TW202321216A - 晶形 - Google Patents

Abstract

本發明係有關一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽（HCl-鹽）的新晶形及其醫藥組成物、此類晶形及組成物的製備或分離製程、以及使用此類晶形及組成物治療腸動素受體活性介導的各種疾病或障礙的方法。

Description

晶形

本發明係有關一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽（HCl-鹽）的新晶形及其醫藥組成物、此類晶形及組成物的製備或分離製程、以及使用此類晶形及組成物治療腸動素受體活性介導的各種疾病或障礙的方法。

在WO2010/098145（專利文獻1）中公開了一種作為腸動素受體促效劑的化合物（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺，其可用於治療腸動素受體活性，尤其是腸動素受體促效活性介導的疾病症狀，例如，胃食道逆流障礙；功能性消化不良；腸躁症候群；便秘；假性腸阻塞（intestinal pseudo-obstruction）；手術或其他處理後發生的麻痺性腸阻塞（paralytic ileus）；嘔吐；由糖尿病等各種疾病和/或其他藥物的給藥導致的胃滯留（gastric stasis）或胃動力不足（hypomotility）、或者腸內餵養病患（enterally fed patient）的胃滯留或胃動力不足；克隆氏症（Crohn's disease）；結腸炎；癌症等重病和/或其治療相關的惡病體質（cachexia）；食慾/新陳代謝相關惡病體質；及失禁（incontinence）等其他障礙（參考專利文獻1及非專利文獻1～4）。

如專利文獻1中所記載，在製備（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺之已知製備方法中，僅製成了白色固體。在專利文獻1中揭示了本發明的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺的醫藥上可接受之鹽的一般揭示內容，並揭示且要求保護本發明的該化合物的游離鹼。因此，在以往文獻中，並未對該化合物的任意晶形或鹽進行實質性說明或合成。

[專利文獻1] WO2010/098145

[非專利文獻1] Perdikis G等人，Am J Surg，1994，167，186-192 [非專利文獻2] Sanger GJ等人，Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2016，13，38-48 [非專利文獻3] Sharma SS等人，Dig Dis Sci，1995，40，2446-2449 [非專利文獻4] Logo WE等人，Dis Colon Rectum，1993，36，696-708 [非專利文獻5] Byrn SR等人，Solid-State Chemistry of Drugs第二版，第3-43頁及461-503頁，1999，Indiana,SSCI,Inc. [非專利文獻6] Lieberman HA等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，第一卷，第二版，第1-73頁，1989，New York,Marcel Dekker,Inc.

如本領域技術人員所熟知，從包括醫藥的製劑及製造在內之各種觀點考慮，在醫藥開發中發現或製備晶質（crystalline）、晶形（crystalline form）或鹽形（salt form）一直是所欲實現的目標（參考非專利文獻5及非專利文獻6）。雖然與晶形及鹽形相關的優點很多，但開發一種穩定的晶質和/或鹽並非總是可行的。

根據該觀點，自從2010年由RaQualia Pharma Inc.揭示了上述化合物（WO2010/098145）以來，做出了很大努力來發現或製備（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺的晶質或晶形。例如，使用了酯類如乙酸乙酯（EtOAc）；醇類如甲醇、乙醇及異丙醇；腈類如乙腈（MeCN）；醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚（MTBE）及環戊基甲基醚（CPME）；環狀醚類如2-甲基四氫呋喃（2-Me THF）及四氫呋喃；酮類如丙酮及甲基乙基酮（MEK）；鹵化烴如二氯甲烷及氯仿作為再結晶溶劑，但全部以失敗告終。

此外，專門從事結晶化信託服務之受託研究機構雖進行了密集調查，但亦未能獲得任何晶形。例如，使用了乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃（THF）、二異丙醚、CPME、甲苯、混合溶液如乙酸乙酯/庚烷、乙酸乙酯/MTBE、甲苯/庚烷及乙酸乙酯/CPME作為再結晶溶劑，但全部以失敗告終。

儘管做了很大的努力，但尚未尋找到上述游離鹼化合物的醫藥上適宜之晶形。迄今為止，僅可獲得非晶態游離鹼化合物（以下，稱為“游離鹼非晶形”）。

作為由RaQualia Pharma Inc提供之獲得醫藥上適宜之晶形的方法，對在各種溶劑體系中添加酸性相對離子如鹽酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、磷酸、苯甲酸、苯磺酸、乙磺酸、乳酸、萘-2-磺酸、撲酸（pamoic acid）、硫酸等作為鹽篩（salt screen）之方法進行了首次嘗試，但未能獲得上述化合物的醫藥上適宜之晶質鹽形。

最終，進行徹底細緻的研究之後，本發明的發明人成功地發現了製備晶質的條件，該晶質能夠提供等待已久的作為鹽酸鹽之上述化合物的醫藥上適宜之晶形，亦即（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽晶形A（以下，稱為“HCl-鹽晶形A”）。

此外，受託研究機構具有專業的科學知識及技術，能夠在發現、開發及製造方面提供一整套完整的解決方案，但在初步同質異晶物篩選中，仍未能獲得HCl-鹽晶形A以外的其他同質異晶物形式。並且，他們在鹽篩中未能獲得比HCl-鹽晶形A更合適的醫藥上適宜之晶質鹽形。例如，進行了相對離子及鹽的形成條件的選擇，但如本發明的參考例所揭示，大多數相對離子未能提供可過濾固體。

此外，本發明人等對所獲得之鹽酸鹽晶質的物理特性進行了評價，並發現了其他新型鹽酸鹽晶形，亦即（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽晶形B（以下，稱為“HCl-鹽晶形B”）。

在所獲得之晶形中，與上述化合物的游離鹼非晶形相比，HCl-鹽晶形A及HCl-鹽晶形B更能抑制由溫度及濕度影響導致的純度降低（分解），因此，發現HCl-鹽晶形A及HCl-鹽晶形B相對於溫度和濕度具有非常高的儲存穩定性。關於曝光時的儲存穩定性，HCl-鹽晶形A比游離鹼非晶形更穩定。

此外，如在本發明的實施例中所揭示，本發明提供一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽晶形A（HCl-鹽晶形A）的製備方法，該製備方法包括如下步驟：在乙酸乙酯中混合（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺游離鹼及鹽酸以獲得HCl固體。將HCl固體藉由加熱溶解於含有容量未達10%的水之四氫呋喃中，對其添加乙酸乙酯，加熱攪拌選擇性添加了晶種之混合物以獲得HCl-鹽晶形A。更佳為將HCl固體在60～70℃下溶解於含有容量為0.1～2.5%的水之四氫呋喃中，對其添加乙酸乙酯，並向混合物選擇性添加晶種，在60～70℃進行攪拌以使HCl-鹽晶形A生長。過濾並乾燥沈澱物以獲得HCl-鹽晶形A。本領域技術人員從未考慮過此類結晶化條件。

本發明的目的在於提供一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽的醫藥上適宜之晶形，該晶形能夠容易地、經濟地、重複地製備以用於具有始終如一的表現性狀如可過濾性、操作容易度、純度控制容易度、穩定性及非吸濕性方面出乎意料地優異之藥物製劑中。本發明的目的亦在於提供一種含有此類晶形之組成物的製備製程及此類晶形的用途。

因此，本發明提供如下： [1]一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其特徵為 藉由在2-θ 14.7及17.5（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）；

[1-1]一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其特徵為 藉由在2-θ 14.7、17.5及22.3（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）；

[2]一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其特徵為 藉由在2-θ 4.0、7.9、14.7、17.5及22.3（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）；

[2-1]一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其特徵為 藉由在2-θ 4.0、7.9、13.6、14.7、15.7、16.7、17.5、22.3、25.5、27.1及31.7（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）；

[3]如[1]、[1-1]、[2]及[2-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其中 進而在示差掃描熱（DSC）分析中示出的吸熱起始溫度為254℃，其中該溫度的誤差範圍為+/-1℃；

[4]如[1]、[1-1]、[2]、[2-1]及[3]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其中 進而紅外線（IR）光譜（KBr）在3327、2926、1707、1668、1616及700cm ^-1處顯示吸收帶，其中各峰的誤差範圍為+/-2cm ^-1；

[4-1]如[1]、[1-1]、[2]、[2-1]及[3]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其中 進而紅外線（IR）光譜（KBr）在4047、3971、3327、2926、2758、2712、2621、2523、2490、2401、2120、1952、1898、1707、1668、1616、1460、1385、1358、1306、1250、1223、1119、1061、1051、990、953、912、745、700、631、561及494cm ^-1處顯示出吸收帶，其中各峰的誤差範圍為+/-2cm ^-1；較佳為在3327、2926、1707、1668、1616及700cm ^-1處顯示出吸收帶；

[5]一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，其特徵為 藉由在2-θ 19.8及21.6（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）；

[5-1]一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，其特徵為 藉由在2-θ 17.9、19.8及21.6（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）；

[6]一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，其特徵為 藉由在2-θ 4.0、7.9、15.7、17.9、19.8及21.6（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）；

[6-1]一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，其特徵為 藉由在2-θ 4.0、7.9、15.7、17.9、19.8、21.6、25.5及31.7（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）；

[7]如[5]、[5-1]、[6]及[6-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，其中 進而示差掃描熱（DSC）分析中示出的吸熱起始溫度為258℃，其中該溫度的誤差範圍為+/-1℃；

[8]一種醫藥組成物，其包含[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形、及一種以上的醫藥上可接受之載體或賦形劑；

[9]如[8]所述之醫藥組成物，其為用於口服給藥、注射給藥、外用給藥、直腸給藥、陰道內給藥、眼部給藥或耳部給藥的劑型；

[10]如[9]所述之醫藥組成物，其中上述劑型選自包括錠劑、軟膠囊、硬膠囊、口含錠、片劑（films）、珠劑（ovule）、噴霧劑、貼劑（patche）、懸浮劑、溶液劑（solution）、糖漿劑、酏劑（elixir）、修飾釋放劑型（modified release formulation）、洗劑（lotion）、霜劑（cream）、軟膏劑（ointment）、凝膠劑、滴劑、泡沫劑、薄片（wafer）、植入劑、微乳劑（microemulsion）、注射劑、乾粉劑（dry powder）及栓劑（suppository）之群組中；

