。実施
例は本発明の範囲を限定しようとするものではないが、
上記の詳細なおよび一般的記載の共に読むとよく、本発
明をさらに理解させるものであり、そして本発明の方法
の実施方式を略記しているものである。
例は本発明の範囲を限定しようとするものではないが、
上記の詳細なおよび一般的記載の共に読むとよく、本発
明をさらに理解させるものであり、そして本発明の方法
の実施方式を略記しているものである。
【００４７】
【実施例】実施例１および２は本発明に従う中間生成物
の製造を示している。実施例３−５および１４は本発明
の二段階方法による最終的な希望する生成物の製造例で
ある。実施例６−１３は先行技術の比較例である。表１
は、式VIIの化合物の製造に関する実施例６−１０の先
行技術方法の収率を本発明の二段階方法の収率と比較す
るものである。
の製造を示している。実施例３−５および１４は本発明
の二段階方法による最終的な希望する生成物の製造例で
ある。実施例６−１３は先行技術の比較例である。表１
は、式VIIの化合物の製造に関する実施例６−１０の先
行技術方法の収率を本発明の二段階方法の収率と比較す
るものである。
【００４８】表２は、スルファミン酸(１−メチルシク
ロヘキシル)メタンの製造に関する本発明の方法（実施
例１４）の収率を先行技術方法（実施例１１−１３）の
収率と比較するものである。表１および２から明らかな
ように、本発明の方法は先行技術の収率より非常に高い
最終生成物の収率および最終生成物の優れた純度を与え
る。
ロヘキシル)メタンの製造に関する本発明の方法（実施
例１４）の収率を先行技術方法（実施例１１−１３）の
収率と比較するものである。表１および２から明らかな
ように、本発明の方法は先行技術の収率より非常に高い
最終生成物の収率および最終生成物の優れた純度を与え
る。
【００４９】
【表１】表１
【００５０】
【化１８】
【００５１】 方法 溶媒１ 溶媒２ ＮＨ3 物理的記載 純度(％) 収率# (VII) (VII) (VII) 実施例3 トルエン THF 30psi 白色固体 99.70 93.50 実施例4 トルエン THF 泡立ち 白色固体 96.20 87.20 実施例5 トルエン THF 飽和 白色固体 - 83.30* ────────────────────────────────── 実施例6 CH2Cl2 CH2Cl2 泡立ち 黒色タール 15.10 36.83 実施例7 CH2Cl2 CH3CN 泡立ち 黒色タール 25.80 60.40 実施例8 エーテル CH2Cl2 泡立ち 黒色タール 14.80 32.43 実施例9 エーテル CH3CN 泡立ち 黒色タール 18.70 41.91 実施例10 エーテル CH2Cl2 加圧 黒色タール 0.55 1.08 # 収率はＧＬＣ分析による純度を基にしている * 単離された粗製物の収率
【００５２】
【表２】表２
【００５３】
【化１９】
【００５４】 方法 溶媒１ 溶媒２ ＮＨ3 物理的記載 純度(％) 収率# 実施例11 CH2Cl2 CH3CN 泡立ち 黒色タール 2.24 1.34 実施例12 エーテル CH3CN 泡立ち 黒色タール 0.00 0.00 実施例13 CH2Cl2 CH2Cl2 泡立ち 黒色タール 29.10 23.97 ────────────────────────────────── 実施例14 トルエン THF 28 psi 黄色油 95.00 81.33 # 収率はＧＬＣ分析による純度を基にしている 実施例１− ２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエ
チリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノースの製造 窒素下で、アセトン（１４４.０リットル、１１３.０ｋ
ｇ、１９４６モル）を０°−１０℃に冷却した。撹拌し
ながら、濃硫酸（７.２リットル、１３.２ｋｇ、１３
５.６モル）を温度が２０℃（−１５℃のジャケット温
度）を越えないように徐々に（約０.５時間）加えた。
外部冷却を停止し、そして温度を８−１５℃の間の温度
を保ちながらＤ−フルクトース（１２.０ｋｇ、６６.６
モル）を徐々に（２.０ｋｇ部分ずつ）２時間にわたり
加えた。フルクトースが溶解した後に、懸濁液を室温に
おいてさらに２−３時間撹拌した。次に溶液を５℃に冷
却し、そして５０％水酸化ナトリウム（２４.０ｋｇ、
２９７.６モル）を溶液温度を２０℃以下に保つような
速度で加えた（−１５℃のジャケット温度で添加は１時
間で完了した）。生じたスラリーを遠心して沈澱した塩
（硫酸ナトリウム）を除去した。溶媒を真空蒸留により
濾液から除去し、そして残存油を室温で貯蔵した。半固
体の反応生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（４８.８
ｋｇ、６６.４リットル）中に溶解させた。溶液を蒸留
水（２×９.０リットル）で洗浄し、そして濃縮して油
を与えた。油をヘキサン（２４.０リットル）／イソプ
ロパノール（３.５リットル）中に６０℃に徐々に暖め
ながら溶解させた。冷却すると生成物が結晶化した。固
体を遠心により集め、そして真空炉の中で３８℃におい
て８.０時間乾燥して１０.８ｋｇ（６２.４％の収率、
ＧＬＣによる１００.８％純度）の白色固体、融点９５
−９６℃、を与えた。
チリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノースの製造 窒素下で、アセトン（１４４.０リットル、１１３.０ｋ
ｇ、１９４６モル）を０°−１０℃に冷却した。撹拌し
ながら、濃硫酸（７.２リットル、１３.２ｋｇ、１３
５.６モル）を温度が２０℃（−１５℃のジャケット温
度）を越えないように徐々に（約０.５時間）加えた。
外部冷却を停止し、そして温度を８−１５℃の間の温度
を保ちながらＤ−フルクトース（１２.０ｋｇ、６６.６
モル）を徐々に（２.０ｋｇ部分ずつ）２時間にわたり
加えた。フルクトースが溶解した後に、懸濁液を室温に
おいてさらに２−３時間撹拌した。次に溶液を５℃に冷
却し、そして５０％水酸化ナトリウム（２４.０ｋｇ、
