PT2300473E - Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, suas formas cristalinas, sua preparação e sua utilização em terapia - Google Patents

Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, suas formas cristalinas, sua preparação e sua utilização em terapia Download PDF

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Laurent Salle
Benoit Robert
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Description

DESCRIÇÃO
"SAL DE FUMARATO DE 1,4—DIAZABICICLO[3.2.2]NONANO—4—CARBOXILATO DE 4—BROMOFENILO, SUAS FORMAS CRISTALINAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO EM TERAPIA" A invenção refere-se a um novo sal do 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, às suas formas cristalinas, à sua preparação e à sua utilização em terapia.
No documento WO 00/58311 são descritos o 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo sob a forma de base livre, de fórmula (I) abaixo e um processo para a sua preparação.
Este composto, entre outros derivados do 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato, é descrito como um ligando das sub-unidades oí7 do receptor nicotínico. O documento EP1231212 descreve compostos azabiciclicos agonistas dos receptores alfa-7 nicotinicos e a sua utilização em terapia, mais particularmente nos distúrbios do sistema nervoso central. 1 0 documento W020071093600 descreve o tratamento de derivados diazabicicloalcano que actuam sobre os receptores nicotínicos e utilizados no tratamento dos distúrbios do sistema nervoso central.
Gould P L. "Salt selection for basic drugs" International Journal of Pharmaceutics, elsevier bv, nl, vol 33. N° 1/03. 1 de Janeiro de 1986 (1986-01-01), páginas 201/217, descreve os critérios de selecção de sais para medicamentos básicos. O sal de cloridrato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo foi, além disso referido na literatura, por exemplo, em Pichat P. et al. Neuropsychopharmacology (2007), 32(1), 17-34.
Verificou-se agora que a forma salificada (2E)-but-2-enodioato (também designado fumarato) deste mesmo composto apresenta propriedades vantajosas que a torna particularmente adaptada à sua utilização como um principio activo num medicamento. A invenção tem consequentemente como objecto o sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, a sua preparação e a sua aplicação em terapia. 0 sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo é definido pela fórmula abaixo. 2
A invenção tem igualmente como objecto as duas formas polimórficas do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo [3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, designadas forma I e forma II, cujas caracteristicas fisico-quimicas são descritas abaixo.
Caracterização da forma I e da forma II
Espectro de Infravermelho
Foram registados os espectros de infravermelho (I.V.) de duas formas cristalinas do 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo num espectrofotómetro de transformada de Fourier (NICOLET, Magna-IR 550) entre 4000 cm-1 e 400 cm-1, com uma resolução de 4 cm-1. Os compostos misturados com KBr (a cerca de 1% do produto m/m) foram peletizados e examinados no modo de transmissão.
Estes espectros são caracterizados pelas bandas de absorção descritas nas tabelas abaixo. 3
Tabela espectro de I.V. forma I
Tabela espectro de I.V. forma II
Difractograma de raios x
Foram registados os dif ractogramas de raios X de pó a partir de amostras de pó da forma I e da forma II.
As análises foram realizadas no difractómetro D8 Advance (BRUKER-SIEMENS) , equipado com uma câmara de temperatura de 4
Anton-Paar TTK, apresentando uma montagem em reflexão, com geometria focalizante do tipo Bragg-Brentano (Θ-Θ).
Um tubo com o anticátodo de cobre proporciona a radiação incidente (λΚαΙ = 1,5406 Angstrom): O registo dos diagramas à temperatura ambiente realiza-se de 2 a 40 graus em 2Θ.
Linhas características do difractograma da forma I
Difracçao de raios X da forma I Pico Ângulo Angstrom 2-teta° a II INJ O Oh 4,3 d=10,26 CO Oh a II Oh co ΟΊ 12,9 o Γ- II Ί3 18,9 a II 19.8 d=3,52 25,2
Linhas característica do difractograma da forma II
Difracçao de raios X da forma II Pico Ângulo Angstrom 2-teta° d=l4,76 6,0 d=9,54 9,3 a II co ΟΊ 10, 1 5 (continuação)
Difracçao de raios X da forma II Pico Ângulo Angstrom 2-teta° d=4,75 18, 7 d=3,79 23,5 d=3,69 24, 1
Parâmetros das malhas da forma I
