JP2007518791A - オンダンセトロンの新規多形体、該多形体の製造方法、該多形体を含有する医薬組成物、および抗嘔吐剤としての該多形体の使用 - Google Patents
オンダンセトロンの新規多形体、該多形体の製造方法、該多形体を含有する医薬組成物、および抗嘔吐剤としての該多形体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、オンダンセトロンというINNで知られている(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンの新規多形体、該多形体の製造方法、該多形体を含有する医薬組成物、ならびに嘔気および嘔吐の治療および予防における該多形体の使用に関する。本発明によれば、新規の安定なオンダンセトロンの多形体、および工業規模でのそれらの製造方法が提供される。
Description
発明の分野
本発明は、オンダンセトロンというINNで知られている(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンの新規多形体に関する。
本発明は、オンダンセトロンというINNで知られている(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンの新規多形体に関する。
本発明はまた、前記多形体の製造方法、該多形体を含有する医薬組成物、ならびに嘔気および嘔吐の治療および予防における該多形体の使用に関する。
発明の背景
化合物(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンは、オンダンセトロンというINNで知られており、以下の構造を有する。
化合物(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンは、オンダンセトロンというINNで知られており、以下の構造を有する。
オンダンセトロンは、5HT3受容体の選択的な拮抗薬であり、抗嘔吐剤として市販されている。
英国特許GB2153821には、オンダンセトロン、その塩および溶媒和物が記載されている。特に、オンダンセトロン塩基の調製については、幾つかの実施例に記載されている。実施例4では、オンダンセトロン塩基の調製については、ジメチルホルムアミド中でのジメチルサルフェートによるメチル化が記載され、得られた生成物は、223℃〜224℃で溶融して分解する。実施例7では、オンダンセトロン塩基は、水中で塩酸3−[(ジメチルアミン)メチル]−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−4H−カルバゾール−4−オンを2−メチルイミダゾールで処理することによって得られる。融点が221℃〜221.5℃のオンダンセトロンが生成し、その後、メタノール中での再結晶により、その融点は231℃〜232℃になる。実施例8では、オンダンセトロン塩基の調製については、水中で1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−メチレン−4H−カルバゾール−4−オンを2−メチルイミダゾールで処理し、その後、メタノール中で再結晶させることにより、分解融点が232℃〜234℃であるオンダンセトロンを得ることが記載されている。実施例18では、オンダンセトロン塩基の調製については、DMF(ジメチルホルムアミド)中で3−(クロロメチル)−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−4H−カルバゾール−4−オンを2−メチル−イミダゾールと反応させ、次いでカラムクロマトグラフィにより精製することにより、融点が228℃〜229℃であるオンダンセトロンを得ることが記載されている。実施例19では、オンダンセトロン塩基の調製については、THF(テトラヒドロフラン)中で2,3,4,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−マレイン酸カルバゾールを2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンで酸化させ、次いで、カラムクロマトグラフィにより精製して、融点が227℃〜228.5℃であるオンダンセトロンを得ることが記載されている。実施例20には、THF中で2,3,4,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−カルバゾール−4−オールを2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンで酸化させ、次いで、カラムクロマトグラフィにより精製し、融点が227.5℃〜229℃であるオンダンセトロンを得ることにより、オンダンセトロン塩基を調製することが記載されている。
