ES2389589T3 - Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromefelino, sus formas cristalinas, su preparación y su utilización en terapéutica - Google Patents

Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromefelino, sus formas cristalinas, su preparación y su utilización en terapéutica Download PDF

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Abstract

Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo.

Description

Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, sus formas cristalinas, su preparacion y su utilizacion en terapeutica.
La invencion se refiere a una nueva sal de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, a sus formas cristalinas, a su preparacion y a su utilizacion en terapeutica.
El 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base libre, de formula (I) a continuacion, y un procedimiento para su preparacion se describen en el documento WO 00/58311.
Este compuesto, entre otros derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato, se describe como un ligando 10 de sub-unidades a7 del receptor nicotinico.
El documento EP1231212 describe compuestos azabiciclicos agonistas de los receptores alfa -7 nicotinicos y su utilizacion en terapeutica, mas particularmente en los trastornos del sistema nervioso central.
El documento WO20071093600 describe el tratamiento de derivados diazabicicloalcanos que actuan sobre los receptores nicotinicos y utilizados en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central.
15 Gould P L. "Salt selection for basic drugs "International Journal of Pharmaceutics, elservier bv, nl, Vol. 33. No. 1/03. 1 Enero 1986 (1986-01-01), paginas 201/217, describe los criterios de seleccion de sales para los medicamentos basicos.
La sal de hidrocloruro de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo ademas ha sido citada en la bibliografia, por ejemplo por Pichat P. et al. Neuropsychopharmacology (2007), 32(1), 17-34.
20 Se ha encontrado ahora que la forma salificada (2E)-but-2-enodioato (tambien denominada fumarato) de este mismo compuesto presenta propiedades ventajosas que la hacen particularmente adaptada para su utilizacion como principio activo en un medicamento.
La invencion tiene por lo tanto por objeto la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
25 La sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo se define por la formula a continuacion.
La invencion tiene igualmente por objeto las dos formas polimorficas de la sal de fumarato de 1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, llamadas forma I y forma II, cuyas caracteristicas fisico30 quimicas se describen a continuacion.
Caracterizaci6n de la forma I y de la forma II Espectro infrarrojo
Los espectros infrarrojos (I.R.) de las dos formas cristalinas del 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo se han registrado en un espectrofotometro de transformada de Fourier (NICOLET, Magna-IR 550) entre 35 4000 cm-1 y 400 cm-1, con una resolucion de 4cm-1. Los compuestos mezclados con KBr (a aproximadamente 1 % de producto m/m) se han enpastillado y examinado en modo transmision.
Estos espectros se caracterizan por las bandas de absorcion indicadas en las tablas a continuacion.
Tabla espectro I.R. forma I
Tabla espectro I.R. forma II
A(cm-1)
2953
2789
1735
1613
1488
624
A(cm-1)
2952
1721
1484
1200
638
5 Difractograma de rayos X Los difractogramas de rayos X sobre polvo se han registrado a partir de muestras de polvo de la forma I y la forma II. Los analisis se han efectuado sobre el difractometro D8 Advance (BRUKER-SIEMENS), equipado con una camara
de temperatura Anton-Paar TTK, que presenta un montaje de reflexion, con geometria focalizante de tipo Bragg-Brentano (8-8). 10 Un tubo anticatodo de cobre proporciona la radiacion incidente (AKa1 = 1,5406 Angstrom): El registro de los diagramas a temperatura ambiente se efectua de 2 a 40 grados en 28. Rayas caracteristicas del difractograma de la forma I
Difraccion de Rayos X de la forma I
Pico
Angulo
Angstrom
2-TetaO
d=20,46
4,3
d=10,26
8,6
d=6,85
12,9
Difraccion de Rayos X de la forma I
Pico
Angulo
Angstrom
2-TetaO
d=4,70
18,9
d=4,47
19,8
d=3,52
25,2
Rayas caracteristicas del difractograma de la forma II
Difraccion de Rayos X de la forma II
Pico
Angulo
Angstrom
2-TetaO
d=14,76
6,0
d=9,54
9,3
d=8,75
10,1
d=4,75
18.7
d=3,79
23,5
d=3,69
24,1
Parametros de malla de la forma I
Datos cristalograficos y establecimiento de la estructura de la forma I
Sistema cristalino Grupo espacial
Monoclinico P21/c
Dimensiones de la celdilla unitaria
a
22,7305A
b
7,0571A
c
12,7756 A
a
90 OC
�
115,207 OC
y
90 OC
Datos cristalograficos y establecimiento de la estructura de la forma I
Sistema cristalino Grupo espacial
Monoclinico P21/c
Dimensiones de la celdilla unitaria
Volumen
1854,21
Densidad
1,57714
Numero de moleculas por malla :Z
4
Parametros de malla de la forma II
Datos cristalograficos y establecimiento de la estructura de la forma II
Sistema cristalino Grupo espacial
Monoclinico P21/c
Dimensiones de la celdilla unitaria
a
16,4735A
b
6,4183 A
c
19,4726 A
a
90 OC
115,397 OC
y
90 OC
Volumen
1859,92
Densidad
1,57230
Numero de moleculas por malla : Z
4
Termograma
5 Las medidas calorimetricas diferenciales en funcion de la temperatura se realizan en el analizador termico 01000 de TA instruments con barrido de nitrogeno.
