CN114341102A - 异氰酸酯化合物的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种异氰酸酯化合物的制造方法。本发明涉及式(2)所示的化合物的制造方法，

在不与水混溶的溶剂及水的存在下，

Description

异氰酸酯化合物的制造方法

技术领域

本专利申请基于日本专利申请第2019-156453号(申请日：2019年8月29日)主张巴黎公约上的优先权，通过在此处参照而将其全部内容纳入本说明书中。

本发明涉及一种异氰酸酯化合物的制造方法。

背景技术

式(2)所示的化合物(化合物名为3-甲基-2-(甲氧基甲基)-1-异氰酸酯基苯，以下也记作化合物(2))作为农药的中间体而言是有用的，例如在专利文献1的参考制造例18中，记载有通过将式(1)所示的化合物(化合物名为3-甲基-2-(甲氧基甲基)苯胺，以下也记作化合物(1))、三碳酰氯、饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯的混合物在冰浴下进行搅拌而制造化合物(2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2013/162072号

发明内容

发明所要解决的课题

然而，专利文献1中记载的制造方法在收率的方面作为工业化制造方法并不令人满意。本发明的课题在于，提供以高收率制造化合物(2)的方法。

用于解决课题的手段

本发明人等对上述课题进行了深入研究，结果发现以下的方法。

即，本发明提供以下的合适的方式。

[1]一种式(2)所示的化合物的制造方法，

在不与水混溶的溶剂及水的存在下，将式(1)所示的化合物或其盐与碳酰氯类在水层的pH为1以下的条件下混合，使式(1)所示的化合物与碳酰氯类反应，

[2]根据[1]中记载的方法，其中，使水层的氯化氢的浓度为15重量％以下。

[3]根据[2]中记载的方法，其中，加入碱，使水层的氯化氢的浓度为15重量％以下。

[4]根据[3]中记载的方法，其中，碱为碱金属氢氧化物。

[5]根据[1]～[4]中任一项记载的方法，其中，碳酰氯类为碳酰氯。

[6]根据[1]～[5]中任一项记载的方法，其中，式(1)所示的化合物或其盐为式(1)所示的化合物的盐酸盐。

[7]根据[1]～[6]中任一项记载的方法，其还包括：

将包含利用所述反应得到的式(2)所示的化合物的有机层与水层的混合物分液，取得包含式(2)所示的化合物的有机层的工序；以及

将该有机层在50℃以下脱水的工序。

[8]一种式(3)所示的化合物的制造方法，

所述制造方法包括：

工序1：在不与水混溶的溶剂及水的存在下，将式(1)所示的化合物的盐酸盐、碳酰氯及碱金属氢氧化物在水层的pH为1以下并且水层的氯化氢浓度为15重量％以下的条件下混合，

使式(1)所示的化合物与碳酰氯反应而制造式(2)所示的化合物的工序，

工序2：从包含工序1中得到的式(2)所示的化合物的有机层与水层的混合物中取得包含式(2)所示的化合物的有机层，将该有机层在50℃以下脱水的工序；以及

工序3：使工序2中得到的式(2)所示的化合物与叠氮化物反应的工序。

[9]一种式(4)所示的化合物的制造方法，

所述制造方法在包括[8]中记载的工序1、工序2以及工序3的基础上，还包括将所得的式(3)所示的化合物甲基化的工序。

发明效果

根据本发明，能够以高收率制造3-甲基-2-(甲氧基甲基)-1-异氰酸酯基苯。

具体实施方式

对化合物(2)的制造方法进行说明。

化合物(2)可以通过在不与水混溶的溶剂及水的存在下、将化合物(1)或其盐与碳酰氯类在水层的pH为1以下的条件下混合而制造。利用本发明得到的化合物(2)若进一步与作为原料的化合物(1)反应，则被转变为具有脲结构的副产物。认为，若在使水层的pH为1以下的条件下将化合物(1)与碳酰氯类混合，则作为反应产物的化合物(2)分配到有机层中，作为反应原料的化合物(1)以盐酸盐的形式分配到水层中，化合物(1)与化合物(2)的接触得到抑制，因此能够抑制上述的具有脲结构的副产物的生成。

