JPH09316053A - スルホンアミド誘導体の製造法および中間体 - Google Patents
スルホンアミド誘導体の製造法および中間体Info
- Publication number
- JPH09316053A JPH09316053A JP12944796A JP12944796A JPH09316053A JP H09316053 A JPH09316053 A JP H09316053A JP 12944796 A JP12944796 A JP 12944796A JP 12944796 A JP12944796 A JP 12944796A JP H09316053 A JPH09316053 A JP H09316053A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- group
- producing
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬として優れた作用を有するスルホンアミ
ド誘導体(II)の、工業的に優れた新規製造方法および新
規製造中間体を提供する。 【解決手段】 下記一般式で表されるニトロ化合物(II
I) 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）を鉄および塩
化アンモニウムと反応させて下記一般式で表されるアミ
ン塩酸塩(I) 【化２】 （式中、Ｘは前記と同様の意味を有する。）とし、次い
で一般式ＲＳＯ2Ｃｌで表される塩化スルホニル誘導体
（Ｒは置換されていてもよい芳香環または置換されてい
てもよい複素環を意味する。）を反応させることを特徴
とする下記一般式で表されるスルホンアミド誘導体(II)
の製造法。 【化３】
ド誘導体(II)の、工業的に優れた新規製造方法および新
規製造中間体を提供する。 【解決手段】 下記一般式で表されるニトロ化合物(II
I) 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）を鉄および塩
化アンモニウムと反応させて下記一般式で表されるアミ
ン塩酸塩(I) 【化２】 （式中、Ｘは前記と同様の意味を有する。）とし、次い
で一般式ＲＳＯ2Ｃｌで表される塩化スルホニル誘導体
（Ｒは置換されていてもよい芳香環または置換されてい
てもよい複素環を意味する。）を反応させることを特徴
とする下記一般式で表されるスルホンアミド誘導体(II)
の製造法。 【化３】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特開平7-165708号公報
あるいは特願平7-37456号等に開示された、医薬として
優れた作用を有するスルホンアミド誘導体(II)の、工業
的に優れた新規製造方法に関する。
あるいは特願平7-37456号等に開示された、医薬として
優れた作用を有するスルホンアミド誘導体(II)の、工業
的に優れた新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】スルホンアミド誘導体(II)製造にあたり必
要な合成中間体の製造法として、例えば、特開平7-1657
08号公報の製造例10には、3-クロロ-7-ニトロインドー
ルを塩化第一錫および塩酸と反応させて、7-アミノ-3-
クロロインドールを製造する方法が記載されている。
［従来法(1)］
要な合成中間体の製造法として、例えば、特開平7-1657
08号公報の製造例10には、3-クロロ-7-ニトロインドー
ルを塩化第一錫および塩酸と反応させて、7-アミノ-3-
クロロインドールを製造する方法が記載されている。
［従来法(1)］
【０００３】
【化７】
【０００４】また同中間体の製法として、特願平7-3745
6号の製造例1には、水酸化ナトリウムの存在下に3-クロ
ロ-7-ニトロインドールとハイドロサルファイトナトリ
ウムを反応させて、7-アミノ-3-クロロインドールを製
造する方法が記載されている。［従来法(2)］
6号の製造例1には、水酸化ナトリウムの存在下に3-クロ
ロ-7-ニトロインドールとハイドロサルファイトナトリ
ウムを反応させて、7-アミノ-3-クロロインドールを製
造する方法が記載されている。［従来法(2)］
【０００５】
【化８】
【０００６】次に、スルホンアミド誘導体(II)の従来製
造法として、特開平7-165708号公報の実施例19には、7-
アミノインドールと4-クロロスルホニルベンゼンスルホ
ンアミドを反応させてN-(7-インドリル)-1,4-ベンゼン
ジスルホンアミドとし、次いでN-クロロコハク酸イミド
と反応させて、N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼ
ンジスルホンアミドを製造する方法が記載されている。
［従来法(3)］
造法として、特開平7-165708号公報の実施例19には、7-
アミノインドールと4-クロロスルホニルベンゼンスルホ
ンアミドを反応させてN-(7-インドリル)-1,4-ベンゼン
ジスルホンアミドとし、次いでN-クロロコハク酸イミド
と反応させて、N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼ
ンジスルホンアミドを製造する方法が記載されている。
［従来法(3)］
【０００７】
【化９】
【０００８】さらに、特願平7-37456号の製造例4には、
7-アミノ-3-クロロインドールと4-シアノベンゼンスル
ホニルクロリドを反応させて、N-(3-クロロ-7-インドリ
ル)-4-シアノベンゼンスルホンアミドを製造する方法が
記載されている。［従来法(4)］
7-アミノ-3-クロロインドールと4-シアノベンゼンスル
ホニルクロリドを反応させて、N-(3-クロロ-7-インドリ
ル)-4-シアノベンゼンスルホンアミドを製造する方法が
記載されている。［従来法(4)］
【０００９】
【化１０】
【００１０】
【本発明が解決しようとする問題点】しかし、上記従来
法(1)あるいは同(2)に記載された、3-クロロ-7-ニトロ
インドールを還元して、7-アミノ-3-クロロインドール
を製造する方法は収率が低く（従来法(1)；67%、同
(2)；77%）、工業的製法としては不十分であった。また
生成した7-アミノ-3-クロロインドールは不安定であ
り、極めて酸化されやすい問題点があった。
法(1)あるいは同(2)に記載された、3-クロロ-7-ニトロ
インドールを還元して、7-アミノ-3-クロロインドール
を製造する方法は収率が低く（従来法(1)；67%、同
(2)；77%）、工業的製法としては不十分であった。また
生成した7-アミノ-3-クロロインドールは不安定であ
り、極めて酸化されやすい問題点があった。
