WO2005026118A1

WO2005026118A1 - スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法

Info

Publication number: WO2005026118A1
Application number: PCT/JP2004/012649
Authority: WO
Inventors: Keiko Takahashi; Kenji Hayashi; Taichi Abe; Takao Omae; Takashi Kato
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 2003-09-10
Filing date: 2004-09-01
Publication date: 2005-03-24
Also published as: KR20060120644A; RU2006111454A; CY1110975T1; AU2004272400B2; NO335256B1; PL1666463T3; DK1666463T3; MXPA06002732A; US20090247768A1; PT1666463E; IL174059A0; EP1666463B1; HRP20100631T1; CN1849305A; EP1666463A4; TW200514770A; CN100406440C; EP1666463A1; JP4435090B2; CA2536995A1

Abstract

　粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶。

Description

明細書

スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法技術分野

[0001] 本発明は、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有ィンドール化合物の結晶およびその製造方法に関する。

背景技術

[0002] スルホンアミド含有インドール化合物は血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用であり、中でも N_ (3_シァノ _4ーメチルー 1H—インドールー 7—ィル ) _3_シァノベンゼンスルホンアミド (以下、化合物（5b)と示す。）は顕著な抗腫瘍効果を示す (特許文献 1参照)。また、化合物（5b)の製造方法は特許文献 1の実施例 1に開示されている。

[0003] 特許文献 1：国際公開第 00/50395号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明者らが特許文献 1の実施例 1を数回追試したところ、必ずしも一定の結晶が得られないことが分力た。医薬の有効成分としては一定品質の製品を安定供給する必要がある。そのため、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合は単一の結晶形からなり、光などに対し安定である等、良好な物性を持つことが望ましい。また、そのような結晶を安定して工業的規模で製造できる方法の開発も望まれている。そこで、本発明は、化合物（5b)の単一の結晶形からなる結晶およびその製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、化合物（5b)の晶析に際して特定の溶媒を用いることにより、単一の結晶形の化合物（5b)が得られることを見出して本発明を完成した。

[0006] すなわち、本発明は、以下の [1]一 [30]を提供する。

[1] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 11. 4° に回折ピークを有する、 N— (3—シァノ一4—メチル一1H-インドーノレ一 7-ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）。

[2] 粉末 X線回折において、更に、回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 19. 1° に回折ピークを有する、 [1]記載の結晶（C晶)。

[3] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、波数 1410 ± lcm ¹に吸収ピークを有する、 N— (3—シァノ一4—メチル _1H_インドーノレ _7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）。

[4] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、更に、波数 1443 ± lcm ¹に吸収ピークを有する、 [3]記載の結晶（C晶）。

[4-2] 赤外吸収スペクトル（KBr法）において、波数 MlOi lcnT¹に吸収ピークを有する、 [1]または [2]に記載の結晶（C晶）。

[4-3] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、更に、波数 1443 ± lcm— ¹に吸収ピークを有する、 [4-2]に記載の結晶（C晶）。

[5] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト約 143· 4ppmにピークを有する、 N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ _7—ィル）一3—シァノベンゼンスルホンァミドの結晶（C晶）。

[6] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、更に、ィ匕学シフト約 131. lppmにピークを有する、 [5]記載の結晶（C晶）。

[6-2] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト約 143. 4ppmにピークを有する、 [ 1]一 [4-3]レ、ずれか 1に記載の結晶（C晶）。

[6-3] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、更に、ィ匕学シフト約 131. lppmにピークを有する、 [6— 2]に記載の結晶（C晶)。

[7] N— (3—シァノ一4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドを n—プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 s —ブチルアルコール、 t一ブチルアルコールおよび水力、らなる群力選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒を晶析溶媒として用いて晶析させることを特徴とする [1] 一 [6-3]レ、ずれか 1に記載の N—（3—シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル）― 3_シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。 [8] 晶析溶媒が、イソプロピルアルコールもしくは s—ブチルアルコールの単一溶媒、 s—ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒である [7]記載の製造方法。

[9] 晶析溶媒が、 s—ブチルアルコールと水との混合溶媒 (容量比 3 : 1— 5 : 1)またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒 (容量比 9 : 1一 10 : 1)である [7]記載の製造方法。

[10] 晶析溶媒が、 s—ブチルアルコールと水との混合溶媒 (容量比 3. 9 : 1— 4. 1 :

1)である [7]記載の製造方法。

[11] N— (3—シァノ一4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解して晶析させることを特徴とする [7]に記載の製造方法

[12] N— (3—シァノ一4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解後に徐冷して晶析させることを特徴とする [7]に記載の製造方法。

[13] N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ一 7—ィル)一3—シァノベンゼンスルホンアミドを 80— 130°Cで加熱することを特徴とする [ 1]一 [6-3]レ、ずれか 1に記載の N— (3—シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル）—3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[14] N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ一 7—ィル)一3—シァノベンゼンスルホンアミドを水中で 60— 90°Cにて加熱撹拌することを特徴とする [1]一 [6-3] Vヽずれカ 1に記載の N— (3—シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル)—3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[15] N— (3—シァノ一4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を 80— 130°Cで加熱することを特徴とする [1 ]一 [6-3]レ、ずれ力、 1に記載の N— (3—シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル）—3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[16] N— (3—シァノ一4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を水中で 60— 90°Cにて加熱撹拌することを特徴とする [1 ]一 [6-3] V、ずれか 1に記載の N—（3—シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル） _3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[17] N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ一 7—ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの無水物の結晶および N_(3_シァノ _4—メチルー 1H—インドールー 7—ィル )_3_シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を含む混合物を 80— 130。Cで加熱することを特徴とする [1]一 [6-3]レ、ずれか 1に記載の N—（3—シァノー 4ーメチノレ —1H—インドールー 7—ィル) _3_シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[18] N— (3—シァノ一4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの無水物の結晶および N_(3_シァノ _4—メチルー 1H—インドールー 7—ィル )_3_シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を含む混合物を水中で 60— 90 °Cにて加熱撹拌することを特徴とする [1ト [6-3]レ、ずれ力 4に記載の N—（3_シァノ— 4—メチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル)—3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C 晶）の製造方法。