Las muestras a analizar se han sometido a una programacion de temperatura de 10OC/min de 10 a 350OC con un barrido constante de nitrogeno. El polvo se deposita en capsulas de aluminio engastadas y agujereadas. La cantidad de producto analizado es aproximadamente 2 mg.
10 El analisis termodinamico diferencial efectuado en cada polimorfo no presenta ningun suceso termico antes de la fusion.
Tabla recapitulativa de los datos termodinamicos
Forma I
Forma II
Punto de fusion (OC) +/-2OC
176 175
Entalpia media (J/g) +/-2J/g
107 109
La invencion tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparacion de la sal de fumarato de 1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo y de sus formas cristalinas,
Conforma a la invencion se puede preparar el compuesto de formula general (I) segun el procedimiento descrito en la solicitud WO 00/58311.
La sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I se puede obtener por reaccion de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base con acido fumarico en un disolvente, tal como metanol o etanol.
La sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma Il se puede obtener a partir de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I en presencia de un aditivo (sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2,4-dibromofenilo) en un disolvente tal como metanol.
El 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2,4-dibromofenilo se puede obtener segun el procedimiento descrito en el documento WO 00/58311 a partir de cloroformiato de 2,4-dibromofenilo (documento de patente US2007/0270373). La sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de [2.4]-dibromofenilo puede a continuacion formarse en presencia de acido fumarico en un disolvente, tal como metanol o etanol.
Para obtener la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma Il de muy buena pureza, la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I se puede igualmente sembrar con sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma II en un disolvente tal como metanol.
Ejemplos de preparacion de sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo y de sus formas cristalinas se describen a continuacion.
En lo que sigue, los materiales de partida y los reactivos, cuando no se describe su preparacion, estan disponibles en el mercado o descritos en la bibliografia, o bien pueden prepararse segun los metodos que se describen alli, o que son conocidos por el experto en la tecnica.
Ejemplo1 :Preparaci6n de la formaI delasaldefumarato de1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilatode 4-bromofenilo
En un reactor de doble pared de 6 L, se colocan 232,45 g de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo (WO 00/58311) en 2331 mL de etanol. Se lleva el medio de reaccion a 60 OC. Se anade a continuacion una disolucion de 87,17 g de acido fumarico en 1000 mL de etanol y 97 mL de agua, previamente calentada a 60OC. A continuacion se destilan 1900 mL de disolvente, despues el medio de reaccion se enfria a 20OC en 2,5h. Despues de 2,5h de contacto a 20OC, la forma I de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo se filtra, se lava 2 veces con 400 mL de etanol, despues se seca a vacio a 50OC.
Punto de fusion (DSC): 175OC
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5(ppm) : 1,80 (sl (a), 2H), 2,10 (sl, 2H), 3,10 (si, 6H). 3,71 (sl, 1H), 3,84 (sl, 1H); 4,25 (sl, 0.5H), 4,40 (sl, 0,5H). 6,58 (s, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 11 (sl, 2H).
