JP2007269628A - 医薬化合物の結晶 - Google Patents
医薬化合物の結晶 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007269628A JP2007269628A JP2004158842A JP2004158842A JP2007269628A JP 2007269628 A JP2007269628 A JP 2007269628A JP 2004158842 A JP2004158842 A JP 2004158842A JP 2004158842 A JP2004158842 A JP 2004158842A JP 2007269628 A JP2007269628 A JP 2007269628A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- compound
- crystals
- phenyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】(S)-8-[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]-1-イソブチル-N-（4-｛[(1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]スルフィニル｝フェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ベンズアゾシン-5-カルボキサミドの結晶を提供する。
【解決手段】(S)-8-[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]-1-イソブチル-N-（4-｛[(1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]スルフィニル｝フェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ベンズアゾシン-5-カルボキサミドの結晶。
【選択図】なし
【解決手段】(S)-8-[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]-1-イソブチル-N-（4-｛[(1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]スルフィニル｝フェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ベンズアゾシン-5-カルボキサミドの結晶。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬化合物、具体的には(S)-8-[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]-1-イソブチル-N-（4-｛[(1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]スルフィニル｝フェニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ベンズアゾシン-5-カルボキサミド（本明細書中、化合物Ｉと称する場合がある。）の結晶等に関する。
化合物Ｉおよび化合物Ｉのモノメタンスルホン酸塩は、いずれもＣＣＲ５アンタゴニスト活性を有する医薬化合物である。これらは、国際公開第０３／０１４１０５号パンフレット（特許文献１）に開示されている公知の化合物である。しかし、化合物Ｉのモノメタンスルホン酸塩の結晶は得られているの対し（特許文献１）、化合物Ｉの結晶はこれまで得られていなかった。
化合物Ｉの安定な結晶が得られれば、それ自体を医薬の有効成分として利用する場合の取り扱いが容易になる。また、モノメタンスルホン酸塩の原料として用いる場合にも、結晶化による精製効果が期待できる。さらに、モノメタンスルホン酸塩の製造工程の省力化が期待できる。したがって、本発明は、化合物Ｉの結晶等を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意検討の結果、化合物Ｉの酢酸エチル溶液にｎ−ヘプタンを添加することにより初めて化合物Ｉの結晶を得ることに成功し、さらなる研究により、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
（１） （Ｓ）−（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミドの結晶；
（２） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１６．２°、および約１７．４°に特徴的なピークを有する上記（１）記載の結晶；
（３） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１５．７°、および約１７．４°に特徴的なピークを有する上記（１）に記載の結晶。
（４） 融点が約１２３℃〜約１２８℃である上記（１）記載の結晶；
（５） 融点が約１２８℃〜約１３０℃である上記（１）記載の結晶；
（６） 上記（１）記載の結晶を溶解させた溶液にメタンスルホン酸を添加することを特徴とする（Ｓ）−（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩の製造方法；および
（７） 上記（１）記載の結晶を含有する医薬組成物などを提供するものである。
すなわち、本発明は、
（１） （Ｓ）−（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミドの結晶；
（２） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１６．２°、および約１７．４°に特徴的なピークを有する上記（１）記載の結晶；