[19] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 8. 5° に回折ピークを有する、 N— (3—シァノ一4—メチル一1H-インドーノレ一 7-ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶 (A晶）。

[20] 粉末 X線回折において、更に、回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 25. 8° に回折ピークを有する、 [19]記載の結晶 (A晶）。

[21] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、波数 eie i lcnT¹に吸収ピークを有する、 N— (3—シァノ一4—メチル一1H-インドーノレ一 7-ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（A晶）。

[22] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、更に、波数 SOSi lcnT¹に吸収ピークを有する、 [21]記載の結晶 (A晶）。

[22-2] 赤外吸収スペクトル（KBr法）において、波数 616 ± lcnT¹に吸収ピークを有する、前記 [ 19]または [20]に記載の結晶 (A晶）。

[22-3] 赤外吸収スペクトル (KBr法）において、更に、波数 802 ± lcnT¹に吸収ピークを有する、前記 [22-2]に記載の結晶 (A晶）。 [23] C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト約 134· 7ppmにピークを有する、 N— (3—シァノ一4—メチル一1H-インドーノレ一 7-ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶 (A晶）。

[24] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、更に、ィ匕学シフト約 126. 3ppmにピークを有する、請求項 23記載の結晶 (A晶)。

[24-2] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト約 134. 7ppmにピークを有する、前記 [19]一 [22-3]に記載の結晶 (A晶）。

[24-3] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、更に、ィ匕学シフト約 126. 3ppmにピークを有する、前記 [24— 2]に記載の結晶 (A晶）。

[25] [1]一 [6-3]レ、ずれか 1に記載の結晶を含有する医薬組成物。

[26] [1]一 [6-3]レ、ずれか 1に記載の結晶を含有する血管新生抑制剤。

[27] [1]一 [6_3]いずれ力 4に記載の結晶を含有する抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤または血管腫治療剤。

[28] [1]一 [6-3] V、ずれか 1に記載の結晶の薬理学上有効量を患者に投与する、血管新生阻害が有効な疾患の治療または予防方法。

[29] [1]一 [6-3] V、ずれか 1に記載の結晶の薬理学上有効量を患者に投与する、抗腫瘍、すい臓癌、大腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、癌転移、糖尿病性網膜症、リューマチ性関節炎または血管腫の治療または予防方法。

[30] 抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤または血管腫治療剤の製造のための、 [1]一 [6— 3] いずれ力 4に記載の結晶の使用。

発明の効果

本発明の製造方法によれば、化合物（5b)の単一の結晶形からなる結晶（C晶）を容易に工業的規模で製造することが可能である。本発明の各結晶 (A晶、 C晶）は、晶析などにより単一の結晶態様として製造することができ、また、光に対して安定である等良好な物性を有し、抗腫瘍剤の有効成分として使用するのに適している。また、 A晶は、熱転移法によって C晶を製造する際の中間体としても有用である。

図面の簡単な説明

[0008] [図 1]図 1は、実施例 3Aで得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 2]図 2は、実施例 1Bで得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 3]図 3は、実施例 1 Cで得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 4]図 4は、実施例 1Fで得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 5]図 5は、実施例 1Cで得られた結晶の¹³ C固体 NMRスペクトルを表す図である。

[図 6]図 6は、実施例 1Fで得られた結晶の¹³ C固体 NMRスペクトルを表す図である。

[図 7]図 7は、実施例 1Cで得られた結晶の赤外線吸収スペクトル (KBr法）を表す図である。

[図 8]図 8は、実施例 1Fで得られた結晶の赤外線吸収スペクトル (KBr法）を表す図である。

[図 9]図 9は、実施例 1Eで得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。発明を実施するための最良の形態

[0009] 以下、本発明の内容について詳細に説明する。本発明の結晶は、以下の特徴を有する化合物（5b)の結晶 (A晶、 C晶）である。粉末 X線回折、赤外吸収スペクトル (K

Br法）、¹³ C固体 NMRスペクトルの各測定条件は特に限定されなレ、が、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。

[0010] N— (3—シァノ _4—メチノレー 1H—インドーノレ一 7_ィル) _3—シァノベンゼンスルホンァミドの無水結晶 (C晶）

本発明の結晶（C晶）は、化合物（5b)の単一の結晶形からなる無水物の結晶であつて、粉末 X線回折において回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 11. 4° に回折ピークを有することを特徴とする結晶、または回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 11. 4° および 19. 1° に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。粉末 X線回折におけるこれらの特徴的ピークは特許文献 1に開示の製造方法によって得られた結晶（後述の実施例 1 B、表 6および図 2を参照）では観察されない。また、本発明の結晶（C晶）は、赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において波数 MlOi lcnT¹に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、または波数 1410 ± lcm一¹および MAS i lcnT¹に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。さらに、本発明の結晶（C晶）は、 ¹³C固体 NMRスぺタトルにおいて化学シフト約 143· 4ppmにピークを有することを特徴とする結晶、または化学シフト約 143. 4ppmおよび約 131. lppmにピークを有することを特徴とする結晶である。

[0011] 一般に、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ )は回折角 ± 0. 2° の範囲内で誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は ± 0. 2° 程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末 X線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなぐピークの回折角度が ± 0. 2° 程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

[0012] 具体的には、本明細書において「回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 11. 4° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（2 Θ ) 11. 2° 一 11. 6° の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 19. 1° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（2 Θ ) 18· 9° — 19· 3° の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。

[0013] 同様に、本明細書において「波数 MlO i lcnT¹に吸収ピークを有する」とは、「波数 1409— 1411cm— ¹の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。また、本明細書において「波数 1443 ± lcm— ¹の範囲内に吸収ピークを有する」とは、「波数 1442— 1443cm— ¹に吸収ピークを有する」ということを意味する。

[0014] 本明細書において「ィ匕学シフト約 143. 4ppmにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて¹³ C固体 NMRスペクトル測定を行レ、、ィ匕学シフト 143. 4ppmと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「ィ匕学シフト約 131. lppmにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて¹³ C固体 NMRスペクトル測定を行い、化学シフト 131. lppmと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。

[0015] N— (3—シァノ _4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル） _3_シァノベンゼンスルホンァミド、の 7k禾 Π )の (A^