また、英国特許GB2220352、欧州特許EP385517および欧州特許EP276559には、先に引用した特許の実施例7に従ってオンダンセトロンを調製すると、前記実施例に記載された融点と一致する融点が得られることが記載されている。
また、オンダンセトロンを調製する他の方法も文献に記載されている。この方法は、以下の融点を有するオンダンセトロンを生成させるものである。欧州特許EP221629では、カラムクロマトグラフィにより精製すると、生成したオンダンセトロンは215℃〜216℃で分解する。欧州特許EP219929では、カラムクロマトグラフィにより精製すると、生成したオンダンセトロンは216℃〜218℃で溶融し、次いで、メタノール中で再結晶させると、227.5℃〜228.5℃で溶融する。最後に、スペイン特許ES2043535では、メタノール中で再結晶させると、生成したオンダンセトロンは227℃〜228.5℃で溶融する。
すなわち、上述の全ての参考文献には、215℃〜234℃の範囲で非常に変動的な融点を有するオンダンセトロンが記載されている。その後、カラムクロマトグラフィにより精製しても、融点は215℃〜229℃の範囲で変動的なままであり、その後メタノール中で再結晶させると、融点が上昇し、約230℃を中心とする範囲になる(227℃〜234℃)。
国際特許出願WO03093260には、オンダンセトロン塩基の2種の結晶形態が開示されており、一方の融点は、前述の参考文献中に記載されたものと類似しており、他方の融点はそれよりも高く、それぞれ形態AおよびBと称される。形態Bは、244±2℃の融点と、以下のピークを特徴とする粉末X線回折パターンを有する:11.0;11.2;14.9;15.5:15.9;16.5;20.6;21.4;23.1;23.5;24.2;24.7;24.8;25.8;26.9;28.1°(2θ)。その調製については、還流温度にてエタノールまたはメタノール中にオンダンセトロン塩基を溶解させ、次いで冷却することが記載されている。形態Aは、以下のピークを示す粉末X線回折パターンを特徴とする:11.0;11.2;14.8;15.4;16.4;20.6;21.4;23.2;24.1;24.7;25.4;25.9;26.7;27.8°(2θ)。形態Aの調製については、N,N−ジメチルホルムアミド中でオンダンセトロンを再結晶させ、1−ブタノール中で再結晶させることが記載されている。
上述の実施例には、数グラムまたは最大1.1kgの規模でオンダンセトロンの多形体を単独で調製することが開示されている。更に、得られる生成物が少量であるにもかかわらず、使用すべき溶媒の容量が非常に多いので(上述の最大量、即ち1.1kgを調製するには、60Lの溶媒が必要となる)、大規模生産を行うのは困難である。
よって、オンダンセトロンの安定な新規多形体、およびこの生成物を工業規模で生産することが可能なそれらの製造方法を提供することが望まれる。
本発明の目的は、オンダンセトロンというINNで知られている(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンの3つの異なる多形体を提供することにある。
従って、本発明の第一の態様は、以下形態Cと呼ばれるオンダンセトロンの新規多形体に関し、この多形体は、CuのKα1放射線を使用して得られる図1に記載の粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする。
本発明の第二の態様は、以下形態Dと呼ばれるオンダンセトロンの新規多形体に関し、この多形体は、CuのKα1放射線を使用して得られる図2に記載の粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする。