【００１１】次に、上記従来法(3)に記載された、N-(3-
クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼンジスルホンアミド
を製造する方法においても、やはりトータル収率が45.3
%と低く、工業的製法として十分なものではなかった。
また、従来法(3)においては最終工程において塩素化を
行うが、その際に置換位置選択性が低く過剰反応が起こ
りやすく、N-クロロ体、インドール骨格の他位置への多
付加体などの副生成物が生じ、精製が困難となる欠点も
あった。
クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼンジスルホンアミド
を製造する方法においても、やはりトータル収率が45.3
%と低く、工業的製法として十分なものではなかった。
また、従来法(3)においては最終工程において塩素化を
行うが、その際に置換位置選択性が低く過剰反応が起こ
りやすく、N-クロロ体、インドール骨格の他位置への多
付加体などの副生成物が生じ、精製が困難となる欠点も
あった。
【００１２】さらに、上記従来法(4)に記載された、N-
(3-クロロ-7-インドリル)-4-シアノベンゼンスルホンア
ミドを製造する方法においても収率が77.2%であり、工
業的製法としてと必ずしも満足できるものではなかっ
た。
(3-クロロ-7-インドリル)-4-シアノベンゼンスルホンア
ミドを製造する方法においても収率が77.2%であり、工
業的製法としてと必ずしも満足できるものではなかっ
た。
【００１３】このように、医薬として優れた作用を有す
るスルホンアミド誘導体(II)の、工業的に優れた製造方
法は、まだ確立されていないのが現状であり、新たな優
れた方法が求められていた。
るスルホンアミド誘導体(II)の、工業的に優れた製造方
法は、まだ確立されていないのが現状であり、新たな優
れた方法が求められていた。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
ニトロ化合物(III)を鉄および塩化アンモニウムと反応
させてアミン塩酸塩(I)とし、次いで塩化スルホニル誘
導体と反応させることにより、目的とするスルホンアミ
ド誘導体(II)が収率・純度よく製造することを見出し本
発明を完成するに至った。具体的には、下記一般式で表
されるニトロ化合物(III)
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
ニトロ化合物(III)を鉄および塩化アンモニウムと反応
させてアミン塩酸塩(I)とし、次いで塩化スルホニル誘
導体と反応させることにより、目的とするスルホンアミ
ド誘導体(II)が収率・純度よく製造することを見出し本
発明を完成するに至った。具体的には、下記一般式で表
されるニトロ化合物(III)
【００１５】
【化１１】
【００１６】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
を鉄および塩化アンモニウムと反応させて下記一般式で
表されるアミン塩酸塩(I)
を鉄および塩化アンモニウムと反応させて下記一般式で
表されるアミン塩酸塩(I)
【００１７】
【化１２】
【００１８】（式中、Ｘは前記と同様の意味を有す
る。）とし、次いで一般式ＲＳＯ2Ｃｌで表される塩化
スルホニル誘導体（Ｒは置換されていてもよい芳香環ま
たは置換されていてもよい複素環を意味する。）を反応
させる下記一般式で表されるスルホンアミド誘導体(II)
の製造法に関する。
る。）とし、次いで一般式ＲＳＯ2Ｃｌで表される塩化
スルホニル誘導体（Ｒは置換されていてもよい芳香環ま
たは置換されていてもよい複素環を意味する。）を反応
させる下記一般式で表されるスルホンアミド誘導体(II)
の製造法に関する。
【００１９】
【化１３】
【００２０】（式中、ＲおよびＸは前記と同様の意味を
有する。） 本製造法をまとめて工程図で示すと、以下の通りであ
る。
有する。） 本製造法をまとめて工程図で示すと、以下の通りであ
る。
【００２１】
【化１４】
【００２２】ここで、各一般式中におけるＸはハロゲン
原子を意味し、より具体的には塩素原子、臭素原子、フ
ッ素原子またはヨウ素原子を挙げることができるが、中
でも塩素原子または臭素原子がより好ましく、塩素原子
がさらに好ましい。また同じくＲは、置換されていても
よい芳香環または置換されていてもよい複素環を意味す
る。芳香環としてより具体的には、例えばフェニル基、
インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、アンスラニ
ル基などを挙げることができ、中でもフェニル基がより
好ましいが限定されない。複素環としてより具体的に
は、例えばピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピ
ロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、インドリル
基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジル基、ナフ
チリジニル基、キノキサニル基、キナゾリニル基、フラ
ニル基、ピラニル基、チエニル基などを挙げることがで
き、中でもピリジル基、キノリル基、フラニル基、チエ
ニル基がより好ましいが限定されない。
原子を意味し、より具体的には塩素原子、臭素原子、フ
ッ素原子またはヨウ素原子を挙げることができるが、中
でも塩素原子または臭素原子がより好ましく、塩素原子
がさらに好ましい。また同じくＲは、置換されていても
よい芳香環または置換されていてもよい複素環を意味す
る。芳香環としてより具体的には、例えばフェニル基、
インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、アンスラニ
ル基などを挙げることができ、中でもフェニル基がより
好ましいが限定されない。複素環としてより具体的に
は、例えばピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピ
ロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、インドリル
基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジル基、ナフ
チリジニル基、キノキサニル基、キナゾリニル基、フラ
ニル基、ピラニル基、チエニル基などを挙げることがで
き、中でもピリジル基、キノリル基、フラニル基、チエ
ニル基がより好ましいが限定されない。
【００２３】なお、芳香環または複素環は置換されてい
てもよく、置換基として具体的には、例えばスルファモ