(a) sl = singlete ancho.
Ejemplo 2: Preparaci6n de la forma I de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo
En un reactor de doble pared esmaltado de 630 L, se colocan 24,26 Kg de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4carboxilato de 4-bromofenilo. 8,52 Kg (1,1eq) da acido fumarico en 197 L de metanol. El medio de reaccion se agita a 65OC hasta la disolucion completa. Este ultimo se enfria a 45OC en 2h, despues se ceba con 0,5% de forma I de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo. La temperatura se mantiene durante una hora. A continuacion el medio de reaccion se enfria a 0OC en 4,5h, despues se mantiene 2h a esta temperatura. La forma I de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo se filtra, se lava 2 veces con 24 L de metanol frio, despues se seca a vacio a 60OC.
6 Punto de fusion (DSC): 175OC
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5(ppm) : 1,80 (sl(a), 2H), 2,10 (sl, 2H), 3,10 (sl, 6H), 3,71 (sl, 1H), 3,84 (sl, 1H), 4,25 (sl, 0,5H), 4,40 (sl, 0.5H), 6,58 (s, 2H), 7,14 (m, 2H). 7,57 (m, 2H), 11 (sl, 2H).
(a) sl = singlete ancho.
Ejemplo 3: Preparaci6n de la forma II de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo
A) cristalizaci6n de la forma II por adici6n de aditivo
Se prepara una disolucion A de sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I en metanol de concentracion aproximadamente igual a 30mg/ml. Se calienta a alrededor de 40OC si es necesario para solubilizar la integridad del producto, despues de filtra.
Se prepara una disolucion B de aditivo en metanol de concentracion aproximadamente igual a 3mg/ml. El aditivo es la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2,4-dibromofenilo.
Se mezcla la disolucion B y la disolucion A para obtener una disolucion C de relacion (aditivo/1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I) aproximadamente igual a 0,003.
Se lleva a evaporacion a temperatura ambiente 2ml de disolucion C en un vaso con agitacion magnetica durante aproximadamente 24h. Se pueden prepara opcionalmente varios vasos que corresponden a varios ensayos.
Se analiza por difraccion de rayos X sobre polvo el producto D obtenido despues de evaporacion con el fin de verificar si se trata de la forma Il de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo,
B) Purificaci6n
Se prepara una disolucion E de sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2:2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma 1 sin el metanol de concentracion aproximadamente igual a 100mg/mL. Se calienta a reflujo durante aproximadamente 15 min, despues se filtra. Se baja la temperatura de la disolucion E a aproximadamente 10OC.
Se anade aproximadamente 0,5% en masa de producto D (forma Il preparada en la etapa A) con relacion a la cantidad de sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2Jnonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I contenida en la disolucion E. Se agita durante aproximadamente 2h a alrededor de -10OC
Se filtra el producto F obtenido, despues se seca con barrido de nitrogeno seco. Se analiza por difraccion de rayos X sobre polvo para verificar que se trata de la forma II de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4carboxilato de 4-bromofenilo.
Si se desea incluso mejorar la pureza de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo forma II, se puede opcionalmente repetir la etapa B sembrando con el producto F en lugar del producto
D.
De forma inesperada, se ha puesto en efecto en evidencia que la sal de fumarato del compuesto de formula (i) poseia las propiedades de pureza, de estabilidad y de solubilidad incluso mejoradas con relacion al mismo compuesto en forma de base.
En efecto, es muy dificil purificar el compuesto de formula (1) en forma de base. La etapa de salificacion, es decir, el paso de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base libre a la sal de fumarato, es una etapa que permite purificar quimicamente el compuesto como muestran los resultados de dosificacion de las impurezas por HPLC (Cromatografia liquida de alta resolucion) presentados a continuacion (tabla 1).
