PT1666463E - Cristal de um composto de indol contendo sulfonamida e processo para o produzir - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "CRISTAL DE UM COMPOSTO DE INDOL CONTENDO SULFONAMIDA E PROCESSO PARA O PRODUZIR"

Campo técnico A presente invenção diz respeito a um composto de indol contendo sulfonamida cristalina que é útil como agente antitumoral com uma acção inibidora da angiogénese, e a um processo para a produção do mesmo.

Antecedentes da invenção

Os compostos de indol contendo sulfonamida são úteis como agentes antitumorais com uma acção inibidora da angiogénese e, entre eles, é registado um efeito antitumoral especialmente notável pela N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (adiante designada por "composto (5b)") (veja-se o documento de patente de invenção 1). No Exemplo 1 do documento de patente de invenção 1 descreve-se um processo para a preparação do composto (5b). 2 [Documento de patente de invenção 1] WO00/50395

Descrição da invenção

Problemas a resolver com a invenção

Após várias experiências realizadas no Exemplo 1 do Documento de patente de invenção 1, os inventores concluíram que nem sempre é possível obter cristais consistentes. 0 ingrediente activo de um fármaco deve ser estavelmente fornecido sob a forma de um produto de qualidade consistente. Assim, quando o ingrediente activo de um fármaco é obtido sob a forma de uma substância cristalina, é preferivelmente composto por uma só forma cristalina e apresenta propriedades físicas satisfatórias como a estabilidade à luz e outras influências.

Também é desejável desenvolver um processo para uma produção estável de tais cristais à escala industrial. É, por isso, objectivo da presente invenção proporcionar cristais do composto (5b) constituídos por uma só forma cristalina e um processo para a preparação dos mesmos. 3 Método para a resolução dos problemas

Depois de uma ávida investigação, os presentes inventores descobriram que pode obter-se uma só forma cristalina do composto (5b) usando um determinado solvente durante a cristalização do composto (5b), tendo sido bem sucedidos na conclusão desta invenção.

Especificamente, a presente invenção providencia os seguintes pontos [1] a [30].

[1] Uma forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida com um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ± 0,2°) de 11,4° numa difracção de raios X em pó.

[2] Uma forma cristalina (Forma C) de acordo com [1], com um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ± 0,2°) de 19,1° numa difracção de raios X em pó.

[3] Uma forma cristalina (Forma C) de acordo com [1] ou [2] de N- (3-ciano-4-metil-lfí-indol-7-il) -3- cianobenzenossulfonamida com pico de absorção numa frequência de 1410 ± 1 cm-1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr). 4 [4] Uma forma cristalina (Forma C) de acordo com [3] que também possui um pico de absorção numa frequência de 1443 ± 1 cm”1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

[4-2] Uma forma cristalina (Forma C) de acordo com [1] ou [2] com pico de absorção numa frequência de 1410 ± 1 cm”1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

[4-3] Uma forma cristalina (Forma C) de acordo com [4-2] que também possui um pico de absorção numa frequência de 1443 ± 1 cm”1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

[5] Uma forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida de acordo com [1] ou [2] com um pico num desvio químico de aproximadamente 143.4 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

[6] Uma forma cristalina (Forma C) de acordo com [5] com um pico num desvio químico de aproximadamente 143,4 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

[6-2] Uma forma cristalina (Forma C) de acordo com [1] a [4-3] com um pico num desvio químico de aproximadamente 143.4 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

[6-3] Uma forma cristalina (Forma C) de acordo com [6-2] com um pico num desvio químico de aproximadamente 131,1 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido. 5 [7] Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-líí-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida de acordo com [1] a [6-3], sendo que a N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida é cristalizada usando um solvente simples seleccionado entre o grupo constituído por álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico, álcool s-butílico, álcool t-butílico e água, ou um solvente misto do mesmo, como solvente de cristalização.

[8] Processo de acordo com [7], em que o solvente de cristalização é um solvente simples de álcool isopropílico ou de álcool s-butílico r ou uma mistura de álcool s- butílico e água, ou um solvente misto de álcool isopropílico e água. [9] Processo de acordo com [7], em que o solvente de cristalização é um solvente misto de álcool s-butílico e água (razão de volume = 3:1-5:1), ou um solvente misto de álcool isopropílico e água (razão de volume = 9:1-10:1).

[10] Processo de acordo com [7], em que o solvente de cristalização é um solvente misto de álcool s-butílico e água (razão de volume = 3,9:1-4,1:1). 6 [11] Processo de acordo com [7], em que N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida é aquecida e dissolvida num solvente e de seguida cristalizada.

[12] Processo de acordo com [7], em que N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida é aquecida e dissolvida num solvente e de seguida cristalizada através de arrefecimento gradual.

[13] Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer um de [1] a [6-3], sendo que a N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida é aquecida a 80-130°C.

[14] Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lff-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer um de [1] a [6-3], sendo que a N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida é aquecida e agitada em água a 60-90 °C.

[15] Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer um de [1] a [6-3], sendo que uma forma cristalina de hidrato de N-(3- 7 ciano-4-metil-li?-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida é aquecida a 80-130°C.

[16] Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer um de [1] a [6-3], sendo que uma forma cristalina de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida é aquecida em água a 60-90°C.

[17] Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer um de [1] a [6-3], sendo que uma mistura que inclui uma forma cristalina de N- (3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida anidro e uma forma cristalina de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-l£f-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida são aquecidas a 80-130°C.

[18] Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer um de [1] a [6-3], sendo que uma mistura que inclui uma forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida anidro e uma forma cristalina de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3- 8 cianobenzenossulfonamida são aquecidas e agitadas em água a 60-90 ° C.

[19] Forma cristalina (Forma A) de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida com um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 8,5° numa difracção de raios X em pó.

[20] Forma cristalina (Forma A) de acordo com [19], também com um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 25,8° numa difracção de raios X em pó.

[21] Forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida de acordo com [19] ou [20], com um pico de absorção em frequência de 616 ± 1 cnf1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

[22] Forma cristalina (Forma A) de acordo com [21] com um pico de absorção em frequência de 802 ± 1 cnf1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

[22-2] Forma cristalina (Forma A) de acordo com [19] ou [20] com um pico de absorção em frequência de 616 ± 1 cm-1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

[22-3] Forma cristalina (Forma A) de acordo com [22-2] com um pico de absorção em frequência de 802 ± 1 cm-1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr). 9 [23] Forma cristalina (Forma A) de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida de acordo com [19] ou [20], com um pico de desvio químico de aproximadamente 134,7 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido. [24] Forma cristalina (Forma A) de acordo com a reivindicação 23, com um pico de desvio químico de aproximadamente 126,3 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

[24-2] Forma cristalina (Forma A) de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida de acordo com [19] a [22-3], com um pico de desvio químico de aproximadamente 134,7 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

[24-3] Forma cristalina (Forma A) de acordo com [24-2], com um pico de desvio químico de aproximadamente 126,3 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

[24-4] Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma A) de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-lff-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer um de [19] a [24], sendo que uma forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-l/í-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida 10 é recristalizada a partir de um solvente misto de etanol e água.

[25] Composição farmacêutica que inclui uma forma cristalina de acordo com qualquer um de [1] a [6-3].

[2 6] Inibidor da angiogénese que inclui uma forma cristalina de acordo com qualquer um de [1] a [6-3].

[27] Agente antitumoral, agente terapêutico contra o cancro do pâncreas, agente terapêutico contra o cancro colorectal, agente terapêutico contra o cancro do estômago, agente terapêutico contra o cancro da mama, agente terapêutico contra o cancro da próstata, agente terapêutico contra o cancro do pulmão, agente terapêutico contra o cancro dos ovários, inibidor das metástases, agente terapêutico contra a retinopatia diabética, agente terapêutico contra a artrite reumatóide ou agente terapêutico contra o angioma, que inclui uma forma cristalina de acordo com qualquer um de [1] a [6-3] .