イル基、カルバモイル基、低級アルキル基、シクロアル
キル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、チオ低級アル
コキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基
で置換されていてもよいアミノ基、アシルアミノ基、ス
ルホニルアミノ基などを挙げることができ、スルファモ
イル基がより好ましいが限定されない。
てもよく、置換基として具体的には、例えばスルファモ
イル基、カルバモイル基、低級アルキル基、シクロアル
キル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、チオ低級アル
コキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基
で置換されていてもよいアミノ基、アシルアミノ基、ス
ルホニルアミノ基などを挙げることができ、スルファモ
イル基がより好ましいが限定されない。
【００２４】ニトロ化合物(III)として、さらに具体的
には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、こ
れらに限定されない。 (1) 7-ニトロ-3-クロロインドール (2) 6-ニトロ-3-クロロインドール (3) 5-ニトロ-3-クロロインドール (4) 4-ニトロ-3-クロロインドール (5) 7-ニトロ-2-クロロインドール (6) 6-ニトロ-2-クロロインドール (7) 5-ニトロ-2-クロロインドール (8) 4-ニトロ-2-クロロインドール
には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、こ
れらに限定されない。 (1) 7-ニトロ-3-クロロインドール (2) 6-ニトロ-3-クロロインドール (3) 5-ニトロ-3-クロロインドール (4) 4-ニトロ-3-クロロインドール (5) 7-ニトロ-2-クロロインドール (6) 6-ニトロ-2-クロロインドール (7) 5-ニトロ-2-クロロインドール (8) 4-ニトロ-2-クロロインドール
【００２５】アミン塩酸塩(I)として、さらに具体的に
は、例えば以下の化合物を挙げることができるが、これ
らに限定されない。 (1) 7-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 (2) 6-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 (3) 5-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 (4) 4-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 (5) 7-アミノ-2-クロロインドール塩酸塩 (6) 6-アミノ-2-クロロインドール塩酸塩 (7) 5-アミノ-2-クロロインドール塩酸塩 (8) 4-アミノ-2-クロロインドール塩酸塩
は、例えば以下の化合物を挙げることができるが、これ
らに限定されない。 (1) 7-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 (2) 6-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 (3) 5-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 (4) 4-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 (5) 7-アミノ-2-クロロインドール塩酸塩 (6) 6-アミノ-2-クロロインドール塩酸塩 (7) 5-アミノ-2-クロロインドール塩酸塩 (8) 4-アミノ-2-クロロインドール塩酸塩
【００２６】スルホンアミド誘導体(II)として、さらに
具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる
が、これらに限定されない。 (1) N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼンジスルホ
ンアミド (2) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-シアノベンゼンスル
ホンアミド (3) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-ニトロベンゼンスル
ホンアミド (4) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-アミノベンゼンスル
ホンアミド (5) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-(メタンスルホンア
ミド)ベンゼンスルホンアミド (6) 3-クロロ-N-(3-クロロ-7-インドリル)ベンゼンスル
ホンアミド (7) 4-カルバモイル-N-(3-クロロ-7-インドリル)ベンゼ
ンスルホンアミド (8) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-(メトキシカルボニ
ルアミノ)ベンゼンスルホンアミド (9) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-(N-メトキシスルフ
ァモイル)ベンゼンスルホンアミド (10) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-(ジメチルアミノス
ルホニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる
が、これらに限定されない。 (1) N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,4-ベンゼンジスルホ
ンアミド (2) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-シアノベンゼンスル
ホンアミド (3) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-ニトロベンゼンスル
ホンアミド (4) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-アミノベンゼンスル
ホンアミド (5) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-(メタンスルホンア