作为反应中使用的不与水混溶的溶剂，只要是不会因氯化氢而分解的溶剂即可，例如可以举出甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃；氯苯等卤代芳香族烃；己烷、庚烷、环己烷等脂肪族烃；以及它们的混合溶剂，优选为甲苯、乙苯、二甲苯。溶剂的使用量相对于化合物(1)为0.5～10重量倍。

水的使用量相对于化合物(1)为0.5～10重量倍。

碳酰氯类为碳酰氯、二碳酰氯、或三碳酰氯，优选为碳酰氯。对于其使用量，作为碳酰氯单元而言，相对于化合物(1)为0.95～1.5摩尔倍，优选为1.0～1.3摩尔倍。

化合物(1)或其盐可以利用国际公开第2013/162072号中记载的方法得到。为了从化合物(1)或其盐与碳酰氯类接触的初始阶段就使水层的pH为1以下，本发明中，化合物(1)的盐优选以盐酸盐的形式使用。盐酸盐可以是预先使化合物(1)与氯化氢反应而制造的物质，也可以是在反应体系中生成的物质。作为在反应体系中生成化合物(1)的盐酸盐的方法，例如可以举出向不与水混溶的溶剂以及含有氯化氢的水的混合物中加入化合物(1)的方法；以及向不与水混溶的溶剂及水的混合物中加入碳酰氯类而使水层的pH为1以下后、维持水层的pH为1以下不变地加入化合物(1)及碳酰氯类的方法。

作为添加不与水混溶的溶剂、水或含有氯化氢的水、化合物(1)或化合物(1)的盐酸盐以及碳酰氯类的方法，例如可以举出：

·向不与水混溶的溶剂及水的混合物中加入化合物(1)的盐酸盐后、加入碳酰氯类的方法；

·向不与水混溶的溶剂及水的混合物中同时加入化合物(1)的盐酸盐及碳酰氯类的方法；

·向不与水混溶的溶剂及水的混合物中加入碳酰氯类后、加入化合物(1)的盐酸盐的方法；

·向不与水混溶的溶剂以及含有氯化氢的水的混合物中加入化合物(1)后、加入碳酰氯类的方法；以及

·向不与水混溶的溶剂及水的混合物中加入碳酰氯类而使水层的pH为1以下后、维持水层的pH为1以下不变地加入化合物(1)及碳酰氯类的方法。

以维持水层的pH为1以下不变地加入化合物(1)及碳酰氯类的方法为例，在以下进行更具体的说明。

例如可以举出：将化合物(1)以及相对于化合物(1)以碳酰氯单元计为0.5摩尔倍以上(与为了使水层的pH为1以下而加入的碳酰氯类的合计)的碳酰氯类同时地、慢慢地加入、并根据需要进一步加入碳酰氯类的方法；将化合物(1)以及相对于化合物(1)以碳酰氯单元计为0.5摩尔倍以上(与为了使水层的pH为1以下而加入的碳酰氯类的合计)的碳酰氯类一点点地、交替地加入、并根据需要进一步加入碳酰氯类的方法。

当加入碳酰氯类时，即与之相伴地使水层的氯化氢浓度升高。为了抑制高浓度的氯化氢所致的化合物(1)的盐酸盐或化合物(2)的分解，优选将水层的氯化氢浓度抑制为15重量％以下。为了抑制水层的氯化氢浓度，可以加入水进行稀释，或者加入碱而将一部分的氯化氢中和。从生产率的观点考虑，优选加入碱而将一部分的氯化氢中和。

水层的氯化氢浓度可以实际测定，也可以用由化合物(1)的盐酸盐及碳酰氯类产生的氯化氢重量(化学计量学量)除以水层的理论重量，使用所得的值来算出。在加入了碱的情况下，可以从由化合物(1)的盐酸盐及碳酰氯类产生的氯化氢重量(化学计量学量)减去由碱中和的氯化氢的量，用所得的值除以水层的理论重量，使用所得的值来算出。