[11]一種醫藥組成物，其包括使用[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形、及一種以上的醫藥上可接受之載體或賦形劑之步驟；

[12]如[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形，其用作藥物；

[13]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形或[8]至[11]之任一項所述之醫藥組成物的用途，其用於製備腸動素受體活性介導的疾病症狀的根治性（curative）、姑息性（palliative）或預防性（prophylactic）治療之藥物；

[14]一種腸動素受體活性介導的疾病或症狀的治療方法，其包括如下步驟：向包括人在內之動物投與此類治療所需的有效量的[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]、[4-1]、[5]、[5-1]、[6]、[6-1]及[7]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形或[8]至[11]之任一項所述之醫藥組成物；

[15]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：將第1有機溶劑中的鹽酸添加到第2有機溶劑中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺溶液； 上述第1有機溶劑較佳為水、乙酸乙酯、水/EtOH、二㗁𠮿、DMF、醚、丙酮、乙醇、甲醇或THF； 上述第2有機溶劑較佳為水、乙酸乙酯、水/EtOH、二㗁𠮿、乙醇、甲醇、醚、丙酮、DMF、THF或甲基三級丁基醚； 上述第1有機溶劑更佳為水、乙酸乙酯、水/EtOH、二㗁𠮿、乙醇或THF； 上述第2有機溶劑更佳為乙酸乙酯、THF或甲基三級丁基醚；

[16]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：藉由加熱，對含有容量未達10%的水之四氫呋喃中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl固體進行曝光；

[17]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：在50～80℃下，將（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl固體溶解於0.01～5%（v/v）四氫呋喃水溶液中，並在50～80℃下添加乙酸乙酯；

[18]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：在50～80℃的範圍內加熱乙酸乙酯中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl固體，並冷卻至室溫；

[18-1]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：在50～80℃的範圍內加熱乙酸乙酯中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl固體，並冷卻至室溫；較佳為在60～80℃的範圍內加熱；

[19]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：在室溫～100℃下，在有機溶劑中攪拌（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，以轉化為上述HCl-鹽晶形A；

[20]如[19]所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括攪拌（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B之步驟，其中上述有機溶劑為含有容量未達1%的水之乙酸乙酯或THF/乙酸乙酯；

[21]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：將（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽的晶種添加至含有（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽之溶液中，以獲得上述HCl-鹽晶形A；

[22]一種[1]、[1-1]、[2]、[2-1]、[3]、[4]及[4-1]之任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括由溶劑結晶化上述晶形之步驟；上述溶劑較佳為水、乙酸乙酯、水/EtOH、二㗁𠮿、DMF、醚、丙酮、乙醇、甲醇或THF；上述溶劑更佳為乙酸乙酯。 [發明效果]

如上所述，本發明的目的之一為，從包括醫藥的製劑及製造在內之各種觀點考慮，發現或製備具有出乎意料地優異的物理化學性質之晶質或晶形用於醫藥開發。令人驚訝的是，現已發現藉由提供（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的晶形之本發明實現了該目的。 在本發明之前，儘管本領域技術人員付出了很大的努力，但一直未能尋找到上述化合物的醫藥上適宜之晶形。

本發明的晶形具有比先前文獻WO2010/098145中揭示之白色固體優異且出乎意料的優點。發現HCl-鹽晶形A比先前文獻WO2010/098145中揭示之固體更穩定。

此外，發現本發明的HCl-鹽晶形A適於大規模合成。該等具有適於固體劑型開發的可接受的固態特性。

因此，本發明提供一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其特徵為，藉由在2-θ 4.0、7.9、14.7、17.5及22.3（ ^°）處，更具體而言在2-θ 4.0、7.9、13.6、14.7、15.7、16.7、17.5、22.3、25.5、27.1及31.7（ ^°）處包含主峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）。

因此，如上所述，本發明提供一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其特徵為，進而在示差掃描熱（DSC）分析中，在254℃下發生吸熱事件（endothermic thermal event），其中該溫度的誤差範圍為+/-1℃。

如上所述之HCl-鹽晶形A的特徵為，進而紅外線（IR）光譜（KBr）在3327、2926、1707、1668、1616及700cm ^-1處；更具體而言在4047、3971、3327、2926、2758、2712、2621、2523、2490、2401、2120、1952、1898、1707、1668、1616、1460、1385、1358、1306、1250、1223、1119、1061、1051、990、953、912、745、700、631、561及494cm ^-1處顯示出吸收帶，其中各峰的誤差範圍為+/-2cm ^-1。

根據本發明的另一態樣，提供一種用作藥物之本發明的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A。

根據本發明的又一態樣，提供一種本發明的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A在用於需要治療腸動素受體活性介導的任何疾病的藥物製造中的用途，尤其用於1）腸胃道疾病、2）以腸動素受體表現區域為特徵的障礙及3）與腸動素分泌不足有關之障礙的根治性、預防性或姑息性治療。

疾病症狀可以選自包括胃食道逆流障礙；功能性消化不良；腸躁症候群；便秘；假性腸阻塞；手術或其他處理後發生的麻痺性腸阻塞；嘔吐；由糖尿病等各種疾病和/或其他藥物的給藥導致的胃滯留或胃動力不足、或者腸內餵養病患的胃滯留或胃動力不足；克隆氏症；結腸炎；癌等重病和/或其治療相關的惡病體質；食慾/新陳代謝相關惡病體質；及失禁等其他障礙的群組中。

根據另一態樣，提供一種用於需要治療腸動素受體活性介導的任何疾病的方法，其包括向包括人在內之動物投與此類治療所需的治療有效量的本發明的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A和/或HCl-鹽晶形B之步驟，該治療方法尤其用於胃食道逆流障礙；功能性消化不良；腸躁症候群；便秘；假性腸阻塞；手術或其他處理後發生的麻痺性腸阻塞；嘔吐；由糖尿病等各種疾病和/或其他藥物的給藥導致的胃滯留或胃動力不足、或者腸內餵養病患的胃滯留或胃動力不足；克隆氏症；結腸炎；癌等重病和/或其治療相關的惡病體質；食慾/新陳代謝相關惡病體質；及失禁等其他障礙的根治性、預防性或姑息性治療。

本發明的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A和/或HCl-鹽晶形B可用於腸動素受體活性介導的疾病症狀的一般治療。

本發明的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A和/或HCl-鹽晶形B亦能夠用於治療選自包括胃食道逆流障礙；功能性消化不良；腸躁症候群；便秘；假性腸阻塞；手術或其他處理後發生的麻痺性腸阻塞、嘔吐、由糖尿病等各種疾病和/或其他藥物的給藥導致的胃滯留或胃動力不足、或者腸內餵養病患的胃滯留或胃動力不足；克隆氏症；結腸炎；癌等重病和/或其治療相關的惡病體質；食慾/新陳代謝相關惡病體質；及失禁等其他障礙之群組中之障礙或症狀。

用於製備（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺之合成途徑記載於WO2010/098145及以下實施例部分。

（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A能夠藉由如下方法製備：藉由添加醚類如二乙醚及HCl的MTBE（甲基三級丁基醚），對乙酸乙酯等有機溶劑中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺溶液進行結晶化。

乙酸乙酯及四氫呋喃等包含羧酸酯之有機溶劑能夠用於HCl-鹽晶形A的結晶化。能夠與乙酸乙酯混合之溶劑的較佳例包括選自水；醇類如甲醇、乙醇及丙醇；醚類如二乙醚、甲基三級丁基醚、二㗁𠮿及四氫呋喃；烴如已烷、庚烷、環已烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯及二甲苯；酮類如丙酮及甲基乙基酮；醯胺類如二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺；以及亞碸如二甲基亞碸中的一種以上的溶劑。

本發明的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A和/或HCl-鹽晶形B能夠單獨給藥或與一種以上的其他藥物組合給藥（或者該等的任意組合）。通常，該等作為與一種以上的醫藥上可接受之賦形劑結合之製劑來給藥。本說明書中使用之術語“賦形劑”係指本發明的化合物以外的任何成分。賦形劑的選擇很大程度上取決於特定的給藥方式、賦形劑對可溶性和穩定性的影響及劑型的性質等因素。

因此，根據本發明的另一態樣，提供一種包含（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形及一種以上的合適的賦形劑之醫藥組成物。該組成物適於治療腸動素受體活性介導的疾病症狀。

本說明書中使用之術語“HCl-鹽晶形”包括HCl-鹽晶形A和/或HCl-鹽晶形B。

本發明的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的重量純度並無特別限制，但較佳為在本發明的具體實施形態中能夠使用基本上純的晶形。

為了避免存疑，在本說明書中使用“基本上純的”這一表述時，表示至少90重量%的純度。“基本上純的”更佳為表示95重量%的純度，最佳為表示98重量%的純度。 本說明書中說明的“治療”包括根治性、姑息性及預防性治療的說明。 本說明書中使用之冠詞（“a”或“an”），只要沒有特別說明，則表明其所指對象的單數和複數形式兩者。

本說明書中使用之術語“動物”，包括哺乳動物受試者或非哺乳動物受試者。適合的哺乳動物受試者的例子可以包括人、囓齒動物、伴生動物、家畜及靈長類動物，但並不限於此。適合的囓齒動物可以包括小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠及天竺鼠，但並不限於此。適合的伴生動物可以包括貓、狗、兔及雪貂，但並不限於此。適合的家畜可以包括馬、山羊、綿羊、豬、牛、美洲駝及羊駝，但並不限於此。適合的靈長類動物可以包括黑猩猩、狐猴、獼猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及綠猴（vervet monkey），但並不限於此。適合的非哺乳動物受試者的例子可以包括鳥類、爬蟲類、兩棲類及魚類，但並不限於此。鳥類的非限制性例子包括雞、火雞、鴨及鵝。較佳哺乳動物受試者為人。 針對人類以外的動物給藥，本說明書中使用之術語“醫藥的”可以改為“獸醫的”。