２９７.６モル）を溶液温度を２０℃以下に保つような
速度で加えた（−１５℃のジャケット温度で添加は１時
間で完了した）。生じたスラリーを遠心して沈澱した塩
（硫酸ナトリウム）を除去した。溶媒を真空蒸留により
濾液から除去し、そして残存油を室温で貯蔵した。半固
体の反応生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（４８.８
ｋｇ、６６.４リットル）中に溶解させた。溶液を蒸留
水（２×９.０リットル）で洗浄し、そして濃縮して油
を与えた。油をヘキサン（２４.０リットル）／イソプ
ロパノール（３.５リットル）中に６０℃に徐々に暖め
ながら溶解させた。冷却すると生成物が結晶化した。固
体を遠心により集め、そして真空炉の中で３８℃におい
て８.０時間乾燥して１０.８ｋｇ（６２.４％の収率、
ＧＬＣによる１００.８％純度）の白色固体、融点９５
−９６℃、を与えた。
【００５５】実施例２− ２,３：４,５−ビス−Ｏ−
(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノース
スルホニルクロライド（クロロサルフェート）の製造 塩化スルフリル（４８６.９ｇ、３.６０モル）およびト
ルエン（４.０リットル）の溶液を−１０℃に冷却し
た。実施例１のアルコール（７８２.４ｇ、３.００モ
ル）およびピリジン（２８５.３ｇ、３.６０モル）のト
ルエン（４.０リットル）中溶液を冷却されている塩化
スルフリル溶液に加えた。添加速度を調節して反応温度
を−１０°〜５℃の間に保った（１.５時間を要し
た）。白色の固体が直ちに反応から沈澱した。添加が完
了した後に、冷却浴を除去し、そして混合物を２.０時
間撹拌した。反応混合物を蒸留水（４.０リットル）で
希釈し、そして生じた層を分離した。次に有機層を１０
％クエン酸溶液（２.６リットル）、蒸留水（２.６リッ
トル）、飽和炭酸水素溶液（２.６リットル）、および
飽和塩化ナトリウム溶液（２.６リットル）で連続的に
洗浄した。真空蒸留（４５℃の浴中、＜５ｍｍ）による
溶媒の除去で、クロロサルフェート（１１０１ｇ、１０
２.２％）がほとんど無色の油状で得られた。生成物は
９８.３％純度（ＧＬＣによる重量％）であることが見
いだされ、１００.５％の補正収率を与えた。
(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノース
スルホニルクロライド（クロロサルフェート）の製造 塩化スルフリル（４８６.９ｇ、３.６０モル）およびト
ルエン（４.０リットル）の溶液を−１０℃に冷却し
た。実施例１のアルコール（７８２.４ｇ、３.００モ
ル）およびピリジン（２８５.３ｇ、３.６０モル）のト
ルエン（４.０リットル）中溶液を冷却されている塩化
スルフリル溶液に加えた。添加速度を調節して反応温度
を−１０°〜５℃の間に保った（１.５時間を要し
た）。白色の固体が直ちに反応から沈澱した。添加が完
了した後に、冷却浴を除去し、そして混合物を２.０時
間撹拌した。反応混合物を蒸留水（４.０リットル）で
希釈し、そして生じた層を分離した。次に有機層を１０
％クエン酸溶液（２.６リットル）、蒸留水（２.６リッ
トル）、飽和炭酸水素溶液（２.６リットル）、および
飽和塩化ナトリウム溶液（２.６リットル）で連続的に
洗浄した。真空蒸留（４５℃の浴中、＜５ｍｍ）による
溶媒の除去で、クロロサルフェート（１１０１ｇ、１０
２.２％）がほとんど無色の油状で得られた。生成物は
９８.３％純度（ＧＬＣによる重量％）であることが見
いだされ、１００.５％の補正収率を与えた。
【００５６】実施例３− ２,３：４,５−ビス−Ｏ−
(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノース
スルファメートの製造（３０ｐｓｉにおけるアンモノリ
シス） テトラヒドロフラン（８.０リットル）中の実施例２の
クロロサルフェート（１０７６.４ｇ、３.０モル）を１
２.０リットルのステンレス鋼オートクレーブ中に加え
た。次にオートクレーブを無水アンモニアで３０ｐｓｉ
となるまで加圧しそして周囲温度において２４.０時間
にわたり撹拌した（４００ｒｐｍ）。穏やかな発熱が
２.０時間後に見られた（２５−３８℃）。空気を抜く
ことによりオートクレーブを減圧させた。白色の顆粒状
固体を含有している薄黄色の溶液を濾過し、そしてフィ
ルターケーキをテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）で洗
浄した。テトラヒドロフランを真空中で（５０℃、室内
真空）除去して、生成物を薄黄色の油（１１１０.０
ｇ、１０９.０％）状で与えた。油をｎ−ヘキサン（２.
１リットル）中でスラリー化しそして水蒸気浴の上で
０.５時間にわたり暖めた。油は白色のペーストに変化
しそして次に結晶化した。室温に冷却した後に、標記化
合物を濾過により集め、そして２４.０時間にわたり空
気乾燥した（９５５.１ｇ、９３.８％収率およびＧＬＣ
による９９.７％純度、９３.５％の補正収率を与え
た）。
(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノース
スルファメートの製造（３０ｐｓｉにおけるアンモノリ
シス） テトラヒドロフラン（８.０リットル）中の実施例２の
クロロサルフェート（１０７６.４ｇ、３.０モル）を１
２.０リットルのステンレス鋼オートクレーブ中に加え
た。次にオートクレーブを無水アンモニアで３０ｐｓｉ
となるまで加圧しそして周囲温度において２４.０時間
にわたり撹拌した（４００ｒｐｍ）。穏やかな発熱が
２.０時間後に見られた（２５−３８℃）。空気を抜く
ことによりオートクレーブを減圧させた。白色の顆粒状
固体を含有している薄黄色の溶液を濾過し、そしてフィ
ルターケーキをテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）で洗
浄した。テトラヒドロフランを真空中で（５０℃、室内
真空）除去して、生成物を薄黄色の油（１１１０.０
ｇ、１０９.０％）状で与えた。油をｎ−ヘキサン（２.