本発明の第三の態様は、以下形態Eと呼ばれるオンダンセトロンの新規多形体に関し、この多形体は、CuのKα1放射線を使用して得られる図3に記載の粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする。
また、本発明は、形態C、DおよびEと称されるオンダンセトロンの新規多形体を製造する方法に関する。
本発明の別の態様は、形態C、DおよびEと称されるオンダンセトロンの新規多形体のいずれかを含有する医薬組成物に関する。
本発明の更に別の態様は、吐気および嘔吐の治療および予防のための薬剤を製造するための、形態C、DおよびEと称されるオンダンセトロンの新規多形体の使用に関する。
本発明の更なる態様は、術後の吐気および嘔吐を治療および予防するため、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための治療方法に関する。
本発明によるオンダンセトロンの3つの多形体は、それらの粉末X線回折パターンにより特定可能である。
本発明の第一の態様による形態Cは、14.97および20.86°(2θ)に2つの特徴的なピークを示し、かつ6.5°(2θ)未満にはピークを示さない粉末X線回折パターンを特徴とする。より少ない程度に、この相はまた、25.50°(2θ)のピークを特徴とする。形態Cの回折パターンは、本発明による他の2つの多形体と比較して、角度間隔5°〜30°(2θ)においてより少ない数のピークを示す。表1は、以下に記載する回折パターンを提供するための条件を用いて、形態Cの粉末X線回折パターンに認められたピークを示している。表1は更に、追加情報として前記ピークの相対強度値を含んでいる。
形態Cは、CuのKα1放射線を使用して得られる図1に記載の粉末X線回折パターンを示す。
本発明の第二の態様による形態Dは、11.29°、14.58°、17.16°、18.89°、20.28°、21.22°、25.06°および27.49°(2θ)にピークを示す粉末X線回折パターンを特徴とする。表2は、形態Dの粉末X線回折パターンにおいて認められたピークを示す。表2は更に、追加情報として前記ピークの相対強度値を含んでいる。
形態Dは、CuのKα1放射線を使用して得られる図2に記載の粉末X線回折パターンを示す。
本発明の第三の態様による形態Eは、6.29°、11.09°、11.88°、12.69°および14.97°(この最後のピークは形態Cの粉末X線回折パターンにも存在する)(2θ)におけるピークならびに24.96°と25.17°(2θ)におけるダブレットを示す粉末X線回折パターンを特徴とする。以下の表3は形態Eの粉末X線回折パターンにおいて認められたピークを示している。表3は更に、追加情報として前記ピークの相対強度を示している。
形態Eは、CuのKα1放射線を使用して得られる図3に記載の粉末X線回折パターンを示す。
有利なことに、形態Eは、工業規模で再現可能な方法で製造することもでき、市販するのに最適なオンダンセトロンの結晶形態、故に好ましい形態となる。
粉末X線回折パターンは、Geプライマリモノクロメーターを備えたINEL CPS−120器具を用い、直径0.5mmのリンデマンガラスキャピラリーチューブ内に試料を入れたトランスミッションジオメトリにて、CuのKα1放射線を使用して得られる。ピーク位置の測定誤差は、±0.05°(2θ)と見積もることができる。
図4に示すように、ラマンスペクトルの低周波領域(15cm−1〜150cm−1)における3つの多形体C、DおよびEの間の差異も識別された。形態CおよびDのラマンスペクトルは、互いにより類似しているが、形態Eに対しては明らかなスペクトル上の差異を示す。故に、ラマン技法は、形態CおよびDを互いに区別するにはあまり適さないが、それら2つの形態を形態Eと区別することは可能である。
ラマンスペクトルは、アルゴンレーザーを備えたJobin−Yvon T64000装置を用いて得られ、514.5nmの励起波と、30mW〜35mWのレーザー出力を用いて測定を行った。
本発明による3つの多形体は、240℃〜247℃の範囲の融点を示す。融点は、加熱速度10℃/分にて、有孔の蓋を備えたアルミニウムのるつぼを使用し、溶融ピークに基づき、DSCにより測定した。本発明による3つの多形体の溶融温度が類似していることを考慮に入れ、オンダンセトロン塩基が溶融して分解し、2−メチルイミダゾールを放出すると考えると、溶融温度は本発明による3つの多形体を互いに区別し得る特徴であるとは考えられない。