適合遞輸本發明的HCl-鹽晶形的醫藥組成物及製備方法對於本領域技術人員來說是顯而易見的。此類組成物及製備方法例如可以參考in Remington's Pharmaceutical Sciences,第19版（Mack Publishing Company, 1995）；Polymorphism：In the Pharmaceutical Industry by Rolf Hilfiker（John Wiley & Sons, 2006）。

口服給藥 本發明的HCl-鹽晶形可以口服給藥。口服給藥可以包括使化合物進入胃腸道之吞嚥、和/或使化合物從口腔直接進入血流之口頰、齒舌或舌下給藥。

適合口服給藥的製劑包括固體、半固體及液體系統如錠劑；包含多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟膠囊或硬膠囊；口含錠（lozenge）（包括充液）；咀嚼劑；凝膠劑；快速分散劑型；片劑；珠劑；噴霧劑；及口頰或黏膜黏附（mucoadhesive）貼劑。

液體製劑包括懸浮劑、溶液劑、糖漿劑及酏劑。此類製劑可以用作軟膠囊或硬膠囊（例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製成）的填充劑，通常包含水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油等載體、以及一種以上的乳化劑和/或助懸劑。液體製劑例如亦可以藉由在小袋中回溶固體來製備。

本發明的HCl-鹽晶形亦可以用於快速分解、快速崩散的劑型中，例如記載於Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11（6）,981-986,by Liang and Chen（2001）中。

關於錠劑型，根據劑量，藥物可以佔劑型的1重量%～80重量%，更一般為佔劑型的5重量%～60重量%。除了藥物以外，錠劑通常包含崩散劑。崩散劑的例子包括甘醇酸澱粉鈉（sodium starch glycolate）、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium）、交聯聚維酮（crospovidone）、聚乙烯氫吡咯酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基-取代羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及褐藻酸鈉。通常，崩散劑佔劑型的1重量%～25重量%，較佳為佔劑型的5重量%～20重量%。

黏合劑通常用於對錠劑賦予黏合性。合適的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然樹膠及合成樹膠、聚乙烯氫吡咯酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑可以包含稀釋劑，例如乳糖（單水合物、噴乾單水合物、無水物等）、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。 錠劑可以選擇性包含硫酸月桂酯鈉及聚山梨醇酯80等界面活性劑、以及二氧化矽及滑石等助滑劑。當其存在時，界面活性劑可以佔錠劑的0.2重量%～5重量%，助滑劑可以佔錠劑的0.2重量%～1重量%。

錠劑通常亦包含潤滑劑，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂延胡索酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂硫酸鈉的混合物。潤滑劑佔劑型的0.25重量%～10重量%，較佳為佔劑型的0.5重量%～3重量%。 其他可用的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑（taste-masking agent）。 示例性錠劑包含約80%的藥物、約10重量%～約90重量%的黏合劑、約0重量%～約85重量%的稀釋劑、約2重量%～約10重量%的崩散劑及約0.25重量%～約10重量%的潤滑劑。

錠混合物可以直接壓制或藉由輥壓制成錠劑。或者，錠混合物或混合物的一部分可以在壓錠之前進行加濕、乾燥或熔融粒化、熔融凝結或擠壓。最終製劑可以包含一種以上的層且可以是包衣或未包衣的，甚至可以是囊封的。

錠劑在Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1,by H. Lieberman and L.Lachman（Marcel Dekker,New York,1989）；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, 第3版，第2卷：Rational Design and Formulation, by Larry L. Augsburger and Hoag W.Stephen（Informa Healthcare, Published June 2008）中進行過研究。

人或動物可用的消耗性口服片劑通常為柔軟的水溶性或遇水膨脹性薄片劑型，其可以迅速溶解或黏膜黏附，並且通常包含根據本發明的HCl-鹽晶形、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。製劑中的一些成分可以發揮複數種功能。

根據環境條件，本發明的HCl-鹽晶形的製劑可以是水溶性的或不溶性的。水溶性化合物通常可以佔溶質的1重量%～80重量%，更一般為佔溶質的20重量%～50重量%。難溶性化合物可以在組成物中佔更大比例，通常高達溶質的88重量%。或者，本發明的HCl-鹽晶形可以是多微粒珠。

成膜聚合物可以選自天然多糖類、蛋白質或合成水膠體，存在範圍通常為0.01～99重量%，存在範圍更一般為30～80重量%。

其他可用的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括油）、潤膚劑、疏鬆劑（bulking agent）、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。

根據本發明的片劑通常藉由對塗佈於可剝離的背襯支撐物或紙上之水性片劑進行蒸發乾燥來製備。

這可以在乾燥烘箱或乾燥烘道中進行，通常為組合式塗佈乾燥機，或者亦可以藉由冷凍乾燥或抽真空來進行。

口服給藥用固體製劑可以配製成直接釋放和/或修飾釋放（modified release）。修飾釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝（pulsed）釋放、控制釋放、靶向（targeted）釋放及程控（programmed）釋放。

用於本發明的目的之合適的修飾釋放劑型記載於US美國專利第6,106,864號中。其他合適的釋放技術如高能分散劑、滲透性微粒及覆膜微粒的詳細內容可以參考Pharmaceutical Technology On-line，25（2），1-14, by Verma等人（2001）。使用口香糖實現控制釋放的內容記載於WO00/35298中。

注射給藥 本發明的HCl-鹽晶形亦可以直接向血流、肌肉或內臟給藥。合適的注射給藥的方式包括靜脈注射、動脈注射、腹膜內注射、鞘內腔注射、心室內注射、尿道內注射、胸骨内注射、顱內注射、肌內注射、滑膜內注射及皮下注射。合適的注射給藥用裝置包括針（包括微針）注射器、無針注射器及輸注技術。

注射製劑通常為可以包含賦形劑如鹽、碳水化合物及緩衝劑（較佳為pH值為3～9）之水性溶液劑，但在某些應用中，注射製劑可能更適合配製成無菌非水溶性溶液或乾燥形式以與合適的載體如無菌、無熱原的水結合物使用。

例如，藉由冷凍乾燥，利用本領域技術人員所熟知的標準醫藥技術，可容易實現在無菌條件下製備注射製劑。

注射給藥用製劑可以配製成直接釋放和/或修飾釋放。修飾釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝（pulsed）釋放、控制釋放、靶向（targeted）釋放及程控（programmed）釋放。因此，本發明的HCl-鹽晶形可以配製成懸浮劑或固體、半固體或觸變性（thixotropic）液體，以作為提供活性化合物的修飾釋放之植入貯存（implanted depot）來給藥。此類製劑的例子包括塗藥支架（drug-coated stent）、以及包含載藥聚（乳酸乙醇酸）（PLGA）微球之半固體及懸浮劑。

外用給藥 本發明的HCl-鹽晶形亦可以以外用、（內）皮或經皮的方式向皮膚或黏膜給藥。用於此目的的典型的製劑包括凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液劑、霜劑、軟膏劑、撒布粉（dusting powder）、敷料（dressing）、泡沫劑、片劑（film）、皮膚貼劑、藥片（wafer）、植入劑、海綿（sponge）、纖維、繃帶及微乳劑。微脂體（liposome）亦可以使用。典型的載體包括醇、水、礦油、液體石蠟、白軟石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可以結合使用滲透增強劑，例如參考J Pharm Sci, 88（10）, 955- 958, by Finnin and Morgan（October 1999）。

外用給藥的其他方式包括藉由電穿孔（electroporation）、離子電滲法（iontophoresis）、聲泳法（phonophoresis）、超聲波導入法（sonophoresis）及微針或無針（例如Powderject（註冊商標）、Bioject（註冊商標）等）注射遞輸。外用給藥亦可以使用經皮離子電滲貼劑來實現。

外用給藥用製劑可以配製成直接釋放和/或修飾釋放。修飾釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝（pulsed）釋放、控制釋放、靶向（targeted）釋放及程控（programmed）釋放。

本發明的HCl-鹽晶形亦可以鼻內給藥或藉由吸入給藥，通常以乾粉劑形式（單獨作為混合物，例如與乳糖的乾摻，或作為混合成分微粒，例如與卵磷脂等磷脂混合）由乾粉劑吸入器給藥，作為氣化噴霧劑（aerosol spray）由加壓容器、泵、噴霧器（spray）、霧化器（較佳為利用電流體動力學產生細霧的霧化器）或噴霧器（nebulizer），使用或不使用推進劑如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷來給藥，或者作為鼻用滴劑。對於鼻內使用，粉劑可以包含生物黏附劑，例如，幾丁聚醣或環糊精。

加壓容器、泵、噴霧器（spray）、霧化器（atomizer）或噴霧器（nebulizer）包含包括以下物質之根據本發明的HCl-鹽晶形的溶液或懸浮劑：例如乙醇、含水乙醇、或用於分散、助溶或延長釋放活性物質之合適的替代製劑、作為溶劑的推進劑及任意界面活性劑如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。

在以乾粉劑或懸浮劑使用之前，將藥物產品微粉化至適於藉由吸入遞輸之大小（通常小於5μm）。這可以藉由任意合適的粉碎方法實現，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米微粒之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。

用於吸入器（inhaler）或吹藥器（insufflator）之膠囊（例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素配製）、泡罩（blister）及藥筒（cartridge）可以配製成包含本發明的化合物的粉末混合物、合適的粉末基劑如乳糖或澱粉、以及性能改良劑如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可以為無水或單水合物的形式，較佳為單水合物。其他合適的賦形劑包括葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

在利用電流體動力學產生細霧的霧化器中使用的合適的溶液製劑可以包含1μg～20mg（每次引動（actuation））的本發明的化合物且引動量（actuation volume）可以在1μL～100μL的範圍內。典型的製劑可以包含根據本發明的HCl-鹽晶形、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用於取代丙二醇之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。

合適的調味劑如薄荷醇（menthol）及左旋薄荷醇（levomenthol）、或甜味劑如糖精（saccharin）或糖精鈉（saccharin sodium）可以添加到欲用於吸入/鼻內給藥之本發明的該等製劑中。