（３） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１５．７°、および約１７．４°に特徴的なピークを有する上記（１）に記載の結晶。
（４） 融点が約１２３℃〜約１２８℃である上記（１）記載の結晶；
（５） 融点が約１２８℃〜約１３０℃である上記（１）記載の結晶；
（６） 上記（１）記載の結晶を溶解させた溶液にメタンスルホン酸を添加することを特徴とする（Ｓ）−（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩の製造方法；および
（７） 上記（１）記載の結晶を含有する医薬組成物などを提供するものである。
本発明によれば、化合物Ｉの結晶を得ることができる。当該結晶は、高純度、高品質、高安定性であり、それ自体を医薬として利用することができる。また、モノメタンスルホン酸塩の原料として用いる場合にも、結晶化による精製効果が期待できる。
本明細書中、「結晶」なる語は、通常の意味で用いられ、空間的に規則的な原子配列を有する固体を意味する。同じ化合物であっても、空間的に規則的な原子配列および物理化学的性質が異なる複数の結晶が生成することがある（結晶多形）が、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。また、本発明の結晶は、溶媒和物または水和物であってもよい。
化合物Ｉは、例えば国際公開第０３／０１４１０５号パンフレットに記載の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
化合物Ｉの結晶は、化合物Ｉの溶液に貧溶媒を混合すること、当該溶液を冷却すること、または当該溶液を濃縮すること等の方法により得ることができる。
なかでも、適当な溶媒中の化合物Ｉの溶液に貧溶媒を混合する方法が好ましい。
当該「化合物Ｉの溶液」における溶媒の例としては、化合物Ｉの良溶媒であれば特に限定されないが、エステル類（例、酢酸エチル）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、アルコール類（例、メタノール、エタノール）、ケトン類（例、アセトン）、芳香族炭化水素類（例、トルエン）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、および１，２−ジメトキシエタン）、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。また、かかる溶媒は、含水溶媒であってもよい。なかでも、好ましくはエタノール、テトラヒドロフランおよびアセトン、特に好ましくは酢酸エチルである。
当該「貧溶媒」の例としては、飽和炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン）等が挙げられる。なかでも、好ましくはｎ−ヘキサンである。
当該「化合物Ｉの溶液」は、例えば、国際公開第０３／０１４１０５号パンフレットに記載の製造方法またはこれに準じた方法等に従って得られる反応液または当該反応液またはその濃縮液として、または化合物Ｉの油状物もしくは結晶等を上記のような溶媒に溶解した溶液として得ることができる。
結晶化は必要に応じて、種結晶の添加、物理的刺激（例、超音波刺激）、冷却等により結晶化を促進してもよい。このとき、好ましい冷却温度は約0℃〜約5℃である。
化合物Ｉは、例えば国際公開第０３／０１４１０５号パンフレットに記載の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
化合物Ｉの結晶は、化合物Ｉの溶液に貧溶媒を混合すること、当該溶液を冷却すること、または当該溶液を濃縮すること等の方法により得ることができる。
なかでも、適当な溶媒中の化合物Ｉの溶液に貧溶媒を混合する方法が好ましい。
当該「化合物Ｉの溶液」における溶媒の例としては、化合物Ｉの良溶媒であれば特に限定されないが、エステル類（例、酢酸エチル）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、アルコール類（例、メタノール、エタノール）、ケトン類（例、アセトン）、芳香族炭化水素類（例、トルエン）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、および１，２−ジメトキシエタン）、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。また、かかる溶媒は、含水溶媒であってもよい。なかでも、好ましくはエタノール、テトラヒドロフランおよびアセトン、特に好ましくは酢酸エチルである。
当該「貧溶媒」の例としては、飽和炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン）等が挙げられる。なかでも、好ましくはｎ−ヘキサンである。
当該「化合物Ｉの溶液」は、例えば、国際公開第０３／０１４１０５号パンフレットに記載の製造方法またはこれに準じた方法等に従って得られる反応液または当該反応液またはその濃縮液として、または化合物Ｉの油状物もしくは結晶等を上記のような溶媒に溶解した溶液として得ることができる。
結晶化は必要に応じて、種結晶の添加、物理的刺激（例、超音波刺激）、冷却等により結晶化を促進してもよい。このとき、好ましい冷却温度は約0℃〜約5℃である。
析出した結晶は、ろ過、遠心分離、またはデカンタ法等の公知の方法によって単離することができる。単離した結晶は、風乾等の公知の方法によって乾燥させることができる。ここで、乾燥前に単離した結晶を適当な溶媒で洗浄してもよい。
上記の方法等で得られた本発明の結晶の一形態は、下記の物理化学的性質を有する。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１６．２°、および約１７．４°に特徴的なピークを有するか、または図１もしくは図２に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。