ミド)ベンゼンスルホンアミド (6) 3-クロロ-N-(3-クロロ-7-インドリル)ベンゼンスル
ホンアミド (7) 4-カルバモイル-N-(3-クロロ-7-インドリル)ベンゼ
ンスルホンアミド (8) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-(メトキシカルボニ
ルアミノ)ベンゼンスルホンアミド (9) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-(N-メトキシスルフ
ァモイル)ベンゼンスルホンアミド (10) N-(3-クロロ-7-インドリル)-4-(ジメチルアミノス
ルホニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
【００２７】次いで本発明にかかる各工程を詳細に説明
する。（前記［化１４］参照）(1) 工程１ ニトロ化合物(III)を鉄および塩化アンモニウムと反応
させてアミン塩酸塩(I)を製造する工程であり、具体的
にはニトロ基をアミノ基に還元する工程である。一般的
にニトロ基をアミノ基に還元する方法は数多くあるが、
本発明にかかるニトロ化合物(III)のように分子内にハ
ロゲン原子を有する場合、ハロゲン原子も還元されて脱
ハロゲン化反応が同時に進行する問題点があった。例え
ば、特開平7-165708号公報の製造例10に記載されてい
る、白金−炭素触媒を用いた還元法では、脱塩素体が主
に生成し、目的物が十分に得られない。しかし、本発明
方法では、脱ハロゲン化は全く起こらず、ニトロ基のみ
選択的に還元することができる。本工程は、通常はシン
セティック・コミュニケーションズ(Synthetic Comunic
ations),22(22),3189-3195,1992. に記載された方法に
従って実施することができるが、本発明におけるより好
ましい反応条件を示せば以下の通りである。
する。（前記［化１４］参照）(1) 工程１ ニトロ化合物(III)を鉄および塩化アンモニウムと反応
させてアミン塩酸塩(I)を製造する工程であり、具体的
にはニトロ基をアミノ基に還元する工程である。一般的
にニトロ基をアミノ基に還元する方法は数多くあるが、
本発明にかかるニトロ化合物(III)のように分子内にハ
ロゲン原子を有する場合、ハロゲン原子も還元されて脱
ハロゲン化反応が同時に進行する問題点があった。例え
ば、特開平7-165708号公報の製造例10に記載されてい
る、白金−炭素触媒を用いた還元法では、脱塩素体が主
に生成し、目的物が十分に得られない。しかし、本発明
方法では、脱ハロゲン化は全く起こらず、ニトロ基のみ
選択的に還元することができる。本工程は、通常はシン
セティック・コミュニケーションズ(Synthetic Comunic
ations),22(22),3189-3195,1992. に記載された方法に
従って実施することができるが、本発明におけるより好
ましい反応条件を示せば以下の通りである。
【００２８】溶媒は水または極性溶媒が好ましく、２種
以上の混合溶媒を用いることもできる。極性溶媒として
具体的には、例えば、メタノール、エタノール、1-プロ
パノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノー
ル、3-ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等の低
級アルコール類、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドなどの水と混和する溶媒等を
挙げることができるが、メタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノールがより好ましく、2-プロパ
ノールがさらに好ましい。最も好ましいのは、水と2-プ
ロパノールの混合溶媒である。なお、溶媒の使用量は限
定されず、通常はニトロ化合物(III)に対し１〜100倍重
量を用いる。
以上の混合溶媒を用いることもできる。極性溶媒として
具体的には、例えば、メタノール、エタノール、1-プロ
パノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノー
ル、3-ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等の低
級アルコール類、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドなどの水と混和する溶媒等を
挙げることができるが、メタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノールがより好ましく、2-プロパ
ノールがさらに好ましい。最も好ましいのは、水と2-プ
ロパノールの混合溶媒である。なお、溶媒の使用量は限
定されず、通常はニトロ化合物(III)に対し１〜100倍重
量を用いる。
【００２９】鉄は比表面積の多い形態のものが好まし
く、具体的には鉄粉を挙げることができる。鉄粉の使用
量も限定されないが、通常はニトロ化合物(III)に対し
１〜100倍重量を用いる。
く、具体的には鉄粉を挙げることができる。鉄粉の使用
量も限定されないが、通常はニトロ化合物(III)に対し
１〜100倍重量を用いる。
【００３０】塩化アンモニウムは粉末を直接添加しても
よいが、通常は水溶液として加える。塩化アンモニウム
の使用量も限定されず、通常はニトロ化合物(III)に対
し0.01〜100当量を用いるが、好ましくは0.1〜10当量で
ある。
よいが、通常は水溶液として加える。塩化アンモニウム
の使用量も限定されず、通常はニトロ化合物(III)に対
し0.01〜100当量を用いるが、好ましくは0.1〜10当量で
ある。
【００３１】反応条件も限定されないが、通常はニトロ
化合物(III)と溶媒を混合し、ここに塩化アンモニウム
の水溶液を加えて撹拌を続ける。この際、反応温度も限
定されず、0℃〜溶媒還流温度において実施することが
できるが、30〜90℃がより好ましい。なお、50℃で実施
した場合、約２時間程度で反応が終了する。なお、本工
程は窒素、アルゴン等の不活性ガス存在下に行うことに
より、さらに高純度・無着色の目的物を得ることができ
る。
化合物(III)と溶媒を混合し、ここに塩化アンモニウム
の水溶液を加えて撹拌を続ける。この際、反応温度も限
定されず、0℃〜溶媒還流温度において実施することが
できるが、30〜90℃がより好ましい。なお、50℃で実施
した場合、約２時間程度で反応が終了する。なお、本工
程は窒素、アルゴン等の不活性ガス存在下に行うことに
より、さらに高純度・無着色の目的物を得ることができ
る。