吸入/鼻內給藥用製劑例如可以使用PLGA配製成直接釋放和/或修飾釋放。修飾釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝（pulsed）釋放、控制釋放、靶向（targeted）釋放及程控（programmed）釋放。

在乾粉吸入劑（dry powder inhaler）及氣霧劑的情況下，劑量單位藉由提供遞輸的一計量之閥來決定。根據本發明的單位通常設定為給藥的一計量或“一小噴量（puff）”包含1μg～20mg的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形。每日總劑量通常在1μg～100mg的範圍內，該每日總劑量可以以單劑量給藥，或者更常見的是在一天內分劑量給藥。

直腸/陰道內給藥 本發明的HCl-鹽晶形例如可以以栓劑、子宮托（pessary）或灌腸劑（enema）的方式經直腸或經陰道給藥。可可脂為傳統栓劑基劑，但可以使用合適的各種替代品。

直腸/陰道內給藥用製劑可以配製成直接釋放和/或修飾釋放。修飾釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝（pulsed）釋放、控制釋放、靶向（targeted）釋放及程控（programmed）釋放。

眼部/耳部給藥 本發明的HCl-鹽晶形亦可以直接給藥於眼睛或耳朵，通常以微粉化懸浮劑或在等張且pH值經調節的無菌鹽水中的溶液之滴劑方式給藥。適於眼部及耳部給藥的其他製劑包括軟膏劑、凝膠劑、生物降解性（例如可吸收性凝膠海綿（absorbable gel sponge）、膠原蛋白）及非生物降解性（例如矽氧樹脂（silicone））植入劑、藥片、透鏡（lense）及微粒或囊狀（vesicular）系統如泡囊體（niosome）或微脂體。交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸的聚合物；羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素等纖維素聚合物；或者結蘭膠（gelan gum）等雜元多醣聚合物可以與氯化苯二甲烴銨等防腐劑同時使用。此類製劑亦可以藉由離子電滲法遞輸。

眼部/耳部給藥用製劑可以配製成直接釋放和/或修飾釋放。修飾釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放或程控釋放。

其他技術 本發明的HCl-鹽晶形可以與可溶性巨分子實體（macromolecular entity）如環糊精及其合適的衍生物或者含聚乙二醇聚合物組合而用於任意上述給藥方式中，以提高該等的可溶性（solubility）、溶解率（dissolution rate）、掩味性（taste-masking）、生體可用率（bioavailability）和/或穩定性。 例如，發現藥物-環糊精複合物通常可用於大多數劑型及給藥途徑。納入型（inclusion）及非納入型複合物均可以使用。除了與藥物直接複合以外，環糊精亦可以用作輔助添加物，亦即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用於該等目的者為α-、β-及γ-環糊精，其例可參考WO91/11172、WO94/02518、WO98/55148及Evrard,B.等人，Journal of Controlled Release 96（3），第403-410頁，2004。

劑量 關於治療或預防腸動素受體活性介導的疾病症狀之本發明的HCl-鹽晶形的合適的劑量水準，活性化合物為約0.0001～1000mg/天，較佳為約0.001～100mg/天，更佳為約0.005～50mg/天，最佳為1～50mg/天。化合物可以以一天1～4次的方案（regimen）給藥。然而，在某些情況下，可以使用超出該等限制的劑量。

該等劑量基於體重平均為約60kg～70kg的人類受試者。醫生應能夠易於判斷體重不在該範圍內之受試者如嬰兒和老年人的劑量。為了避免存疑，本說明書中說明的“治療”包括根治性、姑息性及預防性治療的說明。

本發明HCl-鹽晶形亦可以選擇性地與其他醫藥活性化合物組合，或者與2種以上的其他醫藥活性化合物組合，尤其用於治療腸動素受體活性介導的疾病症狀。例如，如上定義之本發明的HCl-鹽晶形可以與選自以下的一種以上的藥劑組合而同時、相繼或分開給藥。

-類鴉片止痛劑，例如嗎啡、海洛因、二氫嗎啡酮（hydromorphone）、羥嗎啡酮（oxymorphone）、左啡諾（levorphanol）、左洛啡烷（levallorphan）、美沙酮（methadone）、哌替啶（meperidine）、芬太尼（fentanyl）、可卡因（cocaine）、可待因（codeine）、二氫可待因（dihydrocodeine）、羥二氫可待因酮（oxycodone）、氫可酮（hydrocodone）、普洛帕吩（propoxyphene）、納美芬（nalmefene）、納洛芬（nalorphine）、納洛酮（naloxone）、納曲酮（naltrexone）、丁基原啡因（buprenorphine）、布托啡諾（butorphanol）、納布啡（nalbuphine）或噴他佐辛（pentazocine）；

-非類固醇消炎藥（NSAID），例如阿司匹林（aspirin）、雙氯芬酸（diclofenac）、二氟苯水楊酸（diflusinal）、依托度酸（etodolac）、芬布芬（fenbufen）、非諾洛芬（fenoprofen）、氟苯柳（flufenisal）、氟比洛芬（flurbiprofen）、布洛芬（ibuprofen）、吲哚美辛（indomethacin）、酮洛芬（ketoprofen）、酮咯酸（ketorolac）、甲氯芬那酸（meclofenamic acid）、甲芬那酸（mefenamic acid）、美洛昔康（meloxicam）、萘丁美酮（nabumetone）、萘普生（naproxen）、尼美舒利（nimesulide）、硝基氟比洛芬（nitroflurbiprofen）、奧沙拉𠯤（olsalazine）、奧沙普秦（oxaprozin）、保泰松（苯基butazone）、吡羅昔康（piroxicam）、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、舒林酸（sulindac）、托美汀（tolmetin）或佐美酸（zomepirac）；

-巴比妥酸鹽（barbiturates）鎮靜劑，例如異戊巴比妥（amobarbital）、阿普比妥（aprobarbital）、仲丁比妥（butabarbital）、布他比妥（butabital）、甲基苯巴比妥（mephobarbital）、美沙比妥（metharbital）、美索比妥（methohexital）、戊巴比妥（pentobarbital）、苯巴比妥（phenobartital）、西可巴比妥（secobarbital）、他布酮（talbutal）、硫戊巴比妥（theamylal）或戊硫代巴比妥（thiopental）；

-具有鎮靜作用之苯二氮平類，例如利眠寧（chlordiazepoxide）、氯拉卓酸（clorazepate）、地西泮（diazepam）、氟托西泮（flurazepam）、勞拉西泮（lorazepam）、奧沙西泮（oxazepam）、替馬西泮（temazepam）或三唑侖（triazolam）；

-具有鎮靜作用之H1拮抗劑，例如苯海拉明（diphenhydramine）、吡拉明（pyrilamine）、異丙𠯤（promethazine）、氯苯那敏（chlorpheniramine）或氯環𠯤（chlorcyclizine）；

-鎮靜劑，例如格魯米特（glutethimide）、美普巴邁（meprobamate）、甲喹酮（methaqualone）或氯醛比林（dichloralphenazone）；

-骨骼肌鬆弛劑，例如巴氯芬（baclofen）、卡立普多（carisoprodol）、氯唑沙宗（chlorzoxazone）、環苯扎林（環benzaprine）、美索巴莫（methocarbamol）或鄰甲苯海拉明（orphrenadine）；

-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬（dextromethorphan）（（+）-3-羥基-N-甲基嗎啡喃）或其代謝物右啡烷（dextrorphan）（（+）-3-羥基-N-甲基嗎啡喃）、氯胺酮、美金剛（memantine）、吡咯喹啉奎寧、順式-4-（膦醯基甲基）-2-哌啶羧酸、布地品（budipine）、EN-3231（MorphiDex（註冊商標），嗎啡和右美沙芬的組合製劑）、托吡酯（topiramate）、奈美胺（neramexane）或培净福太（perzinfotel），包括NR2B拮抗劑，例如艾芬地爾（ifenprodil），曲索羅地（traxoprodil）或（-）-（R）-6-{2-[4-（3-氟苯基）-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基}-3,4-二氫-2（1H）-喹啉酮；

-α-腎上腺素類，例如多沙唑𠯤（doxazosin）、坦洛新（tamsulosin）、可樂定（clonidine）、胍法辛（guanfacine）、右美托咪定（dexmedetomidine）、莫達非尼（modafinil）或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-（5-甲烷-磺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基）-5-（2-吡啶基）喹唑啉；

-三環抗鬱劑，例如地昔帕明（desipramine）、米帕明（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）或去甲替林（nortriptyline）；

-抗驚厥劑，例如卡馬西平（carbamazepine）、拉莫三𠯤（lamotrigine）、托比拉麥（topiratmate）或丙戊酸鈉（valproate）；

-速激肽（tachykinin）（NK）拮抗劑，尤其為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如（αR,9R）-7-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-（4-甲基苯基）-7H-[1,4]二吖辛環并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮（TAK-637）、5-[（2R,3S）-2-[（1R）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-（4-氟苯基）-4-𠰌啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮（MK-869）、阿瑞匹坦（aprepitant）、拉奈匹坦（lanepitant）、達吡坦（dapitant）或3-[[2-甲氧基-5-（三氟甲氧基）苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶（2S,3S）；

-毒蕈鹼拮抗劑，例如奧昔布寧（oxybutynin）、托特羅定（tolterodine）、鹽酸丙哌維林（propiverine）、友樂可錠（trospium chloride）、達非那新（darifenacin）、索非那新（solifenacin）、替米维林（temiverine）及益撲喘（ipratropium）；

-COX-2選擇性抑制劑，例如塞來昔布（celecoxib）、羅非昔布（rofecoxib）、帕瑞昔布（parecoxib）、伐地昔布（valdecoxib）、地拉考昔（deracoxib）、艾托考西（etoricoxib）或魯米昔布（lumiracoxib）；