本発明の結晶（A晶）は、化合物（5b)の単一の結晶形からなる水和物の結晶であつて、粉末 X線回折において回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 8. 5° に回折ピークを有することを特徴とする結晶、または回折角度（2 θ ± 0. 2° ) 8. 5° 及び 25. 8° に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。また、本発明の結晶 (Α晶）は、赤外吸収スペクトル (KBr法）において波数 616 ± lcm ¹に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、または波数 eie icnT¹および波数 sos icnT¹に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。さらに、本発明の結晶（A晶）は、 ¹³C固体 NMRスぺクトノレにおいて化学シフト約 134. 7ppmにピークを有することを特徴とする結晶、またはィ匕学シフト約 134. 7ppmおよび約 126. 3ppmにピークを有することを特徴とする結晶である。

[0016] 一般に、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ )は回折角 ± 0. 2° の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は ± 0. 2° 程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末 X線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなぐピークの回折角度が ± 0. 2° 程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

[0017] 本明細書において「回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 8. 5° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（2 Θ ) 8· 3° 一 8. 7° の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 25. 8° に回折ピークを有する」とは、「回折角度（2 Θ ) 25. 6° — 26. 0° の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。

[0018] 同様に、本明細書において「波数 eie i lcm—¹に吸収ピークを有する」とは、「波数 615— 617cm—¹の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。また、本明細書において「波数 SOS lcn ¹に吸収ピークを有する」とは、「波数 801— 803cm の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。

[0019] 本明細書において「ィ匕学シフト約 134. 7ppmにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて¹³ C固体 NMRスぺクトノレ測定を行レ、、ィ匕学シフト 134. 7ppmと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「ィ匕学シフト約 126. 3ppmにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて¹³ C固体 NMRスペクトル測定を行い、化学シフト 126. 3ppmと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。

[0020] 本発明の結晶 (A晶）は、例えば、本発明の結晶（C晶）をエタノールと水との混合溶媒から再結晶することにより得られる。 [0021] C晶の製造方法 (晶析法)

本発明の結晶（C晶）は、特許文献 1の実施例 1または本明細書の製造例 3Aにした力 Sつて化合物（5b)を製造し、化合物（5b)を特定の溶媒から晶析させることにより、ェ業的規模で安定して製造することができる。晶析に使用する化合物（5b)は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質 (複数の結晶多形からなるものを含む）でもよぐこれらの混合物であってもよい。

[0022] 晶析に使用する溶媒は、 n—プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 s_ブチルアルコール、 t_ブチルアルコールおよび水からなる群より選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒である。混合溶媒は前記群より選ばれる 2 種類の溶媒の混合溶媒であることが好ましい。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールもしくは s_ブチルアルコールの単一溶媒、 s_ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコ一ルと水との混合溶媒であり、より好ましくは s—ブチルァルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒であり、さらに好ましくは s—ブチルアルコールと水の混合溶媒である。

[0023] s -ブチルアルコールと水との混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは 3 : 1— 5 : 1であり、より好ましくは 3. 9 : 1— 4. 1 : 1であり、さらに好ましくは 4 : 1 である。

[0024] イソプロピルアルコールと水との混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは 5 : 1— 100 : 1であり、より好ましくは 9 : 1一 100 : 1であり、さらに好ましくは 9 . 9 : 1— 10· 1 : 1であり、もっとも好ましくは 10 : 1である。

[0025] また、溶媒の使用量は、化合物（5b)が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは化合物 (5b)の重量に対する容量比で 3— 40倍量 (vZw)であり、より好ましくは 10 20倍量 (v/w)であり、さらに好ましくは 15 17倍量 (vZw)であり、最も好ましくは 15. 7 一 16. 3倍量 (vZw)である。

[0026] 化合物（5b)を溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（5b)が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは 75°C 加熱還流温度である。晶析時の冷却は、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましぐ好ましくは徐冷 (40°C/時間以下の速度での冷却）である。より好ましい冷却速度は 5— 20°C/時間で、さらに好ましくは約 10°C/時間である。また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができる力好ましくは室温一 0°C であり、より好ましくは 9一 5°Cであり、さらに好ましくは 6. 5-7. 5°Cである。

[0027] 晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通である力好ましくは s—ブチルアルコールである。

[0028] 濾過操作で分離した結晶が（主として)無水物結晶（C晶）である場合の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に製造する場合には効率的でなぐ加熱によって乾燥することが好ましい。乾燥温度としては、製造量に応じて適宜選択することができる力好ましくは 40。C一 130。Cであり、より好ましくは 65— 75°Cであり、さらに好ましくは 70°Cである。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる力減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。

[0029] C晶の製造方法 (熱転移法)

化合物（5b)を熱転移させることによつても、 C晶を製造することが可能である。熱転移に使用する化合物（5b)は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質 (複数の結晶多形力なるものも含む)でもよぐこれらの混合物であってもよい。特に、好ましい形態は、化合物（5b)の水和物の結晶、または化合物（5b)の無水物結晶および化合物（5b)の水和物の結晶の混合物である。力、かる混合物としては、例えば、化合物（5b)の再結晶の際に急冷等によって得られる混合物（本明細書の実施例 2Bおよび 1D)等を用いることが可能である。

[0030] 化合物（5b)を加熱乾燥装置にて加熱乾燥することにより、 N—（3_シァノー 4ーメチノレ _1H_インドール _7_ィル) _3_シァノベンゼンスルホンアミド無水物結晶（C晶）を得ること力 Sできる。

[0031] 加熱温度としては、製造量に応じて適宜選択することができる力好ましくは 80 1 30°Cであり、より好ましくは 119一 121°Cであり、さらに好ましくは 120°Cである。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよいが、好ましくは 10分一 12時間であり、より好ましくは 30分一 3時間である。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる力減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。

[0032] また、化合物（5b)を水に懸濁させ、加熱撹拌した後、濾取することにより、 C晶を得ること力 Sできる。用いる水の量は特に制限されないが、好ましくは懸濁させる水和物を含む結晶の 5 30倍量 (vZw)、より好ましくは 18— 22倍量 (v/w)、さらに好ましくは 20倍量 (vZw)を用いる。加熱撹拌を行う温度は 60— 90°Cであり、好ましくは 75 一 85°Cで、より好ましくは 80°Cである。加熱撹拌を行う時間は 1時間一 24時間である力より好ましくは 3 18時間で、さらに好ましくは 16— 18時間である。