【００３２】反応終了後には反応液を塩基性とし、溶媒
で抽出し、さらに塩化水素／酢酸エチルあるいは塩化水
素ガス吹き込み等で処理して、目的とするアミン塩酸塩
(I)を得ることができる。また生成物は、再結晶等によ
りさらに精製することもできる。
で抽出し、さらに塩化水素／酢酸エチルあるいは塩化水
素ガス吹き込み等で処理して、目的とするアミン塩酸塩
(I)を得ることができる。また生成物は、再結晶等によ
りさらに精製することもできる。
【００３３】(2) 工程２ 本工程は、アミン塩酸塩(I)と塩化スルホニル誘導体を
反応させてスルホンアミド誘導体(II)を製造する工程で
ある。本工程は通常のスルホンアミド化の常法に従っ
て、実施することができるが、好ましくは、ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、炭酸カリウム等
の脱塩酸剤存在下に行う。
反応させてスルホンアミド誘導体(II)を製造する工程で
ある。本工程は通常のスルホンアミド化の常法に従っ
て、実施することができるが、好ましくは、ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、炭酸カリウム等
の脱塩酸剤存在下に行う。
【００３４】また本発明においては、工程１を実施して
アミン塩酸塩(I)を単離した後、工程２を実施してもよ
いし、アミン塩酸塩(I)を単離せずに工程１・２を連続
反応として行うこともできる。
アミン塩酸塩(I)を単離した後、工程２を実施してもよ
いし、アミン塩酸塩(I)を単離せずに工程１・２を連続
反応として行うこともできる。
【００３５】ここで、本発明における合成中間体である
7-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩は新規化合物であ
る。一方、従来知られていた7-アミノ-3-クロロインド
ールの遊離体は酸化的に極めて不安定であり、従来法に
おいては、遊離体として単離した後、次いでスルホンア
ミド化を行っていたが、合成中間体として保存できず、
製造中の取り扱いに細心の注意を要し、スルホンアミド
化後の精製も非常に困難であるなど、多くの問題点を有
していた。しかし、塩酸塩にすることにより、安定性が
飛躍的に向上し、上記問題点がすべて解決されるだけで
なく、続くスルホンアミド化工程においては、遊離体に
戻さず塩酸塩のまま利用することができ、工業的に極め
て大きな有用性を有している。このように、新規化合物
である7-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩は、従来知
られていた遊離体に対し、非常に重要な価値を持つ化合
物である。
7-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩は新規化合物であ
る。一方、従来知られていた7-アミノ-3-クロロインド
ールの遊離体は酸化的に極めて不安定であり、従来法に
おいては、遊離体として単離した後、次いでスルホンア
ミド化を行っていたが、合成中間体として保存できず、
製造中の取り扱いに細心の注意を要し、スルホンアミド
化後の精製も非常に困難であるなど、多くの問題点を有
していた。しかし、塩酸塩にすることにより、安定性が
飛躍的に向上し、上記問題点がすべて解決されるだけで
なく、続くスルホンアミド化工程においては、遊離体に
戻さず塩酸塩のまま利用することができ、工業的に極め
て大きな有用性を有している。このように、新規化合物
である7-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩は、従来知
られていた遊離体に対し、非常に重要な価値を持つ化合
物である。
【００３６】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
下に実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
【実施例】実施例１ 7-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩の合成
【００３７】
【化１５】
【００３８】3-クロロ-7-ニトロインドール 9.83gと2-
プロパノール(300ml)の混合物に、窒素雰囲気下、鉄粉
11.17g、塩化アンモニウム 21.4gの水(300ml)溶液を加
え、60℃の油浴中にて2時間加熱攪拌した。反応液を濾
過し、残渣をエタノール(300ml)で洗い込み、濾液を約
半量まで減圧濃縮した。ここに水(100ml)、ジエチルエ
ーテル(400ml)と1N-水酸化ナトリウム水溶液(200ml)を
加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(300ml)、水(300ml)、飽和食塩水(300ml)で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、約半量まで濃縮した。
ここに4N-塩化水素／酢酸エチル溶液(50ml)を加え、析
出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル(300ml)で洗
い、真空乾燥して標題化合物 9.64gを得た。(収率；95
%、純度；99.8%)
プロパノール(300ml)の混合物に、窒素雰囲気下、鉄粉
11.17g、塩化アンモニウム 21.4gの水(300ml)溶液を加
え、60℃の油浴中にて2時間加熱攪拌した。反応液を濾
過し、残渣をエタノール(300ml)で洗い込み、濾液を約
半量まで減圧濃縮した。ここに水(100ml)、ジエチルエ
ーテル(400ml)と1N-水酸化ナトリウム水溶液(200ml)を
加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(300ml)、水(300ml)、飽和食塩水(300ml)で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、約半量まで濃縮した。
ここに4N-塩化水素／酢酸エチル溶液(50ml)を加え、析
出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル(300ml)で洗
い、真空乾燥して標題化合物 9.64gを得た。(収率；95
%、純度；99.8%)
【００３９】1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 11.73
(1H,s)、11.50-7.70(3H,br)、7.67(1H,d,J=2.7Hz)、7.45-
7.40(1H,m)、7.17-7.12(2H,m). FAB-MS； m/z=167 (MH+).