（２）示差操作熱量計で測定した融点が、約１２３℃〜約１２８℃である。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１６．２°、および約１７．４°に特徴的なピークを有するか、または図１もしくは図２に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。
（２）示差操作熱量計で測定した融点が、約１２３℃〜約１２８℃である。
上記の方法等で得られた本発明の結晶の別の一形態は、下記の物理化学的性質を有する。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１５．７°、および約１７．４°に特徴的なピークを有するか、または図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。
（２）示差操作熱量計で測定した融点が、約１２８℃〜約１３０℃である。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１５．７°、および約１７．４°に特徴的なピークを有するか、または図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。
（２）示差操作熱量計で測定した融点が、約１２８℃〜約１３０℃である。
また、本発明の結晶は、好適には、下記の条件のＨＰＬＣ分析において、化合物Ｉのピークに対する溶出時間約４分の物質のピークのエリア比が０．１％未満である。
［ＨＰＬＣ分析の条件］
カラム：ＯＤＳ Ｃ１８、長さ１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動層：０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル＝２５／７５（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２９５ｎｍ
［ＨＰＬＣ分析の条件］
カラム：ＯＤＳ Ｃ１８、長さ１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動層：０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル＝２５／７５（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２９５ｎｍ
本発明の結晶は、優れたＣＣＲ拮抗作用、特にＣＣＲ５および／またはＣＣＲ２拮抗作用、とりわけ、強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、人におけるＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防ならびに治療や、その他の種々の疾患の予防ならびに治療のために使用できる。この場合、本発明の結晶をそのまま医薬として用いてもよく、または慣用の方法を用いて、本発明の結晶と薬学的に許容される担体等を配合した医薬組成物（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤）を製造して用いてもよい。
本発明の結晶または本発明の医薬組成物は、対象疾患の種類に応じて、他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。かかる薬物は、本発明の結晶と別々に製剤化してもよく、本発明の結晶と一緒に製剤化してもよい。また、薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明の結晶または本発明の医薬組成物は、対象疾患の種類に応じて、他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。かかる薬物は、本発明の結晶と別々に製剤化してもよく、本発明の結晶と一緒に製剤化してもよい。また、薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明の結晶、または本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年令および体重、症状、投与時間、投与方法、剤型などのより、適宜選択することができる。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
上記医薬組成物をＡＩＤＳ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として用いる場合の投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合、成人（体重５０ｋｇ）１人当り化合物Ｉとして、約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回または２から３回にわけて投与される。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
上記医薬組成物をＡＩＤＳ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として用いる場合の投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合、成人（体重５０ｋｇ）１人当り化合物Ｉとして、約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回または２から３回にわけて投与される。
また、慣用の方法を用いて本発明の結晶から化合物Ｉの塩を製造することができる。
かかる塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