作为碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。

作为向不与水混溶的溶剂与水的混合物中加入化合物(1)、碳酰氯类以及碱的顺序，例如可以举出如下的方法，即，相对于化合物(1)加入以碳酰氯单元计为0.05～0.1摩尔倍的碳酰氯类，将水层的pH设为1以下后，同时地、慢慢地加入以碳酰氯单元计为0.4～0.7摩尔倍的碳酰氯类和化合物(1)，接下来向该混合物中同时地、并且慢慢地加入以碳酰氯单元计为0.3～0.9摩尔倍的碳酰氯类和碱，使得水层的氯化氢浓度为15重量％以下；或者

相对于化合物(1)加入以碳酰氯单元计为0.05～0.1摩尔倍的碳酰氯类，将水层的pH设为1以下后，同时地、慢慢地加入以碳酰氯单元计为0.3～0.5摩尔倍的碳酰氯类和化合物(1)的25～40摩尔％，接下来同时地、并且慢慢地加入以碳酰氯单元计为0.7～0.9摩尔倍的碳酰氯类和化合物(1)的65～75摩尔％，使得水层的氯化氢浓度为15重量％以下。

在水层中残留化合物(1)的盐酸盐的情况下，也可以进一步加入碳酰氯类。

反应温度通常为-10℃～40℃，优选为0～20℃。

反应结束后，将包含化合物(2)的有机层与水层分离。分液后的有机层含有水而不稳定，因此需要迅速地进行脱水。作为进行脱水的方法，例如可以举出利用分子筛的吸附以及浓缩。从经济的观点出发，优选浓缩，另外从化合物(2)的稳定性的观点出发，更优选在减压下、50℃以下进行脱水。

脱水了的包含化合物(2)的有机层例如可以用于制造作为农药的中间体而言有用的四唑啉酮化合物。

对由所得的化合物(2)经过式(3)所示的化合物(以下也记作化合物(3))来制造式(4)所示的化合物(以下也记作化合物(4))的方法进行说明。

通过使化合物(2)与叠氮化物反应并环化，可以制造化合物(3)。

作为该反应中能够使用的溶剂，例如可以举出正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯、乙苯等烃类、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚等醚类、氯苯、邻二氯苯等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮等酸酰胺类、二甲亚砜等亚砜类、乙腈、丙腈等腈类及它们的混合物等，优选为N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮等酸酰胺类，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。

作为反应中能够使用的叠氮化物，例如可以举出叠氮化钠、叠氮化钡及叠氮化锂等无机叠氮化物、三甲基甲硅烷基叠氮化物以及二苯基膦叠氮化物等有机叠氮化物，优选为叠氮化钠。

叠氮化物的使用量相对于化合物(2)1摩尔通常为0.9～2摩尔，优选为1～1.5摩尔。

该反应可以加入氯化铝、四氯化钛或氯化锌等催化剂，优选使用氯化铝。这些催化剂通常相对于化合物(2)1摩尔使用0.001～1摩尔，优选使用0.01～0.5摩尔。

对于化合物(2)、叠氮化物以及催化剂的混合没有特别限制，然而优选在将溶剂、催化剂以及叠氮化物混合后加入化合物(2)。将催化剂及叠氮化物混合的温度通常为-20～100℃，优选为-10～40℃。

反应温度通常为0～90℃，优选为60～80℃。在将溶剂、催化剂以及叠氮化物混合后加入化合物(2)的情况下，在上述反应温度下加入化合物(2)。反应时间包括加入化合物(2)的时间在内，通常为1～24小时。