１リットル）中でスラリー化しそして水蒸気浴の上で
０.５時間にわたり暖めた。油は白色のペーストに変化
しそして次に結晶化した。室温に冷却した後に、標記化
合物を濾過により集め、そして２４.０時間にわたり空
気乾燥した（９５５.１ｇ、９３.８％収率およびＧＬＣ
による９９.７％純度、９３.５％の補正収率を与え
た）。
【００５７】試料（９００ｇ）を９５％エタノール（９
００ｍｌ）から蒸留水（１８００ｍｌ）を添加しながら
再結晶化させ、そして５０％ＮａＯＨ（３.５ｍｌ）の
添加によりｐＨを８−８.５に調節した。固体を真空濾
過により集めそして空気乾燥すると（７２.０時間）、
標記化合物（８２８.０ｇ、９２.０％の単離された収
率、ＧＬＣによる１００.１％の純度）が白色の固体、
融点１２３−１２４℃、状で生成した。
００ｍｌ）から蒸留水（１８００ｍｌ）を添加しながら
再結晶化させ、そして５０％ＮａＯＨ（３.５ｍｌ）の
添加によりｐＨを８−８.５に調節した。固体を真空濾
過により集めそして空気乾燥すると（７２.０時間）、
標記化合物（８２８.０ｇ、９２.０％の単離された収
率、ＧＬＣによる１００.１％の純度）が白色の固体、
融点１２３−１２４℃、状で生成した。
【００５８】実施例４− ２,３：４,５−ビス−Ｏ−
(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノース
スルファメートの製造（アンモニア気体の泡立ちによる
アンモノリシス） 頂部スタラー、泡立て器、温度計、および入口管が備え
られている５００ｍｌの四首丸底フラスコ中に、２００
ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解されている１９.９
０ｇ（０.０５５６モル）の実施例２のクロロサルフェ
ートを入れた。無水アンモニアを溶液中に室温において
約５時間泡立たせた。反応混合物を濾過して沈澱を除去
し、そして溶媒を真空中で除去した。油をヘキサン（５
０ｍｌ）中で水蒸気浴の上で暖めながら、ペースト状の
白色になるまで、スラリー化した。撹拌しながら室温に
冷却すると、油が結晶化した。混合物を室温に一夜放置
した。混合物を次に濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして
空気乾燥して、標記化合物を白色の固体（１７.１１
ｇ、ＧＬＣによる９６.２％の純度、８７.２％の収率）
状で与えた。
(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノース
スルファメートの製造（アンモニア気体の泡立ちによる
アンモノリシス） 頂部スタラー、泡立て器、温度計、および入口管が備え
られている５００ｍｌの四首丸底フラスコ中に、２００
ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解されている１９.９
０ｇ（０.０５５６モル）の実施例２のクロロサルフェ
ートを入れた。無水アンモニアを溶液中に室温において
約５時間泡立たせた。反応混合物を濾過して沈澱を除去
し、そして溶媒を真空中で除去した。油をヘキサン（５
０ｍｌ）中で水蒸気浴の上で暖めながら、ペースト状の
白色になるまで、スラリー化した。撹拌しながら室温に
冷却すると、油が結晶化した。混合物を室温に一夜放置
した。混合物を次に濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして
空気乾燥して、標記化合物を白色の固体（１７.１１
ｇ、ＧＬＣによる９６.２％の純度、８７.２％の収率）
状で与えた。
【００５９】実施例５− ２,３：４,５−ビス−Ｏ−
(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノース
スルファメートの製造（飽和アンモノリシス） 無水アンモニアを４９０ｋｇのＴＨＦに、２２ｐｓｉの
圧力に達するまで、加えた。２２ｐｓｉの圧力を保ちな
がら、実施例２中の如くして製造されそして４１５ｋｇ
のＴＨＦ中に溶解されているクロロサルフェート（３０
３ｋｇ、８４５モル）の溶液をあらかじめ飽和させてあ
るＮＨ3／ＴＨＦ溶液中に２時間の期間にわたり１５−
２０℃の内部温度を保ちながらポンプで加えた。３時間
後に、過剰のアンモニアを排気しそして反応混合物を濾
過した。ＴＨＦ溶液を真空中で遠心してシロップとし、
イソプロパノール（１８５ｋｇ）で希釈し、そして再び
濃縮した。生じた残渣を８.０ｋｇの活性炭を含有して
いるイソプロパノール（１５０ｋｇ）および石油スピリ
ット（３７０ｋｇ）の溶液中に溶解させ、そして８０℃
に３０分間暖めた。暖かい溶液を濾過して木炭を除去し
そして冷却した。０−５℃に冷却した後に、標記化合物
を濾過により集めそして真空下で４５℃において乾燥し
た（２３９ｋｇ、８３.３％収率）。
(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピラノース
スルファメートの製造（飽和アンモノリシス） 無水アンモニアを４９０ｋｇのＴＨＦに、２２ｐｓｉの
圧力に達するまで、加えた。２２ｐｓｉの圧力を保ちな
がら、実施例２中の如くして製造されそして４１５ｋｇ
のＴＨＦ中に溶解されているクロロサルフェート（３０
３ｋｇ、８４５モル）の溶液をあらかじめ飽和させてあ
るＮＨ3／ＴＨＦ溶液中に２時間の期間にわたり１５−
２０℃の内部温度を保ちながらポンプで加えた。３時間
後に、過剰のアンモニアを排気しそして反応混合物を濾
過した。ＴＨＦ溶液を真空中で遠心してシロップとし、
イソプロパノール（１８５ｋｇ）で希釈し、そして再び
濃縮した。生じた残渣を８.０ｋｇの活性炭を含有して
いるイソプロパノール（１５０ｋｇ）および石油スピリ
ット（３７０ｋｇ）の溶液中に溶解させ、そして８０℃
に３０分間暖めた。暖かい溶液を濾過して木炭を除去し
そして冷却した。０−５℃に冷却した後に、標記化合物
を濾過により集めそして真空下で４５℃において乾燥し
た（２３９ｋｇ、８３.３％収率）。
【００６０】実施例６− （比較例）２,３：４,５−ビ
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピ
ラノーススルファメートの製造 窒素下で、実施例１のアルコール（１５.０ｇ、０.０５
７６モル）およびピリジン（１５ｍｌ、０.１８モル）
の塩化メチレン（６０ｍｌ）中溶液をドライアイス／イ
ソプロパノール浴の中で−４０℃に冷却した。撹拌しな
がら、塩化スルフリル（１６.０ｇ、０.１１８モル）の
塩化メチレン（１０ｍｌ）中溶液を温度が−２５℃を越
えないように徐々に（約５０分間）加えた。添加が完了
した直後に氷浴を除去し、そして反応混合物をさらに２
時間撹拌した。この時間後に、薄黄色の沈澱が塊状の褐
色固体になりはじめた。溶媒を真空中で除去すると、粘
着性の褐色残渣が生成した。残渣を１００ｍｌの塩化メ
チレン中に溶解させ、そして無水アンモニアを混合物中
で周囲温度において一夜泡立たせた。濃色の反応混合物
を真空中で濃縮すると、４７.７ｇの標記化合物が黒色
残渣として得られた。粗製生成物はＧＬＣにより１５.
１０％の純度であると見いだされ、３６.８３％の補正
収率を与えた。
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピ
ラノーススルファメートの製造 窒素下で、実施例１のアルコール（１５.０ｇ、０.０５
７６モル）およびピリジン（１５ｍｌ、０.１８モル）
の塩化メチレン（６０ｍｌ）中溶液をドライアイス／イ
ソプロパノール浴の中で−４０℃に冷却した。撹拌しな
がら、塩化スルフリル（１６.０ｇ、０.１１８モル）の
塩化メチレン（１０ｍｌ）中溶液を温度が−２５℃を越
えないように徐々に（約５０分間）加えた。添加が完了
した直後に氷浴を除去し、そして反応混合物をさらに２
時間撹拌した。この時間後に、薄黄色の沈澱が塊状の褐
色固体になりはじめた。溶媒を真空中で除去すると、粘
着性の褐色残渣が生成した。残渣を１００ｍｌの塩化メ
チレン中に溶解させ、そして無水アンモニアを混合物中
で周囲温度において一夜泡立たせた。濃色の反応混合物
を真空中で濃縮すると、４７.７ｇの標記化合物が黒色
残渣として得られた。粗製生成物はＧＬＣにより１５.