Condiciones cromatogrcficas
Columna: Inertsil ODS 3 150 x 4,6 mm, 5 !m, mantenido a 25OC
Fase movil i
Tampon pH 4,5 : KH2PO4 0,01 M, heptasulfonato de sodio 0,5g/l
pH ajustado a 4,5 con KOH 1 M
Fase A:
90 V tampon pH 4,5
10 V acetonitrilo
Fase B:
20 V tampon pH 4,5
80 V acetonitrilo
Gradiente: de 100 Ofo de: fase A a 80 % de fase B en 40 min Caudal: 1.0 ml/min Deteccion: UV, A = 220 nm (trayecto optico : 1 cm)
Disoluciones inyectadas a 0,2 mg (base o sal)/ml en una mezcla de 50 volumenes de agua y 50 volumenes de
acetonitrilo Comentario: para las dosificaciones, los resultados obtenidos se expresan en % (m/m) de base no degradada (calibrando con patrones de base o de sal no degradados; conservados a temperatura ambiente).
Tabla 1
Pureza de las muestras
Base
Fumarato
Pureza por HPLC
95,5 100
La sal de fumarato se ha obtenido con una pureza satisfactoria contrariamente a la base, que presenta une pureza de 95,5%.
Ademas, la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo es mas estable que el 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base libre. En efecto, la temperatura de
15 fusion de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base libre es de 112OC y su entalpia de fusion de 29 kJ/mol ; miestras que la temperatura de fusion de la sal de fumarato de 1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo es de 175 -176OC (respectivamente forma II -forma I) y la entalpia de fusion es de 39 kJ/mol.
Ensayo de estabilidad termica en estado s6lido
20 La base y la sal de fumarato del compuesto de formula (I) se analizan despues de 1, 7 y 14 dias de conservacion a :
80OC ; A 80OC y con 80 % de humedad relativa (HR).
Aspecto
Los resultados se describen en la tabla 2 a continuacion.
25 Tabla 2 A la vista de los resultados obtenidos anteriormente, se constata que la base del compuesto de formula (I) cambia de aspecto bajo el efecto del calor y bajo el efecto del calor y la humedad, lo que se traduce en una degradacion de la calidad quimica del producto. Al contrario, el aspecto de la sal de fumarato del compuesto de formula (I)
Aspecto - Resultados despues de 1 - 7 y 14 d a 80OC y 80OC/80HR
Condiciones
Duracion Base Fumarato
Aspecto Inicial
- Polvo practicamente blanco Polvo blanco
80OC
1 d Amarillo claro sin cambio
Aspecto - Resultados despues de 1 - 7 y 14 d a 80OC y 80OC/80HR
Condiciones
Duracion Base Fumarato
7 d
Amarillo claro sin cambio
14 d
Amarillo claro sin cambio
80OC/80% de HR
1 d Amarillo marron sin cambio
7 d
marron sin cambio
14 d
marron sin cambio
5 permanece sin cambios. Estos resultados demuestran por tanto una mayor estabilidad de la sal de fumarato con relacion a la base del compuesto de formula (I) en las condiciones ensayadas.
Dosificaci6n de producto no degradado y porcentaje de impurezas
Condiciones cromatogrcficas
Columna: Inertsil ODS 3 150 x 4,6 mm, 5 !m, mantenido a 25OC
10 Fase movil: Tampon pH 4,5 : KH2PO4 0,01 M, heptasulfonato de sodio 0,5g/l pH ajustado a 4,5 con KOH 1 M
Fase A:
90 V tampon pH 4,5
10 V acetonitrilo
Fase B:
20 V tampon pH 4,5
80 V acetonitrilo
Gradiente: de 100 % de fase A a 80 % de fase B en 40 min Caudal: 1,0 ml/min. 15 Deteccion: UV, A = 220 nm (trayecto optico : 1 cm)
disoluciones inyectadas : disoluciones inyectadas a 0,2 mg (base o sal)/ml en una mezcla de 50 volumenes de agua y 50 volumenes de acetonitrilo Comentario: para las dosificaciones, los resultados obtenidos se expresan en % (m/m) de base no degradada
(calibrando con patrones de base o de sal no degradados, conservados a temperatura ambiente). 20 Los resultados de dosificacion por HPLC se resumen en la tabla 3 a continuacion.