反应结束后，可以加入盐酸、亚硝酸钠水溶液，将残存的叠氮化物分解，并利用不与水混溶的有机溶剂萃取化合物(3)。可以对通过萃取得到的有机层再利用氨基磺酸水溶液、三丁基膦、三苯基膦等还原剂进行处理。或者在反应结束后，加入盐酸、亚硝酸钠水溶液、三丁基膦、三苯基膦等叔膦化合物，分解残存的叠氮化物，利用不与水混溶的有机溶剂萃取化合物(3)。可以对通过萃取得到的有机层再利用氨基磺酸水溶液、三丁基膦、三苯基膦等还原剂进行处理。对该有机层中含有的化合物(3)，利用浓缩、冷却和/或不良溶剂的添加来进行析晶，并进行过滤，由此可以分离化合物(3)。或者也可以将有机层原样不变地用于下面的工序，或者将实施了共沸脱水等操作而脱水了的有机层用于下面的工序。

通过使化合物(3)与甲基化剂在碱性条件下反应，可以制造化合物(4)。

作为该反应中使用的溶剂，例如可以举出正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯、乙苯等烃类、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮等酸酰胺类、乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类、二甲亚砜等亚砜类、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类、乙腈、丙腈等腈类、水及它们的混合物。优选为N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯及乙苯，更优选为甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯及乙苯。

作为甲基化剂，可以举出甲基溴、甲基碘等烷基卤类、硫酸二甲酯等硫酸二烷基酯类、对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯等烷基硫酸酯类或芳基硫酸酯类等，优选为硫酸二甲酯。

作为碱，可以举出三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐等。优选为碳酸钾、氢氧化钠及氢氧化钾。

对于甲基化剂的使用量，相对于1摩尔的化合物(3)通常为1～5摩尔，优选为1～1.5摩尔。

对于碱的使用量，相对于1摩尔的化合物(3)通常为1～5摩尔，优选为1～1.5摩尔。

反应温度通常为-20～150℃的范围，优选为-5～30℃，更优选为10～25℃。反应时间通常为1～24小时。

溶剂、化合物(3)、甲基化剂以及碱的混合没有特别限制，优选向化合物(3)及溶剂的混合物中加入碱后加入甲基化剂的方法、向化合物(3)及甲基化剂的混合物中加入碱的方法、或向化合物(3)中同时地加入甲基化剂和碱的方法。在以水溶液的形式使用溶解于水中的碱的情况下，优选在相转移催化剂的存在下使用。作为相转移催化剂，可以举出四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、甲基三辛基氯化铵等。

反应结束后，为了将残存的甲基化剂分解，可以混合氢氧化钠等碱金属氢氧化物的水溶液。此时，可以添加十二烷基硫酸钠等烷基硫酸盐类。在将残存的甲基化剂分解后，对所得的有机层中含有的化合物(4)进行利用浓缩、冷却和/或不良溶剂的添加的析晶、过滤，由此可以分离化合物(4)。分离出的化合物(4)也可以利用层析、重结晶等进行进一步纯化。

以下，利用实施例对本发明进行详细说明。

实施例

实施例1

化合物(2)的制造

向进行了氮气置换的烧瓶中，在室温条件下依次加入甲苯94.6g、水222.4g及化合物(1)的盐酸盐105.1g(纯度94.8％)(水层的pH＝1.4)。使该混合物为5℃，用330分钟同时地加入碳酰氯气体66.9g及水222.4g(其间水层的pH小于0.0)。将所得的混合物在5℃搅拌1小时后，用45分钟加入碳酰氯气体9g，再在5℃搅拌2小时。对所得的混合物进行分液而去掉水层(理论上的氯化氢浓度：15重量％)，得到有机层177.0g。利用HPLC分析确认了有机层中含有的化合物(2)的含有率，其结果为46.6重量％(收率87.7％)。