１０％の純度であると見いだされ、３６.８３％の補正
収率を与えた。
【００６１】実施例７− （比較例）２,３：４,５−ビ
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピ
ラノーススルファメートの製造 塩化メチレンの代わりにアセトニトリルを使用したこと
以外は、反応を実施例６中と同じに行った。標記化合物
が黒色残渣（４５.７７ｇ）として単離された。粗製生
成物はＧＬＣにより２５.８％の純度であると見いださ
れ、６０.４０％の補正収率を与えた。
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピ
ラノーススルファメートの製造 塩化メチレンの代わりにアセトニトリルを使用したこと
以外は、反応を実施例６中と同じに行った。標記化合物
が黒色残渣（４５.７７ｇ）として単離された。粗製生
成物はＧＬＣにより２５.８％の純度であると見いださ
れ、６０.４０％の補正収率を与えた。
【００６２】実施例８− （比較例）２,３：４,５−ビ
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピ
ラノーススルファメートの製造 第一段階で塩化メチレンの代わりにエーテルを使用した
こと以外は、反応を実施例６中と同じに行った。標記化
合物が黒色残渣（４２.８４ｇ）として単離された。粗
製生成物はＧＬＣにより１４.８％の純度であると見い
だされ、３２.４３％の補正収率を与えた。
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピ
ラノーススルファメートの製造 第一段階で塩化メチレンの代わりにエーテルを使用した
こと以外は、反応を実施例６中と同じに行った。標記化
合物が黒色残渣（４２.８４ｇ）として単離された。粗
製生成物はＧＬＣにより１４.８％の純度であると見い
だされ、３２.４３％の補正収率を与えた。
【００６３】実施例９− （比較例）２,３：４,５−ビ
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピ
ラノーススルファメートの製造 溶媒１（塩化メチレン）の代わりにエーテルを使用しそ
して溶媒２用の塩化メチレンの代わりにアセトニトリル
を使用したこと以外は、反応を実施例６中と同じに行っ
た（表１参照）。処理すると、黒色残渣（４３.８２
ｇ）が得られた。粗製生成物はＧＬＣにより１８.７０
％の純度であると見いだされ、４１.９１％の補正収率
を与えた。
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコトピ
ラノーススルファメートの製造 溶媒１（塩化メチレン）の代わりにエーテルを使用しそ
して溶媒２用の塩化メチレンの代わりにアセトニトリル
を使用したこと以外は、反応を実施例６中と同じに行っ
た（表１参照）。処理すると、黒色残渣（４３.８２
ｇ）が得られた。粗製生成物はＧＬＣにより１８.７０
％の純度であると見いだされ、４１.９１％の補正収率
を与えた。
【００６４】実施例１０− （比較例）２,３：４,５−
ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコト
ピラノーススルファメートの製造 クロロサルフェート／塩化メチレン溶液を西洋なし形の
圧力瓶中に入れそしてドライアイス／イソプロパノール
浴中で冷却したこと以外は、反応を実施例８中と同じに
行った。無水アンモニアを混合物中に約３０分間にわた
り泡立たせ、次に瓶を密に閉め、そして自然に一夜かけ
て室温にゆっくり暖めた。瓶を開く前に再び冷却し、そ
して混合物を真空中で濃縮して、３８.５１ｇの標記化
合物を褐色のタール状で与えた。粗製生成物はＧＬＣに
よりたった０.５５％の純度であると見いだされ、１.０
８％の補正収率を与えた。
ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルコト
ピラノーススルファメートの製造 クロロサルフェート／塩化メチレン溶液を西洋なし形の
圧力瓶中に入れそしてドライアイス／イソプロパノール
浴中で冷却したこと以外は、反応を実施例８中と同じに
行った。無水アンモニアを混合物中に約３０分間にわた
り泡立たせ、次に瓶を密に閉め、そして自然に一夜かけ
て室温にゆっくり暖めた。瓶を開く前に再び冷却し、そ
して混合物を真空中で濃縮して、３８.５１ｇの標記化
合物を褐色のタール状で与えた。粗製生成物はＧＬＣに
よりたった０.５５％の純度であると見いだされ、１.０
８％の補正収率を与えた。
【００６５】実施例１１− （比較例）（１−メチルシ
クロヘキシル）メタンスルファメートの製造 窒素下で、（１−メチルシクロヘキシル）メタノール
（７.４ｇ、０.０５７モル）およびピリジン（１５ｍ
ｌ、０.１７９モル）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中
溶液を氷／メタノール浴中で−１０℃に冷却した。撹拌
しながら、塩化スルフリル（１６.０ｇ、０.１１８モ
ル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液を温度が−５℃
を越えないように徐々に（約１.０時間）加えた。氷浴
を除去し、そして薄黄色の溶液を２.０時間にわたりゆ
っくり暖めた。溶媒を真空中で除去しそして生じた黄色
スラッシュをアセトニトリル（１４０ｍｌ）中でスラリ
ー化した。無水アンモニアを混合物中で４.０時間にわ
たり泡立たせた。混合物を濾過し、新しいアセトニトリ
ルで洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物
（７.１２ｇ）を濃色油として与えた。粗製生成物はＧ
ＬＣによりたった２.２４％の純度であると見いださ
れ、１.３４％の補正収率を与えた。
クロヘキシル）メタンスルファメートの製造 窒素下で、（１−メチルシクロヘキシル）メタノール
（７.４ｇ、０.０５７モル）およびピリジン（１５ｍ
ｌ、０.１７９モル）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中
溶液を氷／メタノール浴中で−１０℃に冷却した。撹拌
しながら、塩化スルフリル（１６.０ｇ、０.１１８モ
ル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液を温度が−５℃
を越えないように徐々に（約１.０時間）加えた。氷浴
を除去し、そして薄黄色の溶液を２.０時間にわたりゆ
っくり暖めた。溶媒を真空中で除去しそして生じた黄色
スラッシュをアセトニトリル（１４０ｍｌ）中でスラリ
ー化した。無水アンモニアを混合物中で４.０時間にわ
たり泡立たせた。混合物を濾過し、新しいアセトニトリ
ルで洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物
（７.１２ｇ）を濃色油として与えた。粗製生成物はＧ
ＬＣによりたった２.２４％の純度であると見いださ
れ、１.３４％の補正収率を与えた。
【００６６】実施例１２− （比較例）（１−メチルシ
クロヘキシル）メタンスルファメートの製造 溶媒１として塩化メチレンの代わりにジエチルエーテル
を使用したこと以外は、反応を実施例１１中と同じに行
った（表２参照）。ＧＬＣ分析を基にすると生成物は単
離されなかった。
クロヘキシル）メタンスルファメートの製造 溶媒１として塩化メチレンの代わりにジエチルエーテル
を使用したこと以外は、反応を実施例１１中と同じに行
った（表２参照）。ＧＬＣ分析を基にすると生成物は単
離されなかった。
【００６７】実施例１３− （比較例）（１−メチルシ
クロヘキシル）メタンスルファメートの製造 溶媒２としてアセトニトリルの代わりに塩化メチレンを
使用したこと以外は、反応を実施例１１中と同じに行っ
た（表２参照）。生成物（９.８５ｇ）が濃色油として
単離された。粗製生成物はＧＬＣにより２９.１％の純
度であると見いだされ、２３.９７％の補正収率を与え
た。
クロヘキシル）メタンスルファメートの製造 溶媒２としてアセトニトリルの代わりに塩化メチレンを
使用したこと以外は、反応を実施例１１中と同じに行っ
た（表２参照）。生成物（９.８５ｇ）が濃色油として
単離された。粗製生成物はＧＬＣにより２９.１％の純
度であると見いだされ、２３.９７％の補正収率を与え
た。
【００６８】実施例１４− （１−メチルシクロヘキシ
ル）メタンスルファメートの製造 アルゴン下で、トルエン（１５０ｍｌ）中の塩化スルフ
リル（１８.６７ｇ、０.１３８モル）をドライアイス／
アセトン浴中で−５０℃に冷却した。撹拌しながら、１
−メチル−１−シクロヘキサンメタノール（１４.７４
ｇ、０.１１５モル）およびピリジン（１０.９４ｇ、
０.１３８モル）のトルエン（１５０ｍｌ）中溶液を温
度が−４５℃を越えないように徐々に（４０−５０分
間）加えた。添加が完了した直後に氷浴を除いた。さら
に３０分間撹拌した後に、水（３００ｍｌ）を加え、そ
して層を分離した。有機層を１０％クエン酸（２×６０
ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（１×１００ｍｌ）、および飽和塩化ナトリウム（１
×２００ｍｌ）で洗浄し、次に固体の硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、クロロサ
ルフェート（２３.５３ｇ、９０.６％収率）を褐色がか
った黄色の油として与えた。油をテトラヒドロフラン
（３００ｍｌ）中に溶解させ、そして溶液を１.０リッ
トルのオートクレーブ（ガラスライナー付き）に加え
た。オートクレーブを無水アンモニアで２８ｐｓｉとな
るまで加圧し、そして周囲温度において１６時間撹拌し
た（２９０ｒｐｍ）。１.０時間後に穏やかな発熱が見
られた（２２−３５℃）。空気を抜くことにより、オー
トクレーブを減圧させた。混合物を濾過し、そして溶媒
を真空中で除去して、２０.４１ｇの標記化合物を黄色
の油状で与えた。生成物はＧＬＣにより９５.０％の純
度であると見いだされ、８１.３３％の補正収率を与え
た。
ル）メタンスルファメートの製造 アルゴン下で、トルエン（１５０ｍｌ）中の塩化スルフ
リル（１８.６７ｇ、０.１３８モル）をドライアイス／
アセトン浴中で−５０℃に冷却した。撹拌しながら、１
−メチル−１−シクロヘキサンメタノール（１４.７４
ｇ、０.１１５モル）およびピリジン（１０.９４ｇ、
０.１３８モル）のトルエン（１５０ｍｌ）中溶液を温
度が−４５℃を越えないように徐々に（４０−５０分
間）加えた。添加が完了した直後に氷浴を除いた。さら
に３０分間撹拌した後に、水（３００ｍｌ）を加え、そ
して層を分離した。有機層を１０％クエン酸（２×６０
ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（１×１００ｍｌ）、および飽和塩化ナトリウム（１
×２００ｍｌ）で洗浄し、次に固体の硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、クロロサ
ルフェート（２３.５３ｇ、９０.６％収率）を褐色がか
った黄色の油として与えた。油をテトラヒドロフラン
（３００ｍｌ）中に溶解させ、そして溶液を１.０リッ
トルのオートクレーブ（ガラスライナー付き）に加え
た。オートクレーブを無水アンモニアで２８ｐｓｉとな
るまで加圧し、そして周囲温度において１６時間撹拌し
た（２９０ｒｐｍ）。１.０時間後に穏やかな発熱が見