かかる塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。また、以下の参考例および実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。融点は示差走査熱量計（ＤＳＣ２２０Ｃ、セイコー電子工業（株））を用いて測定した。粉末Ｘ線結晶回折のデータは、線源としてＣｕ−Ｋα１線を用い、ＲＩＮＴ２５００Ｖ（理学電気（株））を用いて測定した。
参考例１（化合物Ｉの製造）
３００ｍｌの４頚コルベンに、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸 ４５．０ｇ（９９．６５ｍｍｏｌ，１．０ａｑ）とＴＨＦ １３５ｍｌを仕込み、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸を溶解させた後、ＤＭＦ ２３０ｍｇを加えてから、氷水冷却して内温を１０〜１５℃にした。これに、同温度を保持しながら塩化チオニル １２．４５ｇ（０．１０５ｍｏｌ，１．０５ａｑ）を約３０分間かけて滴下した。
ついで、１０〜１５℃で４０分撹拌してから室温下で２時間撹拌して反応を終了させ、反応液Ａを得た。
別途、２Ｌの４頚コルベンに（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン ２８．８７ｇ（０．１１０ｍｏｌ，１．１ａｑ）とＴＨＦ ２７０ｍｌを仕込み、懸濁液にピリジン ２７．５９ｇ（３．４８８ｍｏｌ，３．５ａｑ）を加えてから、氷水冷却して内温を５℃以下にした。得られた反応液に先の反応液ＡをＴＨＦ ４５ｍｌを用いて滴下ロートに移し、５℃以下を保持しながら、１．５時間を要して滴下した。さらに、同温度下で２時間撹拌した。
ついで、市水２７０ｍｌと２０％クエン酸水溶液１８０ｍｌの混合液を約３０分で滴下した後、室温放冷下に約１０分撹拌してから、外温４０℃以下で減圧下に溶媒ＴＨＦを留去した。
酢酸エチル ４５０ｍｌで濃縮残留液を抽出し、抽出酢酸エチル層を市水２２５ｍｌ、飽和重曹水４５０ｍｌ、市水４５０ｍｌ、および市水２２５ｍｌで順次洗浄し、一夜放置した。
酢酸エチル 抽出液を分取し、抽出液は１Ｌの４頚コルベンで減圧下に溶媒を留去し、残留油状物は酢酸エチル２２５ｍｌ中に懸濁させた後、再度濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。
油状の化合物Ｉ ８１．９ｇ、化学純度９７．２５％を得た。
３００ｍｌの４頚コルベンに、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸 ４５．０ｇ（９９．６５ｍｍｏｌ，１．０ａｑ）とＴＨＦ １３５ｍｌを仕込み、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸を溶解させた後、ＤＭＦ ２３０ｍｇを加えてから、氷水冷却して内温を１０〜１５℃にした。これに、同温度を保持しながら塩化チオニル １２．４５ｇ（０．１０５ｍｏｌ，１．０５ａｑ）を約３０分間かけて滴下した。
ついで、１０〜１５℃で４０分撹拌してから室温下で２時間撹拌して反応を終了させ、反応液Ａを得た。
別途、２Ｌの４頚コルベンに（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン ２８．８７ｇ（０．１１０ｍｏｌ，１．１ａｑ）とＴＨＦ ２７０ｍｌを仕込み、懸濁液にピリジン ２７．５９ｇ（３．４８８ｍｏｌ，３．５ａｑ）を加えてから、氷水冷却して内温を５℃以下にした。得られた反応液に先の反応液ＡをＴＨＦ ４５ｍｌを用いて滴下ロートに移し、５℃以下を保持しながら、１．５時間を要して滴下した。さらに、同温度下で２時間撹拌した。
ついで、市水２７０ｍｌと２０％クエン酸水溶液１８０ｍｌの混合液を約３０分で滴下した後、室温放冷下に約１０分撹拌してから、外温４０℃以下で減圧下に溶媒ＴＨＦを留去した。
酢酸エチル ４５０ｍｌで濃縮残留液を抽出し、抽出酢酸エチル層を市水２２５ｍｌ、飽和重曹水４５０ｍｌ、市水４５０ｍｌ、および市水２２５ｍｌで順次洗浄し、一夜放置した。
酢酸エチル 抽出液を分取し、抽出液は１Ｌの４頚コルベンで減圧下に溶媒を留去し、残留油状物は酢酸エチル２２５ｍｌ中に懸濁させた後、再度濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。
油状の化合物Ｉ ８１．９ｇ、化学純度９７．２５％を得た。
実施例１（化合物Ｉの結晶の製造）
参考例１で得た油状の化合物Ｉ ８１．９ｇに、酢酸エチル３６０ｍｌを加えて溶解後、内温を約４０℃に保持しながら、ｎ−ヘプタン３６０ｍｌを滴下した。化合物Ｉの種結晶を約１０ｍｇを添加後、１時間攪拌した。ついで、室温放置冷却してから室温（約２５℃）で２時間の後、更に氷水冷却して５℃以下で１時間熟成した。晶出結晶を減圧ろ取し、５℃以下に冷却した酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１ ４５０ｍｌ、およびｎ−ヘプタン４５ｍｌで順次ろ取結晶を洗浄した。洗浄した結晶（７７．０４ｇ）を取り出し、４０℃で１０時間以上乾燥し、収量６３．９７ｇ、ＨＰＬＣ面積 ９９．０２％で、化合物Ｉの結晶（結晶Ａ）を得た。この結晶を示差操作熱量計で測定した融点は、１２６．４℃であった。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＹＭＣ ＰｒｏＣ１８，１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ
移動層：０．０１Ｍ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝２５：７５
検出：２９５ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