[0033] 得られた無水物結晶は、晶析法に記載の乾燥の方法'条件と同様の方法'条件にて、さらに乾燥を行うことができる。

[0034] 上記の方法によって得られた C晶は単一の結晶形からなり、この結晶形は安定であつて、容易に他の結晶形や非晶質に転移することがなぐまた吸湿性もない等の良好な物性を有しており、製剤化にも適している。

[0035] 本の _R¾をする医. ^糸且

化合物（5b)の抗腫瘍剤としての使用に関しては特許文献 1に詳細に開示されており、それと同様に本発明の結晶は抗腫瘍剤の有効成分として使用することができる。特許文献 1の開示のすべてを参照として本明細書の開示に含める。また、本発明の C晶は、その良好な安定性と物性とから、抗腫瘍剤の有効成分としての化合物（5b) の使用に最も適した形態である。

[0036] 本発明にかかる結晶は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。

[0037] これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベへニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステノレ、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリノレ酸、カルボキシビュルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコーノレ；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケィ酸、ケィ酸アルミユウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。

[0038] 賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルァノレコール、ポリビエルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン. ブロックポリマー、メダルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム等力滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タノレク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

[0039] 経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。 [0040] これらの錠剤 ·顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。

[0041] また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩に pH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。

[0042] 外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、 pH 調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明に力かる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。

[0043] 本発明にかかる結晶を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセノレ剤、シロップ斉 IJ、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態 ·塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。

[0044] 以下に、 N— (3—シァノ一4—メチル _1H_インドーノレ _7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの無水物結晶（C晶）（化合物（5b) C晶）を含有する、人への治療または予防などに用いるための製剤処方の例を示す。

[0045] lOOmg製剤全処方（1錠あたりの含量）

[0046] [表 1] 成分使用目的処方量

(mg) 化合物（5b) C晶主薬 100.0 マンニト—/レ賦形剤 123.8 トウモロコシデンプン賦形剤 36.0 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース崩壊剤 48.0 ヒドロキシプロピノレセノレロース結合剤 9.6 ステアリン酸マグネシウム滑沢剤 2.6 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース '一ティング剤 5.7 マクロゴーノレコ' —ティング剤 1.2 タルク '一ティング剤 2.6 酸化チタン '一ティング剤 0.45 黄色酸化鉄着色剤 0.05 ム 3-L

口 BT 330 mg

[0047] 50mg製剤全処方（1錠あたりの含量)

[0048] [表 2] 成分使用目的処方量

(mg) 化合物（5b) C晶主薬 50.0 マンニトーノレ賦形剤 61.9 トウモロコシデンプン賦形剤 18.0 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース崩壊剤 24.0 ヒドロキシプロピノレセノレロース結合剤 4.8 ステアリン酸マグネシウム滑沢剤 1.3 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースコーティング斉 IJ 3.4 マクロゴーノレコーティング斉 IJ 0.7 タルクコーティング斉 IJ 1.6 酸化チタンコーティング斉 IJ 0.27 黄色酸化鉄着色剤 0.03 口 BT 166 mg

[0049] 1 Omg製剤全処方（1錠あたりの含量)

[0050] [表 3] 成分使用目的処方量

(mg) 化合物（5b) C晶主薬 10.0

マンニト―ル賦形剤 89.9 トウモロコシデンプン賦形剤 38.0 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース崩壊剤 16.0

ヒドロキシプロピノレセノレロース結合剤 4.8

ステアリン酸マグネシウム滑沢剤 1.3 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースコーティング剤 3.4

マクロゴーノレ 3—テインク、、斉 U 0.7

タルク n—テインク-斉 IJ 1.6 酸化チタン 3—テインク'斉 IJ 0.27 黄色酸化鉄着色剤 0.03

A =4- 1D6 mg

[0051] 2mg製剤全処方（1錠あたりの含量)

[0052] [表 4] 処方量

(mg) 化合物（5b) C晶主薬 2.0

マンニトール賦形剤 95.9 トウモロコシデンプン賦形剤 40.0 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース崩壊剤 16.0

ヒドロキシプロピ /レセノレロース結合剤 4.8

ステアリン酸マグネシウム滑沢剤 1.3 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースコ一ティング剤 3.4

マクロゴーノレ 3—テインク、、斉 IJ 0.7

タルクコーテインク-斉 'J 1.6 酸化チタンコ一ティング剤 0.27 黄色酸化鉄着色剤 0.03

16bmg

[0053] なお、上記処方の製剤は、製剤学的に一般的に用いられている方法によって得ること力 Sできる。

実施例

[0054] 以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

[0055] 実施例 1 A : 3—シァノー 4—メチルー 7_ニトロ—1H—インドールの製造 [0056] [化 1]

[0057] ジメチルホルムアミド 740mLに 0。Cでォキシ塩化リン 235mL (2. 52mol)をカロえ、その後、 0°Cで 0. 5時間攪拌した。次いでこの反応溶液中に 4ーメチルー 7—ニトロ— 1 H—インドーノレ 370g (2. lOmol) (WO00/50395号）のジメチノレホノレムアミド溶夜（ 1 l lOmL)を 0°Cで加え、 60°Cで 2時間加熱攪拌した。

[0058] 次に、この反応液中にヒドロキシルァミン塩酸塩 292g (4. 20mol)のジメチルホルムアミド溶液（1850mL)を内温 80°C以上にならないように滴下し、 60°Cで 40分間加熱攪拌した。反応混合液に氷冷下で氷水 11. 1Lを加え、さらに終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。結晶を水 11. 1Lに懸濁し、この懸濁液に 1N水酸化ナトリウム溶液をカ卩えて PH7に調整した後、結晶を濾取、水洗し、標記化合物 412gを得た (収率： 97. 6%)。

[0059] HPLC分析により、 WO00/50395号記載の 3_シァノ _4—メチルー 7_ニトロ—1H 一インドールと同じィ匕合物であることを確認した。

(HPLC条件）

移動相： CH CN/H O/70%HClO = 500/500/1 (v/v/v)

3 2 4

流速： 1. OmLZ分

検出： UV (254nm)