[28] Método de prevenção ou tratamento de uma doença contra a qual o inibidor da angiogénese é eficaz, que inclui a administração de uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma forma cristalina de acordo com qualquer um de [1] a [6-3] . 11 [29] Método de prevenção ou tratamento de antitumoral, contra o cancro do pâncreas, colorectal, do estômago, da mama, da próstata, do pulmão, dos ovários, contra as metástases, contra a retinopatia diabética, contra a artrite reumatóide ou angioma, que inclui a administração a um paciente de uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma forma cristalina de acordo com qualquer um de [1] a [6-3] .

[30] Uso de uma forma cristalina de acordo com qualquer um de [1] a [6-3] na produção de um agente antitumoral, agente terapêutico contra o cancro do pâncreas, agente terapêutico contra o cancro colorectal, agente terapêutico contra o cancro do estômago, agente terapêutico contra o cancro da mama, agente terapêutico contra o cancro da próstata, agente terapêutico contra o cancro do pulmão, agente terapêutico contra o cancro dos ovários, inibidor das metástases, agente terapêutico contra a retinopatia diabética, agente terapêutico contra a artrite reumatóide ou agente terapêutico contra o angioma. As reivindicações [25] a [30] não fazem parte da matéria reivindicada.

Efeito da invenção 12

De acordo com o processo de preparação da invenção, é possível preparar facilmente os cristais (Forma C) compostos por uma só forma cristalina do composto (5b) à escala industrial. Os respectivos cristais (Forma A e Forma C) da invenção podem ser preparados sob a forma de um cristal único através de cristalização ou semelhante, e possuem propriedades satisfatórias, incluindo estabilidade à luz, tornando-os adequados para utilização como ingrediente activo de um agente antitumoral. Os cristais (Forma A) também são úteis como substância intermédia para a preparação dos cristais Forma C através de um método de transição térmica.

Breve descrição das figuras A Fig. 1 é uma imagem que representa um padrão de de raios X dos cristais obtidos no Exemplo 3A. A Fig. 2 é uma imagem que representa um padrão de de raios X dos cristais obtidos no Exemplo 1B. A Fig. 3 é uma imagem que representa um padrão de de raios X dos cristais obtidos no Exemplo 1C. A Fig. 4 é uma imagem que representa um padrão de difracção difracção difracção difracção de raios X dos cristais obtidos no Exemplo 1F. 13 A Fig. 5 é uma imagem que representa um espectro de RMN de 13C em estado sólido dos cristais obtidos no Exemplo 1C. A Fig. 6 é uma imagem que representa um espectro de RMN de 13C em estado sólido dos cristais obtidos no Exemplo 1F. A Fig. 7 é uma imagem que representa um espectro de absorção no infravermelho (KBr) dos cristais obtidos no

Exemplo 1C. A Fig. 8 é uma imagem que representa um espectro de absorção no infravermelho (KBr) dos cristais obtidos no

Exemplo 1F. A Fig. 9 é uma imagem que representa um padrão de difracção de raios X dos cristais obtidos no Exemplo 1E. Método mais indicado para realizar a invenção A presente invenção será adiante descrita de forma minuciosa. Os cristais da invenção são cristais (Forma A e Forma C) do composto (5b) com as caracteristicas infra descritas. As condições da medição da difracção de raios X em pó, do espectro de absorção no infravermelho (KBr) e do espectro de RMN de 13C em estado sólido não são particularmente limitadas, mas a medição é preferivelmente realizada sob as condições descritas. 14

Forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida anidra

Os cristais (Forma C) da invenção são cristais anidros constituídos por uma só forma cristalina do composto 5b, e são cristais caracterizados por terem um pico de difracção a um ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 11,4° e 19,1° numa difracção de raios X.

Estes picos característicos em difracção de raios X em pó não são observados com o cristal obtido pelo processo de produção descrito no documento de patente de invenção 1 (veja-se o Exemplo 1B, Quadro 6 e Fig. 2, infra) . Os cristais (Forma C) da invenção também são cristais caracterizados por terem um pico de absorção numa frequência de 1410 ± 1 cm-1, num espectro de absorção no infravermelho (KBr). Além disso, os cristais (Forma C) da invenção também são cristais caracterizados por terem um pico num desvio químico de aproximadamente 143,4 ppm ou cristais caracterizados por terem picos em desvios químicos de aproximadamente 143,4 ppm e aproximadamente 131,1 ppm, num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

Como o ângulo de difracção (2Θ) numa difracção de raios X em pó geralmente apresenta um erro do ângulo de 15 difracção no intervalo de ± 0,2% os valores supra mencionados para o ângulo de difracção deverão ser interpretados como valores inclusivos no intervalo de ± 0,2°. Assim, a presente invenção inclui não apenas os cristais cujo ângulo de pico de difracção numa difracção de raios X em pó corresponde exactamente, mas também os cristais cujo ângulo do pico de difracção equivale a um desvio de ± 0,2°.

Especificamente, ao longo da presente especificação, a expressão "com um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 11,4o" significa "ter um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ) no intervalo entre 11,2o-11,6o" e a expressão "ter um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 19,1°" significa "ter um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ) no intervalo entre 18,9°-19,3o".

Da mesma forma, ao longo da presente especificação, a expressão "ter um pico de absorção numa frequência de 1410 ± 1 cm-1" significa "ter um pico de absorção numa frequência no intervalo entre 1409-1411 cm'1" e a expressão "ter um pico de absorção numa frequência de 1443 ± 1 cm'1" significa "ter um pico de absorção numa frequência no intervalo entre 1442-1443 cm-1". 16

Ao longo da presente especificação, a expressão "ter um pico num desvio químico de aproximadamente 143,4 ppm" significa "ter um pico substancialmente equivalente a um desvio químico de 143,4 ppm, quando um espectro de RMN de 13C em estado sólido é medido sob condições de medição comuns". Também a expressão "com um pico num desvio químico de aproximadamente 131,1 ppm", conforme usada ao longo da presente especificação, significa "ter um pico substancialmente equivalente a um desvio químico de 131,1 ppm, quando um espectro de RMN de 13C em estado sólido é medido sob condições de medição comuns".

Forma cristalina (Forma A) de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida

Os cristais (Forma A) da invenção são um hidrato de cristais compostos por uma só forma cristalina do composto (5b) , e são cristais caracterizados por terem um pico de difracção a um ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 8,5° ou cristais caracterizados por terem picos de difracção em ângulos de difracção (2Θ ± 0,2°) de 8,5° e 25,8° numa difracção de raios X. Os cristais (Forma A) da invenção também sao cristais caracterizados por terem um pico de 17 absorção numa frequência de 616 ± 1 cnf1, ou cristais com um pico de absorção numa frequência de 616 ± 1 cnf1 e uma frequência de 802 ± 1 cnf1, num espectro de absorção no infravermelho (KBr). Além disso, os cristais (Forma A) da invenção também são cristais caracterizados por terem um pico num desvio químico de aproximadamente 134,7 ppm ou cristais caracterizados por terem picos em desvios químicos de aproximadamente 134,7 ppm e aproximadamente 126,3 ppm, num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

Como o ângulo de difracção (2Θ) numa difracção de raios X em pó geralmente apresenta um erro do ângulo de difracção no intervalo de ± 0,2°, os valores supra mencionados para o ângulo de difracção deverão ser interpretados como valores inclusivos no intervalo de ± 0,2°. Assim, a presente invenção inclui não apenas os cristais cujo ângulo de pico de difracção numa difracção de raios X em pó corresponde exactamente, mas também os cristais cujo ângulo do pico de difracção equivale a um desvio de ± 0,2°.

Ao longo da presente especificação, a expressão "com um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 8,5°" significa "ter um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ) no intervalo entre 8,3°-8,7°" e a expressão 18 "ter um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 25,8o" significa "ter um pico de difracção num ângulo de difracção (2Θ) no intervalo entre 25,6°-26,0o".

Da mesma forma, ao longo da presente especificação, a expressão "ter um pico de absorção numa frequência de 616 ± 1 cnf1" significa "ter um pico de absorção numa frequência no intervalo entre 615-617 cnf1" e a expressão "ter um pico de absorção numa frequência de 802 ± 1 cnf1" significa "ter um pico de absorção numa frequência no intervalo entre 801-803 cnf1" .

Ao longo da presente especificação, a expressão "ter um pico num desvio químico de aproximadamente 134,7 ppm" significa "ter um pico substancialmente equivalente a um desvio químico de 134,7 ppm, quando um espectro de RMN de 13C em estado sólido é medido sob condições de medição comuns". Também a expressão "com um pico num desvio químico de aproximadamente 126,3 ppm", conforme usada ao longo da presente especificação, significa "ter um pico substancialmente equivalente a um desvio químico de 126,3 ppm, quando um espectro de RMN de 13C em estado sólido é medido sob condições de medição comuns".

Os cristais (Forma A) da invenção também podem ser obtidos, por exemplo, através de recristalização dos cristais (Forma 19 C) da invenção a partir de um solvente misto de etanol e água.

Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) (método de cristalização)

Os cristais (Forma C) da invenção podem ser produzidos de forma estável à escala industrial através da produção do composto (5b) de acordo com o Exemplo 1 do documento de patente de invenção 1 ou o Exemplo de produção 3A da presente especificação, e depois cristalizar o composto (5b) a partir de um determinado solvente. 0 composto (5b) usado para cristalização pode apresentar-se sob qualquer forma. Ou seja, pode ser um hidrato ou anidro, um composto amorfo ou cristalino (incluindo combinações de múltiplas formas cristalinas), ou uma mistura dos mesmos. 0 solvente usado para cristalização é um solvente simples seleccionado entre o grupo constituído por álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico, álcool s-butílico, álcool t-butílico e água, ou um solvente misto do mesmo. Um solvente misto é preferivelmente uma mistura de dois solventes diferentes seleccionados entre o grupo supra mencionado. Os solventes preferidos sao um solvente 20 simples de álcool isopropilico ou álcool s-butílico, um solvente misto de álcool s-butílico e água ou um solvente misto de álcool isopropilico e água, sendo os solventes mais preferidos um solvente misto de álcool s-butílico e água ou um solvente misto de álcool isopropilico e água, e um solvente ainda mais preferido é um solvente misto de álcool s-butilico e água. A razão de mistura (razão de volume) ao usar um solvente misto de álcool s-butílico e água é preferivelmente de 3:1-5:1, mais preferivelmente 3,9:1-4,1:1, e ainda mais preferivelmente 4:1. A razão de mistura (razão de volume) ao usar um solvente misto de álcool isobutílico e água é preferivelmente de 5:1-100:1, mais preferivelmente de 9:1-100:1, ainda mais preferivelmente de 9,9:1-10,1:1, e idealmente de 10:1. A quantidade de solvente usada pode ser adequadamente seleccionada entre a quantidade minima na qual o composto (5b) será dissolvido por aquecimento, e a quantidade máxima na qual o rendimento dos cristais não é reduzido de forma significativa, e é preferivelmente uma quantidade 3 a 40 vezes superior (v/p), mais preferivelmente uma quantidade 10 a 20 vezes (v/p), ainda mais preferivelmente uma 21 quantidade 15 a 17 vezes superior (v/p) e idealmente uma quantidade 15,7 a 16,3 vezes (v/p), em termos de razão de volume no que respeita ao peso do composto (5b). A temperatura para a dissolução do composto (5b) pode ser adequadamente seleccionada como a temperatura à qual o composto (5b) se dissolve no solvente, mas é preferivelmente entre 75°C e a temperatura de refluxo. 0 arrefecimento durante a cristalização é preferivelmente levado a cabo ao mesmo tempo que se ajusta a velocidade de arrefecimento em consideração com o efeito sob a qualidade e grau dos cristais, sendo preferível um arrefecimento gradual (arrefecimento à velocidade de 40°C/hora, ou inferior). Mais preferivelmente, a velocidade de arrefecimento é de 5-20°C/hora e ainda mais preferivelmente é de cerca de 10°C/hora. A temperatura final de cristalização pode ser opcionalmente seleccionada tendo em vista o rendimento e a qualidade dos cristais, mas é preferivelmente entre a temperatura ambiente a 0°C, mais preferivelmente entre 9-5°C, e ainda mais preferivelmente entre 6,5-7,5°C.

Os cristais precipitados podem ser separados através de um procedimento comum de filtração, lavados com um solvente adequado, se necessário, e de seguida, secos de 22 forma a obter os cristais desejados. 0 solvente usado para a lavagem dos cristais é o mesmo que o solvente de cristalização, e preferivelmente, é álcool s-butilico. Quando os cristais separados através do procedimento de filtração são (essencialmente) constituídos por cristais anidros (Forma C), a secagem pode ser obtida por mera colocação ao ar, mas em caso de produção em massa tal não é eficaz e, por isso, é preferível a secagem por aquecimento. A temperatura de aquecimento pode ser adequadamente seleccionada, dependendo do volume de produção, mas é preferível a 70°C. 0 tempo de secagem pode ser adequadamente seleccionado como sendo o período de tempo no qual o solvente residual se insere num determinado volume prescrito, dependendo do volume de produção, do aparelho de secagem e da temperatura de secagem. A secagem pode ser realizada sob corrente de ar ou sob pressão reduzida, mas é preferivelmente realizada sob pressão reduzida. 0 nível de redução da pressão pode ser adequadamente seleccionado dependendo do volume de produção, do aparelho de secagem e da temperatura de secagem.

Processo para a preparação de uma forma cristalina (Forma C) (método de transição térmica) 23

Os cristais (Forma C) também podem ser produzidos através da transição térmica do composto (5b). 0 composto (5b) usado para transição térmica pode encontrar-se sob qualquer forma. Ou seja, pode ser um composto hidrato ou anidro, amorfo ou cristalino (incluindo combinações de múltiplas formas cristalinas), ou uma mistura dos mesmos. Uma forma particularmente preferida são os cristais hidratados do composto (5b). A mistura pode, por exemplo, ser uma mistura obtida através do arrefecimento rápido durante a recristalização do composto (5b) (vejam-se os Exemplos 2B e 1D da presente especificação). A secagem a quente do composto (5b) com um aparelho de secagem a quente pode resultar na forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida anidro. A temperatura de aquecimento pode ser adequadamente seleccionada dependendo do volume de produção, mas é preferivelmente entre 80-130°C, mais preferivelmente entre 119-121°C e ainda mais preferivelmente 120°C. O tempo de secagem pode ser adequadamente seleccionado como sendo o período de tempo no qual o solvente residual se insere num determinado volume prescrito, dependendo do volume de produção, do aparelho de secagem e da temperatura de 24 secagem, mas é preferivelmente entre 10 minutos e 12 horas, e mais preferivelmente entre 30 minutos e 3 horas. A secagem pode ser realizada sob corrente de ar ou sob pressão reduzida, mas é preferivelmente realizada sob pressão reduzida. O nivel de redução da pressão pode ser adequadamente seleccionado dependendo do volume de produção, do aparelho de secagem e da temperatura de secagem. O composto (5b) também pode ser suspenso em água, agitado durante o aquecimento e depois filtrado para se obterem os cristais (Forma C) . A quantidade de água não é particularmente restrita, sendo preferivelmente 5 a 30 vezes a quantidade (v/p), mais preferivelmente 18 a 22 vezes a quantidade (v/p) e ainda mais preferivelmente 20 vezes a quantidade (v/p) no que respeita os cristais contendo hidratos a suspender. A temperatura para a agitação aquecida pode ser de 60-90°C, preferivelmente entre 75-85°C e mais preferivelmente 80°C. O tempo para a agitação aquecida pode ser de 1 a 24 horas, preferivelmente de 3 a 18 horas e mais preferivelmente de 16 a 18 horas.

Os cristais anidros obtidos podem ser submetidos a uma secagem adicional através do mesmo método e condições que aquelas descritas para o método de cristalização. 25

Os cristais (Forma C) obtidos através do processo supra descrito são constituídos por uma só forma cristalina que é estável, não se converte rapidamente noutras formas cristalinas ou uma forma amorfa e possui propriedades físicas satisfatórias como a falta de higroscopicidade, e por isso, são adequados para a formulação.

Composição farmacêutica que inclui cristais da invenção 0 uso do composto (5b) como agente antitumoral é descrito de forma minuciosa no documento de patente de invenção 1, e os cristais da invenção podem ser usados de forma idêntica como o ingrediente activo de um agente antitumoral.

Além disso, os cristais (Forma C) da invenção possuem uma estabilidade e propriedades físicas satisfatórias e, por isso, são a forma mais adequada para o uso do composto (5b) como ingrediente activo de um agente antitumoral.

Os cristais da invenção podem ser formulados através de um método comum sob a forma de comprimidos, pó, pó fino, grânulos, comprimidos revestidos, cápsulas, xarope, pastilhas, um inalante, supositório, injecção, unguento, unguento ocular, gotas oculares, gotas nasais, gotas auriculares, papas, loção e semelhantes. Para formulação 26 podem ser usados excipientes vulgares, ligantes, lubrificantes, corantes, correctores de sabor e, se necessário, estabilizantes, aceleradores da absorção, tensioactivos, ajustadores de pH, antissépticos, antioxidantes e semelhantes, enquanto outros componentes vulgarmente utilizados como materiais de base na formulação de fármacos também podem ser adicionados de acordo com os procedimentos convencionais.

Como exemplos de tais componentes podem ser mencionados os óleos animais ou vegetais como o óleo de soja, sebo de bovino e glicerideos sintéticos, hidrocarbonetos como a parafina liquida, esqualeno e parafina sólida, ésteres de óleos como o octildodecil miristato e miristato de isopropilo, álcoois elevados como o álcool cetoestearilico e álcool behenilo, resinas de silicone, óleos de silicone, tensioactivos como o éster de ácido gordo polioxietileno, éster de ácido gordo de sorbitano, éster de ácido gordo de glicerina, éster de ácido gordo de polioxietilenosorbitano, óleo de rícino de polioxietileno hidrogenado e copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, polímeros hidrossolúveis como a hidroxietilcelulose, o ácido poliacrílico, polímero carboxivinílico, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona e 27 metilcelulose, álcoois inferiores como o etanol e o álcool isopropílico, álcoois polihídricos como a glicerina, propilenoglicol, dipropilenoglicol e sorbitol, açúcares como a glicose e a sacarose, pós inorgânicos como o anidrido silícico, silicato de alumínio e magnésio e silicato de alumínio, água purificada e semelhantes.

Como exemplos de excipientes podem ser mencionados a lactose, amido de milho, açúcar branco, glicose, manitol, sorbitol, celulose cristalina, dióxido de silicone e semelhantes. Como exemplos de ligantes podem ser mencionados o álcool polivinílico, o éter polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, goma de tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, polímero de bloco de propilenoglicol-polioxietileno, meglumina e semelhantes. Como exemplos de desintegrantes podem ser mencionados o amido, ágar, pó de gelatina, celulose cristalina, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, carboximetilcelulose de cálcio e semelhantes. Como exemplos de lubrificantes podem ser mencionados o estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica, óleos vegetais hidrogenados e semelhantes. Como exemplos de 28 corantes podem ser mencionados aqueles aprovados para adição a fármacos, e como exemplos de correctores do sabor podem ser mencionados o pó de cacau, mentol, pó aromático, óleo de hortelã-pimenta, cânfora, pó de canela e semelhantes.

Para a produção de um preparado oral, o composto da invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados com um excipiente e, se necessário, com um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um corante, um corrector de sabor ou semelhantes, e transformado num pó, num pó fino, em grânulos, em comprimidos, em comprimidos revestidos ou em cápsulas.

Também não existe qualquer restrição contra o revestimento com açúcar e, se necessário, com ou outro revestimento adequado dos comprimidos ou grânulos.

Para a produção de um preparado liquido, como um xarope, ou de um preparado farmacêutico para injecção, o composto da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados com um ajustador de pH, solubilizante, agente isotonizante ou semelhantes e, se necessário, com um agente de ajuda de dissolução, estabilizantes ou semelhantes, e formulados através de método convencional. 29 0 método de produção de um preparado externo não é particularmente restrito, e pode ser de acordo com um método convencional. Mais especificamente, como materiais de base para um preparado farmacêutico podem usar-se vários materiais vulgarmente usados nos fármacos, nos produtos parafarmacêuticos, nos cosméticos e semelhantes. Como exemplos de materiais de base específicos que podem ser utilizados podem mencionar-se materiais como os óleos de origem animal e vegetal, os óleos minerais, ésteres de óleos, ceras, álcoois elevados, ácidos gordos, óleos de silicone, tensioactivos, fosfolípidos, álcoois, álcoois polihídricos, polímeros hidrossolúveis, minerais da argila, água purificada e semelhantes, e se necessário, também podem ser adicionados ajustadores de pH, antioxidantes, agentes quelantes, agentes antisépticos/resistentes ao míldio, agentes corantes, aromas e semelhantes, embora os materiais de base de um preparado externo da invenção não sejam limitados a estes. Se necessário, também podem ser incluídos componentes como promotores da circulação, agentes bactericidas, agentes antiflash, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humidificantes, agentes queratolíticos e semelhantes. As quantidades de tais materiais base são as quantidades que perfazem as 30 concentrações indicadas para a produção dos preparados externos comuns. A forma de administração dos cristais da invenção não é particularmente restrita e pode ser uma administração oral ou uma administração parentérica através de método convencional. Por exemplo, os cristais podem ser administrados após formulação em comprimidos, pó, grânulos, cápsulas, xarope, pastilhas, um inalante, supositório, injecção, unguento, unguento ocular, gotas oculares, gotas nasais, gotas auriculares, papa, loção ou semelhante. A dosagem de um fármaco de acordo com a invenção pode ser adequadamente seleccionada, dependendo da idade, do sexo, do peso do paciente, da gravidade dos sintomas, do tipo específico da doença e do tipo de forma de dosagem ou sal.

Os exemplos seguintes são exemplos de formulações farmacêuticas que incluem uma forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il) -3- cianobenzenossulfonamida anidro (composto (5b), cristais Forma C) a utilizar no tratamento ou prevenção de doenças em seres humanos.

Formulação completa para preparado de 100 mg (conteúdo por comprimido) 31 [Quadro 1]

Ingrediente Objectivo da utilização Conteúdo (mg) Composto (5b), cristais Forma C agente principal 100, 0 Manitol excipiente 123, 8 Amido de milho excipiente 36, 0 Hidroxipropilcelulose de baixa substituição desintegrador 48,0 Hidroxipropilcelulose ligante 9, 6 Estearato de magnésio lubrificante 2, 6 Hidroxipropilmetilcelulose agente de revestimento 5,7 Macrogol agente de revestimento 1,2 Talco agente de revestimento 2, 6 Óxido de titânio agente de revestimento 0, 45 Óxido de ferro amarelo agente de revestimento 0, 05 Total 330 mg

Formulação completa para preparado de 50 mg (conteúdo por comprimido) 32 [Quadro 2]

Ingrediente Objectivo da utilização Conteúdo (mg) Composto (5b), cristais Forma C agente principal 50,0 Manitol excipiente 61, 9 Amido de milho excipiente 18,0 Hidroxipropilcelulose de baixa substituição desintegrador 24,0 Hidroxipropilcelulose ligante 4,8 Estearato de magnésio lubrificante 1,3 Hidroxipropilmetilcelulose agente de revestimento 3,4 Macrogol agente de revestimento 0,7 Talco agente de revestimento 1,6 Óxido de titânio agente de revestimento 0,27 Óxido de ferro amarelo agente de revestimento 0, 03 Total 166 mg

Formulação completa para preparado de 10 mg (conteúdo por comprimido) 33 [Quadro 3]

Ingrediente Objectivo da utilização Conteúdo (mg) Composto (5b), cristais Forma C agente principal 10,0 Manitol excipiente 89, 9 Amido de milho excipiente 38,0 Hidroxipropilcelulose de baixa substituição desintegrador 16, 0 Hidroxipropilcelulose ligante 4,8 Estearato de magnésio lubrificante 1,3 Hidroxipropilmetilcelulose agente de revestimento 3,4 Macrogol agente de revestimento 0,7 Talco agente de revestimento 1,6 Óxido de titânio agente de revestimento 0,27 Óxido de ferro amarelo agente de revestimento 0, 03 Total 166 mg

Formulação completa para preparado de 2 mg (conteúdo por comprimido) 34 [Quadro 4]

Ingrediente Objectivo da utilização Conteúdo (mg) Composto (5b), cristais Forma C agente principal 2, 0 Manitol excipiente 95, 9 Amido de milho excipiente 40,0 Hidroxipropilcelulose de baixa substituição desintegrador 16,0 Hidroxipropilcelulose ligante 4,8 Estearato de magnésio lubrificante 1,3 Hidroxipropilmetilcelulose agente de revestimento 3,4 Macrogol agente de revestimento 0,7 Talco agente de revestimento 1,6 Óxido de titânio agente de revestimento 0,27 Óxido de ferro amarelo agente de revestimento 0,03 Total 166 mg

Os preparados farmacêuticos com as formulações supra referidas podem ser obtidas através dos protocolos farmacêuticos convencionais. 35

Exemplos A presente invenção será adiante explicada de forma minuciosa e especificamente recorrendo aos exemplos seguintes, sabendo que invenção não é limitada pelos exemplos mencionados.

Exemplo IA: Produção de 3-ciano-4-metil-7-nitro-lH-indole [Fórmula química 1]

NOz A 740 ml de dimetilformamida adicionou-se 235 ml (2,25 mol) de oxicloreto de fósforo a 0°C, seguido de agitação a 0°C durante 0,5 horas. À mistura de reacção adicionou-se uma solução de 370 g (2,10 mol) de 4-metil-7-nitro-lií-indole (patente de invenção WO00/50395) em dimetilformamida (1110 ml) a 0°C, seguido de aquecimento e agitação a 60°C durante 2 horas. À mistura de reacção adicionou-se depois, gota a gota, uma solução de 292 g (4,20 mol) de cloridrato de 36 hidroxilamina em dimetilformamida (1850 ml) com manutenção da temperatura interna abaixo dos 80°C, seguido de aquecimento e agitação a 60°C durante 40 minutos. Após a adição de 11,1 1 de água gelada à mistura de reacção enquanto se arrefecia em banho de gelo, agitou-se a mistura durante a noite. Recolheram-se os cristais precipitados através de filtração e lavaram-se com água. Suspenderam-se os cristais em 11,1 1 de água, adicionou-se uma solução de 1 N de hidróxido de sódio à suspensão para ajuste de pH 7, e de seguida procedeu-se à recolha dos cristais por filtração e lavaram-se com água para se obter 412 g do composto do titulo (rendimento: 97,6%). A análise por HPLC (cromatografia liquida de alta resolução) confirmou que o composto obtido era idêntico ao 3-ciano-4-metil-7-nitro-lfí-indole descrito na patente de invenção WO00/50395. (Condições da HPLC)

Fase móvel: CH3CN/H2O/70% HC104 = 500/500/1 (v/v/v)

Caudal: 1,0 ml/min. 37

Detecção: UV (254 nm)

Coluna: YMC-Pack Pro C 18 250 x 4,6 mm

Exemplo 2A: Produção de 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indole [Fórmula química 2]

CHj CN X o — CN ííV ""N no2 H NH, H

Depois de suspender 400 g (1,99 mol) de 3-ciano-4-metil-7-nitro-lií-indole obtido no Exemplo IA numa mistura de 6 1 de metanol, submeteu-se a suspensão a hidrogenação na presença de 40 g de 10% de paládio-carbono à temperatura comum, 4 atmosferas. Após a remoção do catalisador por filtração, o filtrado foi tratado com carbono activado e concentrado para dar origem a cristais brutos. Os cristais brutos foram dissolvidos em 6 1 de 1,2-dimetoxietano a uma temperatura externa de 60°C, e adicionou-se, gota a gota, 12 1 de água. Depois de se confirmar a precipitação dos cristais, agitou-se a mistura durante 1,5 horas enquanto se 38 arrefecia em banho de gelo, e filtrou-se e lavaram-se os cristais duas vezes com água (1 1) . Os cristais secaram ao ar a 50°C durante 16 horas, dando origem a 289 g composto do título (rendimento: 84,8%). A análise por HPLC (cromatografia líquida de alta resolução) confirmou que o composto obtido era idêntico ao 7-amino-3-ciano-4-metil-li7-indole descrito na patente de invenção WO00/50395. (Condições da HPLC)

Fase móvel: CH3CN/H2O/70% HC104 = 400/600/1 (v/v/v)

Caudal: 1,0 ml/min.

Detecção: UV (282 nm)

Coluna: YMC-Pack Pro C 18 250 x 4,6 mm

Exemplo 3A: Produção de N-(3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (cristais anidros (Forma C)) [Fórmula química 3] 39

A uma suspensão de 5,0 g (29 mmol) do 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indole obtido no Exemplo 2A e 6,48 g (32 mmol) de cloreto de 3-cianobenzenosulfonil [CAS n.° 56542-67-7] em 150 ml de acetato de metilo, adicionou-se 75 ml de água e 2,83 ml (35 mmol) de piridina, seguido de agitação durante 2 horas e 40 minutos. Após a adição de 0,73 ml (0,9 mmol) de ácido clorídrico concentrado à mistura de reacção, procedeu-se à separação de liquido-liquido e lavou-se a camada orgânica com uma mistura de 75 ml de água e 17,5 ml de etanol. Adicionou-se carbono activado à camada orgânica e agitou-se a mistura a 45-50°C durante 30 minutos, e depois filtrou-se e concentrou-se. A estes cristais brutos desta forma obtidos adicionou-se 96 ml de 2-butanol e 24 ml de água para dissolução a 75°C, e arrefeceu-se a solução a 7 ° C a aproximadamente 10°C/hora e agitou-se durante a noite. Recolheram-se os cristais precipitados através de filtração e lavaram-se duas vezes com 10 ml de 2-butanol, 40 dando origem a 8,17 g (peso fresco) de cristais do composto do titulo. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida a 70°C durante 2 horas, dando origem a 7,54 g dos cristais do composto do titulo. A análise por HPLC (cromatografia liquida de alta resolução) confirmou que o composto obtido era idêntico à N- (3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il) -3- cianobenzenossulfonamida descrita na patente de invenção WO00/50395. (Condições da HPLC)

Fase móvel: CH3CN/H20/70% HC104 = 500/500/1 (v/v/v)

Caudal: 1,0 ml/min.

Detecção: UV (282 nm)

Coluna: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,6 mm

Na Fig. 1 é apresentado um padrão de difracção de raio X em pó para os cristais obtidos, e o pico do ângulo de difracção (2Θ) e a intensidade do pico são apresentados no

Quadro 5. 41 [Quadro 5] PICO n. 0 2Θ ESPAÇAMENTO INTERPLANAR INTENSIDADE SEMIAMPLITUDE l/lo 1 11,420 7,74203 2122 0,210 55 2 13,040 6,78363 913 0,210 24 3 14,380 6,15437 778 0,300 20 4 15,200 5,82415 717 0,210 19 5 15,540 5,69748 220 0,210 6 6 16,380 5,40714 1013 0,210 26 7 17,700 5,21131 906 0,210 25 8 19,080 4,64763 3925 0,240 100 9 19,440 4,56237 505 0,150 13 10 19,780 4,48471 1512 0,240 39 11 20,360 4,35824 470 0,210 12 12 20,900 4,24684 543 0,210 14 13 22,500 3,94833 1295 0,150 33 14 22,620 3,92765 1437 0,270 37 15 23,160 3,83728 295 0,120 8 16 23,960 3,71094 920 0,330 24 17 24,400 3,64501 890 0,180 23 18 24,520 3,62744 952 0,150 25 19 24,980 3,56168 917 0,240 24 42 20 25,560 3,48216 693 0,210 18 21 26,260 3,39090 1230 0,270 32 22 26,760 3,32867 823 0,240 21 23 28,840 3,09315 1277 0,210 33 24 29,620 3,01345 270 0,180 7

Exemplo 1B: Produção de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)- 3-cianobenzenossulf onamida_(mistura_essencialmente constituída por cristais anidros (Forma B))

Os cristais do composto do título foram sintetizados usando as mesmas condições de reacção e de recristalização usadas na N- (3-ciano-4-metil-lí?-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida descrita na patente de invenção WO00/50359. A uma solução de 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indole (10 g, 58,4 mmol) em tetrahidrofurano (200 ml) adicionou-se piridina (20 ml) e cloreto de 3-cianobenzenosulfonil (12,5 g), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Depois da adição de mais 2 N de ácido clorídrico (100 ml), procedeu-se à extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água (duas vezes) e salmoura nessa mesma ordem, secou-se sob sulfato de magnésio anidro 43 e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 2:1-3:2). Adicionou-se ao mesmo um solvente misto de etanol-hexano (1:2), e após sonicação, recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com um solvente misto de etanol-hexano (1:3). Secou-se a mistura durante a noite sob pressão reduzida para se obter o composto do título (9,33 g, 27,7 mmol, 47% de rendimento).

Espectro de ΧΗ- -RMN (DMSO- -d6) δ (ppm): 2,58 (3H, s), 6,52 (1H, d, J= 7 ,6 Hz) , 6,80 (1H, d, J= 7, 6 Hz) , 7,74 (1H, m) , 7,92 (1H, d, J= = 8,0 Hz) , 8,12 (2 H, m), 8,19 (1H, d, J= = 3,2 Hz) , 10,13 ( 1H, s) , 12,03 (1H, s) .

Na Fig. 2 é apresentado um padrão de difracção de raio X em pó para os cristais obtidos, e o pico do ângulo de difracção (2Θ) e a intensidade do pico são apresentados no Quadro 6.

[Quadro 6] PICO 2Θ SEMIAMPLITUDE VALOR-d INTENSIDADE INTENSIDADE n. ° RELATIVA 1 5, 960 0,235 14,8167 3492 49 2 8,100 0,212 10,9063 2820 40 3 8, 440 0,188 10,4677 2968 28 44 4 11920 0,259 7,4184 4067 57 5 14,120 0,282 6,2671 7103 100 6 15,120 0,259 5,8548 2142 30 7 16,400 0, 165 5,4006 2330 33 8 17,660 0, 141 5,0180 1905 27 9 17,960 0,212 4,9349 1998 28 10 19,240 0,306 4,6093 5707 80 11 21,380 0,235 4,1526 2443 34 12 21,940 0,282 4,0478 5502 77 13 23,020 0,212 3,8603 2602 37 14 23,580 0, 165 3,7699 3172 45 15 23,900 0, 400 3,7201 3958 56 16 25,540 0,282 3,6245 2812 40 17 25,840 0, 185 3,4451 4302 61 18 26,520 0,212 3,3582 3045 43 19 27,540 0,376 3,2361 3265 46 20 28,380 0, 118 3,1422 2655 37 21 28,520 0, 188 3,1271 2435 34

Tentou-se produzir cristais idênticos através do mesmo processo do Exemplo 1B, mas o padrão de difracção de raios 45 X em pó não foi compatível. Noutras palavras, os cristais obtidos no Exemplo 1B aparentemente não tinham uma só forma cristalina, mas eram sim uma mistura de múltiplas formas cristalinas. Além disso, crê-se que não possa ser produzida uma só forma cristalina através do processo descrito no Exemplo 1B.

Exemplo 2B: Produção de N-(3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (cristais anidros (Forma C)) (Método alternativo 1)

Depois de se suspender N-(3-ciano-4-metil-li?-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (mistura essencialmente constituída por cristais de hidrato) (1,00 g) obtida através do mesmo processo que o Exemplo 1B em álcool isopropílico (5,0 ml), aqueceu-se a mistura até refluxo. Adicionou-se gradualmente álcool isopropílico (16,0 ml) à mesma para total dissolução dos cristais. Aqueceu-se a solução até refluxo durante 30 minutos e de seguida concluiu-se o aquecimento do banho de óleo e agitou-se durante 12 horas. Recolheram-se os cristais precipitados através de filtração e lavaram-se os mesmos com álcool isopropílico (2 ml x 3) e secaram-se por sucção à 46 temperatura ambiente durante 10 minutos. Secaram-se os cristais desta forma obtidos a 50°C durante 13 horas, dando origem a uma mistura (744 mg) de cristais de hidrato e cristais anidros (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida sob a forma de cristais amarelados a acastanhados.

Uma porção de 200 mg dos mesmos foi seca a 120 °C durante 30 minutos, dando origem a cristais de N-(3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (194 mg).

Quando se mediu um padrão de difracção de raios X em pó dos cristais obtidos, este coincidiu com o padrão de difracção dos cristais obtidos no Exemplo 1C, confirmando que os cristais obtidos eram idênticos aos cristais obtidos no Exemplo 1C (cristais anidros (Forma C)).

Exemplo 1C: Produção de N-(3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (cristais anidros (Forma C)) (Método alternativo 2)

Depois de se suspender 2,50 kg (14,6 mol) de 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indole e 3,25 kg (16,06 mol) de cloreto de 3-cianobenzenosulfonil [CAS n.° 56542-67-7] em 25 1 de acetato de metilo, adicionou-se 87,5 1 de acetato de metilo 47 e 37,5 1 de água. De seguida, adicionou-se, gota a gota, 1,39 kg (17,52 mol) de piridina e agitou-se a mistura durante 2 horas.

Após a adição de 0,36 1 (4,38 mol) de ácido clorídrico concentrado à mistura de reacção, esta foi submetida a separação de líquido-líquido e lavou-se a camada orgânica com uma mistura de 37,5 1 de água e 8,8 1 de etanol. Depois de adicionar carbono activado à camada orgânica e de se agitar a 50°C durante 30 minutos, filtrou-se a mistura e concentrou-se. A esta adicionou-se 30 1 de álcool isopropílico e após reconcentração, adicionou-se 91 1 de álcool isopropílico e 9,1 1 de água, e aqueceu-se a mistura a 70°C. 2 horas depois confirmou-se a dissolução e procedeu-se a filtração clarificante, e adicionou-se 11,4 1 de álcool isopropílico e 1,1 1 de água. Arrefeceu-se lentamente a solução a 7°C a 10°C/hora (com introdução de cristais-semente a 64°C) e depois de se agitar durante a noite a 7°C, recolheram-se os cristais por filtraçao. Secaram-se os cristais a O o o sob pressão reduzida, originando 3,6 kg do composto do título sob a forma de um pó branco cristalino (rendimento: 73%). O teor de humidade do pó branco cristalino foi medido com recurso ao método Karl Fischer e foi de 0,1%, 48 confirmando que os cristais obtidos eram cristais anidros. A análise por HPLC também confirmou que os cristais obtidos eram N-(3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il)-3- cianobenzenossulfonamida. (Condições da HPLC)

Fase móvel: CH3CN/H2O/70% HC104 = 500/500/1 (v/v/v)

Caudal: 1,0 ml/min.

Detecção: UV (282 nm)

Coluna: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,6 mm Temperatura da coluna: 25°C Tempo de retenção: 8,3 min.

Na Fig. 3 é apresentado um padrão de difracção de raio X em pó para os cristais obtidos, e o pico do ângulo de difracção (2Θ) e a intensidade do pico são apresentados no Quadro 7.