Tabla 3
Condiciones
Duracion Base Fumarato
Base no degradada (%)
Suma % imp cuantificadas (%sup.) producto no degradado (%) Suma % imp cuantificadas (%sup.)
inicial
- - 4,02 - 0,32
80OC
7 d 100 3,57 99,6 0,60
14 d
99,9 3,14 100 0,53
80OC/80% de HR
7 d 98,7 4,37 99,7 0,74
14 d
98,3 4,53 100 0,83
La sal de fumarato se degrada por tanto menos que la base con el calor y el calor en presencia de humedad.
Comentario: la suma de las impurezas cuantificadas puede ser inferior despues de almacenamiento a 80OC con 80 5 % de humedad relativa porque las impurezas pueden degradarse en productos no detectables en UV o no separarse en las condiciones de analisis.
Ademas, en el seno de una formulacion farmaceutica, la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4carboxilato de 4-bromofenilo es menos reactiva frente a los excipientes que el 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base libre. En efecto, en el caso de la sal de fumarato, la union ionica entre
10 el acido fumarico y el 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo se forma a nivel de la amina secundaria. En el caso de la base libre, la ausencia de enlace entrana una reactividad mayor con los excipientes durante la formulacion.
Por ultimo, la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo es mas soluble que el 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base libre, como lo muestran los analisis
15 descritos a continuacion.
Ensayos de solubilidad
Las solubilidades instantaneas de la base y de la sal de fumarato del compuesto de formula (I) se han determinado en los medios siguientes:
agua ; 20 Tampon pH 1,2 : KH2PO4 0,01 M, pH ajustado con con acido fosforico ;
tampon pH 7,2 ; KH2PO4 0,2 M, pH ajustado con KOH ;
Tampon pH 9,0 : Na2B4O7, 10H2O, 0,04 M, pH ajustado con acido borico ;
sulfoxido de dimetilo (DMSO).
Determinacion de las solubilidades instantaneas : se anaden volumenes sucesivos del medio a la toma de ensayo 25 hasta la solubilizacion del compuesto. La agitacion se realiza con un vortex a temperatura ambiente.
Los resultados se describen en la tabla 4 a continuacion. En ella se muestra igualmente la clasificacion correspondiente segun la farmacopea europea.
Tabla 4
Solubilidades instantaneas de la base y de la sal de fumarato del compuesto de formula (I) y clasificacion correspondiente segun la farmacopea europea (en g de producto /l)
Medio
Base Fumarato
Agua
< 2 Poca solubilidad -27 Bastante soluble
pH 1,2
140 Facilmente soluble -16 Bastante soluble
pH 7,2
< 2 Poca solubilidad -75 Soluble
pH 9,0
< 2 Poca solubilidad -68 Soluble
DMSO
-75 Soluble -140 Facilmente soluble
A la vista de los resultados de la tabla 4, se constata que la sal de fumarato del compuesto de formula (I) es globalmente mas soluble que el compuesto de formula (I) en forma de base libre.
Se ha puesto igualmente en evidencia que la forma fumarato del compuesto de formula (I) poseia propiedades mejoradas de estabilidad a la temperatura con relacion a la forma hidrocloruro de este mismo compuesto.
En efecto, bajo el efecto de la temperatura o con barrido de nitrogeno, la sal de hidrocloruro de 1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo tiene tendencia a perder su estequiometria en agua. Asi, el control y el dominio de la fase cristalina, durante la etapa de secado despues de la etapa de salificacion y durante la etapa de formulacion en el caso de una formulacion farmaceutica del compuesto, presentan numerosos inconvenientes. La isoterma de sorcion-desorcion de agua muestra que el hidrocloruro del compuesto A esta presente en una forma hemihidratada y dos formas anhidras ; este contenido de agua dificilmente dominable aumenta la la sensibilidad al secado y hace dificil la utilizacion del hidrocloruro a escala industrial.
Por el contrario, la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo cristaliza en dos formas polimorficas no higroscopicas (formas I y II). La presencia de agua en forma vapor o liquida no tiene impacto sobre la forma cristalina de la forma I o de la forma II de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4carboxilato de 4-bromofenilo. Esta propiedad de las dos formas polimorficas de la sal de fumarato de 1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo es una ventaja con relacion a la sal de hidrocloruro de 1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo.