需要说明的是，理论上的氯化氢浓度利用以下的方法算出。

用由化合物(1)的盐酸盐及碳酰氯产生的氯化氢重量(化学计量学量)80.3g除以分液得到的水层的重量522.3g。

实施例2

化合物(2)的制造

向进行了氮气置换的烧瓶中，在室温条件下依次加入甲苯245.2g及水306.5g。使该混合物为5℃，用8分钟将碳酰氯气体6.7g加入该混合物中。向所得的混合物中，用260分钟分别同时地以均匀速度加入碳酰氯气体66.8g及化合物(1)250.1g(纯度81.7％)(其间水层的pH小于0.0)。向所得的混合物中，用350分钟分别同时地以均匀速度加入碳酰氯气体80.2g及25％氢氧化钠水溶液237.9g，其后在5℃搅拌3小时(其间水层的pH小于0.0)。对所得的混合物进行分液而去掉水层(理论上的氯化氢浓度：9重量％)，得到有机层526.0g。利用HPLC分析确认了有机层中含有的化合物(2)的含有率，其结果为45.1重量％(收率99.1％)。将所得的有机层在2kPa下浓缩至内温为50℃为止，得到275.2g的残渣。利用HPLC分析确认了该残渣中含有的化合物(2)的含有率，其结果为86.2重量％(收率99.1％)。

需要说明的是，理论上的氯化氢浓度利用以下的方法算出。

从由碳酰氯产生的氯化氢重量(化学计量学量)减去由氢氧化钠中和的氯化氢，用所得的氯化氢重量59.1g除以分液得到的水层的重量661.9g。

实施例3

化合物(2)、(3)以及(4)的制造

化合物(2)的制造

向进行了氮气置换的烧瓶中，在室温条件下依次加入甲苯193.7g及水171.2g。使该混合物为5℃，用8分钟将碳酰氯气体3.7g加入该混合物中。向所得的混合物中，用90分钟分别同时地以均匀速度加入碳酰氯气体37.3g及化合物(1)139.5g(纯度81.7％)(其间水层的pH小于0.0)。向所得的混合物中，用240分钟分别同时地以均匀速度加入碳酰氯气体48.5g及25％氢氧化钠水溶液144.7g，其后在5℃搅拌3小时(其间水层的pH小于0.0)。过滤所得的混合物而滤出固体成分后，进行分液而去掉水层(理论上的氯化氢浓度：9重量％)，得到有机层349.7g。利用HPLC分析确认了有机层中含有的化合物(2)的含有率，其结果为37.5重量％。将所得的有机层在2kPa的减压下浓缩至内温为50℃为止，得到149.4g的残渣。利用HPLC分析确认了该残渣中含有的化合物(2)的含有率，其结果为87.6重量％(收率98.0％)。

需要说明的是，理论上的氯化氢浓度利用以下的方法算出。

从由碳酰氯产生的氯化氢重量(化学计量学量)减去由氢氧化钠中和的氯化氢，用所得的氯化氢重量33.0g除以分液得到的水层的重量372.0g。

化合物(3)的制造

向进行了氮气置换的烧瓶中，在室温条件下依次加入N，N-二甲基甲酰胺46g、氯化铝(III)1.8g以及叠氮化钠9.6g。对所得的混合物在75℃搅拌30分钟后，用4小时加入化合物(2)27.4g(纯度87.6％)。利用HPLC分析确认向化合物(3)的转化完成后，将反应混合物冷却到45℃。向所得的混合物中加入40％亚硝酸钠水溶液4.7g，然后滴加20％盐酸21.0g。向所得的混合物中依次加入甲基异丁基酮120.0g及水21.6g，然后滴加12％氨基磺酸水溶液21.9g。对所得的混合物进行分液而去掉水层，将所得的有机层的温度提高到75℃后滴加三丁基膦0.8g，在75℃搅拌3小时。用20％食盐水48.4g清洗所得的有机层，进行分液而除去水层。利用HPLC求出有机层中含有的化合物(3)的含量，其结果为27.4g(收率91.8％)。