[Quadro 7] 2 theta (graus) Intensidade relativa 11,4 47 13, 0 24 49 14,4 20 15,2 21 16, 4 30 17,0 16 19,1 100 19, 8 36 20,4 12 20, 9 15 22, 6 37 24,0 25 24,5 28 25, 0 27 25, 6 19 26,3 35 26, 8 23 28,8 35 31, 6 24 32,7 10

Na Fig. 5, é mostrado um espectro de RMN de 13C em estado sólido dos cristais obtidos, e os desvios químicos são enumerados no Quadro 8. 50 [Quadro 8]

Na Fig. 7 é apresentado um espectro de absorção no infravermelho (KBr) dos cristais obtidos, e os números de onda (crrf1) e transmitância (% T) do pico de absorção são apresentados no Quadro 9. 51 [Quadro 9]

Frequência (cm x) % T Frequência (cm x) % T 3212 5 1087 23 2954 26 1060 38 2872 26 984 25 2242 22 939 41 2223 7 905 25 1715 47 839 45 1617 49 819 38 1519 29 795 32 1472 42 754 33 1443 12 690 19 1410 20 676 16 1337 12 652 26 1316 17 625 24 1260 32 607 28 1207 33 588 20 1178 32 559 17 1158 6 518 14 1102 32 420 45

Exemplo 1D: Produção de N-(3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il) - 3-cianobenzenossulfonamida (cristais de hidrato (Forma A)) 52

Dissolveu-se N-(3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida (31,8 g) em álcool isopropilico (954 ml) e água (9,5 ml) a uma temperatura externa de 80°C. Adicionaram-se cristais-semente anidros (95,4 mg) e procedeu-se ao arrefecimento rápido com gelo. Depois de se agitar durante 30 minutos, recolheram-se os cristais por filtração, lavaram-se duas vezes com álcool isopropilico (60 ml) e secou-se a 19°C durante 3,5 horas sob pressão reduzida, obtendo-se cristais brancos do composto do titulo (28,1 g). Quando se mediu um padrão de difracção de raios X em pó dos cristais obtidos, este coincidiu com o padrão de difracção dos cristais obtidos no Exemplo 1F, confirmando que os cristais obtidos neste exemplo eram idênticos aos cristais obtidos no Exemplo 1F.

Exemplo 2D: Produção de N- (3-ciano-4-metil-l#-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida (cristais de hidrato (Forma C)) (Método alternativo 3)

Depois de se suspender a N- (3-ciano-4-metil-l£f-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (5 g) obtida no Exemplo 1D em água (100 ml), aqueceu-se a mistura e agitou-se a 80°C durante 17 horas. De seguida, deixou-se arrefecer à 53 temperatura ambiente e recolheram-se os cristais através de filtração, lavaram-se com água (20 ml) e secaram-se sob pressão reduzida a 70°C durante 22 horas, dando origem aos cristais do composto do titulo (4,20 g) (rendimento: 97,7%) .

Mediu-se um padrão de difracção de raios X em pó dos cristais obtidos e este coincidiu com o padrão de difracção dos cristais obtidos no Exemplo 1C, confirmando que os cristais obtidos neste exemplo eram idênticos aos cristais obtidos no Exemplo 1C (cristais anidros (Forma C)).

Exemplo 1E: Produção de N-(3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (cristais anidros (Forma B))

Depois de se dissolver N- (3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (cristais anidros (Forma C), 1,0 g) numa solução mista de etanol desidratado (36 ml) e água (6 ml) em banho de água a 70°C, permitiu-se que a solução permanecesse em água gelada. Filtraram-se os cristais precipitados e secaram-se os cristais obtidos a 200°C, dando origem a N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (cristais anidros (Forma B)). 54

Na Fig. 9 é apresentado um padrão de difracção de raio X em pó dos cristais obtidos.

Exemplo 1F: Produção de N-(3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida (cristais anidros (Forma A))

Depois de se dissolver N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (cristais anidros (Forma C), 1,0 g) numa solução mista de etanol desidratado (36 ml) e água (6 ml) em banho de água a 70°C, permitiu-se que a solução permanecesse em banho de água gelada. Filtraram-se os cristais precipitados, dando origem a N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (cristais hidratos (Forma A)).

Na Fig. 4 é apresentado um padrão de difracção de raio X em pó dos cristais obtidos, e pico do ângulo de difracção (2Θ) e a intensidade do pico são apresentados no Quadro 10.

[Quadro 10] 2 theta (graus) Intensidade relativa LO CQ 100 11,8 8 13, 9 14 55 15,1 20 16,5 61 17,0 17 17,7 11 19, 9 16 20,3 16 21,8 8 22,2 8 23, 9 23 24,5 13 25, 8 41 26,3 39 28, 6 13 30,2 9 34,4 7

Na Fig. 6, é mostrado um espectro de RMN de 13C em estado sólido dos cristais obtidos, e os desvios químicos são enumerados no Quadro 11.

[Quadro 11]

56 134, 7 131, 7 130, 5 129, 9 128, 2 126, 3 122, 4 119, 9 118, 4 116, 9 114, 1 111, 7 82,1 16,1

Na Fig. 8 é apresentado um espectro de absorção no infravermelho (KBr) dos cristais obtidos, e os números de onda (cnT1) e transmitância (% T) do pico de absorção são apresentados no Quadro 12 .

[Quadro 12]

Frequência (cm x) % T Frequência (cm x) % T 3749 48 1139 17 3650 35 1108 29 3400 12 1091 32 57 3131 23 1060 50 3071 28 982 47 2916 42 964 54 2233 32 928 51 2217 17 907 47 1846 60 850 52 1734 58 813 42 1621 47 802 36 1517 25 702 26 1472 37 682 22 1422 13 635 28 1389 40 616 24 1347 13 597 32 1320 23 572 26 1244 46 556 29 1206 34 526 42 1179 38 508 28 1160 11 420 51 (Medição da difracção de raios X em pó)

As medições de difracção de raios X em pó dos cristais obtidos em cada um dos exemplos foram realizadas nas seguintes condições. 58 [Condições de medição A]

Raios X: Raios CuKa Voltagem do tubo: 40 kV Corrente do tubo: 20 mA Fenda de divergência: Io Fenda de focalização: 0,15 mm Fenda de dispersão: Io Velocidade de varrimento: 2°/min.

[Condições de medição B]

Raios X: Raios CuKa Voltagem do tubo: 40 kV Corrente do tubo: 200 mA Fenda de divergência: 1/2°

Fenda de focalização: 0,3 mm Fenda de dispersão: 1/2°

Velocidade de varrimento: 2°/min. nas

Os cristais obtidos no Exemplo 3A foram medidos os cristais condições de medição A supra mencionadas e 59 obtidos nos Exemplos 1B, 1C, 1E e 1F foram medidos nas condições de medição B supra mencionadas. (Espectroscopia RMN de 13C em estado sólido)

As medições dos espectros de RMN de 13C em estado sólido dos cristais obtidos nos Exemplos 1C e 1F foram realizadas nas seguintes condições.

Temperatura de medição: Temperatura ambiente (-22°C) Substância padrão: Borracha de silicone (padrão interno: 1,56 ppm) Núcleos de medição: 13C (75,188829 MHz)

Repetição de impulsos: 70 seg. (Forma A: Exemplo 1F), 150 seg. (Forma C: Exemplo 1C)

Modo de impulso: Medição CP/MAS (VACPX-pm) (Espectroscopia de absorção no infravermelho (KBr))

As medições do espectro de absorção no infravermelho dos cristais obtidos nos Exemplos 1C e 1F foram realizadas pelo método do disco de brometo de potássio. 60

Exemplo de teste 1: Pureza dos cristais obtidos no Exemplo 1B O teor de impureza dos cristais obtidos no Exemplo 1B foi medido por HPLC. (Condições da HPLC)

Coluna: Coluna ODS (diâmetro interno =4,6 mm, comprimento da coluna = 250 mm, dimensão das partículas = 5 pm) Temperatura da coluna: 30°C Frequência de detecção: 282 nm Caudal: 1,0 mL/min.