-煤焦油止痛劑，尤其為乙醯胺酚（paracetamol）；

-抗精神病藥，例如氟哌利多（droperidol）、氯丙𠯤（chlorpromazine）、氟哌啶醇（haloperidol）、奮乃靜（perphenazine）、三氟拉𠯤（thioridazine）、美索達𠯤（mesoridazine）、氟奮乃靜（trifluoperazine）、硫利達𠯤（fluphenazine）、氯氮平（clozapine）、奧氮平（olanzapine）、利培酮（risperidone）、齊拉西酮（ziprasidone）、喹硫平（quetiapine）、舍吲哚（sertindole）、阿立哌唑（aripiprazole）、索尼吡唑（sonepiprazole）、布南色林（blonanserin）、伊潘立酮（iloperidone）、哌羅匹隆（perospirone）、雷氯必利（raclopride）、佐替平（zotepine）、聯苯蘆諾（bifeprunox）、阿塞那平（asenapine）、魯拉西酮（lurasidone）、氨磺必利（amisulpride）、帕利哌酮（balaperidone）、巴林多（palindore）、依利色林（eplivanserin）、奧沙奈坦（osanetant）、利莫那班（rimonabant）、麥克林坦（meclinertant）、Miraxion（註冊商標）或沙立佐坦（sarizotan）；

-香草素受體促效劑（例如樹膠脂毒素（resiniferatoxin））或拮抗劑（例如辣椒平（capsazepine））；

-瞬時受體電位陽離子通道亞型（V1、V2、V3、V4、M8、A1）促效劑或拮抗劑；

-β-腎上腺素類，例如普萘洛爾（propranolol）；

-局部麻醉劑，例如美西律（mexiletine）；

-皮質類固醇，例如地塞米松（dexamethasone）；

-5-HT受體促效劑或拮抗劑，尤其為5-HT1B/1D促效劑，例如曲普坦（eletriptan）、舒馬曲坦（sumatriptan）、那拉曲坦（naratriptan）、佐米曲坦（zolmitriptan）或利扎曲坦（rizatriptan）；

-5-HT2A受體拮抗劑，例如R（+）-α（2,3-二甲氧基-苯基）-1-[2-（4-氟苯基乙基）]-4-哌啶甲醇（MDL-100907）；

-膽鹼能（菸鹼）止痛劑，例如異丙克蘭（ispronicline）（TC-1734）、（E）-N-甲基-4-（3-吡啶基）-3-丁烯-1-胺（RJR-2403）、（R）-5-（2-吖丁啶基甲氧基）-2-氯吡啶（ABT-594）或尼古丁；

-Tramadol（註冊商標）；

-PDEV抑制劑，例如5-[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌𠯤-磺醯基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮（西地那非（sildenafil））、（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-（3,4-甲基亞甲二氧苯基）-吡𠯤并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮（IC-351或他達拉非（tadalafil））、2-[2-乙氧基-5-（4-乙基-哌𠯤-1-基-1-磺醯基）-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-酮（伐地那非（vardenafil））、5-（5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基）-3-乙基-2-（1-乙基-3-吖丁啶基）-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-（5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基）-3-乙基-2-（1-異丙基-3-吖丁啶基）-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-（4-乙基哌𠯤-1-基磺醯基）吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2、6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，4-[（3-氯-4-甲氧基苄基）胺基]-2-[（2S）-2-（羥甲基）嘧啶-1-基]-N-（嘧啶-2-基甲基）嘧啶-5-羧醯胺、3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基）-N-[2-（1-甲基嘧啶-2-基）乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；

-α-2-δ配體，例如加巴噴丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin），3-甲基加巴噴丁、（1α,3α,5α）（3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）乙酸、（3S,5R）-3-胺基甲基-5-甲基-庚酸、（3S,5R）-3-胺基-5-甲基-庚酸、（3S,5R）-3-胺基-5-甲基-辛酸、（2S,4S）-4-（3-氯苯氧基）脯胺酸、（2S,4S）-4-（3-氟苄基）脯胺酸、[（1R,5R,6S）-6-（胺基甲基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸，3-（1-胺基甲基-環己基甲基）-4H-[1,2,4]㗁二唑-5-酮、C-[1-（1H-四唑-5-基甲基）環庚基]-甲胺、（3S,4S）-（1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）乙酸、（3S,5R）-3-胺基甲基-5-甲基-辛酸、（3S,5R）-3-胺基-5-甲基壬酸、（3S,5R）-3-胺基-5-甲基-辛酸、（3R,4R,5R）-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸及（3R,4R,5R）-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸；

-大麻素；

-代謝型麩胺酸亞型1受體（mGluR1）拮抗劑；

-血清素再吸收抑制劑，例如舍曲林（sertraline）、舍曲林代謝物去甲舍曲林、氟西汀（fluoxetine）、去甲氟西汀（氟西汀的去甲代謝物）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西汀（paroxetine）、西酞普蘭（citalopram）、西酞普蘭的代謝物去甲基西酞普蘭、依他普崙（escitalopram）、d,1-芬氟拉明（d,1-fenfluramine）、非莫西汀（femoxetine）、伊福西汀（ifoxetine）、氰度硫平（cyanodothiepin）、利托西汀（litoxetine）、達泊西汀（dapoxetine）、奈法唑酮（nefazodone）、西文氯胺（cericlamine）及曲唑酮（trazodone）；

-去甲腎上腺素（noradrenaline/norepinephrine）再攝取抑制劑，例如馬普替林（maprotiline）、洛非帕明（lofepramine）、米氮平（mirtazapine）、羥丙替林（oxaprotiline）、非唑拉明（fezolamine）、托莫西汀（tomoxetine）、米安色林（mianserin）、安非他酮（bupropion）、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬辛和維洛沙秦（nomifensine and viloxazine）（Vivalan（註冊商標）），尤其為一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀（reboxetine），尤其為（S,S）-瑞波西汀；

-血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如文拉法辛（venlafaxine）、文拉法辛的代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明（clomipramine）、氯米帕明的代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀（duloxetine）、米那普崙（milnacipran）及米帕明（imipramine）；

-誘導型一氧化氮合酶（iNOS）抑制劑，例如S-[2-[（1-亞胺基乙基）胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[（1-亞胺基乙基）-胺基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[（1-亞胺基乙基）胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、（2S,5Z）-2-胺基-2-甲基-7-[（1-亞胺基乙基）胺基]-5-庚烯酸、2-[[（1R,3S）-3-胺基-4-羥基-1-（5-噻唑基）-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[（1R,3S）-3-胺基-4-羥基-1-（5-噻唑基）丁基]硫代]-4-氯苄腈、（2S,4R）-2-胺基-4-[[2-氯-5-（三氟甲基）苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[（1R,3S）-3-胺基-4-羥基-1-（5-噻唑基）丁基]硫代]-6-（三氟甲基）-3-吡啶甲腈、2-[[（1R,3S）-3-胺基-4-羥基-1-（5-噻唑基）丁基]硫代]-5-氯苄腈、N-[4-[2-（3-氯苄基胺基）乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫醚；

-乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊（donepezil）；

-前列腺素E2亞型4（EP4）拮抗劑，例如N-[（{2-[4-（2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基}胺基）-羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}胺基）乙基]苯甲酸；

-白三B4拮抗劑；例如1-（3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-二氫苯并哌喃-7-基）-環戊烷羧酸（CP-105696）、5-[2-（2-羧乙基）-3-[6-（4-甲氧基苯基）-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸（ONO-4057）或DPC-11870，

-5-脂氧合酶抑制劑，例如齊留通（zileuton）、6-[（3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基]）苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮（ZD-2138）或2,3,5-三甲基-6-（3-吡啶基甲基）-1,4-苯醌（CV-6504）；

-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因（lidocaine）；

鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽（ziconotide）、唑尼沙胺（zonisamide）、米貝拉地爾（mibefradil）；

-5-HT3拮抗劑，例如歐丹西挫（ondansetron）； -化學治療藥物，例如奧沙利鉑（oxaliplatin），5-氟尿嘧啶，亞葉酸（leukovolin）、紫杉醇（paclitaxel）； -降鈣素基因相關肽（CGRP）拮抗劑； -緩激肽（BK1和BK2）拮抗劑； -電位閘控鈉依賴性通道阻斷劑（Na _v1.3、Na _V1.7、Na _V1.8）； -電位依賴性鈣通道阻斷劑（N-型、T-型）； -P2X（離子通道型ATP受體）拮抗劑； -酸敏性離子通道（ASIC1a、ASIC3）拮抗劑； -血管收縮素AT2拮抗劑； -趨化因子CCR2B受體拮抗劑； -組織蛋白酶（B、S、K）抑制劑； -sigma1受體促效劑或拮抗劑；

以及該等的醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。

此類組合在治療中提供顯著的優點，包括協同活性（synergistic activity）。

組合藥物及套組 本發明的一實施形態為本發明的HCl-鹽晶形與不同於本發明的HCl-鹽晶形的疾病用藥物之組合。根據本發明的“組合”可以作為“固定組合”或“部分組合的套組”存在。“固定組合”定義為在一個單元中存在（i）至少一種不同於本發明的HCl-鹽晶形之疾病用藥物及（ii）HCl-鹽晶形之一組合。“部分組合的套組”定義為在複數個單元中存在（i）至少一種不同於本發明的HCl-鹽晶形之疾病用藥物及（ii）HCl-鹽晶形之一組合。“部分組合的套組”的成分可以同時、相繼或分開給藥。不同於本發明的HCl-鹽晶形之藥物與根據本發明使用之HCl-鹽晶形的莫耳比在1:100～100:1的範圍內，例如為50～50:1、1:20～20:1或1:10～10:1。2種藥物可以以相同比率分開給藥。

本發明亦有關一種組合物，其包括（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形、以及在腸動素受體活性介導的疾病症狀的根治性、預防性或姑息性治療中同時、相繼或分開使用之如上例舉的一種以上治療劑。 [實施例]