化合物(4)的制造

将所得的包含化合物(3)的有机层156.7g(浓度17.2重量％)在减压为18kPa的条件下，回流脱水至温度达到57℃为止。将所得的混合物冷却至15℃，加入碳酸钾21.2g。向所得的混合物中用3小时滴加硫酸二甲酯19.3g，再在15℃搅拌2小时。使所得的混合物为40℃后，依次加入25重量％氢氧化钠水溶液16.2g、水51.3g及十二烷基硫酸钠0.5g，进行分液而去掉水层。用20重量％食盐水40.8g清洗所得的有机层，对所得的有机层在减压下进行浓缩。向所得的残渣中加入己烷75.6g，冷却至0℃。过滤所产生的固体，将所得的固体在减压下干燥而得到化合物(4)27.2g(含量96.0重量％、收率90.9％)。

实施例4

化合物(2)、(3)以及(4)的制造

化合物(2)的制造

向进行了氮气置换的烧瓶中，在室温条件下依次加入甲苯177.0g及水221.2g。使该混合物为5℃，用60分钟将碳酰氯气体4.8g加入该混合物中。向所得的混合物中，在相同温度下用5.1小时分别同时地以均匀速度加入碳酰氯气体28.3g及化合物(1)47.8g(纯度81.9％)。向所得的混合物中，在相同温度下用16.7小时分别同时地以均匀速度加入碳酰氯气体77.8g、化合物(1)132.2g及25％氢氧化钠水溶液171.7g。向所得的混合物中在相同温度下用2小时加入碳酰氯9.7g，其后搅拌1.5小时。向所得的混合物中在相同温度下加入水95.9g，其后搅拌1.5小时。对所得的混合物进行分液而去掉水层(理论上的氯化氢浓度：9重量％)，得到有机层377.0g。利用HPLC分析确认了有机层中含有的化合物(2)的含有率，其结果为45.1重量％。向所得的有机层中加入甲苯331.9g，在7kPa下浓缩至内温为70℃为止，得到199.0g的残渣。利用HPLC分析确认了该残渣中含有的化合物(2)的含有率，其结果为84.9重量％(收率97.7％)。

需要说明的是，理论上的氯化氢浓度利用以下的方法算出。

从由碳酰氯产生的氯化氢重量(化学计量学量)减去由氢氧化钠中和的氯化氢，用所得的氯化氢重量49.8g除以分液得到的水层的重量582.6g。

化合物(3)的制造

向进行了氮气置换的烧瓶中，在室温条件下依次加入N，N-二甲基甲酰胺219.5g、氯化铝(III)8.3g以及叠氮化钠42.3g。将所得的混合物在75℃搅拌30分钟后，用3小时加入化合物(2)130.0g(纯度84.9％)。利用HPLC分析确认向化合物(3)的转化完成后，将反应混合物冷却至45℃。向所得的混合物中依次加入40％亚硝酸钠水溶液11.2g及三丁基膦2.6g。向所得的混合物中，依次加入20％盐酸84.8g、甲苯547.6g、水86.0g以及20％盐酸9.5g，将水层调节为pH4.5，在45℃搅拌1小时。向所得的混合物中，依次加入12％氨基磺酸水溶液75.0g及20％盐酸9.5g，利用分液去掉水层，得到有机层792.8g。利用HPLC，求出有机层中含有的化合物(3)的含量，其结果为127.7g(收率93.1％)。

化合物(4)的制造

向进行了氮气置换的烧瓶中加入所得的包含化合物(3)的有机层314.4g(浓度16.1重量％)，使之为16℃。向所得的混合物中依次加入甲苯39.2g、50％四丁基溴化铵水溶液6.6g以及硫酸二甲酯1.45g，然后在16℃用2小时同时地滴加硫酸二甲酯35.0g及25％氢氧化钠水溶液44.2g。将所得的混合物在16℃搅拌2小时后，利用分液去掉水层。将所得的有机层升温至35℃，加入10％氢氧化钠19.7g后搅拌2小时，利用分液去掉水层。用水14.6g清洗所得的有机层。将所得的有机层在减压下浓缩。向所得的残渣(化合物(4)的浓度为37重量％)中慢慢地加入正己烷91.1g，冷却至0℃。过滤析出的固体，用甲苯/己烷＝1/1的混合溶剂清洗滤物，得到化合物(4)48.8g(含量96.3重量％，收率87.2％)。