られた（２２−３５℃）。空気を抜くことにより、オー
トクレーブを減圧させた。混合物を濾過し、そして溶媒
を真空中で除去して、２０.４１ｇの標記化合物を黄色
の油状で与えた。生成物はＧＬＣにより９５.０％の純
度であると見いだされ、８１.３３％の補正収率を与え
た。
【００６９】表１および２中の本発明の実施例（実施例
３−５および１４）と先行技術の比較例（実施例６−１
３）との比較は、先行技術の方法より驚異的に優れた結
果を生じる本発明の方法における特別に選択された溶媒
の使用の利点を証明している。表１中の本発明の好適な
溶媒、例えばトルエンおよびＴＨＦ、を用いる本発明の
実施例４と比較例６−９との直接的比較は、少なくとも
４０％の収率の改良および最終生成物である２,３：４,
５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フル
コトピラノーススルファメートに関する相当な純度改良
を示している。（１−メチルシクロヘキシル）メタンス
ルファメートの製造に関しても同様な工程結果の改良が
表２に示されている。
３−５および１４）と先行技術の比較例（実施例６−１
３）との比較は、先行技術の方法より驚異的に優れた結
果を生じる本発明の方法における特別に選択された溶媒
の使用の利点を証明している。表１中の本発明の好適な
溶媒、例えばトルエンおよびＴＨＦ、を用いる本発明の
実施例４と比較例６−９との直接的比較は、少なくとも
４０％の収率の改良および最終生成物である２,３：４,
５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フル
コトピラノーススルファメートに関する相当な純度改良
を示している。（１−メチルシクロヘキシル）メタンス
ルファメートの製造に関しても同様な工程結果の改良が
表２に示されている。
【００７０】本発明の範囲はここに記されている記載、
実施例および示唆されている用途により限定されるもの
ではなく、そして本発明の範囲から逸脱しない限り改変
を行うことができる。例えば、本発明の方法を利用して
ここに例示されているもの以外の他のスルファメート類
を製造することができる。
実施例および示唆されている用途により限定されるもの
ではなく、そして本発明の範囲から逸脱しない限り改変
を行うことができる。例えば、本発明の方法を利用して
ここに例示されているもの以外の他のスルファメート類
を製造することができる。
【００７１】本発明の工程および方法の適用は、化学的
および薬学的工程技術の専門家に現在知られているかま
たは将来知られるようないずれかの合成方法および技術
により実施することができる。従って、本発明は特許請
求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入る限り、本
発明の全ての改変を包括することを意図している。
および薬学的工程技術の専門家に現在知られているかま
たは将来知られるようないずれかの合成方法および技術
により実施することができる。従って、本発明は特許請
求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入る限り、本
発明の全ての改変を包括することを意図している。
【００７２】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００７３】１.式Ｉ：
【００７４】
【化２０】
【００７５】［式中、ＸはＣＨ2または酸素であり、Ｒ1
は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して水素またはアルキルであ
り、そしてＸが酸素である時にはＲ2およびＲ3またはＲ
4およびＲ5が一緒になって式(IV):
は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して水素またはアルキルであ
り、そしてＸが酸素である時にはＲ2およびＲ3またはＲ
4およびＲ5が一緒になって式(IV):
【００７６】
【化２１】
【００７７】のメチレンジオキシ基であることができ、
ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは異なっており、そし
て水素、アルキルであるかまたはアルキルが一緒に結合
されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成
し、但し条件としてＲ6およびＲ7が同時に両方ともＨで
あることはできない］のスルファメート類を合成するた
めの二段階方法において、該方法が第一段階で式ＲＣＨ
2ＯＨ［式中、Ｒは式II：
ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは異なっており、そし
て水素、アルキルであるかまたはアルキルが一緒に結合
されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成
し、但し条件としてＲ6およびＲ7が同時に両方ともＨで
あることはできない］のスルファメート類を合成するた
めの二段階方法において、該方法が第一段階で式ＲＣＨ
2ＯＨ［式中、Ｒは式II：
【００７８】
【化２２】
【００７９】の部分である］のアルコールを第三級また
は複素環式アミン塩基の存在下でトルエン、ｔ−ブチル
メチルエーテルまたはテトラヒドロフランからなる群か
ら選択された溶媒中で塩化スルフリルと反応させて式II
I：ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌの化合物を製造し、そして第二
段階で式IIIの化合物をトルエン、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、テトラヒドロフランおよび低級アルカノールか
らなる群から選択された溶媒中で式Ｒ1ＮＨ2のアミンと
反応させて式Ｉのスルファメートを製造することを含ん
でなる方法。
は複素環式アミン塩基の存在下でトルエン、ｔ−ブチル
メチルエーテルまたはテトラヒドロフランからなる群か
ら選択された溶媒中で塩化スルフリルと反応させて式II
I：ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌの化合物を製造し、そして第二
段階で式IIIの化合物をトルエン、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、テトラヒドロフランおよび低級アルカノールか
らなる群から選択された溶媒中で式Ｒ1ＮＨ2のアミンと
反応させて式Ｉのスルファメートを製造することを含ん
でなる方法。
【００８０】２.第一段階で式ＲＣＨ2ＯＨの化合物およ
び塩化スルフリルの反応をトルエン中で実施する、上記
１の方法。
び塩化スルフリルの反応をトルエン中で実施する、上記
１の方法。
【００８１】３.第二段階で式IIIの化合物および式Ｒ1
ＮＨ2のアミンの反応をテトラヒドロフラン中で実施す
る、上記１の方法。
ＮＨ2のアミンの反応をテトラヒドロフラン中で実施す
る、上記１の方法。
【００８２】４.第一段階で式ＲＣＨ2ＯＨの化合物およ
び塩化スルフリルの反応をトルエン中で実施し、そして
第二段階で式IIIの化合物および式Ｒ1ＮＨ2のアミンの
反応をテトラヒドロフラン中で実施する、上記１の方
法。
び塩化スルフリルの反応をトルエン中で実施し、そして
第二段階で式IIIの化合物および式Ｒ1ＮＨ2のアミンの
反応をテトラヒドロフラン中で実施する、上記１の方
法。
【００８３】５.第一段階で第三級または複素環式アミ
ン塩基がピリジン、ピリジン誘導体類およびトリエチル
アミンからなる群から選択される、上記１の方法。
ン塩基がピリジン、ピリジン誘導体類およびトリエチル
アミンからなる群から選択される、上記１の方法。
【００８４】６.アミン塩基がピリジンである、上記５
の方法。
の方法。
【００８５】７.第三級または複素環式アミン塩基がピ
リジン、ピリジン誘導体類およびトリエチルアミンから
なる群から選択される、上記４の方法。
リジン、ピリジン誘導体類およびトリエチルアミンから
なる群から選択される、上記４の方法。
【００８６】８.アミン塩基がピリジンである、上記４
の方法。
の方法。
【００８７】９.第一段階で式ＲＣＨ2ＯＨの化合物およ
び塩化スルフリルの反応を約−７８℃〜４０℃の温度に
おいて実施する、上記１の方法。
び塩化スルフリルの反応を約−７８℃〜４０℃の温度に
おいて実施する、上記１の方法。
【００８８】１０.反応を−１０℃〜５℃の温度におい
て実施する、上記９の方法。
て実施する、上記９の方法。
【００８９】１１.第二段階で式IIIの化合物および式Ｒ
1ＮＨ2のアミンの反応を約−５０℃〜５０℃の温度にお
いて実施する、上記１の方法。
1ＮＨ2のアミンの反応を約−５０℃〜５０℃の温度にお
いて実施する、上記１の方法。
【００９０】１２.温度が約１５℃〜２０℃である、上
記１１の方法。
記１１の方法。
【００９１】１３.さらに式Ｉの化合物を再結晶化させ
る段階も含んでいる、上記１の方法。 １４.再結晶化段階をアルコールおよび水のいずれかま
たは酢酸エチル／ヘキサンから選択された再結晶化媒体
を用いて実施する、上記１３の方法。
る段階も含んでいる、上記１の方法。 １４.再結晶化段階をアルコールおよび水のいずれかま
たは酢酸エチル／ヘキサンから選択された再結晶化媒体
を用いて実施する、上記１３の方法。
【００９２】１５.該スルファメートが２,３：４,５−
ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルクト
ピラノーススルファメートである、上記１の方法。
ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルクト
ピラノーススルファメートである、上記１の方法。
【００９３】１６.該スルファメートが２,３：４,５−
ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｌ−フルクト
ピラノーススルファメートである、上記１の方法。
ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｌ−フルクト
ピラノーススルファメートである、上記１の方法。
【００９４】１７.該スルファメートが(１−メチルシク
ロヘキシル)メタンスルファメートである、上記１の方
法。
ロヘキシル)メタンスルファメートである、上記１の方
法。
【００９５】１８.第二段階で式IIIの化合物および式Ｒ
1ＮＨ2のアミンの反応を約１気圧〜５０ｐｓｉの圧力に
おいて実施する、上記１の方法。
1ＮＨ2のアミンの反応を約１気圧〜５０ｐｓｉの圧力に
おいて実施する、上記１の方法。
【００９６】１９.圧力が約３０ｐｓｉである、上記１
８の方法。
８の方法。
【００９７】２０.圧力が約２２ｐｓｉである、上記１
８の方法。
８の方法。
【００９８】２１.第二段階で式IIIの化合物および式Ｒ
1ＮＨ2のアミンの反応をアミンのあらかじめ飽和させた
溶液中で実施する、上記１の方法。
1ＮＨ2のアミンの反応をアミンのあらかじめ飽和させた
溶液中で実施する、上記１の方法。
【００９９】２２.式Ｒ1ＮＨ2のアミンがアンモニアで
ある、上記２１の方法。
ある、上記２１の方法。
【０１００】２３.第二段階でアミンを式IIIの化合物を
含有している溶液中で泡立たせることにより式IIIの化
合物および式Ｒ1ＮＨ2のアミンの反応を実施する、上記
１の方法。
含有している溶液中で泡立たせることにより式IIIの化