Fase móvel:

Solução A: CH3CN/H2O/70% HC104 = 100/900/1 (v/v/v)

Solução B: CH3CN/H2O/70% HC104 = 900/100/1 (v/v/v) O programa do gradiente é apresentado no Quadro 13. 61 [Quadro 13]

Tempo (min.) Solução B (%) Inicial 35 40 100 50 100 (Método de cálculo do teor de impureza)

Todos os picos e zonas de picos foram calculados a partir do cromatograma e o teor de impureza de cada pico (excepto o do pico de N-(3-ciano-4-metil-l#-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida) foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.

Teor individual de impureza (%) = (zona de pico de impureza individual)/(total de todas as zonas de pico) x 100

Os picos com teores de impureza de 0,05% ou superiores foram registados como picos de impureza, e o seu total foi registado como o teor de impureza dos cristais. 62

Teor individual de impureza (%) = Total de teores de impureza individuais (%)

Os resultados da análise por HPLC demonstraram que os cristais obtidos no Exemplo 1B continham 2,17% de impureza.

Exemplo de teste 2: Estabilidade sólida contra luz

Os cristais obtidos no Exemplo 1C, no Exemplo 1E e no Exemplo 1F foram armazenados durante 1 mês e 3 meses a 25°C/1000 Lx (verificador de estabilidade luminosa LT-120D3J da Nagano Science, Japão) e de seguida os teores de impureza foram medidos por HPLC. (Condições da HPLC) A HPLC foi realizada sob as mesmas condições descritas no Exemplo de teste 1, exceptuando o facto de a eluição ter sido realizada com o programa de gradiente mostrado no

Quadro 14. 63 [Quadro 14]

Tempo (min.) Solução B (%) Inicial 35 25 35 40 100 50 100 0 teor de impureza dos cristais foi determinado através do mesmo método descrito no Exemplo de teste 1. Os teores de impureza dos cristais obtidos nos diferentes exemplos antes e depois do armazenamento encontram-se enumerados no Quadro 15. Conforme apresentado no Quadro 15, não se verificou qualquer alteração no teor de impureza antes e depois do armazenamento quanto ao Exemplo 1F e Exemplo 1C, mas o teor de impureza aumentou antes e depois do armazenamento quanto ao Exemplo 1E. Ou seja, os cristais obtidos nos Exemplos 1F e 1C (Forma A e Forma C) apresentavam uma estabilidade à luz visivelmente superior.

[Quadro 15]

Condições de armazenamento Teor de impureza (%) Exemplo 1F Exemplo 1E Exemplo 1C Antes do armazenamento 0, 42 0,50 0,51 64 25°C/1000 Lx/1 mês 0, 41 0, 83 0,51 25°C/1000 Lx/1 mês 0,51 4, 44 0,51

Os resultados demonstraram que podem ser obtidos cristais com elevado grau de pureza através do processo de preparação de uma forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-lfí-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida (Forma C) de acordo com a invenção, e que os cristais obtidos (Forma C) possuem uma elevada estabilidade contra a luz e propriedades adequadas para uma formulação farmacêutica.

Aplicabilidade industrial A presente invenção proporciona N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida cristalina com uma só forma cristalina e excelente estabilidade contra a luz, bem como um processo para a preparação da mesma. Os cristais podem ser usados como ingrediente activo de uma composição farmacêutica, e em especial, são adequados para uso como ingrediente activo de um inibidor da angiogénese, de um agente antitumoral, de um agente terapêutico contra o cancro do pâncreas, de um agente terapêutico contra o cancro colorectal, de um agente terapêutico contra o cancro do estômago, de um agente terapêutico contra o cancro da 65 mama, de um agente terapêutico contra o cancro da próstata, de um agente terapêutico contra o cancro dos pulmões, de um agente terapêutico contra o cancro dos ovários, de um inibidor das metástases cancerígenas, de um agente terapêutico contra a retinopatia diabética, de um agente terapêutico contra a artrite reumatóide ou de um agente terapêutico contra o angioma. 66

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • WO 0050395 A [0003] [0057][0059][0064][0069] • WO 0050359 A [0073]

Lisboa, 10/01/2011.

Claims (23)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida com um pico de difracção a um ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 11,4° numa difracção de raios X do pó.

2. Forma cristalina (Forma C) de acordo com a reivindicação 1, com um pico de difracção a um ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 19,1° numa difracção de raios X do pó.

3. Forma cristalina (Forma C) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, com um pico de absorção a uma frequência de 1410 ± 1 cm-1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

4. Forma cristalina (Forma C) de acordo com a reivindicação 3, com um pico de absorção a uma frequência de 1443 ± 1 cm“ 1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

5. Forma cristalina (Forma C) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, com um pico a um desvio químico de aproximadamente 143,4 ppm num espectro de RMN de 13C em 2 estado sólido.

6. Forma cristalina (Forma C) de acordo com a reivindicação 5, com um pico a um desvio químico de aproximadamente 131,1 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

7. Processo de preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a N-(3-ciano-4-metil-líf-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida ser cristalizada usando um solvente simples seleccionado entre o grupo constituído por álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico, álcool s-butílico, álcool t-butílico e água, ou um solvente misto dos mesmos, como solvente de cristalização.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o solvente de cristalização é um solvente simples de álcool isopropílico ou álcool s-butílico, ou um solvente misto de álcool s-butílico e água, ou um solvente misto de álcool isopropílico e água. 3

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o solvente de cristalização é um solvente misto de álcool s-butílico e água (razão de volume = 3:1-5:1), ou um solvente misto de álcool isopropilico e água (razão de volume = 9:1-10:1) .

10. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o solvente de cristalização é um solvente misto de álcool s-butílico e água (razão de volume = 3,9:1-4,1:1).

11. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a N-(3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida é aquecida e dissolvida num solvente e depois cristalizada.

12. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a N-(3-ciano-4-metil-ltf-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida é aquecida e dissolvida num solvente e depois cristalizada por arrefecimento gradual.

13. Processo de preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il)-3- cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a N-(3-ciano-4- 4 metil-li?-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida ser aquecida a 80-130°C.

14. Processo de preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N- (3—ciano—4—metil-lH—indol—7—il) —3- cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a N-(3-ciano-4-metil-líí-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida ser aquecida e agitada em água entre 60-90°C.

15. Processo de preparaçao de uma forma cristalina (Forma C) de N- (3—ciano—4-metil-li?—indol-7-il) -3- cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por uma forma cristalina de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-lfí-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida ser aquecida entre 80-130°C.

16. Processo de preparação de uma forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lfí-indol-7-il)-3- cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por uma forma cristalina de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida ser aquecida entre 60-90°C. 5

17. Forma cristalina (Forma A) de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida com um pico de difracção a um ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 8,5° numa difracção de raios X do pó.

18. Forma cristalina (Forma A) de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida de acordo com a reivindicação 17 com um pico de difracção a um ângulo de difracção (2Θ ± 0,2°) de 25,8° numa difracção de raios X do pó.

19. Forma cristalina (Forma A) de acordo com a reivindicação 17 ou 18 com um pico de absorção a uma frequência de 616 ± 1 cm-1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

20. Forma cristalina (Forma A) de acordo com a reivindicação 19 com um pico de absorção a uma frequência de 802 ± 1 cm-1 num espectro de absorção no infravermelho (KBr).

21. Forma cristalina (Forma A) de acordo com a reivindicação 17 ou 18 com um pico a um desvio químico de 6 aproximadamente 134,7 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

22. Forma cristalina (Forma A) de acordo com a reivindicação 21 com um pico a um desvio químico de aproximadamente 126,3 ppm num espectro de RMN de 13C em estado sólido.

23. Processo de preparação de uma forma cristalina (Forma A) de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il) -3-cianobenzenossulfonamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, caracterizado por uma forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il)-3-cianobenzenossulfonamida ser recristalizada a partir de um solvente misto de etanol e água. Lisboa, 10/01/2011. 1/9

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