化合物(3)的制造

向进行了氮气置换的烧瓶中，在室温条件下依次加入N，N-二甲基甲酰胺87.2g、氯化铝(III)3.3g以及叠氮化钠16.3g。将所得的混合物在75℃搅拌30分钟后，用3小时加入化合物(2)50.2g(纯度86.3％)。利用HPLC分析确认向式(3)所示的化合物的转化完成后，将反应混合物冷却至45℃。向所得的混合物中依次加入40％亚硝酸钠水溶液4.4g及三丁基膦1.0g。其后，依次加入20％盐酸36.0g、甲苯172.5g、水17.4g，将水层的pH调节为4.5并保温1小时。其后，依次加入12％氨基磺酸水溶液29.8g及20％盐酸4.2g并分液为水层(水层-1)和有机层。向所得的有机层中混合水35.8g和25％氢氧化钠40.7g，分液为水层(水层-2)和有机层。将所得的水层-2、水层-1、甲苯167.2g及20％盐酸46.1g混合，在分液后得到有机层242.5g。利用HPLC求出有机层中含有的化合物(3)的含量，其结果为49.8g(收率92.9％)。

比较例1

向进行了氮气置换的烧瓶中，在室温条件下依次加入甲苯29.5g及饱和碳酸氢钠溶液578.8g。将该混合物冷却至5℃，用8分钟滴加20重量％碳酰氯的甲苯溶液4.0g。向所得的混合物中，在相同温度下用190分钟分别同时地加入20重量％碳酰氯的甲苯溶液40g及化合物(1)30g(纯度81.7％)(水层的pH＝7.2)。向所得的混合物中在相同温度下用120分钟滴加20重量％碳酰氯的甲苯溶液48.0g(水层的pH＝7.1)，其后搅拌1小时。过滤所得的混合物，将滤物用甲苯约90g清洗。合并所得的液及清洗液，进行分液而去掉水层，得到有机层125.7g。利用HPLC分析确认了有机层中含有的化合物(2)的含有率，其结果为2.6重量％(收率11.4％)。

产业上的可利用性

根据本发明，能够以高收率制造作为农药中间体而言有用的3-甲基-2-(甲氧基甲基)-1-异氰酸酯基苯。

Claims (9)

1.一种式(2)所示的化合物的制造方法，其中，

在不与水混溶的溶剂及水的存在下，将式(1)所示的化合物或其盐与碳酰氯类在水层的pH为1以下的条件下混合，使式(1)所示的化合物与碳酰氯类反应，

2.根据权利要求1所述的方法，其中，

使水层的氯化氢的浓度为15重量％以下。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，

加入碱，使水层的氯化氢的浓度为15重量％以下。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，

碱为碱金属氢氧化物。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，

碳酰氯类为碳酰氯。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，

式(1)所示的化合物或其盐为式(1)所示的化合物的盐酸盐。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其还包括：

将包含利用所述反应得到的式(2)所示的化合物的有机层与水层的混合物分液，取得包含式(2)所示的化合物的有机层的工序；以及

将所述有机层在50℃以下脱水的工序。

8.一种式(3)所示的化合物的制造方法，

所述制造方法包括：

工序1：在不与水混溶的溶剂及水的存在下，将式(1)所示的化合物的盐酸盐、碳酰氯及碱金属氢氧化物在水层的pH为1以下并且水层的氯化氢浓度为15重量％以下的条件下混合，

使式(1)所示的化合物与碳酰氯反应而制造式(2)所示的化合物的工序，

工序2：从包含工序1中得到的式(2)所示的化合物的有机层与水层的混合物中取得包含式(2)所示的化合物的有机层，将所述有机层在50℃以下脱水的工序；以及

工序3：使工序2中得到的式(2)所示的化合物与叠氮化物反应的工序。

9.一种式(4)所示的化合物的制造方法，所述制造方法在包括权利要求8所述的工序1、工序2以及工序3的基础上，还包括将所得的式(3)所示的化合物甲基化的工序，