合物および式Ｒ1ＮＨ2のアミンの反応を実施する、上記
１の方法。
【０１０１】２４.式Ｒ1ＮＨ2のアミンがアンモニアで
ある、上記２３の方法。
ある、上記２３の方法。
【０１０２】２５.該式IIIの化合物が２,３：４,５−ビ
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルクトピ
ラノーススルホニルクロライドである、上記１の方法。
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｄ−フルクトピ
ラノーススルホニルクロライドである、上記１の方法。
【０１０３】２６.該式IIIの化合物が２,３：４,５−ビ
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｌ−フルクトピ
ラノーススルホニルクロライドである、上記１の方法。
ス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−β−Ｌ−フルクトピ
ラノーススルホニルクロライドである、上記１の方法。
【０１０４】２７.式Ｒ1ＮＨ2のアミンが式ＮＨ4ＯＨで
ある、上記２１の方法。
ある、上記２１の方法。
【０１０５】２８.式VII：
【０１０６】
【化２３】
【０１０７】のスルファメート類を合成するための二段
階方法において、第一段階で式Ｖ：
階方法において、第一段階で式Ｖ：
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】の化合物をトルエン溶媒中でピリジンの存
在下で約−１０℃〜５℃の温度において塩化スルフリル
と反応させて式VI
在下で約−１０℃〜５℃の温度において塩化スルフリル
と反応させて式VI
【０１１０】
【化２５】
【０１１１】の化合物を製造し、そしてその後、第二段
階で式VIの化合物を約１４−３０ｐｓｉの圧力において
テトラヒドロフラン中で約１５〜１８℃の温度において
気体状アンモニアと反応させて式VIIの化合物を製造
し、そしてその後、式VIIの化合物をエタノールおよび
水溶媒から再結晶化させることからなる方法。
階で式VIの化合物を約１４−３０ｐｓｉの圧力において
テトラヒドロフラン中で約１５〜１８℃の温度において
気体状アンモニアと反応させて式VIIの化合物を製造
し、そしてその後、式VIIの化合物をエタノールおよび
水溶媒から再結晶化させることからなる方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カーク・エル・ソージ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19477 ブルーベル・アーリントンロード1725 (56)参考文献 特開 平５−331132（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−109558（ＪＰ，Ａ) ”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”，Ｖｏ ｌ．59，Ｎｏ．23，1994年，ｐ．7161− 7163 Ｈｕａｘｕｅ Ｓｈｉｊｉ，Ｖｏｌ. 14，Ｎｏ．１，1992年，ｐ．48−49（Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ − ＡＮ116：255687) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 307/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 ２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースおよび （１−メチルシクロヘキシル）メタノールのクロロサルフエートおよびスルフアメート誘導体の 製法
Claims (2)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、ＸはＣＨ2または酸素であり、Ｒ1は水素または
Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5は独立して水素またはアルキルであり、そしてＸが
酸素である時にはＲ2およびＲ3またはＲ4およびＲ5の何
れかが一緒になって式（IV）： 【化２】 のメチレンジオキシ基であることができ、ここでＲ6お
よびＲ7は同一もしくは異なっており、そして水素、ア
ルキルであるかまたはアルキルが一緒に結合されてシク
ロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、但し条
件としてＲ6およびＲ7が同時に両方ともＨであることは
できない］のスルファメートを合成するための二段階方
法において、該方法が第一段階で式ＲＣＨ2ＯＨ［式
中、Ｒは式II： 【化３】 の部分である］のアルコールを第三級または複素環式ア
ミン塩基の存在下でトルエン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフランからなる群から選択された
溶媒中で塩化スルフリルと反応させて式III：ＲＣＨ2Ｏ
ＳＯ2Ｃｌの化合物を製造し、そして第二段階で式IIIの
化合物をトルエン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよび低級アルカノールからなる群から選
択された溶媒中で式Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて式Ｉ
のスルファメートを製造することを含んでなる方法。 - 【請求項２】 式VII： 【化４】 のスルファメートを合成するための二段階方法におい
て、第一段階で式Ｖ： 【化５】 の化合物をトルエン溶媒中でピリジンの存在下で約−１
０℃〜５℃の温度において塩化スルフリルと反応させて
式VI 【化６】 の化合物を製造し、そしてその後、第二段階で式VIの化
合物を約１４−３０ｐｓｉの圧力においてテトラヒドロ
フラン中で約１５〜１８℃の温度において気体状アンモ
ニアと反応させて式VIIの化合物を製造し、そしてその
後、式VIIの化合物をエタノールおよび水溶媒から再結
晶化させることからなる方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76272091A | 1991-09-19 | 1991-09-19 | |
| US762720 | 1991-09-19 | ||
| US92626992A | 1992-08-05 | 1992-08-05 | |
| US926269 | 1992-08-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05230011A JPH05230011A (ja) | 1993-09-07 |
| JP3174410B2 true JP3174410B2 (ja) | 2001-06-11 |
Family
ID=27117178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27351092A Expired - Lifetime JP3174410B2 (ja) | 1991-09-19 | 1992-09-18 | ２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースおよび（１−メチルシクロヘキシル）メタノールのクロロサルフエートおよびスルフアメート誘導体の製法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387700A (ja) |
| EP (1) | EP0533483B1 (ja) |
| JP (1) | JP3174410B2 (ja) |
| KR (1) | KR100229180B1 (ja) |
| CN (1) | CN1035820C (ja) |
| AT (1) | ATE163937T1 (ja) |
| AU (1) | AU651244B2 (ja) |
| CA (1) | CA2078519C (ja) |
| DE (1) | DE69224691T2 (ja) |
| DK (1) | DK0533483T3 (ja) |
| EG (1) | EG20164A (ja) |
| ES (1) | ES2114917T3 (ja) |
| FI (1) | FI107731B (ja) |
| GR (1) | GR3026618T3 (ja) |
| HU (1) | HU212634B (ja) |
| IL (1) | IL103172A (ja) |
| MX (1) | MX9205305A (ja) |
| MY (1) | MY113564A (ja) |
| NO (1) | NO179284C (ja) |
| NZ (1) | NZ244409A (ja) |
| PH (1) | PH31291A (ja) |
| TW (1) | TW217413B (ja) |
| ZW (1) | ZW14792A1 (ja) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3250777B2 (ja) * | 1995-02-13 | 2002-01-28 | セントラル硝子株式会社 | イミド類、その塩類およびそれらの製造法 |
| UA65607C2 (uk) * | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| AU779823B2 (en) * | 1999-02-17 | 2005-02-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating essential tremor |
| US6420369B1 (en) | 1999-05-24 | 2002-07-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia |
| ATE320805T1 (de) * | 2000-07-07 | 2006-04-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Antikonvulsive derivate zur behandlung und vorbeugung der entwicklung von typ ii diabetes und syndrom x |
| WO2002009694A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression |
| DK1333887T3 (da) | 2000-10-30 | 2006-11-13 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Kombinationsbehandling omfattende antidiabetiske og antikonvulsive midler |
| US7041650B2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| UA78211C2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-03-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant |
| EP1450826A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-09-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Corp. | Treatment and prevention of paresthesia comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and potassium |
| US20030224006A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| AU2003213242A1 (en) * | 2002-02-26 | 2003-09-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. | Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents |
| US7060725B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted sulfamate anticonvulsant derivatives |
| US20040115262A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-06-17 | Frank Jao | Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate |
| US20050175697A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-08-11 | David Edgren | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
| AR039744A1 (es) * | 2002-06-26 | 2005-03-09 | Alza Corp | Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada |
| UA80450C2 (en) * | 2002-10-31 | 2007-09-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives |
| US7196209B2 (en) * | 2002-10-31 | 2007-03-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives |
| UA81657C2 (ru) * | 2003-03-04 | 2008-01-25 | Орто-Макнейл Фармасьютикел, Инк. | Способ получения противосудорожных производных топирамата |
| WO2004108732A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,3:4,5-BIS-O(1-METHYLETHYLIDENE)-ß-D-FRUCTOPYRANOSE SULFAMATE |
| EP1653922A2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-05-10 | Alza Corporation | Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation |
| AU2004268549A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-10 | Alza Corporation | Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time |
| EP1701697A2 (en) * | 2003-09-02 | 2006-09-20 | ALZA Corporation | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
| EP1684713A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-02 | ALZA Corporation | Controlled release of topirimate in liquid dosage forms |
| KR20050062976A (ko) * | 2003-12-19 | 2005-06-28 | 일동제약주식회사 | 2,3:4,5-비스-오-(1-메틸에틸리덴)-베타-디-프럭토피라노즈설파메이트의 새로운 개량된 제조방법 |
| JP2007517061A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-06-28 | アルザ・コーポレーシヨン | 新規薬剤組成物及び投与形態物 |
| US20050175696A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-08-11 | David Edgren | Drug granule coatings that impart smear resistance during mechanical compression |
| US20050203287A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Chandrasekhar Batchu | Process for the preparation of sulfamate derivatives |
| AR049646A1 (es) * | 2004-06-16 | 2006-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| JP4912312B2 (ja) * | 2004-08-24 | 2012-04-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗痙攣薬として有用な新規なベンゾ−縮合ヘテロアリールスルファミド誘導体 |
| AU2005294611B2 (en) * | 2004-10-05 | 2011-10-06 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Continuously variable transmission |
| AU2006249577A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for preparation of sulfamide derivatives |
| CN101257889A (zh) * | 2005-05-25 | 2008-09-03 | 詹森药业有限公司 | 托吡酯的儿科制剂 |
| US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8937096B2 (en) * | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| AR058389A1 (es) * | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
| US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US8497298B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US20070191459A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels |
| US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191449A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression |
| US20070191453A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| WO2007099388A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Glade Organics Private Limited | An improved process for the manufacture of topiramate |
| WO2007108009A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Alembic Limited | A process for purification of topiramate |
| JP2009537635A (ja) * | 2006-05-19 | 2009-10-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 癲癇の処置のための共同−療法 |
| JP5424571B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2014-02-26 | 協和発酵キリン株式会社 | トピラマート含有固形製剤 |
| CN101720397B (zh) * | 2007-04-24 | 2013-01-02 | 福博科技术公司 | 电力牵引传动装置 |
| CN101450951B (zh) * | 2007-11-30 | 2012-10-10 | 重庆凯林制药有限公司 | 托吡酯的制备方法 |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
| CA2729056A1 (en) | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| JP5643844B2 (ja) * | 2010-02-05 | 2014-12-17 | サイノファーム タイワン リミテッド | トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）の製造方法 |
| CN102936268A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-02-20 | 江苏吉贝尔药业有限公司 | 一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法 |
| CN106397502A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种托吡酯的合成工艺 |
| CN108341844A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-07-31 | 广州小桔生物科技有限公司 | 一种高纯度托吡酯的制备方法 |
| CN110655542A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型 |
| CN110655541A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型 |
| US20220016074A1 (en) | 2018-11-21 | 2022-01-20 | Rosemont Pharmaceuticals Limited | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
| CN114350340B (zh) * | 2022-01-13 | 2023-01-17 | 陕西科技大学 | 一种压裂用增渗剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582916A (en) * | 1983-09-26 | 1986-04-15 | Mcneilab, Inc. | Chlorosulfate and azidosulfate esters of tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methanol |
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
-
1992
- 1992-09-15 AU AU24518/92A patent/AU651244B2/en not_active Expired
- 1992-09-15 IL IL10317292A patent/IL103172A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-17 MY MYPI92001667A patent/MY113564A/en unknown
- 1992-09-17 CA CA002078519A patent/CA2078519C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-17 EG EG54692A patent/EG20164A/xx active
- 1992-09-18 EP EP92308509A patent/EP0533483B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 PH PH44955A patent/PH31291A/en unknown
- 1992-09-18 MX MX9205305A patent/MX9205305A/es unknown
- 1992-09-18 KR KR1019920017043A patent/KR100229180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 DE DE69224691T patent/DE69224691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 FI FI924189A patent/FI107731B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 JP JP27351092A patent/JP3174410B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 ES ES92308509T patent/ES2114917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 ZW ZW14792A patent/ZW14792A1/xx unknown
- 1992-09-18 DK DK92308509T patent/DK0533483T3/da active
- 1992-09-18 NZ NZ244409A patent/NZ244409A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 HU HU9202974A patent/HU212634B/hu unknown
- 1992-09-18 NO NO923637A patent/NO179284C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 AT AT92308509T patent/ATE163937T1/de active
- 1992-09-19 CN CN92111591A patent/CN1035820C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-10 TW TW081108966A patent/TW217413B/zh not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-12 US US08/106,470 patent/US5387700A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-10 GR GR980400814T patent/GR3026618T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．"，Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．２３，１９９４年，ｐ．７１６１−７１６３ |
| Ｈｕａｘｕｅ Ｓｈｉｊｉ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．１，１９９２年，ｐ．４８−４９（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ − ＡＮ１１６：２５５６８７） |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3174410B2 (ja) | ２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースおよび（１−メチルシクロヘキシル）メタノールのクロロサルフエートおよびスルフアメート誘導体の製法 | |
| WO2004083217A1 (en) | An improved process for the preparation of cefoxitin | |
| EP0418925B1 (en) | Method of producing (S)-4-hydroxymethyl-gamma-lactone | |
| US5043446A (en) | Process for the preparation of pterin derivatives | |
| US6417403B1 (en) | Process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives | |
| US20050203287A1 (en) | Process for the preparation of sulfamate derivatives | |
| US6281367B1 (en) | Process for the synthesis of HIV protease inhibitors | |
| JPH0364510B2 (ja) | ||
| JPH07285961A (ja) | グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤の合成のための中間体の製法および新規な中間体 | |
| US7662955B2 (en) | Process for the preparation of cefoxitin | |
| JPH09316053A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造法および中間体 | |
| EP0483674B1 (en) | A process for producing an aliphatic amide and salts thereof | |
| EP2331549A1 (fr) | Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-beta-d-mannopyranose | |
| KR930006198B1 (ko) | 신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법 | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| RU2051903C1 (ru) | Способ получения (*01+)-(е)-4-этил-2-[(е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида | |
| JPH04312583A (ja) | グリセルアルデヒド−３−ペンタニドおよびその製造方法 | |
| KR970001473B1 (ko) | 피라졸 설포닐클로라이드 유도체의 제조방법 | |
| FR2523969A1 (fr) | Procede de synthese d'hydroxyethyltetrazolethiols et nouveaux esters alkyliques d'acides n-(hydroxy protege ethyl)dithiocarbamiques et composes de 1-(hydroxy protege ethyl)-1h-tetrazole-5-thiol | |
| JPS58162585A (ja) | α−アシルラクトン類の製造方法 | |
| JPH1067766A (ja) | テトラヒドロフラン誘導体の製造法 | |
| JPH06340568A (ja) | オルトエステル及び１，１−ジアルコキシシクロアルカンの製造方法 | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| JPH0649021A (ja) | プロスタグランジンＦ２αの製造方法 | |
| JPH11116546A (ja) | ７−メトキシ−２−アミノテトラリンカーバメート及びその製造方法並びにそれを用いた７−メトキシ−２−アミノテトラリンの光学純度向上方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080330 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090330 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100330 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110330 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110330 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120330 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130330 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130330 Year of fee payment: 12 |