以下，藉由實施例，對本發明進行詳細說明，但本發明的技術範圍並不限於此。本領域技術人員可以在本發明的主旨的範圍內進行各修改。以下實施例僅供參考。

分析

X射線粉末繞射（XRPD） 利用X射線粉末繞射儀Rigaku RINT-TTR或Rigaku MiniFlex600，使用Cu-Kα輻射實施了XRPD分析。藉由利用變溫試樣架的附件，試樣亦能夠在高/低溫條件下進行測定。該儀器配備有細焦X射線管（fine-focus X-ray tube）。將管電壓及電流量（amperage）設定為50kV及300mA（RINT-TTR）或40kV及15mA（MiniFlex600）。將發散狹縫（divergence slit）、散射狹縫（scattering slit）及接收狹縫分別設定為0.5 ^°、0.5 ^°及0.15mm（RINT-TTR）或1.25 ^°、13.0mm（開口：Open）及13.0mm（開口：Open）（MiniFlex600）。藉由NaI閃爍偵測器（RINT-TTR）或D/teX Ultra（MiniFlex600）偵測了繞射射線。以4 ^°/分鐘（RINT-TTR）或20 ^°/分鐘（MiniFlex600）進行的θ-2θ連續掃描使用了3～40（ ^°）2-θ。分析矽標準以檢查機器對準（machine alignment）情況。使用Rigaku X射線系統收集並分析了資料。製備試樣，並藉由將其放置於鋁試樣架上以進行分析，該鋁試樣架在資料收集期間旋轉。

熱重分析術/熱差分析（TG/DTA） 使用Seiko 6200R系統實施了TG/DTA。將試樣放置於TG/DTA鋁盤中。將各試樣在氮氣沖洗（nitrogen purge）下，以5℃/分鐘的速率加熱，直至達到最終溫度300℃。將銦金屬用作校正標準。報告值為捨入值，因此應視為近似值。

示差掃描熱（DSC）分析 利用Mettler Toledo DSC822實施了DSC分析。將試樣放置於DSC鋁盤中並準確地記錄了重量。將盤用帶針孔的蓋子覆蓋之後捲邊（crimped）。將各試樣在氮氣沖洗（nitrogen purge）下，以5℃/分鐘的速率加熱，直至達到最終溫度280℃。將銦金屬用作校正標準。報告值為捨入值，因此應視為近似值。

FT-IR光譜 藉由配備有氣冷高能陶瓷光源、中紅外線分光鏡用鍍鍺溴化鉀（KBr）盤及高靈敏度熱電偵測器（DLATGS）之Shimadzu IRPrestage-21（FT-IR）光譜儀獲得了紅外光譜。利用配備有DRS-8000漫散反射附件之漫散反射方法進行了測定。將試樣粉末與少量的KBr粉末在直徑為6mm、深度為1.5mm的試樣盤上進行了混合。各光譜表示以4cm ^-1的光譜解析率收集的40個共加掃描（co-added scan）。藉由KBr粉末的填充來獲得了背景資料集。利用聚苯乙烯實施了波長校準。報告值為捨入值，因此應視為近似值。

藉由動態蒸汽吸附（DVS）分析進行吸濕性研究。 使用表面測定系統DVS-1實施了吸濕性研究。將試樣放置於裝置中的微量天平上，並在25℃下監測了吸附期間的重量變化。其中一程序包括以0～90%相對濕度（RH）、5%RH的增量進行吸附掃描，並且對試樣進行平衡化360分鐘或直至各步驟均達到平衡。

核磁共振（NMR） 只要沒有特別說明，則NMR資料在270MHz（JEOL JNM-LA270光譜儀）或300MHz（JEOL JNM-LA300）下，使用氘代氯仿（99.8%D）或二甲基亞碸（99.9%D）作為溶劑來確定，以百萬分率（ppm）表示作為內標的四甲基矽烷（TMS）；使用的常規縮寫為：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰等。

高效液相層析（HPLC）測定 藉由配備有2996 PDA偵測器之Waters Alliance 2695 HPLC系統，利用以下條件下獲得了HPLC資料； 管柱：XBridge Phenyl（3.5μm，4.6x150mm）， 溶析液：乙腈/0.3%過氯酸=35:65， 偵測：UV，215nm， 流速：1mL/分鐘， 管柱溫度：40℃。 利用Waters Corporation提供的軟體Empower3實施了資料處理。

室溫表示15～35℃，但並不限於此，只要能夠實現目標即可。 化學符號具有其一般含義；M（莫耳/升）、L（升）、mL（毫升）、g（克）、mg（毫克）、mol（莫耳）、mmol（毫莫耳）。

在本申請全文中，所使用的縮寫的含義為如下：CPME（環戊基甲基醚）、EtOAc（乙酸乙酯）、EtOH（乙醇）、MeCN（乙腈）、MEK（甲基乙基酮）、MeOH（甲醇）、2-MeTHF（2-甲基四氫呋喃）、MTBE（甲基三級丁基醚）、THF（四氫呋喃）、DMF（N,N-二甲基甲醯胺）。

關於其他研究，本發明的晶形可以藉由偏光顯微鏡（PLM）、掃描式電子顯微鏡（SEM）、高溫載台光學顯微鏡、電子晶體學、單晶X射線繞射法、定量分析、粒徑分析（PSA）（例如，粒徑、粒徑分佈（PSD）及粒形）、比表面積（SSA）分析、表面能分析（例如，反氣相層析法IGC），藉由溶液研究或該等技術的組合來獲得。

實施例1 [（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺的製備] 該化合物根據WO2010/098145中的實施例1中記載之常規製程進行了合成。

實施例2 [（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽的非晶形固體（HCl-鹽非晶形）的製備] 將根據實施例1的方法獲得之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺（50mg，97μmol）溶解於乙酸乙酯（0.75mL）中，並對其添加了4N鹽酸/乙酸乙酯（32μL，126μmol）。將甲基三級丁基醚（2.0mL）添加到混合物中之後，藉由抽吸收集沉澱固體以獲得呈白色粉末的HCl鹽（46mg，83μmol，85%的產率）。藉由相同的方法製備另一批（38mg，69μmol），並將合併的白色粉末（84mg，152μmol）完全溶解於二氯甲烷（5mL）中。藉由蒸發去除溶劑之後，將所獲得之固體在室溫、減壓下乾燥以獲得鹽酸鹽的非晶形固體（73mg，132μmol，87%的回收率）。

實施例3 [（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽晶形A（HCl-鹽晶形A）的製備] 製備方法1： 在0℃下，將4N-HCl/乙酸乙酯（2.25mL，8.9mmol）加入到乙酸乙酯（30mL）中的根據實施例1的方法獲得之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺（3.83g，7.41mmol），真空去除揮發物以獲得呈膠狀物質的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽。將膠狀物質藉由加熱溶解於乙酸乙酯（60mL）之後，將混合物冷卻至室溫以獲得無色懸浮固體。將混合物在40℃、氮氣中攪拌一整夜以獲得優酪乳狀物質。真空去除揮發物以獲得無色固體（4.04g，7.30mmol）作為HCl-鹽部分晶體。 向HCl-鹽部分晶體（186mg）/2%含水四氫呋喃（5mL）溶液添加了乙酸乙酯（5mL）及上述HCl-鹽部分晶體的固體以用作晶種。將混合物在室溫下輕輕攪拌約5分鐘，之後將該混合物在60℃下攪拌一整夜。將沈澱物過濾，用乙酸乙酯清洗並在50℃下進行真空乾燥以獲得固體（175mg）作為HCl-鹽晶形A。

在本說明書中，符號“α”、“θ”、“δ”及“ν”分別記載為“alpha”、“theta”、“delta”及“nu”。

¹H-NMR（CDCl ₃）delta：9.81-9.47（1H,br）,7.55（1H,dd,J=8.1,3.6Hz）,7.30-7.14（5H,m）,7.07-6.85（3H,m）,4.92-4.83（1H,m）,4.78-4.69（1H,m）,4.47-4.26（1H,m）,3.95-3.82（1H,m）,3.72-3.57（1H,m）,3.51-3.41（1H,m）,3.18-2.55（7H,m）,2.46-1.58（10H,m）,1.35（3H,s）,1.33（3H,s）。 MS（ESI）m/z：517（M+H） ⁺。

基於XRPD的結晶性：HCl-鹽晶形A（圖1）。主峰在2-θ 4.0、7.9、14.7、17.5及22.3（ ^°）處；更具體而言在2-θ 4.0、7.9、13.6、14.7、15.7、16.7、17.5、22.3、25.5、27.1及31.7（ ^°）處。各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）。

熔點（DSC起始點）：（圖2）。吸熱峰顯示起始溫度為254℃，峰溫度為257℃。各溫度的誤差範圍為+/-1℃。

IR（KBr）：（圖3）。吸收帶在3327、2926、1707、1668、1616及700cm ^-1處；更具體而言在4047、3971、3327、2926、2758、2712、2621、2523、2490、2401、2120、1952、1898、1707、1668、1616、1460、1385、1358、1306、1250、1223、1119、1061、1051、990、953、912、745、700、631、561及494cm ^-1處。各峰的誤差範圍為+/-2cm ^-1。

Anal.Calcd for C ₃₁H ₄₁ClN ₄O ₃：C,67.3；H,7.5；Cl,6.4；N,10.1.Found；C,66.8；H,7.5；Cl,6.4；N,10.0。

實施例4 [（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽晶形A（HCl-鹽晶形A）的製備] 製備方法2： 在60℃下，將根據實施例2的方法獲得之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽的非晶形固體（HCl-鹽非晶形）（40.5g，73.1mmol）分批添加到2%含水四氫呋喃（102mL），進一步向混合物中添加了2%含水四氫呋喃（204mL）以獲得透明溶液。將乙酸乙酯（400mL）添加到溶液中，並將所獲得之混合物在60℃下攪拌5分鐘。將晶種（在實施例3的製備方法1製備之HCl-鹽晶形A（20mg））添加到混合物之後，在50℃下攪拌1小時，之後在40℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌了一整夜。將沈澱物過濾，用乙酸乙酯清洗並在50℃的真空烘箱中乾燥6小時以獲得呈固體的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A（37.7g，68.2mmol，93%的回收率）。 因此，實施例4中記載之步驟對於獲得作為醫藥上可接受之鹽而實際使用的HCl-鹽晶形A而言是較佳的。該步驟不僅可以用上述實施例中使用的溶劑實施，亦可以用MTBE、二㗁𠮿鹽酸溶液、水/EtOH或其他溶劑實施。 在XRPD、熔點（DSC起始點）及IR（KBr）中觀察到與實施例3的製備方法1中記載者相同的訊號。