(1H,s)、11.50-7.70(3H,br)、7.67(1H,d,J=2.7Hz)、7.45-
7.40(1H,m)、7.17-7.12(2H,m). FAB-MS； m/z=167 (MH+).
【００４０】比較例１ 7-アミノ-3-クロロインドール
の合成 特願平7-37456号の製造例1に従って、1N-水酸化ナトリ
ウムの存在下に3-クロロ-7-ニトロインドールとハイド
ロサルファイトナトリウムで還元し、7-アミノ-3-クロ
ロインドールを得た。（収率：77%、純度；86%）
の合成 特願平7-37456号の製造例1に従って、1N-水酸化ナトリ
ウムの存在下に3-クロロ-7-ニトロインドールとハイド
ロサルファイトナトリウムで還元し、7-アミノ-3-クロ
ロインドールを得た。（収率：77%、純度；86%）
【００４１】同様にして0.25N-水酸化ナトリウムを用い
て7-アミノ-3-クロロインドールを得た。（収率：42%、
純度；98.7%）
て7-アミノ-3-クロロインドールを得た。（収率：42%、
純度；98.7%）
【００４２】実施例２ N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,
4-ベンゼンジスルホンアミドの合成
4-ベンゼンジスルホンアミドの合成
【００４３】
【化１６】
【００４４】7-アミノ-3-クロロインドール塩酸塩 2.18
gとテトラヒドロフラン(36ml)の混合物に、氷冷下、ピ
リジン(2.6ml)、4-クロロスルホニルベンゼンスルホン
アミド 2.80gを順次加え、1.5時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(350ml)、0.5N-塩酸(300
ml)を加えて分液し、有機層を飽和食塩水(200ml)で2
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)、飽和食塩
水(200ml)で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(350ml)に溶解
し、活性炭 2gを加えて80℃の油浴中で30分間脱色し
た。活性炭を濾去した後、減圧濃縮して標題化合物 4.0
9gを得た。(収率；98.7%)
gとテトラヒドロフラン(36ml)の混合物に、氷冷下、ピ
リジン(2.6ml)、4-クロロスルホニルベンゼンスルホン
アミド 2.80gを順次加え、1.5時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(350ml)、0.5N-塩酸(300
ml)を加えて分液し、有機層を飽和食塩水(200ml)で2
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)、飽和食塩
水(200ml)で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(350ml)に溶解
し、活性炭 2gを加えて80℃の油浴中で30分間脱色し
た。活性炭を濾去した後、減圧濃縮して標題化合物 4.0
9gを得た。(収率；98.7%)
【００４５】実施例３ N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,
4-ベンゼンジスルホンアミドの合成 3-クロロ-7-ニトロインドール 590mgと2-プロパノール
(10ml)の混合物に、窒素雰囲気下、鉄粉 503mg、塩化ア
ンモニウム 32mgの水(2ml)溶液を加え、60℃の油浴にて
2時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、受器に1N-塩酸(3
ml)を入れておき、活性炭 590mgを敷いたセライトを通
して濾過し、残渣を酢酸エチル(15ml)で洗い込んだ。こ
の濾液を氷冷し、ピリジン(0.97ml)、4-クロロスルホニ
ルベンゼンスルホンアミド 767mgの酢酸エチル(5ml)溶
液を順次加え、そのまま3時間攪拌した。反応液を1N-塩
酸(10ml)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)
で2回、飽和食塩水(10ml)で1回順次洗い、活性炭、無水
硫酸マグネシウムで脱色、乾燥した後溶媒を留去し、白
色の標題化合物 1.0gを得た。（収率；86.3%）
4-ベンゼンジスルホンアミドの合成 3-クロロ-7-ニトロインドール 590mgと2-プロパノール
(10ml)の混合物に、窒素雰囲気下、鉄粉 503mg、塩化ア
ンモニウム 32mgの水(2ml)溶液を加え、60℃の油浴にて
2時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、受器に1N-塩酸(3
ml)を入れておき、活性炭 590mgを敷いたセライトを通
して濾過し、残渣を酢酸エチル(15ml)で洗い込んだ。こ
の濾液を氷冷し、ピリジン(0.97ml)、4-クロロスルホニ
ルベンゼンスルホンアミド 767mgの酢酸エチル(5ml)溶
液を順次加え、そのまま3時間攪拌した。反応液を1N-塩
酸(10ml)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)
で2回、飽和食塩水(10ml)で1回順次洗い、活性炭、無水
硫酸マグネシウムで脱色、乾燥した後溶媒を留去し、白
色の標題化合物 1.0gを得た。（収率；86.3%）
【００４６】実施例４ N-(3-クロロ-7-インドリル)-1,
4-ベンゼンジスルホンアミドの合成 3-クロロ-7-ニトロインドール 100g、2-プロパノール
(1.2L)の混合物に、窒素雰囲気下、塩化アンモニウム
5.44gの水(300ml)溶液を加え、60℃の水浴で加熱した
後、鉄粉 28.4gを40分間隔で3回加え、それぞれ2-プロ
パノール(100ml)で洗い込んだ。1時間加熱攪拌した後、
反応液を氷冷し、受器に1N-塩酸(510ml)を入れておき、
活性炭 50gを敷いたセライトを通して濾過し、2-プロパ
ノール(100ml)と酢酸エチル(1L)で洗い込んだ。この濾
液を氷冷し、ピリジン(165ml)、4-クロロスルホニルベ
ンゼンスルホンアミド 143.1gの酢酸エチル(700ml)溶液
を加え、そのまま19時間攪拌した。反応液を1N-塩酸(1.