参考例１で得た油状の化合物Ｉ ８１．９ｇに、酢酸エチル３６０ｍｌを加えて溶解後、内温を約４０℃に保持しながら、ｎ−ヘプタン３６０ｍｌを滴下した。化合物Ｉの種結晶を約１０ｍｇを添加後、１時間攪拌した。ついで、室温放置冷却してから室温（約２５℃）で２時間の後、更に氷水冷却して５℃以下で１時間熟成した。晶出結晶を減圧ろ取し、５℃以下に冷却した酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１ ４５０ｍｌ、およびｎ−ヘプタン４５ｍｌで順次ろ取結晶を洗浄した。洗浄した結晶（７７．０４ｇ）を取り出し、４０℃で１０時間以上乾燥し、収量６３．９７ｇ、ＨＰＬＣ面積 ９９．０２％で、化合物Ｉの結晶（結晶Ａ）を得た。この結晶を示差操作熱量計で測定した融点は、１２６．４℃であった。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＹＭＣ ＰｒｏＣ１８，１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ
移動層：０．０１Ｍ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝２５：７５
検出：２９５ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
実施例２（化合物Ｉの結晶の製造）
３Ｌの４頚コルベンに化合物Ｉの結晶５６．２ｇを仕込み、酢酸エチル１６９ｍＬに溶解させた後、再濃縮した。再度酢酸エチル２８０ｍＬを仕込み室温で溶解した。活性炭（白鷺Ａ） ２．７７ｇ （５ ｗ／ｗ％）を仕込み、室温で約１０分攪拌した。ろ紙Ｎｏ．５Ｃを用いて活性炭をろ去し、酢酸エチル５２ｍＬで洗浄した。ろ液、洗浄液を１Ｌの４頚コルベンに受け、３５〜４０℃に加温した。同温下、ｎ−ヘプタン３３２ｍＬを約１３分かけて滴下した。同温下、約１時間攪拌し、結晶を析出させた。室温まで放冷し、室温で４時間攪拌した。
結晶を吸引濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：１） １１０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥し、収量５０．４ｇ、ＨＰＬＣ面積 ９９．７％で、で化合物Ｉの結晶（結晶Ａ’）を得た。この結晶を示差操作熱量計で測定した融点は、１２７．９℃であった。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
この結晶のＨＰＬＣ分析のチャートを図４に示す。
なお、ＨＰＬＣ分析は実施例１と同条件で行なった。
３Ｌの４頚コルベンに化合物Ｉの結晶５６．２ｇを仕込み、酢酸エチル１６９ｍＬに溶解させた後、再濃縮した。再度酢酸エチル２８０ｍＬを仕込み室温で溶解した。活性炭（白鷺Ａ） ２．７７ｇ （５ ｗ／ｗ％）を仕込み、室温で約１０分攪拌した。ろ紙Ｎｏ．５Ｃを用いて活性炭をろ去し、酢酸エチル５２ｍＬで洗浄した。ろ液、洗浄液を１Ｌの４頚コルベンに受け、３５〜４０℃に加温した。同温下、ｎ−ヘプタン３３２ｍＬを約１３分かけて滴下した。同温下、約１時間攪拌し、結晶を析出させた。室温まで放冷し、室温で４時間攪拌した。
結晶を吸引濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：１） １１０ｍＬで洗浄した。４０℃で真空乾燥し、収量５０．４ｇ、ＨＰＬＣ面積 ９９．７％で、で化合物Ｉの結晶（結晶Ａ’）を得た。この結晶を示差操作熱量計で測定した融点は、１２７．９℃であった。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
この結晶のＨＰＬＣ分析のチャートを図４に示す。
なお、ＨＰＬＣ分析は実施例１と同条件で行なった。
実施例３（化合物Ｉの結晶の製造）
５０ｍＬのナス型コルベンに化合物Ｉの結晶５．０ｇ、アセトニトリル１０．５ｍＬを仕込み、水浴上で約８０℃に加温して溶解した。室温まで放冷した後、化合物Ｉの種結晶（結晶Ａ）を添加し、冷蔵庫内で３日間放置した。晶出結晶を濾取し、５℃に冷却したアセトニトリル１０ｍＬで洗浄した。得られた湿結晶を４０℃で恒量となるまで減圧下乾燥し、収量４．５ｇ、収率９０．０％で化合物Ｉ（結晶Ｂ）を得た。この結晶を示差操作熱量計で測定した融点は、１２９．７℃であった。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
５０ｍＬのナス型コルベンに化合物Ｉの結晶５．０ｇ、アセトニトリル１０．５ｍＬを仕込み、水浴上で約８０℃に加温して溶解した。室温まで放冷した後、化合物Ｉの種結晶（結晶Ａ）を添加し、冷蔵庫内で３日間放置した。晶出結晶を濾取し、５℃に冷却したアセトニトリル１０ｍＬで洗浄した。得られた湿結晶を４０℃で恒量となるまで減圧下乾燥し、収量４．５ｇ、収率９０．０％で化合物Ｉ（結晶Ｂ）を得た。この結晶を示差操作熱量計で測定した融点は、１２９．７℃であった。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
実施例４（化合物Ｉの結晶の製造）
１００Ｌの反応釜に８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸 ９ｋｇ、テトラヒドロフラン２７Ｌを仕込み、溶解し、ＤＭＦ４．６ｇを添加し、１０〜１５℃に冷却した。１０〜１５℃で塩化チオニル２．４９ｋｇを滴下し、１０〜1５℃で１．５時間攪拌した。（溶液Ａ）
３００Ｌの反応釜に（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン ５．７７ｋｇ、ＴＨＦ ５４Ｌ、ピリジン ５．５２ｋｇを仕込み、０〜５℃に冷却し、溶液Ａを０〜５℃で滴下した。０〜５℃で３時間攪拌後、１５℃以下で８％クエン酸水溶液９０Ｌを滴下した。ＴＨＦを減圧下留去した後、酢酸エチル ９０Ｌを加え、抽出した。有機層を水 ４５Ｌ、１０％重曹水溶液 ９０Ｌ、水 ９０Ｌ、水 ４５Ｌで順次洗浄し、酢酸エチルを減圧下留去した。アセトニトリル ４５Ｌを加え溶媒置換を実施した。再度アセトニトリル ４５Ｌを加え溶媒置換を実施し、化合物Ｉの結晶を得た。
１００Ｌの反応釜に８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸 ９ｋｇ、テトラヒドロフラン２７Ｌを仕込み、溶解し、ＤＭＦ４．６ｇを添加し、１０〜１５℃に冷却した。１０〜１５℃で塩化チオニル２．４９ｋｇを滴下し、１０〜1５℃で１．５時間攪拌した。（溶液Ａ）
３００Ｌの反応釜に（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン ５．７７ｋｇ、ＴＨＦ ５４Ｌ、ピリジン ５．５２ｋｇを仕込み、０〜５℃に冷却し、溶液Ａを０〜５℃で滴下した。０〜５℃で３時間攪拌後、１５℃以下で８％クエン酸水溶液９０Ｌを滴下した。ＴＨＦを減圧下留去した後、酢酸エチル ９０Ｌを加え、抽出した。有機層を水 ４５Ｌ、１０％重曹水溶液 ９０Ｌ、水 ９０Ｌ、水 ４５Ｌで順次洗浄し、酢酸エチルを減圧下留去した。アセトニトリル ４５Ｌを加え溶媒置換を実施した。再度アセトニトリル ４５Ｌを加え溶媒置換を実施し、化合物Ｉの結晶を得た。
実施例５（製剤例）
下記の（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する（マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプルピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、マクロゴール６０００、三二酸化鉄はいずれも第十四改正日本薬局方適合品である）。下記の（７）、（９）を溶解もしくは分散した水溶液および、（８）、（１０）を分散した水懸濁液を混和し、先に得られた加圧成型物にコーティングする。
（１）化合物Ｉの結晶 １００ｍｇ
（２）マンニトール １４３．０ｍｇ
（３）結晶セルロース ３０ｍｇ
（４）ヒドロキシプルピルセルロース ９．０ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム（商品名 アクジゾル） １５ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名 ＴＣ−５） ８．８ｍｇ
（８）酸化チタン １．０ｍｇ
（９）マクロゴール６０００ ２．０ｍｇ
（１０） 三二酸化鉄 ０．２ｍｇ
１錠 ３１２ｍｇ
下記の（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する（マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプルピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、マクロゴール６０００、三二酸化鉄はいずれも第十四改正日本薬局方適合品である）。下記の（７）、（９）を溶解もしくは分散した水溶液および、（８）、（１０）を分散した水懸濁液を混和し、先に得られた加圧成型物にコーティングする。
（１）化合物Ｉの結晶 １００ｍｇ
（２）マンニトール １４３．０ｍｇ
（３）結晶セルロース ３０ｍｇ
（４）ヒドロキシプルピルセルロース ９．０ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム（商品名 アクジゾル） １５ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名 ＴＣ−５） ８．８ｍｇ
（８）酸化チタン １．０ｍｇ
（９）マクロゴール６０００ ２．０ｍｇ
（１０） 三二酸化鉄 ０．２ｍｇ
１錠 ３１２ｍｇ
実施例６（化合物Ｉのメタンスルホン酸塩の製造）
１Ｌの４頚コルベンに化合物Ｉの結晶７０．０ｇ（０．１００ｍｏｌ）、アセトニトリル４２０ｍＬを仕込み、水浴上４０℃〜５０℃に加温して溶解してから、活性炭３．５ｇ（５ｗ／ｗ％）を添加し同温度で５分間撹拌した。次に、溶解脱色液をろ紙（Ｎｏ．５Ｃ）で吸引ろ過し、ろ過器を酢酸エチル２１０ｍＬで洗浄した。ろ液および洗浄液は２Ｌの４頚コルベンに受け、新たに酢酸エチル２１０ｍＬ（アセトニトリル：酢酸エチル＝１：１の容量比）を加えて、内温２８℃よりメタンスルホン酸９．６５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を約５分間を要して滴下した。以後、加温して内温を約４０℃に保ちながら化合物Ｉのメタンスルホン酸塩の種結晶を添加し、同温度下に１時間撹拌して結晶を析出させた後、２時間を要して室温（約２５℃）とした。晶出液は室温（約２５℃）で６時間攪拌後、氷水冷却して５℃以下で６時間熟成した。晶出結晶は窒素パージ下に濾取し、結晶は室温の酢酸エチル２１０ｍＬで洗浄した。得られた湿結晶は４０℃で恒量となるまで乾燥し、収量７６．２ｇ，収率９５．７％、化学純度９９．０１％、光学純度９９．９６％ｅｅ，水分０．３６％を得た。
１Ｌの４頚コルベンに化合物Ｉの結晶７０．０ｇ（０．１００ｍｏｌ）、アセトニトリル４２０ｍＬを仕込み、水浴上４０℃〜５０℃に加温して溶解してから、活性炭３．５ｇ（５ｗ／ｗ％）を添加し同温度で５分間撹拌した。次に、溶解脱色液をろ紙（Ｎｏ．５Ｃ）で吸引ろ過し、ろ過器を酢酸エチル２１０ｍＬで洗浄した。ろ液および洗浄液は２Ｌの４頚コルベンに受け、新たに酢酸エチル２１０ｍＬ（アセトニトリル：酢酸エチル＝１：１の容量比）を加えて、内温２８℃よりメタンスルホン酸９．６５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を約５分間を要して滴下した。以後、加温して内温を約４０℃に保ちながら化合物Ｉのメタンスルホン酸塩の種結晶を添加し、同温度下に１時間撹拌して結晶を析出させた後、２時間を要して室温（約２５℃）とした。晶出液は室温（約２５℃）で６時間攪拌後、氷水冷却して５℃以下で６時間熟成した。晶出結晶は窒素パージ下に濾取し、結晶は室温の酢酸エチル２１０ｍＬで洗浄した。得られた湿結晶は４０℃で恒量となるまで乾燥し、収量７６．２ｇ，収率９５．７％、化学純度９９．０１％、光学純度９９．９６％ｅｅ，水分０．３６％を得た。