實施例5 [（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽晶形A（HCl-鹽晶形A）的製備] 大規模（1kg級）： 在70℃下加熱根據WO2010/098145的實施例1中記載之常規製程獲得之乙酸乙酯中的（R）-三級丁基3-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基胺甲醯基）哌啶-1-羧酸鹽（1.5kg，2.5mol），並使用濃縮HCl（217mL，1.04eq.）製備了1.2kg的HCl-鹽晶形A。

實施例6 [（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽晶形B（HCl-鹽晶形B）的製備] 將根據實施例1的方法獲得之THF（250mL，25vol）中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺（9.8g，18mmol）和去離子水（1mL）加熱至60℃，進一步分批添加去離子水（3.2mL）直至固體完全溶解。在60℃下，經30分鐘滴加了乙酸乙酯（150mL，15vol）。添加約50mL的乙酸乙酯之後，出現白色固體。將混合物在60℃下攪拌17小時之後，以5℃的速率經30分鐘冷卻至室溫，在5℃下攪拌了1小時。將固體過濾，用無水乙酸乙酯（2x10mL）清洗並在50℃的真空烘箱中乾燥3小時以獲得呈固體的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B（5.8g，10mmol，59%的回收率）。

基於XRPD的結晶性：HCl-鹽晶形B（圖4）。主峰在2-θ 4.0、7.9、15.7、17.9、19.8及21.6（ ^°）處；更具體而言在2-θ 4.0、7.9、15.7、17.9、19.8、21.6、25.5及31.7（ ^°）處。各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）。 熔點（DSC起始點）：（圖5）。吸熱峰顯示起始溫度為258℃，峰溫度為260℃。各溫度的誤差範圍為+/-1℃。

IR（KBr）：（圖6）。吸收帶在3327、2926、1707、1670、1616及700cm ^-1處；更具體而言在4049、3971、3327、2926、2758、2712、2621、2523、2490、2401、2120、1952、1898、1707、1670、1616、1458、1385、1356、1306、1254、1221、1117、1059、989、955、910、750、700、631、563、544、519及494cm ^-1處。各峰的誤差範圍為+/-2cm ^-1

根據實施例3、4或5的方法獲得之HCl-鹽晶形A包含HCl-鹽晶形B時，將HCl-鹽晶形A及晶形B在乙酸乙酯中的懸浮劑在室溫或60℃下使用攪拌棒攪拌6天之後，HCl-鹽晶形B完全轉變成HCl-鹽晶形A以僅獲得HCl-鹽晶形A。 在60℃下，在乙酸乙酯和/或THF-水-乙酸乙酯（1:0.04:3）的混合物中未發現HCl-鹽晶形A向晶形B的明顯轉變及HCl-鹽晶形B向晶形A的顯著轉變，並且藉由在5℃、25℃及60℃下，在HCl-鹽的THF-水溶液中播種HCl-鹽晶形B，未出現HCl-鹽晶形B。

實施例7 [吸濕性研究] 藉由動態蒸汽吸附（DVS）分析實施了吸濕性研究。下述表1示出揭示於先前技術WO2010/098145中的HCl-鹽晶形A、HCl-鹽晶形B、HCl-鹽非晶形及游離鹼非晶形的重量增加%。 HCl-鹽晶形A及晶形B在90%相對濕度（RH）、25℃的條件下分別吸收3.4wt%以下及8.6wt%以下的水。另一方面，HCl-鹽非晶形及游離鹼非晶形在90%相對濕度（RH）、25℃的條件下分別吸收20.5wt%及17.9wt%的水。因此，發現HCl-鹽非晶形及游離鹼非晶形比HCl-鹽晶形A及晶形B更吸濕。

[表1]

	50%RH	60%RH	70%RH	80%RH	90%RH
HCl-鹽晶形A	0.0	0.2	0.4	1.6	3.4
HCl-鹽晶形B	0.0	0.0	0.0	4.9	8.6
HCl-鹽非晶形	5.2	7.6	9.4	13.3	20.5
游離鹼非晶形	5.2	7.1	9.5	11.7	17.9

實施例8 [穩定性研究] 利用Nagano Science恆溫/恆濕控制室LH-20-11M、LH-21-11M、LTL-200D3CJ-14或LTX-01實施了固態穩定性研究。將試樣放置於控制室中並曝光於25℃/60%RH、40℃/75%RH下和/或用D65燈或氙燈等光照射。所獲得之試樣在曝光或輻射後的晶形、熱行為、純度和/或重量變化分別藉由XRPD、TG/DTA或DSC、HPLC、微量天平進行了評價。

在40℃/75%RH的加速條件（accelerated condition）下進行的固體態穩定性研究中，在曝光26天及50天之後拾取試樣，在HCl-鹽晶形A的情況下，除了存在儲存50天之後出現的初始試樣（第0天）的降解物以外，並沒有其他降解產物產生。然而，在HCl-鹽非晶形及游離鹼非晶形的情況下，作為在50天的儲存期限內產生的其他降解產物，發現了滯留時間為9.6分鐘的1種產物及滯留時間分別為3.7、9.6、13.1及21.3分鐘的4種產物，並且殘留量減少到97.0%及97.2%。 發現HCl-鹽晶形A比揭示於先前文獻WO2010/098145中的HCl-鹽非晶形及游離鹼非晶形穩定。

實施例9 [耐光性研究] 將耐光性試樣設置於Nagano Science LTL-200D3CJ-14中。將試樣放置於控制室中，儲存於25℃/60%RH條件下，並在4000lux的光照條件下用D65燈照射。將HCl-鹽晶形A、HCl-鹽非晶形及游離鹼非晶形的試樣在該條件下分別儲存13、26及50天，並藉由HPLC進行了分析。

圖7、8及9示出初始試樣（第0天）中存在的產物以外的降解產物的資料，亦即在將初始試樣在曝光下儲存後的HPLC圖表中確實地出現的峰。相對滯留時間（RRT）表示目標峰的滯留時間（RT）與主峰的RT之比。在13、26及50天中的至少2個連續的儲存期間內，以同一RRT出現峰時，將所產生的峰視為t降解產物。 如圖7所示，HCl-鹽非晶形具有分別在儲存期間13、26及50天內因照射光而產生的2、5及5個峰的降解產物。 如圖8所示，游離鹼非晶形具有分別在儲存期間13、26及50天內因照射光而產生的2、4及4個峰的降解產物。 如圖9所示，HCl-鹽晶形A沒有因照射光而產生的降解產物。

實施例10 [可溶性研究] 將各5mg的HCl-鹽晶形A稱取至小瓶中，並將各20μL的緩衝液（pH值1.06、2.98、4.44、7.34、7.40及9.22）及WFI（注射用水）添加到瓶中。用旋渦混合器搖動之後靜置15分鐘，未觀察到不溶物。靜置2天後，混合物保持為透明溶液。 HCl-鹽晶形A在任何緩衝液中均顯示出良好的可溶性（＞250mg/mL）。

實施例11 [手性分析] 高效液相層析（HPLC）測定 藉由配備有2996 PDA偵測器之Waters Alliance 2695 HPLC系統，利用以下條件下獲得了HPLC資料； 管柱：DAICEL CHIRALPAK IC（5μm，4.6x250mm）， 溶析液：正已烷/乙醇/二乙胺=87/13/0.1（v/v/v）， 偵測：UV，254nm， 流速：1mL/分鐘， 管柱溫度：40℃。 利用Waters Corporation提供的軟體Empower3實施了資料處理。 在本發明中，HCl-鹽晶形A及HCl-鹽晶形B顯示出具有上述實際用途之較佳的穩定性。

實施例12 [靜電誘導性研究] 考慮到高靜電誘導性的物質通常在醫藥技術，尤其在常規工業生藥條件下不易處理，並且亦不易實現含量均勻的藥物，在本發明中被測晶質的靜電誘導性顯示出具有上述實際用途之較佳結果。藉由常規方法實施了測試。

實施例13 [體外藥理分析] 腸動素受體促效活性使用表達腸動素受體及報告基因的細胞，藉由報告基因分析進行鑑定。繪製並計算分析試樣的劑量-反應曲線以確定促效活性（EC ₅₀）。 HCl-鹽晶形A顯示出與初始試樣一致的高效能。

總括而言，相比HCl-鹽非晶形及游離鹼非晶形，HCl-鹽晶形A及晶形B具有更顯著的低吸濕性，HCl-鹽晶形A更能夠抑制光分解。HCl-鹽晶形A顯示出儲存穩定性。在儲存期間，未觀察到HCl-鹽晶形A在外觀、XRPD、IR（KBr）、熔點（DSC起始點）及效能方面發生的顯著變化。

比較例1 [用於（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽的製備之一般步驟]： 在添加相對離子溶液之前使溶解於EtOH、THF、MTBE、MeCN、MEK或EtOAc等中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺（大約25mg）溶液在高溫（50℃～70℃）下平衡大約5分鐘。以相當於各混合物的1.05莫耳當量之量添加溶解於MeCN、EtOH、MEK、THF、DMSO、二㗁𠮿和/或水等中的相對離子溶液，之後將所獲得之混合物以20℃/小時緩慢冷卻至環境溫度並使其平衡一整夜。藉由真空過濾分理任意沉澱物，並在真空、環境溫度下乾燥一整夜。

比較例1（a） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺苯磺酸鹽的製備 與苯磺酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的苯磺酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

將EtOAc中的上述化合物及MeCN中的苯磺酸溶液用於藉由上述一般步驟與苯磺酸形成鹽時，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（b） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺檸檬酸鹽的製備 與檸檬酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的檸檬酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

將EtOAc中的上述化合物及EtOH中的檸檬酸溶液用於藉由上述一般步驟與檸檬酸形成鹽時，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（c） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺L-蘋果酸鹽的製備 與L-蘋果酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的L-蘋果酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

將EtOAc中的上述化合物及EtOH中的L-蘋果酸溶液用於藉由上述一般步驟與L-蘋果酸形成鹽時，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（d） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺L-酒石酸鹽的製備 與L-酒石酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及EtOH中的L-酒石酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了非晶形。未獲得結晶鹽。