5L)で2回、水(200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(1.5L)、飽和食塩水(200ml)で順次洗い、活性炭 30g、
無水硫酸マグネシウム 100gで脱色、乾燥した後濾過
し、酢酸エチル(500ｍl)で洗った。溶媒を一部留去して
約1Lとした後、トルエン(2L)を加え、60℃で1時間加熱
攪拌後、さらに酢酸エチルを留去し、析出した結晶を濾
過、トルエン、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、白色の標
題化合物 184.1gを得た。（収率：93.8%、純度；99.2
%） 上記の結晶にアセトン(1.1L)を加え、加熱溶解後、水
(1.1L)をゆっくり加え、一晩室温で攪拌して析出した結
晶を濾過し、(1:2)アセトン／水混合液(700ml)で洗った
後減圧乾燥し、白色の標題化合物 157.0gを得た。(再結
晶収率；85%、純度；99.8%)
4-ベンゼンジスルホンアミドの合成 3-クロロ-7-ニトロインドール 100g、2-プロパノール
(1.2L)の混合物に、窒素雰囲気下、塩化アンモニウム
5.44gの水(300ml)溶液を加え、60℃の水浴で加熱した
後、鉄粉 28.4gを40分間隔で3回加え、それぞれ2-プロ
パノール(100ml)で洗い込んだ。1時間加熱攪拌した後、
反応液を氷冷し、受器に1N-塩酸(510ml)を入れておき、
活性炭 50gを敷いたセライトを通して濾過し、2-プロパ
ノール(100ml)と酢酸エチル(1L)で洗い込んだ。この濾
液を氷冷し、ピリジン(165ml)、4-クロロスルホニルベ
ンゼンスルホンアミド 143.1gの酢酸エチル(700ml)溶液
を加え、そのまま19時間攪拌した。反応液を1N-塩酸(1.
5L)で2回、水(200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(1.5L)、飽和食塩水(200ml)で順次洗い、活性炭 30g、
無水硫酸マグネシウム 100gで脱色、乾燥した後濾過
し、酢酸エチル(500ｍl)で洗った。溶媒を一部留去して
約1Lとした後、トルエン(2L)を加え、60℃で1時間加熱
攪拌後、さらに酢酸エチルを留去し、析出した結晶を濾
過、トルエン、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、白色の標
題化合物 184.1gを得た。（収率：93.8%、純度；99.2
%） 上記の結晶にアセトン(1.1L)を加え、加熱溶解後、水
(1.1L)をゆっくり加え、一晩室温で攪拌して析出した結
晶を濾過し、(1:2)アセトン／水混合液(700ml)で洗った
後減圧乾燥し、白色の標題化合物 157.0gを得た。(再結
晶収率；85%、純度；99.8%)
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式で表されるアミン塩酸塩(I) 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）と一般式ＲＳＯ
2Ｃｌで表される塩化スルホニル誘導体（Ｒは置換され
ていてもよい芳香環または置換されていてもよい複素環
を意味する。）を反応させることを特徴とする下記一般
式で表されるスルホンアミド誘導体(II)の製造法。 【化２】 （式中、ＲおよびＸは前記と同様の意味を有する。） - 【請求項２】 下記一般式で表されるニトロ化合物(II
I) 【化３】 （式中、Ｘは前記と同様の意味を有する。）を鉄および
塩化アンモニウムと反応させて下記一般式で表されるア
ミン塩酸塩(I) 【化４】 （式中、Ｘは前記と同様の意味を有する。）とし、次い
で一般式ＲＳＯ2Ｃｌで表される塩化スルホニル誘導体
（Ｒは前記と同様の意味を有する。）を反応させること
を特徴とする下記一般式で表されるスルホンアミド誘導
体(II)の製造法。 【化５】 （式中、ＲおよびＸは前記と同様の意味を有する。） - 【請求項３】 ニトロ化合物(III)を鉄および塩化アン
モニウムと反応させる工程において、溶媒として低級ア
ルコールと水の混合物を用いる請求項２記載のスルホン
アミド誘導体(II)の製造法。 - 【請求項４】 ニトロ化合物(III)を鉄および塩化アン
モニウムと反応させる工程において、反応温度が３０〜
９０℃である請求項２または３記載のスルホンアミド誘
導体(II)の製造法。 - 【請求項５】 Ｒがスルファモイルフェニル基であり、
Ｘが塩素原子である請求項１記載のスルホンアミド誘導
体(II)の製造法。 - 【請求項６】 Ｒがスルファモイルフェニル基であり、
Ｘが塩素原子である請求項２ないし４記載のスルホンア
ミド誘導体(II)の製造法。 - 【請求項７】 下記化学式で表される７−アミノ−３−
クロロインドール塩酸塩。 【化６】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12944796A JP3868534B2 (ja) | 1996-05-24 | 1996-05-24 | スルホンアミド誘導体の製造法および中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12944796A JP3868534B2 (ja) | 1996-05-24 | 1996-05-24 | スルホンアミド誘導体の製造法および中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09316053A true JPH09316053A (ja) | 1997-12-09 |
| JP3868534B2 JP3868534B2 (ja) | 2007-01-17 |
Family
ID=15009711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12944796A Expired - Fee Related JP3868534B2 (ja) | 1996-05-24 | 1996-05-24 | スルホンアミド誘導体の製造法および中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3868534B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000050395A1 (fr) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Eisai Co., Ltd. | Composes indoles contenant un sulfonamide |
| WO2005026118A1 (ja) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Eisai Co., Ltd. | スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法 |
| WO2005026119A1 (ja) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Eisai Co., Ltd. | スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法 |
| WO2006054456A1 (ja) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 二環式へテロ環含有スルホンアミド化合物の結晶 |
| CN108822002A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-11-16 | 中南大学 | 一种超声辅助合成n-芳基磺酰胺的方法 |
-
1996
- 1996-05-24 JP JP12944796A patent/JP3868534B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000050395A1 (fr) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Eisai Co., Ltd. | Composes indoles contenant un sulfonamide |
| US6469043B1 (en) | 1999-02-26 | 2002-10-22 | Eisai Co., Ltd. | Sulfonamide-containing indole compounds |