本発明の結晶および本発明の医薬組成物は医薬、特にＡＩＤＳの予防ならびに治療剤として有用である。
Claims (7)
- （Ｓ）−（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミドの結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１６．２°、および約１７．４°に特徴的なピークを有する請求項１に記載の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝約６．０°、約１５．０°、約１５．７°、および約１７．４°に特徴的なピークを有する請求項１に記載の結晶。
- 融点が約１２３℃〜約１２８℃である請求項１記載の結晶。
- 融点が約１２８℃〜約１３０℃である請求項１記載の結晶。
- 請求項１記載の結晶を溶解させた溶液にメタンスルホン酸を添加することを特徴とする（Ｓ）−（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩の製造方法。
- 請求項１記載の結晶を含有する医薬組成物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004158842A JP2007269628A (ja) | 2004-05-28 | 2004-05-28 | 医薬化合物の結晶 |
| PCT/JP2005/009751 WO2005116013A1 (ja) | 2004-05-28 | 2005-05-27 | 医薬化合物の結晶 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004158842A JP2007269628A (ja) | 2004-05-28 | 2004-05-28 | 医薬化合物の結晶 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007269628A true JP2007269628A (ja) | 2007-10-18 |
Family
ID=35450824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004158842A Withdrawn JP2007269628A (ja) | 2004-05-28 | 2004-05-28 | 医薬化合物の結晶 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2007269628A (ja) |
| WO (1) | WO2005116013A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018505148A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-02-22 | トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 |
| JP2019520427A (ja) * | 2016-06-21 | 2019-07-18 | トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 精製されたセニクリビロク及びセニクリビロク製造のための精製された中間体 |
| JP2019526628A (ja) * | 2016-08-31 | 2019-09-19 | トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI334866B (en) | 2002-05-29 | 2010-12-21 | Mercian Corp | Novel physiologically active substances |
| WO2006059716A1 (ja) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 固形製剤 |
| MX2009008068A (es) * | 2007-01-29 | 2009-11-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto macrolido en forma solida, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene. |
| WO2021133811A1 (en) | 2019-12-26 | 2021-07-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of cenicriviroc and process for preparation thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4316203B2 (ja) * | 2001-08-08 | 2009-08-19 | トビラ セラピューティクス インク | 二環性化合物、その製造法および用途 |
| CA2479071A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-18 | Hiroyuki Tawada | Process for producing optically active sulfoxide derivative |
-
2004
- 2004-05-28 JP JP2004158842A patent/JP2007269628A/ja not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-05-27 WO PCT/JP2005/009751 patent/WO2005116013A1/ja active Application Filing
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018505148A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-02-22 | トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 |
| JP2019520427A (ja) * | 2016-06-21 | 2019-07-18 | トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 精製されたセニクリビロク及びセニクリビロク製造のための精製された中間体 |
| JP2019526628A (ja) * | 2016-08-31 | 2019-09-19 | トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス |
| JP2022137223A (ja) * | 2016-08-31 | 2022-09-21 | トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005116013A1 (ja) | 2005-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105992768B (zh) | 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物 | |
| EP3102213B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders | |
| KR102364134B1 (ko) | 디아자비시클릭 치환된 이미다조피리미딘 및 호흡 장애의 치료를 위한 그의 용도 | |
| KR101829595B1 (ko) | 3-（1-｛3-［5-（1-메틸-피페리딘-4일메톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일）-벤조니트릴 히드로클로라이드 염의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 | |
| JP5844508B2 (ja) | メシル酸イマチニブのｆ結晶形 | |
| TW201702241A (zh) | B-raf 激酶抑制劑的馬來酸鹽、其結晶形式、製備方法及用途 | |
| AU2016365676A1 (en) | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of TASK-1 and TASK-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders | |
| JP2009506014A (ja) | イマチニブメシレートのデルタおよびイプシロン結晶形 | |
| TW201444834A (zh) | 選擇性ｃｄｋ４／６抑制劑之固態形式 | |
| TW201210592A (en) | Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use | |
| JP2007529551A (ja) | ５−ｈｔ１ａ受容体アンタゴニストの医薬剤形および組成物 | |
| KR20220009414A (ko) | N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3r)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1h-피라졸-5-일)피리딘-3-카복사미드의 결정질 형태 | |
| EP2742940A1 (en) | Salts of aza-bicyclo-di-aryl ethers for adminstration once daily, twice daily or thrice daily | |
| JP2022504943A (ja) | アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物 | |
| JP2012517990A (ja) | 結晶質の多形性形態６３１ | |
| WO2005116013A1 (ja) | 医薬化合物の結晶 | |
| WO2015176591A1 (zh) | 贝曲西班盐及其制备方法和用途 | |
| US7829711B2 (en) | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridine-3-yl]-ethane-1,2-dione | |
| EP2631233A1 (en) | Antagonist for mutated androgen receptor | |
| JP2019509306A (ja) | Ｊａｋ関連疾患の治療又は予防に用いる薬物の塩酸塩の結晶形及びその製造方法 | |
| CN115463133B (zh) | 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用 | |
| CN102666528B (zh) | 晶体cdc7 抑制剂盐 | |
| JP2020079206A (ja) | 縮合複素環化合物及びその中間体の製造方法 | |
| US20240000769A1 (en) | Amorphous solid dispersions | |
| CN117616022A (zh) | 晶形 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20071106 |