比較例1（e） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺對甲苯磺酸鹽的製備 與對甲苯磺酸鹽形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用EtOAc中的上述化合物及MeCN中的對甲苯磺酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了非晶形。未獲得結晶鹽。

比較例1（f） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺萘-2-磺酸鹽的製備 與萘-2-磺酸鹽形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的萘-2-磺酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了非晶形。未獲得結晶鹽。

比較例1（g） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺硫酸鹽的製備 與硫酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MTBE中的上述化合物及EtOH中的硫酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（h） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺乙磺酸鹽的製備 與乙磺酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MEK中的上述化合物及MEK中的乙磺酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

代替MEK而使用EtOH與乙磺酸形成鹽時，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（i） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺m乙磺酸鹽（甲磺酸鹽）的製備 與甲磺酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的甲磺酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

另一方面，將MTBE中的上述化合物及MeCN中的甲磺酸溶液用於藉由上述一般步驟與甲磺酸形成鹽時，添加相對離子之後的混合物是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了甲磺酸鹽晶質。

然而，與實施例7中記載之吸濕性研究類似的方法中，甲磺酸鹽晶質的水吸附量在60%RH下為3.7wt%，在90%RH下為6.9wt%。

在與實施例11的手性分析類似的方法中，甲磺酸鹽晶質顯示出存在R,S-及R,R-異構物的混合物（79:21）。然後，分析恆溫保持後物質，手性純度為93%（存在R,S-及R,R-異構物（93:7）。然而，對恆溫施壓前後的兩個試樣均添加（spike）R,R-異構物並進行分析時，滯留時間與R,R-異構物的滯留時間不一致。不一致的原因尚不清楚，滯留時間變化的可能的原因包括峰分裂（peak splitting）、降解（degradation）及滯留時間偏移。

因此，甲磺酸鹽晶質實際上不能用作醫藥上可接受之鹽。

比較例1（j） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺馬尿酸鹽（馬尿酸鹽）的製備 與馬尿酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及EtOH中的馬尿酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

將MEK中的上述化合物及MEK中的馬尿酸溶液用於藉由上述一般步驟與馬尿酸形成鹽時，添加相對離子之後的混合物是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了馬尿酸鹽晶質。

然而，與實施例7中記載之吸濕性研究類似的方法中，馬尿酸鹽晶質的水吸附量在90%RH下為16.0wt%，並觀察到了潮解。 對吸濕性研究後物質進行XRPD分析而獲得了非晶形物質。吸濕性研究後物質的 ¹H-NMR分析顯示出MEK量減少至1.6wt%。非晶形物質的形成和DVS分析後MEK的同時損失（concurrent loss）與作為MEK溶劑合物的馬尿酸鹽一致。

因此，馬尿酸鹽晶質實際上不能用作醫藥上可接受之鹽。

比較例1（k） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽（鹽酸鹽）的製備 與鹽酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及水/EtOH中的鹽酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了非晶形。未獲得結晶鹽。

將MeCN中的上述化合物及二㗁𠮿中的鹽酸溶液用於藉由上述一般步驟與鹽酸形成鹽，添加相對離子之後的混合物是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了非晶形。未獲得結晶鹽。

比較例1（l） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺磷酸鹽的製備 與磷酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及EtOH中的磷酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

將EtOAc中的上述化合物及EtOH中的磷酸溶液用於藉由上述一般步驟與磷酸形成鹽時，獲得了油而未獲得固體。

然後，將油溶解於MeCN並對其添加了MTBE。溶液微微渾濁，並獲得了可過濾固體。然而，未能分離出分析所需的足夠量。

比較例1（m） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺D-葡萄糖酸鹽的製備 與D-葡萄糖酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MTBE中的上述化合物及二㗁𠮿/水（體積比為4:1）中的D-葡萄糖酸溶液來實施。添加相對離子之後的混合物為2層。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了非晶形。未獲得結晶鹽。

比較例1（n） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺1-羥基-2-萘甲酸鹽的製備 與1-羥基-2-萘甲酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MEK中的上述化合物及MEK中的1-羥基-2-萘甲酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了非晶形。未獲得結晶鹽。

比較例1（o） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺L-焦麩胺酸鹽的製備 與L-焦麩胺酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用EtOAc中的上述化合物及EtOH中的L-焦麩胺酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。將溶液蒸發至乾燥之後，藉由XRPD分析對其進行評價後發現獲得了非晶形。未獲得結晶鹽。

比較例1（p） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺L-乳酸鹽的製備 與L-乳酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MeCN中的上述化合物及MeCN中的L-乳酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

將EtOAc中的上述化合物及EtOH中的L-乳酸溶液用於藉由上述一般步驟與L-乳酸形成鹽時，添加相對離子之後的混合物為2層。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（q） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺戊二酸鹽的製備 與戊二酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MEK中的上述化合物及MEK中的戊二酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（r） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺撲酸鹽的製備 與撲酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用EtOAc中的上述化合物及DMSO中的撲酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（s） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺菸鹼酸鹽的製備 與菸鹼酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用MEK中的上述化合物及DMSO中的菸鹼酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

比較例1（t） （R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺癸二酸鹽的製備 與癸二酸形成鹽之試驗藉由上述一般步驟，使用THF中的上述化合物及THF中的癸二酸溶液來實施。該混合物在添加相對離子之後是透明的。在將溶液蒸發至乾燥之後，獲得了油而未獲得固體。

圖1表示（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的X射線粉末繞射（XRPD）圖案。 圖2表示（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的示差掃描熱（DSC）分析。 圖3表示（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的紅外線（IR）光譜。 圖4表示（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B的X射線粉末繞射（XRPD）圖案。 圖5表示（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B的示差掃描熱（DSC）分析。 圖6表示（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B的紅外線（IR）光譜。 圖7表示（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽的非晶形固體（以下，稱為“HCl-鹽非晶形”）的耐光性。 降解產物的資料（%面積）表示為相對於HCl-鹽非晶形初始試樣的初始值之百分比。 圖8表示游離鹼的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺非晶形固體（游離鹼非晶形）的耐光性。 降解產物的資料（%面積）表示為相對於游離鹼非晶形初始試樣的初始值之百分比。 圖9表示（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的耐光性。 降解產物的資料（%面積）表示為相對於HCl-鹽晶形A初始試樣的初始值之百分比。

Claims (22)

1. 一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其特徵為 藉由在2-θ 14.7及17.5（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）。
2. 一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其特徵為 藉由在2-θ 4.0、7.9、14.7、17.5及22.3（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）。
3. 如請求項1或請求項2所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其中 進而在示差掃描熱（DSC）分析中示出的吸熱起始溫度為254℃，其中該溫度的誤差範圍為+/-1℃。
4. 如請求項1至3中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A，其中 進而紅外線（IR）光譜（KBr）在3327、2926、1707、1668、1616及700cm ^-1處顯示吸收帶，其中各峰的誤差範圍為+/-2cm ^-1。
5. 一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，其特徵為 藉由在2-θ 19.8及21.6（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射輻射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）。
6. 一種（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，其特徵為 藉由在2-θ 4.0、7.9、15.7、17.9、19.8及21.6（ ^°）處包含峰之Cu-Kα輻射照射獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖案，其中各峰的誤差範圍為+/-0.2（ ^°）。
7. 如請求項5或6所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，其中 進而示差掃描熱（DSC）分析中示出的吸熱起始溫度為258℃，其中該溫度的誤差範圍為+/-1℃。
8. 一種醫藥組成物，其包含 請求項1至7中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形、及一種以上的醫藥上可接受之載體或賦形劑。
9. 如請求項8所述之醫藥組成物，其為用於口服給藥、注射給藥、外用給藥、直腸給藥、陰道內給藥、眼部給藥或耳部給藥的劑型。
10. 如請求項9所述之醫藥組成物，其中 前述劑型選自包括錠劑、軟膠囊、硬膠囊、口含錠、片劑、珠劑、噴霧劑、貼劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、修飾釋放劑型、洗劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑、滴劑、泡沫劑、薄片、植入劑、微乳劑、注射劑、乾粉劑及栓劑之群組中。
11. 一種醫藥組成物，其包括使用請求項1至7中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形、及一種以上的醫藥上可接受之載體或賦形劑之步驟。
12. 如請求項1至7中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形，其用作藥物。
13. 一種請求項1至7中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形或請求項8至11中任一項所述之醫藥組成物的用途，其用於製備腸動素受體活性介導的疾病症狀的根治性、姑息性或預防性治療之藥物。
14. 一種腸動素受體活性介導的疾病或症狀的治療方法，其包括如下步驟： 向包括人在內之動物投與此類治療所需的有效量的請求項1至7中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形或請求項8至11中任一項所述之醫藥組成物。
15. 一種請求項1至4中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：將第1有機溶劑中的鹽酸添加到第2有機溶劑中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺溶液。
16. 一種請求項1至4中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：藉由加熱，對含有容量未達10%的水之四氫呋喃中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl固體進行曝光。
17. 一種請求項1至4中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：在50～80℃下，將（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl固體溶解於0.01～5%（v/v）四氫呋喃水溶液中，並在50～80℃下添加乙酸乙酯。
18. 一種請求項1至4中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：在50～80℃的範圍內加熱乙酸乙酯中的（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl固體，並冷卻至室溫。
19. 一種請求項1至4中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：在室溫～100℃下，在有機溶劑中攪拌（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B，以轉化為前述HCl-鹽晶形A。
20. 如請求項19所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括攪拌（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形B之步驟，其中 前述有機溶劑為含有容量未達1%的水之乙酸乙酯或THF/乙酸乙酯。
21. 一種請求項1至4中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括如下步驟：將（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽的晶種添加至含有（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽之溶液中，以獲得前述HCl-鹽晶形A。
22. 一種請求項1至4中任一項所述之（R）-N-（（S）-1-（4-（3,3-二甲基-2-側氧吲哚啉-1-基）哌啶-1-基）-1-側氧-4-苯基丁-2-基）哌啶-3-羧醯胺HCl-鹽晶形A的製備製程，其包括由溶劑結晶化前述晶形之步驟。

Images