| US6638964B2 (en) | 1999-02-26 | 2003-10-28 | Eisai Co., Ltd. | Sulfonamide-containing indole compounds |
| US6673787B2 (en) | 1999-02-26 | 2004-01-06 | Eisai Co., Ltd. | Sulfonamide-containing indole compounds |
| WO2005026118A1 (ja) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Eisai Co., Ltd. | スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法 |
| WO2005026119A1 (ja) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Eisai Co., Ltd. | スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法 |
| CN100406440C (zh) * | 2003-09-10 | 2008-07-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 含磺酰胺的吲哚化合物结晶及其制造方法 |
| US7754894B2 (en) | 2003-09-10 | 2010-07-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystalline sulfonamide-containing indole compound and process for preparing the same |
| WO2006054456A1 (ja) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 二環式へテロ環含有スルホンアミド化合物の結晶 |
| US7521472B2 (en) | 2004-11-17 | 2009-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystal of two-ring heterocyclic sulfonamide compound |
| CN108822002A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-11-16 | 中南大学 | 一种超声辅助合成n-芳基磺酰胺的方法 |
| CN108822002B (zh) * | 2018-06-21 | 2020-05-05 | 中南大学 | 一种超声辅助合成n-芳基磺酰胺的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3868534B2 (ja) | 2007-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2010073706A1 (ja) | カルバペネム側鎖中間体の改良された製造方法 | |
| JP3868534B2 (ja) | スルホンアミド誘導体の製造法および中間体 | |
| CA2581195A1 (en) | Process for the preparation of citalopram and escitalopram | |
| JP3831954B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| WO2012165607A1 (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| JP3086837B2 (ja) | ３−アミノピロリジン類の製造方法 | |
| JP3382681B2 (ja) | 含フッ素化合物およびその製法 | |
| JP3040265B2 (ja) | ジ炭酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
| CN113194949B (zh) | 异喹啉磺酰氯酸加成盐和其制造方法 | |
| JP4350391B2 (ja) | ベンジルイソニトリルの製法 | |
| CN110494417B (zh) | N-取代的芳族羟胺的生产 | |
| JPH0558985A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| WO2001060795A1 (fr) | Procedes pour preparer des derives d'aminoacides a activite optique | |
| US4769502A (en) | Alkynol type compounds and alcohol-separating process | |
| JP3251722B2 (ja) | Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製法 | |
| JP2894366B2 (ja) | デアセチルコルヒチンの製造方法 | |
| JP3146674B2 (ja) | ２，３−ブタジエンニトリルの製造方法 | |
| JP3959178B2 (ja) | ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 | |
| JP2662162B2 (ja) | ３−アルキルピロールの製造法 | |
| JP3836777B2 (ja) | 含フッ素化合物の製法 | |
| JP2903805B2 (ja) | 光学活性ベンジルグリシジルエーテルの製法 | |
| CN114341102A (zh) | 异氰酸酯化合物的制造方法 | |
| JPH07252205A (ja) | オキシアミン類の製造方法 | |
| JP5400261B2 (ja) | インドール化合物の製造方法 | |
| KR100343551B1 (ko) | 4-알콕시카르보닐-5-클로로피라졸 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060526 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060530 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20060608 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20060703 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060608 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061003 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Effective date: 20061011 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091020 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 4 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101020 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111020 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 5 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111020 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 6 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121020 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 7 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131020 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |