CN117616022A - 晶形 - Google Patents

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CN117616022A
CN117616022A CN202280048877.0A CN202280048877A CN117616022A CN 117616022 A CN117616022 A CN 117616022A CN 202280048877 A CN202280048877 A CN 202280048877A CN 117616022 A CN117616022 A CN 117616022A
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piperidine
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青山英幸
沼田豊治
须藤正树
岩田康弘
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Raqualia Pharma Inc
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Raqualia Pharma Inc
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及一种(R)‑N‑((S)‑1‑(4‑(3,3‑二甲基‑2‑氧代吲哚啉‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代‑4‑苯基丁‑2‑基)哌啶‑3‑甲酰胺盐酸盐(HCl‑盐)的新晶形及其药物组合物、此类晶形及组合物的制备或分离制程、以及使用此类晶形及组合物治疗胃动素受体活性介导的各种疾病或障碍的方法。

Description

晶形
技术领域
本发明涉及一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(HCl-盐)的新晶形及其药物组合物、此类晶形及组合物的制备或分离制程、以及使用此类晶形及组合物治疗胃动素受体活性介导的各种疾病或障碍的方法。
背景技术
在WO2010/098145(专利文献1)中公开了一种作为胃动素受体激动剂的化合物(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺，其可用于治疗胃动素受体活性，尤其是胃动素受体促效活性介导的疾病症状，例如，胃食道逆流障碍；功能性消化不良；肠躁症候群；便秘；假性肠阻塞(intestinal pseudo-obstruction)；手术或其他处理后发生的麻痺性肠阻塞(paralyticileus)；呕吐；由糖尿病等各种疾病和/或其他药物的给药导致的胃滞留(gastric stasis)或胃动力不足(hypomotility)、或者肠内喂养病患(enterally fed patient)的胃滞留或胃动力不足；克隆氏症(Crohn'sdisease)；结肠炎；癌症等重病和/或其治疗相关的恶病体质(cachexia)；食慾/新陈代谢相关恶病体质；及失禁(incontinence)等其他障碍(参考专利文献1及非专利文献1～4)。
如专利文献1中所记载，在制备(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺的已知制备方法中，仅制成了白色固体。在专利文献1中公开了本发明的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺的药学上可接受的盐的一般公开内容，并公开且要求保护本发明的该化合物的游离碱。因此，在以往文献中，并未对该化合物的任意晶形或盐进行实质性说明或合成。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：WO2010/098145
非专利文献
非专利文献1：Perdikis G等人，Am J Surg,1994,167,186-192
非专利文献2：Sanger GJ等人，Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2016,13,38-48
非专利文献3：Sharma SS等人，Dig Dis Sci,1995,40,2446-2449
非专利文献4：Logo WE等人，Dis Colon Rectum,1993,36,696-708
非专利文献5：Byrn SR等人，Solid-State Chemistry of Drugs第二版，第3-43页及461-503页，1999,Indiana,SSCI,Inc.
非专利文献6：Lieberman HA等人，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,第一卷，第二版，第1-73页，1989,New Yor k,Marcel Dekker,Inc
发明内容
发明要解决的技术课题
如本领域技术人员所熟知，从包括医药的制剂及制造在内的各种观点考虑，在医药开发中发现或制备晶质(crystalline)、晶形(crystalline form)或盐形(salt form)一直是所欲实现的目标(参考非专利文献5及非专利文献6)。虽然与晶形及盐形相关的优点很多，但开发一种稳定的晶质和/或盐并非总是可行的。
根据该观点，自从2010年由RaQualia Pharma Inc.公开了上述化合物(WO2010/098145)以来，做出了很大努力来发现或制备(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺的晶质或晶形。例如，使用了酯类如乙酸乙酯(EtOAc)；醇类如甲醇、乙醇及异丙醇；腈类如乙腈(MeCN)；醚类如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)及环戊基甲基醚(CPME)；环状醚类如2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)及四氢呋喃；酮类如丙酮及甲基乙基酮(MEK)；卤化烃如二氯甲烷及氯彷作为再结晶溶剂，但全部以失败告终。
此外，专门从事结晶化信託服务的受託研究机构虽进行了密集调查，但也未能获得任何晶形。例如，使用了乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二异丙醚、CPME、甲苯、混合溶液如乙酸乙酯/庚烷、乙酸乙酯/MTBE、甲苯/庚烷及乙酸乙酯/CPME作为再结晶溶剂，但全部以失败告终。
尽管做了很大的努力，但尚未寻找到上述游离碱化合物的药学上适宜的晶形。迄今为止，仅可获得非晶态游离碱化合物(以下，称为“游离碱非晶形”)。
作为由RaQualia Pharma Inc提供的获得药学上适宜的晶形的方法，对在各种溶剂体系中添加酸性反离子如盐酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸、苯甲酸、苯磺酸、乙磺酸、乳酸、萘-2-磺酸、扑酸(pamoic acid)、硫酸等作为盐筛(salt screen)的方法进行了首次尝试，但未能获得上述化合物的药学上适宜的晶质盐形。
最终，进行彻底细致的研究之后，本发明的发明人成功地发现了制备晶质的条件，该晶质能够提供等待已久的作为盐酸盐的上述化合物的药学上适宜的晶形，即(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形A(以下，称为“HCl-盐晶形A”)。
此外，受託研究机构具有专业的科学知识及技术，能够在发现、开发及制造方面提供一整套完整的解决方案，但在初步同质异晶物筛选中，仍未能获得HCl-盐晶形A以外的其他同质异晶物形式。并且，他们在盐筛中未能获得比HCl-盐晶形A更合适的药学上适宜的晶质盐形。例如，进行了反离子及盐的形成条件的选择，但如本发明的参考例所公开，大多数反离子未能提供可过滤固体。
此外，本发明人等对所获得的盐酸盐晶质的物理特性进行了评价，并发现了其他新型盐酸盐晶形，即(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形B(以下，称为“HCl-盐晶形B”)。
在所获得的晶形中，与上述化合物的游离碱非晶形相比，HCl-盐晶形A及HCl-盐晶形B更能抑制由温度及湿度影响导致的纯度降低(分解)，因此，发现HCl-盐晶形A及HCl-盐晶形B相对于温度和湿度具有非常高的储存稳定性。关于耐光储存稳定性，HCl-盐晶形A比游离碱非晶形更稳定。
此外，如在本发明的实施例中所公开，本发明提供一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形A(HCl-盐晶形A)的制备方法，该制备方法包括如下步骤：在乙酸乙酯中混合(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺游离碱及盐酸以获得HCl固体。将HCl固体通过加热溶解于含水量小于10％的四氢呋喃中，对其添加乙酸乙酯，加热搅拌选择性添加了晶种的混合物以获得HCl-盐晶形A。更优选将HCl固体在60～70℃下溶解于含水量为0.1～2.5％的四氢呋喃中，对其添加乙酸乙酯，并向混合物选择性添加晶种，在60～70℃进行搅拌以使HCl-盐晶形A生长。过滤并干燥沉淀物以获得HCl-盐晶形A。本领域技术人员从未考虑过此类结晶化条件。
本发明的目的在于提供一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的药学上适宜的晶形，该晶形能够容易地、经济地、重复地制备以用于具有始终如一的表现性状如可过滤性、操作容易度、纯度控制容易度、稳定性及非吸湿性方面出乎意料地优异的药物制剂中。本发明的目的也在于提供一种含有此类晶形的组合物的制备制程及此类晶形的用途。
用于解决技术课题的方法
因此，本发明提供如下：
[1]一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，
通过在2-θ14.7及17.5(°)处包含峰的Cu-Ka(Cu-Kalpha)射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)；
[1-1]一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，
通过在2-θ14.7、17.5及22.3(°)处包含峰的Cu-Ka(Cu-Kalpha)射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)；
[2]一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，
通过在2-θ4.0、7.9、14.7、17.5及22.3(°)处包含峰的Cu-Ka(Cu-Kalpha)射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)；
[2-1]一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，
通过在2-θ4.0、7.9、13.6、14.7、15.7、16.7、17.5、22.3、25.5、27.1及31.7(°)处包含峰的Cu-Ka(Cu-Kalpha)射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)；
[3]如[1]、[1-1]、[2]及[2-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其进一步特征在于，
在差示扫描量热法(DSC)中示出的吸热起始温度为254℃，其中该温度的误差范围为+/-1℃；
[4]如[1]、[1-1]、[2]、[2-1]及[3]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其进一步特征在于，
红外线(IR)光谱(KBr)在3327、2926、1707、1668、1616及700cm-1处显示吸收带，其中各峰的误差范围为+/-2cm-1；
[4-1]如[1]、[1-1]、[2]、[2-1]及[3]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其进一步特征在于，
红外线(IR)光谱(KBr)在4047、3971、3327、2926、2758、2712、2621、2523、2490、2401、2120、1952、1898、1707、1668、1616、1460、1385、1358、1306、1250、1223、1119、1061、1051、990、953、912、745、700、631、561及494cm-1处显示吸收带，其中各峰的误差范围为+/-2cm-1；优选在3327、2926、1707、1668、1616及700cm-1处显示吸收带；
[5]一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其特征在于，
通过在2-θ19.8及21.6(°)处包含峰的Cu-Ka(Cu-Kalpha)射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)；
[5-1]一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其特征在于，
通过在2-θ17.9、19.8及21.6(°)处包含峰的Cu-Ka(Cu-Kalpha)射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)；
[6]一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其特征在于，
通过在2-θ4.0、7.9、15.7、17.9、19.8及21.6(°)处包含峰的Cu-Ka(Cu-Kalpha)射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)；
[6-1]一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其特征在于，
通过在2-θ4.0、7.9、15.7、17.9、19.8、21.6、25.5及31.7(°)处包含峰的Cu-Ka(Cu-Kalpha)射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)；
[7]如[5]、[5-1]、[6]及[6-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其进一步特征在于，
差示扫描量热法(DSC)中示出的吸热起始温度为258℃，其中该温度的误差范围为+/-1℃；
[8]一种药物组合物，其包含[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形、及一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂；
[9]如[8]所述的药物组合物，其为用于口服给药、注射给药、局部给药、直肠给药、阴道内给药、眼部给药或耳部给药的剂型；
[10]如[9]所述的药物组合物，其中上述剂型选自包括片剂(tablet)、软胶囊、硬胶囊、片剂剂(lozenge)、薄膜剂(film)、珠剂(ovule)、喷剂(spray)、贴片(patche)、混悬剂(suspension)、溶液剂(solution)、糖浆剂、酏剂(elixir)、修饰释放制剂(modifiedrelease formulation)、洗剂(lotion)、霜剂(cream)、软膏剂(ointment)、凝胶剂、滴剂、泡沫剂、薄片(wafer)、植入剂、微乳剂(microemulsion)、注射剂、干粉剂(dry powder)及栓剂(suppository)的组中；
[11]一种药物组合物，其包括如下步骤：将[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形与一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂一起使用；
[12]如[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形，其用作药物；
[13]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形或[8]至[11]中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制备胃动素受体活性介导的疾病症状的根治性(curative)、姑息性(palliative)或预防性(prophylactic)治疗的药物；
[14]一种胃动素受体活性介导的疾病或症状的治疗方法，其包括如下步骤：向包括人在内的动物投与此类治疗所需的有效量的[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形或[8]至[11]中任一项所述的药物组合物；
[15]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：将第1有机溶剂中的盐酸添加到第2有机溶剂中的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺溶液；
上述第1有机溶剂优选为水、乙酸乙酯、水/EtOH、二噁烷、DMF、醚、丙酮、乙醇、甲醇或THF；
上述第2有机溶剂优选为水、乙酸乙酯、水/EtOH、二噁烷、乙醇、甲醇、醚、丙酮、DMF、THF或甲基叔丁基醚；
上述第1有机溶剂更优选为水、乙酸乙酯、水/EtOH、二噁烷、乙醇或THF；
上述第2有机溶剂更优选为乙酸乙酯、THF或甲基叔丁基醚；
[16]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl固体通过加热暴露于含水量小于10％的四氢呋喃中；
[17]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：在50～80℃下，将(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl固体溶解于0.01～5％(v/v)四氢呋喃水溶液中，并在50～80℃下添加乙酸乙酯；
[18]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：在50～80℃的范围内加热乙酸乙酯中的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl固体，并冷却至室温；
[18-1]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：在50～80℃的范围(优选为60～80℃的范围)内加热乙酸乙酯中的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl固体，并冷却至室温；
[19]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：在室温～100℃下，在有机溶剂中搅拌(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，以转化为上述HCl-盐晶形A；
[20]如[19]所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括搅拌(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B的步骤，其中，上述有机溶剂为含水量小于1％的乙酸乙酯或THF/乙酸乙酯；
[21]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：将(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐的晶种添加至含有(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的溶液中，以获得上述HCl-盐晶形A；
[22]一种[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括将上述晶形从溶剂中结晶的步骤；上述溶剂优选为水、乙酸乙酯、水/EtOH、二噁烷、DMF、醚、丙酮、乙醇、甲醇或THF；上述溶剂更优选为乙酸乙酯。
发明效果
如上所述，本发明的目的在于，从包括医药的制剂及制造在内的各种观点考虑，发现或制备具有出乎意料地优异的物理化学性质的晶质或晶形用于医药开发。令人惊讶的是，现已发现通过提供(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的晶形的本发明实现了该目的。
在本发明之前，尽管本领域技术人员付出了很大的努力，但一直未能寻找到上述化合物的药学上适宜的晶形。
本发明的晶形具有比先前文献WO2010/098145中公开的白色固体优异且出乎意料的优点。发现HCl-盐晶形A比先前文献WO2010/098145中公开的固体更稳定。
此外，发现本发明的HCl-盐晶形A适于大规模合成。它们具有适于固体剂型开发的可接受的固态特性。
附图说明
图1表示(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2表示(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的差示扫描量热法(DSC)。
图3表示(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的红外线(IR)光谱。
图4表示(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图5表示(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B的差示扫描量热法(DSC)。
图6表示(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B的红外线(IR)光谱。
图7表示(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的非晶形固体(以下，称为“HCl-盐非晶形”)的耐光性。
降解产物的数据(％面积)表示为相对于HCl-盐非晶形初始试样的初始值的百分比。
图8表示游离碱的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺非晶形固体(游离碱非晶形)的耐光性。
降解产物的数据(％面积)表示为相对于游离碱非晶形初始试样的初始值的百分比。
图9表示(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的耐光性。降解产物的数据(％面积)表示为相对于HCl-盐晶形A初始试样的初始值的百分比。
具体实施方式
因此，本发明提供一种结晶的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，通过在2-θ4.0、7.9、14.7、17.5及22.3(°)处，更具体而言在2-θ4.0、7.9、13.6、14.7、15.7、16.7、17.5、22.3、25.5、27.1及31.7(°)处包含主峰的Cu-Ka射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)。
因此，如上所述，本发明提供一种结晶的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其进一步特征在于，在差示扫描量热法(DSC)中，在254℃下发生吸热事件(endothermic thermalevent)，其中该温度的误差范围为+/-1℃。
如上所述的HCl-盐晶形A的进一步特征在于，红外线(IR)光谱(KBr)在3327、2926、1707、1668、1616及700cm-1处；更具体而言在4047、3971、3327、2926、2758、2712、2621、2523、2490、2401、2120、1952、1898、1707、1668、1616、1460、1385、1358、1306、1250、1223、1119、1061、1051、990、953、912、745、700、631、561及494cm-1处显示出吸收带，其中各峰的误差范围为+/-2cm-1。
根据本发明的另一方式，提供一种用作药物的本发明的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A。
根据本发明的又一方式，提供一种本发明的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A在用于需要治疗胃动素受体活性介导的任何疾病的药物制造中的用途，尤其用于1)肠胃道疾病、2)以胃动素受体表现区域为特征的障碍及3)与胃动素分泌不足有关的障碍的根治性、预防性或姑息性治疗。
疾病症状可以选自包括胃食道逆流障碍；功能性消化不良；肠躁症候群；便秘；假性肠阻塞；手术或其他处理后发生的麻痺性肠阻塞；呕吐；由糖尿病等各种疾病和/或其他药物的给药导致的胃滞留或胃动力不足、或者肠内喂养病患的胃滞留或胃动力不足；克隆氏症；结肠炎；癌等重病和/或其治疗相关的恶病体质；食慾/新陈代谢相关恶病体质；及失禁等其他障碍的组中。
根据另一方式，提供一种用于需要治疗胃动素受体活性介导的任何疾病的方法，其包括向包括人在内的动物投与此类治疗所需的治疗有效量的本发明的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A和/或HCl-盐晶形B的步骤，该治疗方法尤其用于胃食道逆流障碍；功能性消化不良；肠躁症候群；便秘；假性肠阻塞；手术或其他处理后发生的麻痺性肠阻塞；呕吐；由糖尿病等各种疾病和/或其他药物的给药导致的胃滞留或胃动力不足、或者肠内喂养病患的胃滞留或胃动力不足；克隆氏症；结肠炎；癌等重病和/或其治疗相关的恶病体质；食慾/新陈代谢相关恶病体质；及失禁等其他障碍的根治性、预防性或姑息性治疗。
本发明的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A和/或HCl-盐晶形B可用于胃动素受体活性介导的疾病症状的一般治疗。
本发明的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A和/或HCl-盐晶形B也能够用于治疗选自包括胃食道逆流障碍；功能性消化不良；肠躁症候群；便秘；假性肠阻塞；手术或其他处理后发生的麻痺性肠阻塞、呕吐、由糖尿病等各种疾病和/或其他药物的给药导致的胃滞留或胃动力不足、或者肠内喂养病患的胃滞留或胃动力不足；克隆氏症；结肠炎；癌等重病和/或其治疗相关的恶病体质；食慾/新陈代谢相关恶病体质；及失禁等其他障碍的组中的障碍或症状。
用于制备(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺的合成途径记载于WO2010/098145及以下实施例部分。
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A能够通过如下方法制备：通过添加醚类如二乙醚及HCl的MTBE(甲基叔丁基醚)，对乙酸乙酯等有机溶剂中的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺溶液进行结晶化。
乙酸乙酯及四氢呋喃等包含羧酸酯的有机溶剂能够用于HCl-盐晶形A的结晶化。能够与乙酸乙酯混合的溶剂的优选例包括选自水；醇类如甲醇、乙醇及丙醇；醚类如二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷及四氢呋喃；烃如已烷、庚烷、环已烷、二氯甲烷、氯彷、苯、甲苯及二甲苯；酮类如丙酮及甲基乙基酮；酰胺类如二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺；以及亚砜如二甲基亚砜中的一种以上的溶剂。
本发明的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A和/或HCl-盐晶形B能够单独给药或与一种以上的其他药物组合给药(或其任意组合)。通常，它们作为与一种以上的药学上可接受的赋形剂结合的制剂来给药。本说明书中使用的术语“赋形剂”是指本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于特定的给药方式、赋形剂对可溶性和稳定性的影响及剂型的性质等因素。
因此，根据本发明的另一方式，提供一种包含(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形及一种以上的合适的赋形剂的药物组合物。该组合物适于治疗胃动素受体活性介导的疾病症状。
本说明书中使用的术语“HCl-盐晶形”包括HCl-盐晶形A和/或HCl-盐晶形B。
本发明的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的重量纯度并无特别限制，但优选在本发明的具体实施例中能够使用基本上纯的晶形。
为了避免存疑，在本说明书中使用“基本上纯的”这一表述时，表示至少90重量％的纯度。“基本上纯的”更优选表示95重量％的纯度，最优选表示98重量％的纯度。
本说明书中说明的“治疗”包括根治性、姑息性及预防性治疗的说明。
本说明书中使用的冠词(“a”或“an”)，只要没有特别说明，则表明其所指对象的单数和复数形式这两者。
本说明书中使用的术语“动物”，包括哺乳动物受试者或非哺乳动物受试者。适合的哺乳动物受试者的例子可以包括人、啮齿动物、伴生动物、家畜及灵长类动物，但并不限于此。适合的啮齿动物可以包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠及天竺鼠，但并不限于此。适合的伴生动物可以包括猫、狗、兔及雪貂，但并不限于此。适合的家畜可以包括马、山羊、绵羊、猪、牛、美洲驼及羊驼，但并不限于此。适合的灵长类动物可以包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及绿猴(vervet monkey)，但并不限于此。适合的非哺乳动物受试者的例子可以包括鸟类、爬虫类、两栖类及鱼类，但并不限于此。鸟类的非限制性例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。优选哺乳动物受试者为人。
针对人类以外的动物给药，本说明书中使用的术语“药物的”可以改为“兽医的”。
适合输送本发明的HCl-盐晶形的药物组合物及制备方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。此类组合物及制备方法例如可以参考in Remington's PharmaceuticalSciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)；Polymorphism：In thePharmaceutical Industry by Rolf Hilfiker(John Wiley&Sons,2006)。
口服给药
本发明的HCl-盐晶形可以口服给药。口服给药可以包括使化合物进入胃肠道的吞嚥、和/或使化合物从口腔直接进入血流的口颊、齿舌或舌下给药。
适合口服给药的制剂包括固体、半固体及液体系统如片剂；包含多微粒或纳米微粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；片剂剂(包括充液)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；薄膜剂；珠剂；喷剂；及口腔贴片或粘膜粘附贴片。
液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂及酏剂。此类制剂可以用作软胶囊或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)的填充剂，通常包含水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油等载体、以及一种以上的乳化剂和/或助悬剂。液体制剂例如也可以通过在小袋中回溶固体来制备。
本发明的HCl-盐晶形也可以用于快速分解、快速崩散的剂型中，例如记载于Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986,by Liang and Chen(2001)中。
关于片剂型，根据剂量，药物可以占剂型的1重量％～80重量％，更一般为占剂型的5重量％～60重量％。除了药物以外，片剂通常包含崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1重量％～25重量％，优选占剂型的5重量％～20重量％。
粘合剂通常用于对片剂赋予粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然树胶及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂可以包含稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂可以选择性包含十二烷基硫酸钠及聚山梨醇酯80等表面活性剂、以及二氧化硅及滑石等助滑剂。当其存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2重量％～5重量％，助滑剂可以占片剂的0.2重量％～1重量％。
片剂通常也包含润滑剂，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂占剂型的0.25重量％～10重量％，优选占剂型的0.5重量％～3重量％。
其他可用的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。
示例性片剂包含约80％的药物、约10重量％～约90重量％的粘合剂、约0重量％～约85重量％的稀释剂、约2重量％～约10重量％的崩解剂及约0.25重量％～约10重量％的润滑剂。
片剂混合物可以直接压制或通过辊压制成片剂。或者，片剂混合物或混合物的一部分可以在压片之前进行加湿、干燥或熔融粒化、熔融凝结或挤压。最终制剂可以包含一个以上的层且可以是包衣或未包衣的，甚至可以是胶囊密封的。
片剂在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1,by H.Lieberman andL.Lachman(Marcel Dekker,New York,1989)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第3版，第2卷：Rational Design and Formulation,by Larry L.Augsburger and HoagW.Stephen(Informa Healthcare,Published June 2008)中进行过研究。
人或动物可用的消耗性口服薄膜剂通常为柔软的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可以迅速溶解或粘膜粘附，并且通常包含根据本发明的HCl-盐晶形、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂及溶剂。制剂中的一些成分可以发挥多种功能。
根据环境条件，本发明的HCl-盐晶形的制剂可以是水溶性的或不溶性的。水溶性化合物通常可以占溶质的1重量％～80重量％，更一般为占溶质的20重量％～50重量％。难溶性化合物可以在组合物中占更大比例，通常高达溶质的88重量％。或者，本发明的HCl-盐晶形可以是多微粒珠。
成膜聚合物可以选自天然多糖类、蛋白质或合成水胶体，存在范围通常为0.01～99重量％，存在范围更一般为30～80重量％。
其他可用的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、疏松剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。
根据本发明的薄膜剂通常通过对涂布于可剥离的背衬支撑物或纸上的水性薄膜剂进行蒸发干燥来制备。
这可以在干燥烘箱或干燥烘道中进行，通常为组合式涂布干燥机，或者也可以通过冷冻干燥或真空干燥。
口服给药用固体制剂可以配制成直接释放和/或修饰释放(modified release)。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放(targeted-release)及程序释放。
用于本发明的目的的合适的修饰释放制剂记载于US美国专利第6,106,864号中。其他合适的释放技术如高能分散剂、渗透性微粒及覆膜微粒的详细内容可以参考Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14,by Verma等人(2001)。使用口香糖实现控制释放的内容记载于WO00/35298中。
注射给药
本发明的HCl-盐晶形也可以直接向血流、肌肉或内脏给药。合适的注射给药的方式包括静脉注射、动脉注射、腹膜内注射、鞘内注射、心室内注射、尿道内注射、胸骨内注射、颅内注射、肌内注射、滑膜内注射及皮下注射。合适的注射给药用装置包括针式(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。
注射制剂通常为可以包含赋形剂如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选pH值为3～9)的水性溶液剂，但在某些应用中，注射制剂可能更适合配制成无菌非水溶性溶液或干燥形式以与合适的载体如无菌、无热原的水结合物使用。
例如，通过冷冻干燥，利用本领域技术人员所熟知的标准药物技术，可容易实现在无菌条件下制备注射制剂。
注射给药用制剂可以配制成直接释放和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放(targeted-release)及程序释放。因此，本发明的HCl-盐晶形可以配制成混悬剂或固体、半固体或触变性(thixotropic)液体，以作为提供活性化合物的修饰释放的植入贮存(implanted depot)来给药。此类制剂的例子包括涂药支架(drug-coated stent)、以及包含载药聚(乳酸乙醇酸)(PLGA)微球的半固体及混悬剂。
局部给药
本发明的HCl-盐晶形也可以以局部、(内)皮或经皮的方式向皮肤或粘膜给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂、撒布粉(dustingpowder)、敷料、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴片、薄片、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳剂。脂质体也可以使用。典型的载体包括酒精、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可以结合使用渗透促进剂，例如参考J Pharm Sci,88(10),955-958,by Finnin andMorgan(October1999)。
局部给药的其他方式包括通过电穿孔、离子电渗法、超声透入法(phonophoresis/sonophoresis)及微针或无针(例如Powderject(注册商标)、Bioject(注册商标)等)注射输送。局部给药也可以使用经皮离子电渗贴剂来实现。
局部给药用制剂可以配制成直接释放和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放(targeted-release)及程序释放。
本发明的HCl-盐晶形也可以鼻内给药或通过吸入给药，通常以干粉剂形式(单独作为混合物，例如与乳糖的干混合，或作为混合成分微粒，例如与卵磷脂等磷脂混合)由干粉剂吸入器给药，作为气雾剂(aerosol spray)由加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(atomizer，优选利用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器(nebulizer)，使用或不使用推进剂如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷来给药，或者作为滴鼻剂。在鼻内使用时，粉剂可以包含生物粘附剂，例如，壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(atomizer)或喷雾器(nebulizer)包含包括以下物质的根据本发明的HCl-盐晶形的溶液或混悬剂：例如乙醇、乙醇水溶液、或用于分散、助溶或延长释放活性物质的合适的替代制剂、作为溶剂的推进剂及任意表面活性剂如山梨醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在以干粉剂或混悬剂使用之前，将药物产品微粉化至适于通过吸入输送的大小(通常小于5μm)。这可以通过任意合适的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器(inhaler)或吹药器(insufflator)的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素配制)、泡罩及药筒可以配制成包含本发明的化合物的粉末混合物、合适的粉末基剂如乳糖或淀粉、以及性能调节剂如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以为无水物或一水合物的形式，优选为一水合物。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用于利用电流体动力学产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂每次致动可以包含1μg～20mg的本发明的化合物且致动量可以在1μL～100μL的范围内。典型的制剂可以包含根据本发明的HCl-盐晶形、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用于取代丙二醇的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。
合适的调味剂如薄荷醇及左旋薄荷醇、或甜味剂如糖精或糖精钠可以添加到要用于吸入/鼻内给药的本发明的那些制剂中。
吸入/鼻内给药用制剂例如可以使用PLGA配制成直接释放和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放(targeted-release)及程序释放。
关于干粉吸入器及气雾剂，剂量单位通过输送一计量的量的阀来确定。根据本发明的单位通常设定为给药的一计量或“一小喷量(puff)”包含1μg～20mg的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形。每日总剂量通常在1μg～100mg的范围内，该每日总剂量可以以单剂量给药，或者更常见的是在一天内分剂量给药。
直肠/阴道内给药
本发明的HCl-盐晶形例如可以以栓剂、子宫托(pessary)或灌肠剂(enema)的方式经直肠或经阴道给药。可可脂为传统栓剂基剂，但可以使用合适的各种替代品。
直肠/阴道内给药用制剂可以配制成直接释放和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放(targeted-release)及程序释放。
眼部/耳部给药
本发明的HCl-盐晶形也可以直接给药于眼睛或耳朵，通常以微粉化混悬剂或在等张且pH值经调节的无菌盐水中的溶液的滴剂方式给药。适于眼部及耳部给药的其他制剂包括软膏剂、凝胶剂、可生物降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)及不可生物降解(例如硅酮)植入剂、薄片、镜片(lense)及微粒或囊泡系统如囊泡或脂质体。交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸的聚合物；羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素等纤维素聚合物；或者结兰胶等杂多糖聚合物可以与苯扎氯铵等防腐剂同时使用。此类制剂也可以通过离子电渗法输送。
眼部/耳部给药用制剂可以配制成直接释放和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程控释放。
其他技术
本发明的HCl-盐晶形可以与可溶性大分子实体(macromolecular entity)如环糊精及其合适的衍生物或者含聚乙二醇聚合物组合而用于任意上述给药方式中，以提高其可溶性(solubility)、溶解率(dissolution rate)、掩味性(taste-masking)、生物可利用度(bioavailability)和/或稳定性。
例如，发现药物-环糊精络合物通常可用于大多数剂型及给药途径。包合物及非包合物均可以使用。除了与药物直接络合以外，环糊精也可以用作辅助添加物，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-及γ-环糊精，其例可参考WO91/11172、WO94/02518、WO98/55148及Evrard,B.等人，Journal of Controlled Release 96(3),第403-410页,2004。
剂量
关于治疗或预防胃动素受体活性介导的疾病症状的本发明的HCl-盐晶形的合适的剂量水准，活性化合物为约0.0001～1000mg/天，优选为约0.001～100mg/天，更优选为约0.005～50mg/天，最优选为1～50mg/天。化合物可以以一天1～4次的方案(regimen)给药。然而，在某些情况下，可以使用超出这些限制的剂量。
这些剂量基于体重平均为约60kg～70kg的人类受试者。医生应能够易于判断体重不在该范围内的受试者如婴儿和老年人的剂量。为了避免存疑，本说明书中说明的“治疗”包括根治性、姑息性及预防性治疗的说明。
本发明HCl-盐晶形也可以选择性地与其他医药活性化合物组合，或者与2种以上的其他医药活性化合物组合，尤其用于治疗胃动素受体活性介导的疾病症状。例如，如上定义的本发明的HCl-盐晶形可以与选自以下的一种以上的药剂组合而同时、相继或分开给药。
-类鸦片镇痛药，例如吗啡、海洛因、二氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、普洛帕吩、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；
-非类固醇消炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、氟苯水杨酸、依托度酸、奋布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟苯布洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托麦汀或佐美酸；
-巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美索必妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或硫喷妥钠；
-具有镇静作用的苯二氮卓类，例如利眠宁、氯拉卓酸、地西泮、氟胺安定、劳拉西泮、去甲羟基安定、羟基安定或三唑仑；
-具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环嗪；
-镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、安眠酮或氯醛比林；
-骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或邻甲苯海明；
-NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan)或其代谢物右啡烷(dextrorphan)((+)-3-hydroxy-N-methylmorphinan)、氯胺酮、美金刚、吡咯喹啉醌、顺式-4-(膦酰甲基)-2-哌啶甲酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(注册商标)，吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯、奈美胺或perzinfotel，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔，曲索罗地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
-α-肾上腺素类，例如多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐定、胍法新、右美托咪定、莫达非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲基磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
-三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；
-抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯(topiratmate)或丙戊酸钠；
-速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二吖辛环并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
-毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索利那新、替米维林及异丙托溴铵；
-COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、代他考昔、地拉考昔、依托考昔或罗美昔布；
-煤焦油镇痛药，尤其是扑热息痛；
-精神抑制药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索哒嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、奎硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊洛哌酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、贝拉哌酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、麦克林坦、Miraxion(注册商标)或沙立佐坦；
-香草酸受体激动剂(例如树胶脂毒素)或拮抗剂(例如辣椒平)；
-瞬时受体电位阳离子通道亚型(V1、V2、V3、V4、M8、A1)激动剂或拮抗剂；
-β-肾上腺素类，例如普萘洛尔；
-局部麻醉剂，例如美西律；
-皮质类固醇，例如地塞米松；
-5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦或利扎曲坦；
-5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
-胆碱能(烟碱)镇痛药，例如(2S,4E)-5-(5-异丙基吡啶-3-)-N-甲基戊-4-烯-2-胺(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；
-Tramadol(注册商标)；
-PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-甲基亚甲二氧苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2、6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
-α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林，3-甲基加巴喷丁、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸，3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；
-大麻素；
-代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；
-血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢物去甲舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀(氟西汀的去甲代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰的代谢物去甲西酞普兰、依西普兰、d,1-芬氟拉明、非莫西汀、氟西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、耐法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；
-去甲肾上腺素(noradrenaline/norepinephrine)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新和维洛沙秦(Vivalan(注册商标))，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀，尤其是(S,S)-瑞波西汀；
-血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛的代谢物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明的代谢物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑及丙米嗪；
-诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苯腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍乙基二硫醚；
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
-前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
-白三烯B4拮抗剂；例如1-(3-联苯-4-甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870，
-5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
-钠通道阻滞剂，例如利多卡因；
钙通道阻滞剂，例如齐考诺肽、唑尼沙胺、米贝拉地尔；
-5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
-化学治疗药物，例如奥沙利铂，5-氟尿嘧啶，亚叶酸(leukovolin)、紫杉醇；
-降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂；
-缓激肽(BK1和BK2)拮抗剂；
-电压门控性钠依赖性通道阻滞剂(Nav1.3、NaV1.7、NaV1.8)；
-电压依赖性钙通道阻滞剂(N-型、T-型)；
-P2X(离子通道型ATP受体)拮抗剂；
-酸敏感离子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗剂；
-血管紧张素AT2拮抗剂；
-趋化因子CCR2B受体拮抗剂；
-组织蛋白酶(B、S、K)抑制剂；
-sigma 1受体激动剂或拮抗剂；
以及其药学上可接受的盐及溶剂化物。
此类组合在治疗中提供显著的优点，包括协同活性(synergistic activity)。
组合药物及套组
本发明的一实施方式为本发明的HCl-盐晶形与不同于本发明的HCl-盐晶形的疾病用药物的组合。根据本发明的“组合”可以作为“固定组合”或“部分组合的套组”存在。“固定组合”定义为在一个单元中存在(i)至少一种不同于本发明的HCl-盐晶形的疾病用药物及(ii)HCl-盐晶形的一组合。“部分组合的套组”定义为在多个单元中存在(i)至少一种不同于本发明的HCl-盐晶形的疾病用药物及(ii)HCl-盐晶形的一组合。“部分组合的套组”的成分可以同时、相继或分开给药。不同于本发明的HCl-盐晶形的药物与根据本发明使用的HCl-盐晶形的摩尔比在1:100～100:1的范围内，例如为50～50:1、1:20～20:1或1:10～10:1。2种药物可以以相同比率分开给药。
本发明涉及一种组合物，其包括(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形、以及在胃动素受体活性介导的疾病症状的根治性、预防性或姑息性治疗中同时、相继或分开使用的如上例举的一种以上治疗剂。
{实施例}
以下，通过实施例，对本发明进行详细说明，但本发明的技术范围并不限于此。本领域技术人员可以在本发明的主旨的范围内进行各修改。以下实施例仅供参考。
分析
X射线粉末衍射(XRPD)
利用X射线粉末衍射仪Rigaku RINT-TTR或Rigaku MiniFlex600，使用Cu-Ka射线实施了XRPD分析。通过利用变温试样架的附件，试样也能够在高/低温条件下进行测定。该仪器配备有细焦X射线管(fine-focus X-ray tube)。将管电压及电流量(amperage)设定为50kV及300mA(RINT-TTR)或40kV及15mA(MiniFlex600)。将发散狭缝(divergence slit)、散射狭缝(scattering slit)及接收狭缝分别设定为0.5°、0.5°及0.15mm(RINT-TTR)或1.25°、13.0mm(开口：Open)及13.0mm(开口：Open)(MiniFlex600)。通过NaI闪烁侦测器(RINT-TTR)或D/teX Ultra(MiniFlex600)侦测了衍射射线。以4°/分钟(RINT-TTR)或20°/分钟(MiniFlex600)进行的θ-2θ连续扫描使用了3～40(°)2-θ。分析硅标准以检查机器对准(machine alignment)情况。使用Rigaku X射线系统收集并分析了数据。制备试样，并通过将其放置于铝试样架上以进行分析，该铝试样架在数据收集期间旋转。
热重分析术/热差分析(TG/DTA)
使用Seiko 6200R系统实施了TG/DTA。将试样放置于TG/DTA铝盘中。将各试样在氮气冲洗(nitrogen purge)下，以5℃/分钟的速率加热，直至达到最终温度300℃。将铟金属用作校正标准。报告值为舍入值，因此应视为近似值。
差示扫描量热法(DSC)
利用Mettler Toledo DSC822实施了DSC分析。将试样放置于DSC铝盘中并准确地记录了重量。将盘用带针孔的盖子覆盖之后卷边(crimped)。将各试样在氮气冲洗(nitrogen purge)下，以5℃/分钟的速率加热，直至达到最终温度280℃。将铟金属用作校正标准。报告值为舍入值，因此应视为近似值。
FT-IR光谱
通过配备有气冷高能陶瓷光源、中红外线分光镜用镀锗溴化钾(KBr)盘及高灵敏度热电侦测器(DLATGS)的Shimadzu IRPrestage-21(FT-IR)光谱仪获得了红外光谱。利用配备有DRS-8000漫散反射附件的漫散反射方法进行了测定。将试样粉末与少量的KBr粉末在直径为6mm、深度为1.5mm的试样盘上进行了混合。各光谱表示以4cm-1的光谱解析率收集的40个共加扫描(co-added scan)。通过KBr粉末的填充来获得了背景数据集。利用聚苯乙烯实施了波长校准。报告值为舍入值，因此应视为近似值。
通过动态蒸汽吸附(DVS)分析进行吸湿性研究。
使用表面测定系统DVS-1实施了吸湿性研究。将试样放置于装置中的微量天平上，并在25℃下监测了吸附期间的重量变化。其中一程序包括以0～90％相对湿度(RH)、5％RH的增量进行吸附扫描，并且对试样进行平衡化360分钟或直至各步骤均达到平衡。
核磁共振(NMR)
只要没有特别说明，则NMR数据在270MHz(JEOL JNM-LA270光谱仪)或300MHz(JEOLJNM-LA300)下，使用氘代氯彷(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂来确定，以百万分率(ppm)表示作为内标的四甲基硅烷(TMS)；使用的常规缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰等。
高效液相色谱(HPLC)测定
通过配备有2996PDA侦测器的Waters Alliance 2695HPLC系统，利用以下条件下获得了HPLC数据；
管柱：XBridge Phenyl(3.5μm，4.6x150mm)，
溶析液：乙腈/0.3％高氯酸＝35:65，
侦测：UV，215nm，
流速：1mL/分钟，
管柱温度：40℃。
利用Waters Corporation提供的软件Empower3实施了数据处理。
室温表示15～35℃，但并不限于此，只要能够实现目标即可。
化学符号具有其一般含义；M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。
在本申请全文中，所使用的缩写的含义为如下：CPME(环戊基甲基醚)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、MeCN(乙腈)、MEK(甲基乙基酮)、MeOH(甲醇)、2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)、MTBE(甲基叔丁基醚)、THF(四氢呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
关于其他研究，本发明的晶形可以通过偏光显微镜(PLM)、扫描式电子显微镜(SEM)、高温载台光学显微镜、电子晶体学、单晶X射线衍射法、定量分析、粒径分析(PSA)(例如，粒径、粒径分布(PSD)及粒形)、比表面积(SSA)分析、表面能分析(例如，反气相色谱法(IGC))，通过溶液研究或这些技术的组合来获得。
实施例1
[(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺的制备]
该化合物根据WO2010/098145中的实施例1中记载的常规制程进行了合成。
实施例2
[(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的非晶形固体(HCl-盐非晶形)的制备]
将根据实施例1的方法获得的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺(50mg，97μmol)溶解于乙酸乙酯(0.75mL)中，并对其添加了4N盐酸/乙酸乙酯(32μL，126μmol)。将甲基叔丁基醚(2.0mL)添加到混合物中之后，通过抽吸收集沉淀固体以获得呈白色粉末的HCl盐(46mg，83μmol，85％的产率)。通过相同的方法制备另一批(38mg，69μmol)，并将合并的白色粉末(84mg，152μmol)完全溶解于二氯甲烷(5mL)中。通过蒸发去除溶剂之后，将所获得的固体在室温、减压下干燥以获得盐酸盐的非晶形固体(73mg，132μmol，87％的回收率)。
实施例3
[(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形A(HCl-盐晶形A)的制备]
制备方法1：
在0℃下，将4N-HCl/乙酸乙酯(2.25mL，8.9mmol)加入到乙酸乙酯(30mL)中的根据实施例1的方法获得的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺(3.83g，7.41mmol)，真空去除挥发物以获得呈胶状物质的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐。将胶状物质通过加热溶解于乙酸乙酯(60mL)之后，将混合物冷却至室温以获得无色悬浮固体。将混合物在40℃、氮气中搅拌一整夜以获得优酪乳状物质。真空去除挥发物以获得无色固体(4.04g，7.30mmol)作为HCl-盐部分晶体。
向HCl-盐部分晶体(186mg)/2％含水四氢呋喃(5mL)溶液添加了乙酸乙酯(5mL)及上述HCl-盐部分晶体的固体以用作晶种。将混合物在室温下轻轻搅拌约5分钟，之后将该混合物在60℃下搅拌一整夜。将沉淀物过滤，用乙酸乙酯清洗并在50℃下进行真空干燥以获得固体(175mg)作为HCl-盐晶形A。
在本说明书中，符号“α”、“θ”、“δ”及“ν”分别记载为“alpha”、“theta”、“delta”及“nu”。
1H-NMR(CDCl3)delta：9.81-9.47(1H,br),7.55(1H,dd,J＝8.1,3.6Hz),7.30-7.14(5H,m),7.07-6.85(3H,m),4.92-4.83(1H,m),4.78-4.69(1H,m),4.47-4.26(1H,m),3.95-3.82(1H,m),3.72-3.57(1H,m),3.51-3.41(1H,m),3.18-2.55(7H,m),2.46-1.58(10H,m),1.35(3H,s),1.33(3H,s)。
MS(ESI)m/z：517(M+H)+。
基于XRPD的结晶性：HCl-盐晶形A(图1)。主峰在2-θ4.0、7.9、14.7、17.5及22.3(°)处；更具体而言在2-θ4.0、7.9、13.6、14.7、15.7、16.7、17.5、22.3、25.5、27.1及31.7(°)处。各峰的误差范围为+/-0.2(°)。
熔点(DSC起始点)：(图2)。吸热峰显示起始温度为254℃，峰温度为257℃。各温度的误差范围为+/-1℃。
IR(KBr)：(图3)。吸收带在3327、2926、1707、1668、1616及700cm-1处；更具体而言在4047、3971、3327、2926、2758、2712、2621、2523、2490、2401、2120、1952、1898、1707、1668、1616、1460、1385、1358、1306、1250、1223、1119、1061、1051、990、953、912、745、700、631、561及494cm-1处。各峰的误差范围为+/-2cm-1。
Anal.Calcd for C31H41ClN4O3：C,67.3；H,7.5；Cl,6.4；N,10.1.Found；C,66.8；H,7.5；Cl,6.4；N,10.0。
实施例4
[(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形A(HCl-盐晶形A)的制备]
制备方法2：
在60℃下，将根据实施例2的方法获得的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的非晶形固体(HCl-盐非晶形)(40.5g，73.1mmol)分批添加到2％含水四氢呋喃(102mL)，进一步向混合物中添加了2％含水四氢呋喃(204mL)以获得透明溶液。将乙酸乙酯(400mL)添加到溶液中，并将所获得的混合物在60℃下搅拌5分钟。将晶种(在实施例3的制备方法1制备的HCl-盐晶形A(20mg))添加到混合物之后，将混合物在50℃下搅拌1小时，之后在40℃下搅拌1小时，在室温下搅拌了一整夜。将沉淀物过滤，用乙酸乙酯清洗并在50℃的真空烘箱中干燥6小时以获得呈固体的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A(37.7g，68.2mmol，93％的回收率)。
因此，实施例4中记载的步骤对于获得作为药学上可接受的盐而实际使用的HCl-盐晶形A而言是优选的。该步骤不仅可以用上述实施例中使用的溶剂实施，也可以用MTBE、二噁烷盐酸溶液、水/EtOH或其他溶剂实施。
在XRPD、熔点(DSC起始点)及IR(KBr)中观察到与实施例3的制备方法1中记载的信号相同的信号。
实施例5
[(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形A(HCl-盐晶形A)的制备]
大规模(1kg级)：
在70℃下加热根据WO2010/098145的实施例1中记载的常规制程获得的乙酸乙酯中的(R)-叔丁基3-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸盐(1.5kg，2.5mol)，并使用浓缩HCl(217mL，1.04eq.)制备了1.2kg的HCl-盐晶形A。
实施例6
[(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐晶形B(HCl-盐晶形B)的制备]
将根据实施例1的方法获得的THF(250mL，25vol)中的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺(9.8g，18mmol)和去离子水(1mL)加热至60℃，进一步分批添加去离子水(3.2mL)直至固体完全溶解。在60℃下，经30分钟滴加了乙酸乙酯(150mL，15vol)。添加约50mL的乙酸乙酯之后，出现白色固体。将混合物在60℃下搅拌17小时之后，以5℃的速率经30分钟冷却至室温，在5℃下搅拌了1小时。将固体过滤，用无水乙酸乙酯(2x10mL)清洗并在50℃的真空烘箱中干燥3小时以获得呈固体的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B(5.8g，10mmol，59％的回收率)。
基于XRPD的结晶性：HCl-盐晶形B(图4)。主峰在2-θ4.0、7.9、15.7、17.9、19.8及21.6(°)处；更具体而言在2-θ4.0、7.9、15.7、17.9、19.8、21.6、25.5及31.7(°)处。各峰的误差范围为+/-0.2(°)。
熔点(DSC起始点)：(图5)。吸热峰显示起始温度为258℃，峰温度为260℃。各温度的误差范围为+/-1℃。
IR(KBr)：(图6)。吸收带在3327、2926、1707、1670、1616及700cm-1处；更具体而言在4049、3971、3327、2926、2758、2712、2621、2523、2490、2401、2120、1952、1898、1707、1670、1616、1458、1385、1356、1306、1254、1221、1117、1059、989、955、910、750、700、631、563、544、519及494cm-1处。各峰的误差范围为+/-2cm-1
根据实施例3、4或5的方法获得的HCl-盐晶形A包含HCl-盐晶形B时，将HCl-盐晶形A及晶形B在乙酸乙酯中的混悬剂在室温或60℃下使用搅拌棒搅拌6天之后，HCl-盐晶形B完全转变成HCl-盐晶形A以仅获得HCl-盐晶形A。
在60℃下，在乙酸乙酯和/或THF-水-乙酸乙酯(1:0.04:3)的混合物中未发现HCl-盐晶形A向晶形B的明显转变及HCl-盐晶形B向晶形A的显著转变，并且通过在5℃、25℃及60℃下，在HCl-盐的THF-水溶液中播种HCl-盐晶形B，未出现HCl-盐晶形B。
实施例7
[吸湿性研究]
通过动态蒸汽吸附(DVS)分析实施了吸湿性研究。下述表1示出公开于先前技术WO2010/098145中的HCl-盐晶形A、HCl-盐晶形B、HCl-盐非晶形及游离碱非晶形的重量增加％。
HCl-盐晶形A及晶形B在90％相对湿度(RH)、25℃的条件下分别吸收3.4wt％以下及8.6wt％以下的水。另一方面，HCl-盐非晶形及游离碱非晶形在90％相对湿度(RH)、25℃的条件下分别吸收20.5wt％及17.9wt％的水。因此，发现HCl-盐非晶形及游离碱非晶形比HCl-盐晶形A及晶形B更吸湿。
{表1}
实施例8
[稳定性研究]
利用Nagano Science恒温/恒湿控制室LH-20-11M、LH-21-11M、LTL-200D3CJ-14或LTX-01实施了固态稳定性研究。将试样放置于控制室中并暴露于25℃/60％RH、40℃/75％RH下和/或用D65灯或氙灯等光照射。所获得的试样在暴露或照射后的晶形、热行为、纯度和/或重量变化分别通过XRPD、TG/DTA或DSC、HPLC、微量天平进行了评价。
在40℃/75％RH的加速条件(accelerated condition)下进行的固体态稳定性研究中，在暴露26天及50天之后拾取试样，在HCl-盐晶形A的情况下，除了存在储存50天之后出现的初始试样(第0天)的降解物以外，并没有其他降解产物产生。然而，在HCl-盐非晶形及游离碱非晶形的情况下，作为在50天的储存期限内产生的其他降解产物，发现了滞留时间为9.6分钟的1种产物及滞留时间分别为3.7、9.6、13.1及21.3分钟的4种产物，并且残留量减少到97.0％及97.2％。
发现HCl-盐晶形A比公开于先前文献WO2010/098145中的HCl-盐非晶形及游离碱非晶形稳定。
实施例9
[耐光性研究]
将耐光性试样设置于Nagano Science LTL-200D3CJ-14中。将试样放置于控制室中，储存于25℃/60％RH条件下，并在4000lux的光照条件下用D65灯照射。将HCl-盐晶形A、HCl-盐非晶形及游离碱非晶形的试样在该条件下分别储存13、26及50天，并通过HPLC进行了分析。
图7、8及9示出初始试样(第0天)中存在的产物以外的降解产物的数据，即在将初始试样在光照下储存后的HPLC图表中确实地出现的峰。相对滞留时间(RRT)表示目标峰的滞留时间(RT)与主峰的RT的比。在13、26及50天中的至少2个连续的储存期间内，以同一RRT出现峰时，将所产生的峰视为t降解产物。
如图7所示，HCl-盐非晶形具有分别在储存期间13、26及50天内因照射光而产生的2、5及5个峰的降解产物。
如图8所示，游离碱非晶形具有分别在储存期间13、26及50天内因照射光而产生的2、4及4个峰的降解产物。
如图9所示，HCl-盐晶形A没有因照射光而产生的降解产物。
实施例10
[可溶性研究]
将各5mg的HCl-盐晶形A称取至小瓶中，并将各20μL的缓冲液(pH值1.06、2.98、4.44、7.34、7.40及9.22)及WFI(注射用水)添加到瓶中。用旋涡混合器摇动之后静置15分钟，未观察到不溶物。静置2天后，混合物保持为透明溶液。
HCl-盐晶形A在任何缓冲液中均显示出良好的可溶性(>250mg/mL)。
实施例11
[手性分析]
高效液相色谱(HPLC)测定
通过配备有2996PDA侦测器的Waters Alliance 2695HPLC系统，利用以下条件下获得了HPLC数据；
管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(5μm，4.6x250mm)，
溶析液：正已烷/乙醇/二乙胺＝87/13/0.1(v/v/v)，
侦测：UV，254nm，
流速：1mL/分钟，
管柱温度：40℃。
利用Waters Corporation提供的软件Empower3实施了数据处理。
在本发明中，HCl-盐晶形A及HCl-盐晶形B显示出具有上述实际用途的优选的稳定性。
实施例12
[静电诱导性研究]
考虑到高静电诱导性的物质通常在药物技术，尤其在常规工业生药条件下不易处理，并且也不易实现含量均匀的药物，在本发明中被测晶质的静电诱导性显示出具有上述实际用途的优选结果。通过常规方法实施了测试。
实施例13
[体外药理分析]
胃动素受体促效活性使用表达胃动素受体及报告基因的细胞，通过报告基因分析进行鉴定。绘制并计算分析试样的剂量-反应曲线以确定促效活性(EC50)。
HCl-盐晶形A显示出与初始试样一致的高效能。
总括而言，相比HCl-盐非晶形及游离碱非晶形，HCl-盐晶形A及晶形B具有更显著的低吸湿性，HCl-盐晶形A更能够抑制光分解。HCl-盐晶形A显示出储存稳定性。在储存期间，未观察到HCl-盐晶形A在外观、XRPD、IR(KBr)、熔点(DSC起始点)及效能方面发生的显著变化。
比较例1
[用于(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐的制备的一般步骤]：
在添加反离子溶液之前使溶解于EtOH、THF、MTBE、MeCN、MEK或EtOAc等中的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺(大约25mg)溶液在高温(50℃～70℃)下平衡大约5分钟。以相当于各混合物的1.05摩尔当量的量添加溶解于MeCN、EtOH、MEK、THF、DMSO、二噁烷和/或水等中的反离子溶液，之后将所获得的混合物以20℃/小时缓慢冷却至环境温度并使其平衡一整夜。通过真空过滤分理任意沉淀物，并在真空、环境温度下干燥一整夜。
比较例1(a)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺苯磺酸盐的制备
与苯磺酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的苯磺酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
将EtOAc中的上述化合物及MeCN中的苯磺酸溶液用于通过上述一般步骤与苯磺酸形成盐时，获得了油而未获得固体。
比较例1(b)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺柠檬酸盐的制备
与柠檬酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的柠檬酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
将EtOAc中的上述化合物及EtOH中的柠檬酸溶液用于通过上述一般步骤与柠檬酸形成盐时，获得了油而未获得固体。
比较例1(c)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺L-苹果酸盐的制备
与L-苹果酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的L-苹果酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
将EtOAc中的上述化合物及EtOH中的L-苹果酸溶液用于通过上述一般步骤与L-苹果酸形成盐时，获得了油而未获得固体。
比较例1(d)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺L-酒石酸盐的制备
与L-酒石酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及EtOH中的L-酒石酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了非晶形。未获得结晶盐。
比较例1(e)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐的制备
与对甲苯磺酸盐形成盐的试验通过上述一般步骤，使用EtOAc中的上述化合物及MeCN中的对甲苯磺酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了非晶形。未获得结晶盐。
比较例1(f)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺萘-2-磺酸盐的制备
与萘-2-磺酸盐形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的萘-2-磺酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了非晶形。未获得结晶盐。
比较例1(g)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺硫酸盐的制备
与硫酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MTBE中的上述化合物及EtOH中的硫酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
比较例1(h)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺乙磺酸盐的制备
与乙磺酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MEK中的上述化合物及MEK中的乙磺酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
代替MEK而使用EtOH与乙磺酸形成盐时，获得了油而未获得固体。
比较例1(i)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺m乙磺酸盐(甲磺酸盐)的制备
与甲磺酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的甲磺酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
另一方面，将MTBE中的上述化合物及MeCN中的甲磺酸溶液用于通过上述一般步骤与甲磺酸形成盐时，添加反离子之后的混合物是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了甲磺酸盐晶质。
然而，与实施例7中记载的吸湿性研究类似的方法中，甲磺酸盐晶质的水吸附量在60％RH下为3.7wt％，在90％RH下为6.9wt％。
在与实施例11的手性分析类似的方法中，甲磺酸盐晶质显示出存在R,S-及R,R-异构体的混合物(79:21)。然后，分析恒温保持后物质，手性纯度为93％(存在R,S-及R,R-异构体(93:7)。然而，对恒温施压前后的两个试样均添加(spike)R,R-异构体并进行分析时，滞留时间与R,R-异构体的滞留时间不一致。不一致的原因尚不清楚，滞留时间变化的可能的原因包括峰分裂(peak splitting)、降解(degradation)及滞留时间偏移。
因此，甲磺酸盐晶质实际上不能用作药学上可接受的盐。
比较例1(j)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺马尿酸盐(马尿酸盐)的制备
与马尿酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及EtOH中的马尿酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
将MEK中的上述化合物及MEK中的马尿酸溶液用于通过上述一般步骤与马尿酸形成盐时，添加反离子之后的混合物是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了马尿酸盐晶质。
然而，与实施例7中记载的吸湿性研究类似的方法中，马尿酸盐晶质的水吸附量在90％RH下为16.0wt％，并观察到了潮解。
对吸湿性研究后物质进行XRPD分析而获得了非晶形物质。吸湿性研究后物质的1H-NMR分析显示出MEK量减少至1.6wt％。非晶形物质的形成和DVS分析后MEK的同时损失(concurrent loss)与作为MEK溶剂化物的马尿酸盐一致。
因此，马尿酸盐晶质实际上不能用作药学上可接受的盐。
比较例1(k)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(盐酸盐)的制备
与盐酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及水/EtOH中的盐酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了非晶形。未获得结晶盐。