カラム： YMC_Pack Pro C18 250 X 4. 6mm

[0060] 実施例 2A: 7—ァミノ— 3_シァノ _4_メチル _1H—インドールの製造 [0061] [化 2]

[0062] 実施例 1Aで得た 3—シァノ— 4—メチル _7—ニトロ— 1H_インドール 400g (l . 99mol )を酢酸ェチル 6Lとメタノール 6Lの混合液に懸濁し、 10%パラジウム—炭素 40gの存在下、常温 4気圧で水素添加した。触媒を濾別した後、濾液を活性炭処理し、濃縮し、粗結晶を得た。外温 60°Cにて粗結晶を 1， 2—ジメトキシェタン 6Lに溶解した後、水 12Lを滴下した。結晶の析出を確認後、氷冷下 1. 5時間攪拌し、濾過し、結晶を水（1L)で 2回洗浄した。この結晶を 50°Cで 16時間通風乾燥することにより標記化合物 289gを得た（収率： 84· 8%)。

[0063] HPLC分析により、 WO00/50395号記載の 7—ァミノ _3_シァノ _4ーメチルー 1H 一インドールと同じィ匕合物であることを確認した。

(HPLC条件）

移動相： CH CN/H O/70%HClO =400/600/1 (v/v/v)

3 2 4

流速： 1. OmL/分

検出： UV (282nm)

カラム： YMC_Pack Pro C18 250 X 4. 6mm

[0064] 実施例 3A: N_ (3_シァノ _4_メチル _1H—インドーノレ一 7_ィル） _3_シァノベンゼ

[0065] [化 3]

[0066] 実施例 2Aで得た 7—ァミノ— 3_シァノ _4—メチノレ _1H_インドール 5. 0g (29mmol) および 3—シァノベンゼンスルホユルクロリド 6. 48g (32mmol) [CAS No. 56542- 67—7]を酢酸メチル 150mLに懸濁し、次いで水 75mL、ピリジン 2. 83mL (35mm ol)を加えて 2時間 40分攪拌した。反応液に濃塩酸 0. 73mL (9mmol)をカ卩えた後、分液し、有機層を水 75mL、エタノーノレ 17. 5mLの混液で洗浄した。有機層に活性炭をカ卩えて 45 50°Cで 30分攪拌した後、濾過し濃縮した。こうして得られた粗結晶に 2—ブタノール 96mLおよび水 24mLを加えて、 75°Cで溶解させた後、約 10°C/ 時間で 7°Cまで徐冷し、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、 2-ブタノール 10mL ずつで 2回洗浄し、標記化合物の結晶 8. 17g (乾燥前の重量）を得た。さらに、この結晶を 70°Cで 2時間減圧乾燥することにより 7. 54gの標記化合物の結晶を得た。

[0067] HPLC分析により、 WO00/50395号記載の N_ (3_シァノ _4ーメチルー 1H インドール 7—ィル) 3_シァノベンゼンスルホンアミドと同じ化合物であることを確認した

(HPLC条件）

移動相： CH CN/H O/70%HClO = 500/500/1 (v/v/v)

3 2 4

流速： 1. OmL/分

検出： UV (282nm)

カラム： YMC_Pack Pro C18 250 X 4. 6mm

[0068] また、得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 1に示し、回折角（2 Θ )のピークおよびピーク強度を表 5に示した。

[0069] [表 5] ビ-ク No. 2 θ 面間隔強度値半価幅 I/Io

1 11.420 7.74203 2122 0.210 δ5

2 13.040 6.78353 913 0.210 24

3 14.380 6.15437 778 0.300 20

4 15. ZOO 5.82415 717 0.210 19

5 15.540 S.69748 220 0.210 6

6 16.380 5.40714 1013 0.210 26

7 17.000 5.21131 960 0.210 25

8 19.080 i.64763 3925 0.240 100

9 19.440 4.56237 505 0.150 13

10 19.780 4.48471 1512 0.240 39

11 20.360 4.35824 470 0.210 12

12 20.900 4. Z4684 543 0.210 14

13 22. S0O 3.94833 1295 0.150 33

14 22.620 3.92765 1437 0.270 37

15 23.160 3.83728 295 0.120 8

16 23.9E0 3.71094 920 0.330 24

17 24.400 3.64501 890 0.180 23

18 24.520 3.62744 952 0.150 25

19 24.980 3.56168 917 0.240 24

20 25.560 3. 8216 693 0.210 18

21 26.260 3.39090 1230 0.270 32

22 26.760 3.32867 823 0.240 21

23 28.840 3.09315 1277 0.210 33

24 29.620 3.01345 270 0.180 7

[0070] 実施例 1 Β： Ν_ ( 3 シァノ—4—メチルー 1 Η インドールー 7—ィル)—3 シァノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Β晶）を主に含む混合物）の製造

WO00/50359号記載の Ν— (3—シァノー 4ーメチノレー 1H—インドーノレ 7 ィル) 3 一シァノベンゼンスルホンアミドの反応条件、再結晶条件に基づいて標記化合物の結晶を合成した。

[0071] 7—ァミノ一 3—シァノ一4—メチル一1H—インドール（10g、 58.4mmol)のテトラヒドロフラン（200ml)溶液に、ピリジン（20ml)と 3—シァノベンゼンスルホユルク口ライド（1 2.5g)を加え、室温で 3.5時間攪拌した。 2N塩酸（100ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（2回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2 :1-3:2)で精製した。これにエタノール一へキサン混合溶媒（1： 2)をカロえ、ソニケーシヨン後、沈殿を濾取し、これをエタノール一へキサン混合溶媒（1:3)で洗浄した。一晩減圧乾燥し、標記化合物（9· 33g、 27.7mmol、収率 47%)を得た

[0072] 一 NMRスぺクトノレ（DMS〇— d ) δ (ppm) :2.58(3H， s) , 6.52(1H, d, J =

6

7.6Hz), 6.80(1H， d, J = 7.6Hz) , 7.74(1H, m) , 7.92(1H, d, J = 8. OHz )， 8.12(2H, m)， 8.19 (IH, d, J = 3.2Hz) , 10.13 (IH, s)， 12.03 (IH, s)

[0073] 得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 2に示し、回折角（2 Θ )のピークおよびピーク強度を表 6に示した。

[0074] [表 6] 番号 2 Θ 半価堪 d . 铯度相対強度

1 5.960 0.235 14.8167 3492 49

2 8. 100 0.212 10.9063 2820 40

3 8.440 0. H 10. 677 1968 28

4 11. 20 0.2S9 7.4184 4067 57

5 14.120 0.282 6.2671 7103 100

6 15.120 0.259 S.8548 2142 30

7 16. 00 0.165 5.4006 2330 33

8 17.660 0.141 5.0180 1905 27

9 17.960 0.212 4.9349 1998 28

10 19.240 0.306 4.6093 5707 80

11 21.380 0.23S 4. I 526 2443 34

12 21. 40 0.282 4.0478 5502 77

13 23, 020 0.212 3.8603 2602 37

14 23.580 0. 165 3.7699 3172 45

15 23.900 0.400 3.7201 3958 56

1& 24.540 0.282 3. «245 2S12 40

17 0， 165 3. 45t 4302 61

18 26.520 0.212 3.3582 3045 43

19 27.540 0.376 3.2361 3265 46

20 28. iSO 0. 118 3. 1422 2GS5 37

21 28.520 0. 188 3. 127】 2435 34

[0075] 実施例 IBと同様の方法により同一の結晶の製造を試みたが、粉末 X線回折パターンは一致しなかった。すなわち、実施例 1Bで得られた結晶は単一結晶ではなぐ複数の結晶の混合物であると考えられる。また、実施例 1Bの方法では、単一結晶を製造することはできないと考えられる。

[0076] 実施例 2B : N_ (3_シァノ _4—メチルー 1H—インドールー 7_ィル) _3_シァノベンゼンスルホンアミド' (無 7k ? (C ）の齟告 ( 法 1)

実施例 1Bと同様の方法で得た、 N— (3—シァノ _4ーメチルー 1H—インドールー 7—ィノレ)— 3_シァノベンゼンスルホンアミド（水和物の結晶を主に含む混合物）（1. 00g) をイソプロピルアルコール（5. Oml)に懸濁し、加熱還流した。ここに、イソプロピルァルコール（16. Oml)を徐々に加え、結晶を完全に溶解した。この溶液をさらに 30分間加熱還流した後、油浴の加熱を停止し、そのまま 12時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をイソプロピルアルコール（2ml X 3)で洗浄後、室温で 10分間吸引乾燥した。こうして得られた結晶を 50°Cで 13. 5時間乾燥した後、乳鉢ですりつぶした。これをさらに 50°Cで 13時間乾燥し、淡黄色一淡褐色結晶として、 N- (3_シァノ _4ーメチルー 1H—インドールー 7_ィル） _3_シァノベンゼンスルホンアミドの水和物結晶と無水物結晶（C晶）の混合物（744mg)を得た。

[0077] このうち 200mgを 120。Cで 30分間乾燥することにより、 N— (3—シァノ一4—メチル一 1H—インドーノレ一 7_ィル) _3_シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（194mg)を得た

[0078] 得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定したところ、実施例 1Cで得られた結晶の回折パターンと一致しており、得られた結晶は実施例 1 Cで得られた結晶と同一の結晶（無水物結晶（C晶） )であることを確認した。

[0079] 実施例 1C： N- (3—シァノ _4—メチノレー 1H—インドーノレ一 7—ィル) _3_シァノベンゼ

7—ァミノ一 3—シァノ一4—メチル一1H—インドール 2. 50kg (14. 6mol)および 3—シァノベンゼンスノレホニノレクロリド 3. 24kg (16. 06mol) [CAS No. 56542-67-7] を酢酸メチル 25Lに懸濁し、次いで酢酸メチル 87. 5Lおよび水 37. 5Lを加えた。次にピリジン 1. 39kg (17. 52mol)を滴下し、 2時間攪拌した。

[0080] 反応液に濃塩酸 0. 36L (4. 38mol)を加えた後、分液し、有機層を水 37. 5Lおよびエタノール 8. 8Lの混液で洗浄した。有機層に活性炭を加えて 50°Cで 30分攪拌した後、ろ過し濃縮した。これにイソプロピルアルコール 30Lを力卩ぇ再濃縮した後、ィソプロピルアルコール 91Lと水 9. 1Lを加え 70°Cに加熱した。 2時間後溶解を確認し清澄濾過後、イソプロピルアルコール 11. 4Lと水 1. 1Lを加えた。この溶液を 10°C /時間で 7°Cまで徐冷し (64°Cで種結晶を投入）、 7°Cで終夜攪拌後、結晶を濾取した。結晶を減圧下 70°Cで乾燥することにより標記化合物 3. 6kgの白色結晶粉末を得た (収率： 73%)。

[0081] 得られた白色結晶粉末の水分含量をカールフイシヤー法により測定したところ 0. 1 %であり、得られた結晶は無水物の結晶であることを確認した。また、 HPLC分析により、得られた結晶が N— (3—シァノ—4—メチル _1H_インドール _7_ィル)—3—シァノベンゼンスルホンアミドであることを確認した。

(HPLC条件）

移動相： CH CN/H O/70%HClO = 500/500/1 (v/v/v)

3 2 4

流速： 1. Oml/分

検出： UV (282nm)

カラム： YMC_Pack Pro C18 250 X 4. 6mm

カラム温度： 25°C

保持時間： 8. 3分

[0082] 得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 3に示し、回折角（2 Θ )のピークおよびピーク強度を表 7に示した。

[0083] [表 7]

[0084] また、得られた結晶の C固体 NMRスペクトルを図 5に示し、化学シフトを表 8にまとめた。

[0085] [表 8]

Chemical hift (gpm)

143.4

137.7

136.9

134.2

131.1

128.5

126.4

125.8

124.3

120.0

118.8

115.8

111.0

45

19.4

[0086] さらに、得られた結晶の赤外スペクトル (KBr法）を図 7に示し、吸収ピークの波数（c )および透過率（％T)を表 9に示した。

9]

[0088] 実施例 1D : N_ (3_シァノ _4_メチル _1H_インドーノレ _7_ィル) _3_シァノベンゼンスルホンアミド禾 Π物結晶 A晶）の製诰