以下、本発明による3つの多形体(形態C、DおよびEと称する)を調製する方法を詳細に説明する。
形態Cは、室温でオンダンセトロン塩基の飽和溶液に沈殿用溶媒を添加することによって得られる。より詳細には、形態Cは、
a)室温にてオンダンセトロン塩基の飽和ジクロロメタン溶液を調製する工程、
b)C5〜C7アルカンを添加することによって結晶体を沈殿させる工程、および
c)結晶体を回収する工程
を含む方法を用いて製造することができる。
a)室温にてオンダンセトロン塩基の飽和ジクロロメタン溶液を調製する工程、
b)C5〜C7アルカンを添加することによって結晶体を沈殿させる工程、および
c)結晶体を回収する工程
を含む方法を用いて製造することができる。
好ましくは、前記C5〜C7アルカンは、n−ヘキサンまたはn−ペンタンから選択される。
形態Dは、
a)C1〜C4アルコール中にオンダンセトロン塩基を還流下で溶解させる工程、
b)t−ブチル−メチル−エーテルを添加し、次いで冷却する工程、および
c)結晶体を回収する工程
を含む方法を用いて製造することができる。
a)C1〜C4アルコール中にオンダンセトロン塩基を還流下で溶解させる工程、
b)t−ブチル−メチル−エーテルを添加し、次いで冷却する工程、および
c)結晶体を回収する工程
を含む方法を用いて製造することができる。
好ましくは、前記C1〜C4アルコールはメタノールである。
また、本発明によれば、形態Eを製造するための方法が提供される。該方法は、
a)C1〜C3アルコールと水の混合物中に塩酸オンダンセトロンを溶解させる工程、
b)溶液の塩基性化により、オンダンセトロン塩基を沈殿させる工程、
c)固体をろ過し、水洗する工程、
d)還流攪拌下、工程c)で得られた水で湿った固体をメタノールに懸濁させる工程、および
e)結晶体を回収する工程
を含んでなる。
a)C1〜C3アルコールと水の混合物中に塩酸オンダンセトロンを溶解させる工程、
b)溶液の塩基性化により、オンダンセトロン塩基を沈殿させる工程、
c)固体をろ過し、水洗する工程、
d)還流攪拌下、工程c)で得られた水で湿った固体をメタノールに懸濁させる工程、および
e)結晶体を回収する工程
を含んでなる。
好ましくは、前記C1〜C3アルコールはメタノールである。
工程b)の塩基性化は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはアンモニア水の溶液を添加することにより行うことができる。好ましくは、工程b)の塩基性化は、アンモニア水溶液の添加により行われる。有利なことに、アンモニア水による塩基性化によれば、塩化アンモニウムが残渣として生成され、この塩化アンモニウムは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムと比較して、水およびアルコールに対する可溶性がはるかに高く、故にはるかに排除し易い。
有利なことに、前記方法によれば、工業規模で完全に再現可能な様式で形態Eを得ることができる。更に、この方法では、オンダンセトロン塩基がアルコール(オンダンセトロン塩基があまり溶解できない溶媒)に完全に溶解する必要がないので、従来技術と比較してはるかに低容量の溶媒で、より多くの量の生成物が得られる。
形態Eは、
a)C1〜C4アルコール中にオンダンセトロン塩基を還流下で溶解させる工程、
b)酢酸エチルを添加し、次いで冷却し、室温で緩慢に蒸発させることにより濃縮する工程、および
c)結晶体を回収する工程
を含む方法により、実験室規模で調製することもできる。
a)C1〜C4アルコール中にオンダンセトロン塩基を還流下で溶解させる工程、
b)酢酸エチルを添加し、次いで冷却し、室温で緩慢に蒸発させることにより濃縮する工程、および
c)結晶体を回収する工程
を含む方法により、実験室規模で調製することもできる。
好ましくは、前記C1〜C4アルコールはメタノールである。
本発明による多形体のいずれかの回収は、従来の方法で固体をろ過し、乾燥させることにより行われる。
本発明において、「C1〜C4アルコール」は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノールを意味するものである。