将MeCN中的上述化合物及二噁烷中的盐酸溶液用于通过上述一般步骤与盐酸形成盐，添加反离子之后的混合物是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了非晶形。未获得结晶盐。
比较例1(l)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺磷酸盐的制备
与磷酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及EtOH中的磷酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
将EtOAc中的上述化合物及EtOH中的磷酸溶液用于通过上述一般步骤与磷酸形成盐时，获得了油而未获得固体。
然后，将油溶解于MeCN并对其添加了MTBE。溶液微微浑浊，并获得了可过滤固体。然而，未能分离出分析所需的足够量。
比较例1(m)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺D-葡萄糖酸盐的制备
与D-葡萄糖酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MTBE中的上述化合物及二噁烷/水(体积比为4:1)中的D-葡萄糖酸溶液来实施。添加反离子之后的混合物为2层。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了非晶形。未获得结晶盐。
比较例1(n)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺1-羟基-2-萘甲酸盐的制备
与1-羟基-2-萘甲酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MEK中的上述化合物及MEK中的1-羟基-2-萘甲酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了非晶形。未获得结晶盐。
比较例1(o)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺L-焦麸胺酸盐的制备
与L-焦麸胺酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用EtOAc中的上述化合物及EtOH中的L-焦麸胺酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。将溶液蒸发至干燥之后，通过XRPD分析对其进行评价后发现获得了非晶形。未获得结晶盐。
比较例1(p)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺L-乳酸盐的制备
与L-乳酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的L-乳酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
将EtOAc中的上述化合物及EtOH中的L-乳酸溶液用于通过上述一般步骤与L-乳酸形成盐时，添加反离子之后的混合物为2层。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
比较例1(q)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺戊二酸盐的制备
与戊二酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MEK中的上述化合物及MEK中的戊二酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
比较例1(R)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺扑酸盐的制备
与扑酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用EtOAc中的上述化合物及DMSO中的扑酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
比较例1(s)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺烟碱酸盐的制备
与烟碱酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用MEK中的上述化合物及DMSO中的烟碱酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。
比较例1(t)
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺癸二酸盐的制备
与癸二酸形成盐的试验通过上述一般步骤，使用THF中的上述化合物及THF中的癸二酸溶液来实施。该混合物在添加反离子之后是透明的。在将溶液蒸发至干燥之后，获得了油而未获得固体。

Claims (22)

1.一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，
通过在2-θ14.7及17.5(°)处包含峰的Cu-Ka射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)。
2.一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其特征在于，
通过在2-θ4.0、7.9、14.7、17.5及22.3(°)处包含峰的Cu-Ka射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)。
3.根据权利要求1或2所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其进一步特征在于，
在差示扫描量热法(DSC)中示出的吸热起始温度为254℃，其中该温度的误差范围为+/-1℃。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A，其进一步特征在于，
红外线(IR)光谱(KBr)在3327、2926、1707、1668、1616及700cm-1处显示吸收带，其中各峰的误差范围为+/-2cm-1。
5.一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其特征在于，
通过在2-θ19.8及21.6(°)处包含峰的Cu-Ka射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)。
6.一种(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其特征在于，
通过在2-θ4.0、7.9、15.7、17.9、19.8及21.6(°)处包含峰的Cu-Ka射线照射获得X射线粉末衍射(XRPD)图案，其中各峰的误差范围为+/-0.2(°)。
7.根据权利要求5或6所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，其进一步特征在于，
差示扫描量热法(DSC)中示出的吸热起始温度为258℃，其中该温度的误差范围为+/-1℃。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形、及一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其为用于口服给药、注射给药、局部给药、直肠给药、阴道内给药、眼部给药或耳部给药的剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，
所述剂型选自包括片剂、软胶囊、硬胶囊、片剂剂、薄膜剂、珠剂、喷剂、贴片、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、修饰释放制剂、洗剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、滴剂、泡沫剂、薄片、植入剂、微乳剂、注射剂、干粉剂及栓剂的组中。
11.一种药物组合物，其包括如下步骤：
将权利要求1至7中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形与一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂一起使用。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形，其用作药物。
13.一种权利要求1至7中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形或8至11中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制备胃动素受体活性介导的疾病症状的根治性、姑息性或预防性治疗的药物。
14.一种胃动素受体活性介导的疾病或症状的治疗方法，其包括如下步骤：
向包括人在内的动物投与此类治疗所需的有效量的权利要求1至7中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形或8至11中任一项所述的药物组合物。
15.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：
将第1有机溶剂中的盐酸添加到第2有机溶剂中的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺溶液。
16.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl固体通过加热暴露于含水量小于10％的四氢呋喃中。
17.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：
在50～80℃下，将(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl固体溶解于0.01～5％(v/v)四氢呋喃水溶液中，并在50～80℃下添加乙酸乙酯。
18.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：
在50～80℃的范围内加热乙酸乙酯中的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl固体，并冷却至室温。
19.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：
在室温～100℃下，在有机溶剂中搅拌(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B，以转化为所述HCl-盐晶形A。
20.根据权利要求19所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括搅拌(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形B的步骤，其中，
所述有机溶剂为含水量小于1％的乙酸乙酯或THF/乙酸乙酯。
21.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括如下步骤：
将(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐的晶种添加至含有(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的溶液中，以获得所述HCl-盐晶形A。
22.一种权利要求1至4中任一项所述的(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺HCl-盐晶形A的制备制程，其包括将所述晶形从溶剂中结晶的步骤。
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