N— (3—シァノ _4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル） _3_シァノベンゼンスルホンァミド（31. 8g)をイソプロピルアルコール（954ml)および水（9. 5ml)中、外温 80°Cで溶解した。無水物の種結晶（95. 4mg)をカ卩え、一気に氷冷した。 30分間攪拌後、結晶を濾取し、イソプロピルアルコール（60ml)で 2回洗浄し、 19°Cで 3. 5時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶（28. lg)を得た。得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定したところ、実施例 1Fで得られた結晶の粉末 X線回折パターンと一致し、本実施例で得られた結晶は実施例 1Fで得られた結晶と同じ態様であることを確認した。

[0089] 実施例 2D : N— (3—シァノ _4—メチルー 1H—インドールー 7—ィル )_3_シァノベンゼンスルホンアミド (無水物結晶 (C晶) )の製造 (別法 3) 実施例 IDで得た N_ (3_シァノ _4ーメチノレー 1H—インドーノレ一 7_ィル) _3_シァノベンゼンスルホンアミド（5g)を水（100ml)に懸濁し、 80°Cで 17時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、結晶を濾取し、水（20ml)で洗浄し、さらに 70°Cで 22時間減圧乾燥し、標記化合物の結晶（4. 20g)を得た (収率： 97. 7%) ₀

[0090] 得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定したところ、実施例 1Cで得られた結晶の回折パターンと一致しており、得られた結晶は実施例 1Cで得られた結晶と同一の結晶（無水物結晶（C晶） )であることを確認した。

[0091] 実施例 1E： N— (3—シァノ _4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル) _3_シァノベンゼ

N— (3—シァノ _4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル） _3_シァノベンゼンスルホンァミド（無水物結晶（C晶）、 1. Og)を無水エタノール（36mL)と水（6mL)の混液で 70 °Cの水浴中で溶解させ、次いで、その溶液を氷水中に静置させた。析出した結晶を濾過し、得られた結晶を 200°Cで乾燥させ、 N—（3-シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル)一 3—シァノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（B晶））を得た。

[0092] 得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 9に示した。

[0093] 実施例 1F : N_ (3_シァノ _4—メチルー 1H—インドーノレ _7—ィル) _3_シァノベンゼンスルホンアミド (水和物結晶 (A晶) )の製造

N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ _7—ィル）一3—シァノベンゼンスルホンァミド（無水物結晶（C晶）、 1. Og)を無水エタノール（36mL)と水（6mL)の混液で 70 °Cの水浴中で溶解させ、次いで、その溶液を氷水浴中に静置させた。析出した結晶を濾過し、 N— (3—シァノ—4—メチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル)—3—シァノベンゼンスノレホンアミド (水和物結晶 (A晶） )を得た。

[0094] 得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 4に示し、回折角（2 Θ )のピーク及びピーク強度を表 10に示した。

[0095] [表 10]

[0096] また、得られた結晶の C固体 NMRスペクトルを図 6に示し、ィ匕学シフトを表 1 1に示した。

[0097] [表 11]

[0098] さらに、得られた結晶の赤外スペクトル (KBr法）を図 8に示し、吸収ピークの波数（c m— 及び透過率（％丁)を表 12に示した。

[0099] [表 12]

[0100] (粉末 X線回折パターンの測定）

各実施例で得られた結晶の粉末 X線回折測定は、以下の測定条件で行った。

[測定条件 Α]

使用 X線： CuKひ線

管電圧： 40kV

管電流： 20mA

発散スリット： 1°

受光スリット： 0. 15mm

散乱スリット： 1°

走査速度： 2° /分

[測定条件 B]

使用 X線： CuK a線管電圧： 40kV

管電流： 200mA

発散スリット： 1/2°

受光スリット： 0. 3mm

散乱スリット： 1/2°

走査速度： 2° /分

[0101] 実施例 3Aで得られた結晶は上記測定条件 Aにて測定し、実施例 1B、 1C、 IEおよび IFで得られた結晶は上記測定条件 Bにて測定した。

[0102] (¹³C固体 NMRスペクトルの測定）

実施例 1 Cおよび 1 Fで得られた結晶の¹³ C固体 NMRスペクトル測定を以下の条件で行った。

測定温度：室温（一 22°C)

基準物質：シリコーンゴム（内部基準： 1 · 56ppm)

測定核： ¹³C (75. 188829MHz)

パルス繰り返し時間： 70秒 (A晶：実施例 1F) 150秒（C晶：実施例 1C)

パルスモード： CP/MAS測定（VACPX— pm)

[0103] (赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）の測定）

実施例 1Cおよび 1Fで得られた結晶の赤外スペクトル測定は、臭化カリウム錠剤法で行った。

[0104] 試験例 1：実施例 1Bで得られる結晶の純度

HPLC法により、実施例 1Bで得られる結晶中に含まれる不純物量を測定した。

[0105] (HPLC条件）

カラム：〇DSカラム（内径 4. 6mm,カラム長 250mm,粒子径 5 μ m)

カラム温度： 30°C

検出波長： 282nm

流速： 1. OmL/分

移動相：

A液 CH CN/H O/70%HClO = 100/900/ 1 (v/v/v) B液 CH CN/H O/70%HClO = 900/100/1 (v

3 2 4

グラジェントプログラムを表 13に示した。

[0106] [表 13]

T i e (run) B液 ( X)

In itia l 35

40 100

50 100

[0107] (不純物量の計算方法）

クロマトグラムから、全てのピークのピーク面積を算出し、以下の式により各ピーク（ N— (3—シァノ—4-メチル -1H—インドーノレ- 7—ィル)—3—シァノベンゼンスルホンアミドのピークを除く）について不純物量を算出した。

個々の不純物量（％) = (個々の不純物ピーク面積) / (全ピーク面積の総和） X 100 不純物量が 0. 05%以上のピークを不純物ピークとし、それらの総和を結晶に含まれる不純物量とした。

不純物量（％) =個々の不純物量（％)の総和

[0108] HPLC分析の結果、実施例 1Bで得られた結晶は、不純物を 2. 17%含んでいることが分かった。

[0109] 試験例 2 :光による固体安定性

実施例 1C、実施例 IEおよび実施例 IFで得られる各結晶を、 25°C/l000Lx (光安定性試験装置， LT-120D 3J,ナガノ科学機械製作所，日本)で 1ヶ月間及び 3 ヶ月保存したあと， HPLC法により不純物量を測定した。

[0110] (HPLC条件）

表 14に示したグラジェントプログラムにより溶出させた以外は、試験例 1に示した条件と同一の条件で HPLC法を行った。

[0111] [表 14] T i e (m in) B液 (¾)

I n itia l 35

25 35

40 100

50 100

[0112] 試験例 1に示した計算方法と同様の方法により、結晶に含まれる不純物量を求めた。保存の前後で、各実施例で得られた結晶に含まれる不純物量を表 15に示した。表 15から明らかなように、実施例 1Fおよび実施例 1Cでは保存の前後で不純物量に変化が認められなかったが、実施例 1Eは保存により不純物量が増加した。すなわち、実施例 1Fおよび 1Cで得られた結晶（それぞれ、 A晶および C晶）は、光に対する安定性が高いことが明らかとなった。

[0113] [表 15]

[0114] 以上の結果から、本発明の N_ (3_シァノ _4_メチル _1H_インドーノレ— 7—ィル )_3 -シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法によれば、純度の高い結晶を得られることが明らかとなり、また得られた結晶（C晶）は光に対する安定性が高ぐ製剤化に適した物性を備えていることが明らかとなった。

産業上の利用可能性

[0115] 本発明は、単一の結晶形からなり、光に対する安定に優れた、 N_ (3_シァノ _4ーメチル— 1H_インドーノレ— 7—ィル）_3_シァノベンゼンスルホンアミドの結晶およびその製造方法を提供する。かかる結晶は、医薬組成物の有効成分として用レ、ることができ、特に、血管新生抑制剤、抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤および血管腫治療剤の有効成分として用いるのに適している。

Claims

請求の範囲

[1] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 11. 4° に回折ピークを有する、 N— (3—シァノ—4—メチル—1H—インドーノレ— 7—ィル）—3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）。

[2] 粉末 X線回折において、更に、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 19. 1° に回折ピークを有する、請求項 1記載の結晶（C晶)。

[3] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、波数 1410 ± lcm— ¹に吸収ピークを有する

、 N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ _7—ィル）一3—シァノベンゼンスルホンァミドの結晶（C晶）。

[4] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、更に、波数 M S i lcnT¹に吸収ピークを有する、請求項 3記載の結晶（C晶）。

[5] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、ィ匕学シフト約 143· 4ppmにピークを有する、 N

- (3—シァノ一4-メチノレ一 1H-インドーノレ一 7-ィル)一3-シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）。

[6] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、更に、ィ匕学シフト約 131. Ippmにピークを有する、請求項 5記載の結晶（C晶)。

[7] N— (3—シァノ _4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル） _3_シァノベンゼンスルホンァミドを n—プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 s—ブチルアルコール、 t一ブチルアルコールおよび水からなる群から選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒を晶析溶媒として用いて晶析させることを特徴とする請求項 1 一 6いずれ力、 1項記載の N— (3—シァノ—4—メチル _1H_インドーノレ _7_ィル）—3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[8] 晶析溶媒が、イソプロピルアルコールもしくは s—ブチルアルコールの単一溶媒、 s_ ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒である請求項 7記載の製造方法。

[9] 晶析溶媒が、 s—ブチルアルコールと水との混合溶媒 (容量比 3 : 1-5 : 1)またはィソプロピルアルコールと水との混合溶媒 (容量比 9： 1一 10： 1)である請求項 7記載の製造方法。

[10] 晶析溶媒が、 s—ブチルアルコールと水との混合溶媒 (容量比 3. 9： 1— 4. 1： 1)である請求項 7記載の製造方法。

[11] N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ一 7—ィル)一3—シァノベンゼンスルホンァミドを溶媒に加熱溶解して晶析させることを特徴とする請求項 7に記載の製造方法。

[12] N— (3—シァノ _4—メチノレ一1H—インドーノレ _7_ィル） _3_シァノベンゼンスルホンァミドを溶媒に加熱溶解後に徐冷して晶析させることを特徴とする請求項 7に記載の製造方法。

[13] N— (3—シァノ _4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル） _3_シァノベンゼンスルホンァミドを 80 130°Cで加熱することを特徴とする請求項 1一 6いずれか 1項記載の N_ ( 3—シァノ一4—メチル _1H_インドーノレ一 7—ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[14] N— (3—シァノ _4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル） _3_シァノベンゼンスルホンァミドを水中で 60— 90°Cにて加熱撹拌することを特徴とする請求項 1一 6いずれ力 1項記載の N—（3—シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル）—3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[15] N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ一 7—ィル)一3—シァノベンゼンスルホンァミドの水和物の結晶を 80— 130°Cで加熱することを特徴とする請求項 1一 6いずれか 1項記載の N— (3—シァノ _4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル) _3_シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[16] N— (3—シァノ一4ーメチノレー 1H—インドーノレ _7—ィル)一3—シァノベンゼンスルホンァミドの水和物の結晶を水中で 60— 90°Cにて加熱撹拌することを特徴とする請求項 1 一 6いずれ力、 1項記載の N— (3—シァノ—4—メチル _1H_インドーノレ _7_ィル）—3—シァノベンゼンスルホンアミドの結晶（C晶）の製造方法。

[17] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 8. 5° に回折ピークを有する、

N— (3—シァノ—4—メチル—1H—インドーノレ— 7—ィル）—3—シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（A晶）。

[18] 粉末 X線回折において、更に、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 25. 8° に回折ピークを有する、請求項 17記載の結晶 (A晶）。

[19] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、波数 616 ± lcm— ¹に吸収ピークを有する、

N— (3—シァノ—4-メチル -1H—インドーノレ- 7—ィル)—3—シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶 (A晶）。

[20] 赤外吸収スぺクトノレ (KBr法）において、更に、波数 SOSi lcn ¹に吸収ピークを有する、請求項 19記載の結晶 (A晶）。

[21] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト約 134. 7ppmにピークを有する、 N

- (3—シァノ一4—メチノレ一1H—インドーノレ一 7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（A晶）。

[22] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、更に、ィ匕学シフト約 126. 3ppmにピークを有する、請求項 21記載の結晶 (A晶）。