De estos analisis se destaca que la sal de fumarato del compuesto de formula (I) presenta a la vez propiedades de solubilidad y de estabilidad superiores a las del compuesto de formula (I) en forma de base o de sal de hidrocloruro, y que le hacen estar particularmente adaptado a la fabricacion de medicamentos.
Las propiedades fisico-quimicas del compuesto de formula (I) en forma sal de fumarato permiten igualmente su conservacion en las condiciones habituales sin precauciones demasiado restrictivas en cuanto a la presencia de luz, la temperatura y la humedad.
La sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo es un ligando de las subunidades a7 del receptor nicotinico.
a este respecto, se puede utilizar para la preparacion de medicamentos, en particular de medicamentos destinados a tratar o a prevenir los trastornos asociados a una disfuncion de los receptores nicotinicos, particularmente a nivel del sistema nervioso central, aunque tambien a nivel del sistema periferico.
Estos trastornos comprenden las alteraciones cognitivas, mas especificamente mnesicos (adquisicion, consolidacion y recuerdo), aunque igualmente las afecciones de los procesos de atencion y los trastornos de las funciones ejecutivas asociados a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patologico (AAMI, del ingles Age Associated Memory Impairment, afectacion de la memoria asociada a la edad) o normal (demencia senil), al sindrome Parkinsoniano, a la trisomia 21 (sindrome de Down), a las patologias psiquiatricas, en particular los trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia (CIAS, del ingles Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia, trastorno cognitivo asociado con la esquizofrenia), los trastornos asociados al estres post-traumatico (PTDS, del ingles Post-Traumatic Stress Disorder, trastorno de estres post-traumatico9, al sindrome alcoholico de Korsakoff, a las demencias vasculares (MDI, del ingles multi-infarct dementia, demencia multi-infarto), a los traumatismos craneales.
El compuesto de la invencion podria ser util igualmente en el tratamiento de los trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson o en otras enfermedades neurologicas tales como la corea de Huntington, el sindrome de Tourette, la disquinesia tardia y la hiperquinesia.
Tambien podria presentar una actividad terapeutica neuro-protectora frente a las afecciones anatomo-histopatologicas asociadas a las enfermedades neuro-degenerativas mencionadas.
Podria igualmente ser util en el tratamiento de la esclerosis multiple.
El compuesto de la invencion podria constituir igualmente un tratamiento curativo o sintomatico de los accidentes vasculares cerebrales y de los episodios hipoxicos cerebrales. Podria utilizarse en los casos de patologias psiquiatricas : esquizofrenia (sintomas positivos y/o negativos), trastornos bipolares, depresion, ansiedad, ataques de panico, PTSD, trastornos de la atencion con hiperactividad (ADHD, del ingles Attention Deficit Hyperactivity Disorder, transtorno de hiperactividad con deficit de atencion), comportamientos compulsivos y obsesivos.
Podria prevenir sintomas debidos al sindrome de abstinencia del tabaco, del alcohol, de las diferentes sustancias que inducen una dependencia, tales como la cocaina, LSD, cannabis, benzodiazepinas.
Podria ser util en el tratamiento del dolor de origen diverso (incluidos los dolores cronicos, neuropaticos o inflamatorios).
Por otra parte, el compuesto de la invencion podria utilizarse para el tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores (PAD: peripheral arterial disease), isquemia cardiaca (angor stable), infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, deficit de cicatrizacion cutanea de los pacientes diabeticos, ulceras varicosas de la insuficiencia venosa, choques septicos.
El compuesto de la invencion podria tambien utilizarse para el tratamiento de los procesos inflamatorios de origen diverso, en particular las inflamaciones relacionadas con el sistema nervioso central, la inflamacion pulmonar asociada a las alergias o al asma, la parodontitis, la sarcoidosis, la pancreatitis, las lesiones de reperfusion, la poliartritis reumatoide.
El compuesto de la invencion podria igualmente ser util en el tratamiento de las patologias dermatologicas tales como la psoriasis y en el tratamiento del asma.
El compuesto de la invencion podria tambien utilizarse para el tratamiento de la recto-colitis ulcero-hemorragica.
Asi, segun otro de sus aspectos, la invencion tiene por objeto medicamentos que comprenden la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo. Estos medicamentos encuentran su empleo en terapeutica, principalmente en el tratamiento y la prevencion de los trastornos asociados a una disfuncion de los receptores nicotinicos, principalmente los trastornos mencionados aqui anteriormente.
Otro objeto de la invencion es por tanto la utilizacion de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4carboxilato de 4-bromofenilo para la preparacion de un medicamento destinado a tratar o a prevenir los trastornos asociados a una disfuncion de los receptores nicotinicos, particularmente los trastornos anteriormente mencionados.
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4carboxilato de 4-bromofenilo, asi como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan segun la forma farmaceutica y el modo de administracion deseados, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la tecnica.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para la administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, la sal de fumarato de 1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo , puede administrarse en forma unitaria de administracion, mezclado con excipientes farmaceuticos clasicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administracion apropiadas comprenden las formas por via oral, tales como comprimidos, capsulas blandas o duras, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administracion sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalacion, las formas de administracion topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, las formas de administracion rectal y los implantes. Para la aplicacion topica, se pueden utilizar los compuestos segun la invencion en cremas, geles, pomadas o lociones.
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administracion diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, segun la forma galenica.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones mas altas o mas bajas ; tales dosificaciones no salen del marco de la invencion. Segun la practica habitual, la dosificacion apropiada para cada paciente es determinada por el medico segun el modo de administracion, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo.
  2. 2.
    Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 1, caracterizada por que esta en forma polimorfica cristalina I, cuyo difractograma de rayos X sobre polvo comprende al menos tres de las rayas caracteristicas siguientes :
  3. 3.
    Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 2, cuyo espectro infrarrojo presenta al menos tres de las bandas de absorcion caracteristicas siguientes :
    Pico
    Angulo
    Angstrom
    2-TetaO
    d=20,46
    4,3
    d=10,26
    8,6
    d=6,85
    12,9
    d=4,70
    18,9
    d=4,47
    19.8
    d=3,52
    25,2
    A(cm-1)
    2953
    2789
    1735
    1613
    1488
    624
    10 4. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 2 cuyo punto de fusion es de 176OC +/-2OC y cuya entalpia media es de 107 J/g +/-2J/g.
  4. 5. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 1, caracterizada por que esta en forma polimorfica cristalina II, cuyo difractograma de rayos X sobre polvo comprende al menos tres de las rayas caracteristicas siguientes :
    Pico
    Angulo
    Angstrom
    2-TetaO
    d=14,76
    6,0
    d=9,54
    9,3
    Pico
    Angulo
    Angstrom
    2-TetaO
    d=8,75
    10,1
    d=4,75
    18,7
    d=3,79
    23,5
    d=3,69
    24,1
    �. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 5, cuyo espectro infrarrojo presenta al menos tres de las bandas de absorcion caracteristicas siguientes :
    A(cm-1)
    2952
    1721
    1484
    1200
    638
    5 �. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 5, cuyo punto de fusion es de 175OC +/-2OC y cuya entalpia media es de 109 J/g +/-2J/g.
    �. Procedimiento de preparacion de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo forma I, caracterizado por que se hace reaccionar el 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo en forma de base libre con acido fumarico en un disolvente.
    10 �. Procedimiento de preparacion de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo forma II, caracterizado por que la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo forma I se pone en presencia de la de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2,4dibromofenilo en un disolvente.
    1�. Medicamento, caracterizado por que comprende la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-415 carboxilato de 4-bromofenilo.
  5. 11.
    Composicion farmaceutica, caracterizada por que comprende, como principio activo, la sal de fumarato de 1,4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, asi como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  6. 12.
    Utilizacion de la sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo para la
    20 preparacion de un medicamento destinado a tratar o a prevenir los trastornos asociados a una disfuncion de los receptores nicotinicos.
  7. 13. Utilizacion segun la reivindicacion 12, para la preparacion de un medicamento destinado a tratar o a prevenir los trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer.
  8. 14. Utilizacion segun la reivindicacion 12, para la preparacion de un medicamento destinado a tratar o a prevenir los 25 trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia.
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