本発明において、「C5〜C7アルカン」は、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタンを意味するものである。
本発明による多形体を調製するための出発物として使用するオンダンセトロン塩基および塩酸オンダンセトロンは、文献に記載された方法のいずれかにより調製可能である。好ましくは、それらは、スペイン特許ES2043535に記載された一般的な方法に従って得られ、その工業的応用は、溶媒としてのイソプロピルアルコールと水との混合物中で、酸触媒としての塩酸を用いて行われる。これにより、オンダンセトロンを塩酸塩の形態で直接単離することができる。次いで、前記塩酸塩の溶液を塩基性化することによってオンダンセトロン塩基が得られる。
また、本発明によれば、治療的に活性な量の形態C、DまたはEと呼ばれるオンダンセトロンの多形体のいずれかと、好適な量の少なくとも1種の賦形剤とを含有する医薬組成物が提供される。
本発明により提供される組成物は、あらゆる好適な経路で投与することができるが、経口または非経口投与が好ましい。
非経口投与用または局所投与用組成物は、注射可能な溶液、静脈内溶液、輸液、坐剤または経皮システムの形態で提供することができる。経口投与用の医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤を用いて従来の手段で調製される錠剤もしくはカプセルなどの固体、または医薬的に許容される添加剤を用いて従来の手段により調製される水性もしくは油性溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョンもしくは懸濁液などの液体であり得る。
錠剤および注射可能な溶液もしくは静脈内溶液は、それぞれ経口投与および非経口投与の好ましい形態である。
オンダンセトロンの形態C、DおよびEの投与に特に好ましい医薬形態は、口腔内崩壊錠剤(頬内分散性(buccodispersable)とも呼ばれる)である。頬内分散性錠剤は、口内に入れるための未コーティング錠剤を意味するものであり、嚥下される前に迅速に分解するという利点を有する。この種の錠剤を製造するための様々な種類の技術が記載されており、それらの技術は当業者にとって既知である。特に好ましいのは、国際特許出願WO03103629に開示されたものである。
前記医薬形態は、形態C、DおよびEのいずれかを、好ましくは2mg〜10mgの容量で含有し得る。
従来の医薬的慣習によれば、錠剤形態用の賦形剤としては、希釈剤、錠剤崩壊物質(disintegrants)、湿潤剤、潤滑剤、着色剤、風味剤または他の従来の補助薬が挙げられる。従って、典型的な錠剤用賦形剤としては、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール、ポリビニルピロリドン、マニトールなどが挙げられる。
本発明による注射可能な製剤としては、好ましくは、水と共に、クエン酸ナトリウム、クエン酸、塩化ナトリウムなどの注射可能な製剤用の従来の賦形剤を含む注射用水溶液が挙げられる。
また、本発明によれば、術後の吐気および嘔吐を治療および予防するための薬剤、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための薬剤を製造するための、形態C、DおよびEのいずれかの使用が提供される。
また、本発明によれば、術後の吐気および嘔吐を治療および予防するため、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための治療方法が提供され、該方法は、治療的に有効な量、好ましくは2mg〜10mgの容量の形態C、DまたはEを、必要とする患者に投与することからなる。
下記の実施例は、本発明を非限定的に例証するものである。
合成例
例1
オンダンセトロン塩基形態Cの調製
35mLのジクロロメタンに492mgのオンダンセトロン塩基を溶解させる。18mLのn−ヘキサンを添加すると、結晶の沈殿が見られる。結果として得られた懸濁液を10分間攪拌し、ろ過する。得られた白色固体を40℃で乾燥させると、恒量137mgのオンダンセトロン塩基形態C(28%)が得られる。
例1
オンダンセトロン塩基形態Cの調製
35mLのジクロロメタンに492mgのオンダンセトロン塩基を溶解させる。18mLのn−ヘキサンを添加すると、結晶の沈殿が見られる。結果として得られた懸濁液を10分間攪拌し、ろ過する。得られた白色固体を40℃で乾燥させると、恒量137mgのオンダンセトロン塩基形態C(28%)が得られる。
例2
オンダンセトロン塩基形態Cの調製
ジクロロメタン284mLに4gのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液に、146mLのn−ペンタンを20℃〜22℃で添加すると、結晶の沈殿が見られる。結果として得られた溶液を10分間攪拌し、ろ過する。得られた白色固体を40℃で乾燥させると、恒量2gのオンダンセトロン塩基形態C(50%)が得られる。
オンダンセトロン塩基形態Cの調製
ジクロロメタン284mLに4gのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液に、146mLのn−ペンタンを20℃〜22℃で添加すると、結晶の沈殿が見られる。結果として得られた溶液を10分間攪拌し、ろ過する。得られた白色固体を40℃で乾燥させると、恒量2gのオンダンセトロン塩基形態C(50%)が得られる。
例3
オンダンセトロン塩基形態Dの調製
178mLのメタノールに4gのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液を還流させながら加熱し、完全に溶解させる。509mLのt−ブチル−メチル−エーテルをゆっくりと添加し、次いで加熱を止め、混合物を攪拌下でゆっくりと20℃〜22℃まで冷却する。結果として得られた懸濁液をろ過し、得られた白色固体を40℃で乾燥させると、恒量2.4gのオンダンセトロン塩基形態D(60%)が得られる。
オンダンセトロン塩基形態Dの調製
178mLのメタノールに4gのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液を還流させながら加熱し、完全に溶解させる。509mLのt−ブチル−メチル−エーテルをゆっくりと添加し、次いで加熱を止め、混合物を攪拌下でゆっくりと20℃〜22℃まで冷却する。結果として得られた懸濁液をろ過し、得られた白色固体を40℃で乾燥させると、恒量2.4gのオンダンセトロン塩基形態D(60%)が得られる。
例4
オンダンセトロン塩基形態Eの調製(実験室法)
200mLのメタノールに4gのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液を還流させながら加熱し、完全に溶解させる。480mLの酢酸エチルをゆっくりと添加し、次いで加熱を止め、混合物をゆっくりと20℃〜22℃まで冷却する。攪拌を止め、結晶が現れるまで、20日〜30日間フラスコを開放した状態で、混合物をゆっくりと濃縮させる。現れた結晶をろ過し、40℃で乾燥させる。1gのオンダンセトロン形態E(25%)が得られる。
オンダンセトロン塩基形態Eの調製(実験室法)
200mLのメタノールに4gのオンダンセトロン塩基を攪拌下で溶解させた溶液を還流させながら加熱し、完全に溶解させる。480mLの酢酸エチルをゆっくりと添加し、次いで加熱を止め、混合物をゆっくりと20℃〜22℃まで冷却する。攪拌を止め、結晶が現れるまで、20日〜30日間フラスコを開放した状態で、混合物をゆっくりと濃縮させる。現れた結晶をろ過し、40℃で乾燥させる。1gのオンダンセトロン形態E(25%)が得られる。
例5
オンダンセトロン塩基形態Eの調製(工業プラント法)
80Lのメタノールと80Lの水に16kgの塩酸オンダンセトロンを攪拌下で懸濁させた懸濁液を30℃で加熱し、完全に溶解させる。6Lの25%アンモニア水を、pH9に達するまで2時間かけて添加する。オンダンセトロン塩基を析出させ、結果として得られた懸濁液を35℃まで加熱し、その温度で1時間攪拌する。次いで、22℃〜25℃まで冷却し、懸濁液を遠心機にかける。結果として得られたケークを水洗し(2×40L)、再び60Lの水に懸濁させる。懸濁液を35℃で30分間攪拌し、22℃〜25℃まで冷却し、再び遠心機にかけ、最後に水洗する(2×40L)。水で湿った固体を180Lのメタノールに懸濁させ、混合物を1時間攪拌下で還流させた。懸濁液は流動化するが、溶解するまでには至らない。それを20℃〜22℃まで冷却し、懸濁液を30分間攪拌する。それを0℃〜5℃まで冷却し、その温度で懸濁液を1時間攪拌する。懸濁液を遠心機にかけ、ケークを20Lの冷メタノールで洗浄する。生成物を減圧下にて60℃で15分間乾燥させる。10.8kgのオンダンセトロン塩基形態E(84%)が得られる。
オンダンセトロン塩基形態Eの調製(工業プラント法)
80Lのメタノールと80Lの水に16kgの塩酸オンダンセトロンを攪拌下で懸濁させた懸濁液を30℃で加熱し、完全に溶解させる。6Lの25%アンモニア水を、pH9に達するまで2時間かけて添加する。オンダンセトロン塩基を析出させ、結果として得られた懸濁液を35℃まで加熱し、その温度で1時間攪拌する。次いで、22℃〜25℃まで冷却し、懸濁液を遠心機にかける。結果として得られたケークを水洗し(2×40L)、再び60Lの水に懸濁させる。懸濁液を35℃で30分間攪拌し、22℃〜25℃まで冷却し、再び遠心機にかけ、最後に水洗する(2×40L)。水で湿った固体を180Lのメタノールに懸濁させ、混合物を1時間攪拌下で還流させた。懸濁液は流動化するが、溶解するまでには至らない。それを20℃〜22℃まで冷却し、懸濁液を30分間攪拌する。それを0℃〜5℃まで冷却し、その温度で懸濁液を1時間攪拌する。懸濁液を遠心機にかけ、ケークを20Lの冷メタノールで洗浄する。生成物を減圧下にて60℃で15分間乾燥させる。10.8kgのオンダンセトロン塩基形態E(84%)が得られる。
Claims (18)
- 粉末X線回折パターンが14.97°および20.86°(2θ)に特徴的なピークを示し、6.5°(2θ)未満にはピークを示さないことを特徴とする、オンダンセトロン塩基の多形体C。
- 粉末X線回折パターンが、11.29°、14.58°、17.16°、18.89°、20.28°、21.22°、25.06°および27.49°(2θ)に特徴的なピークを示すことを特徴とする、オンダンセトロン塩基の多形体D。
- 粉末X線回折パターンが、6.29°、11.09°、11.88°、12.69°および14.97°(2θ)における特徴的なピークならびに24.96°と25.17°(2θ)におけるダブレットを示すことを特徴とする、オンダンセトロン塩基の多形体E。
- 粉末X線回折パターンが25.50°(2θ)にもピークを示す、請求項1に記載の多形体。
- 図1に記載の粉末X線回折パターンを示す、請求項5に記載の多形体。
- 図2に記載の粉末X線回折パターンを示す、請求項7に記載の多形体。
- 図3に記載の粉末X線回折パターンを示す、請求項9に記載の多形体。
- 請求項1に記載の多形体を製造する方法であって、
a)室温にてオンダンセトロン塩基の飽和ジクロロメタン溶液を調製する工程、
b)C5〜C7アルカンを添加することによって結晶体を沈殿させる工程、および
c)前記結晶体を回収する工程
を含んでなる、方法。 - 前記C5〜C7アルカンがn−ヘキサンまたはn−ペンタンである、請求項11に記載の方法。
- 請求項2に記載の多形体を製造する方法であって、
a)C1〜C4アルコール中にオンダンセトロン塩基を還流下で溶解させる工程、
b)t−ブチル−メチル−エーテルを添加し、次いで冷却する工程、および
c)結晶体を回収する工程
を含んでなる、方法。 - 請求項3に記載の多形体を製造する方法であって、
a)C1〜C3アルコールと水の混合物中に塩酸オンダンセトロンを溶解させる工程、
b)溶液の塩基性化により、オンダンセトロン塩基を沈殿させる工程、
c)固体をろ過し、水洗する工程、
d)還流攪拌下、前記工程c)で得られた水で湿った固体をメタノールに懸濁させる工程、および
e)結晶体を回収する工程
を含んでなる、方法。 - 前記アルコールがメタノールである、請求項13または14に記載の方法。
- 前記工程b)の塩基性化がアンモニア水溶液の添加により行われる、請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の多形体を治療的に活性な量で含んでなり、さらに少なくとも1種の賦形剤を好適な量で含んでなる、医薬組成物。
- 術後の吐気および嘔吐を治療および予防するための薬剤、ならびに放射線療法および細胞傷害性の化学療法により誘発される吐気および嘔吐を制御するための薬剤の製造に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の多形体。
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