Dados cristalográficos e estabelecimento da estrutura da forma I Sistema cristalino Grupo espacial Monoclinico P21/c Dimensões da célula unitária a 22,7305 Â b 7,0571 Ã c 12,7756 À Oí O O Oh β 115,207° Y O O Oh Volume 1854,21 Densidade 1,57714 Número de moléculas por malha: Z 4 6
Parâmetros das malhas da forma II
Dados cristalográficos e estabelecimento da estrutura da forma II Sistema cristalino Grupo espacial Monoclínico P21/c Dimensões da célula unitária a 16,4735 Ã b 6,4183 Ã c 19,4726 Ã Oí O O Oh β 115,397° Y O O Oh Volume 1859,92 Densidade 1,57230 Número de moléculas por malha: Z 4
Termograma
As medições calorimétricas diferenciais em função da temperatura são realizadas num analisador térmico Q1000 de TA Instruments sob fluxo de azoto.
As amostras a analisar foram submetidas a uma programação da temperatura de 10 °C/min de 10 a 350 °C sob fluxo de azoto constante. O pó é depositado em cápsulas de alumínio pregueadas e perfuradas. A quantidade do produto analisado é de cerca de 2 mg. A análise termodinâmica diferencial realizada sobre cada polimorfo não apresenta qualquer evento térmico antes da fusão. 7
Tabela recapitulativa dos dados termodinâmicos
Forma I Forma II Ponto de fusão (°C) +/- 2 °C 176 175 Entalpia média (J/g) +/- 2J/g 107 109 A invenção tem igualmente como objectivo um processo de preparação do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo e das suas formas cristalinas,
De acordo com a invenção, pode-se preparar o composto de fórmula geral (I) de acordo com o processo descrito no pedido WO 00/58311. A forma I do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2] nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo pode ser obtida por reacção do 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromof enilo sob a forma de base com o ácido fumárico num solvente, tal como metanol ou etanol. A forma II do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo pode ser obtida a partir da forma I do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo na presença de um aditivo (sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo [3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2,4-dibromofenilo) num solvente tal como metanol. O 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2.4- dibromofenilo pode ser obtido de acordo com o processo descrito no documento WO 00/58311 a partir de cloroformato de 2.4- dibromofenilo (documento US2007/0270373) . O sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de [2.4]-dibromofenilo pode ser em seguida formado na presença de ácido fumárico num solvente, tal como metanol ou etanol.
Para se obter a forma II do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo com pureza muito elevada a forma I do sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo pode ser igualmente semeada com a forma II do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo num solvente tal como metanol. São descritos abaixo exemplos de preparação do sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo e das suas formas cristalinas.
No que se segue, os materiais de partida e os reagentes, quando a sua preparação não é descrita, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou podem ser preparados de acordo com os métodos que aí são descritos ou que são conhecidos do Especialista na técnica.
Exemplo 1: Preparação da forma I do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo
Colocam-se 232,45 g de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo (documento WO 00/58311) em 2331 mL de etanol num reactor de 6 L com invólucro duplo. O meio de reacção é levado a 60 °C. É então adicionada uma solução de 87,17 g de ácido fumárico em 1000 mL de etanol e 97 mL de água, aquecida previamente a 60 °C. Destilam-se em seguida 1900 mL do 9 solvente depois o meio de reacção é arrefecido a 20 °C durante 2,5 h. Após 2,5 h de contacto a 20 °C, a forma I do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromof enilo é filtrada, lavada por 2 vezes com 400 mL de etanol depois seca sob vácuo a 50 °C.
Ponto de fusão (DSC): 175 °C RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1,80 ( sl(a), 2H), 2,10 (sl 2H), 3, 10 (sl, 6H), 3,71 (sl, 1H), 3,84 (sl, 1H) ; 4,25 (sl 0,5H), 4, 40 (sl, 0,5H) , 6,58 (s, 2H) , 7, 14 (m, 2H) , 7, 57 (m 2H), 11 (sl, 2H). (a) sl = singuleto largo.
Exemplo 2: Preparação da forma I do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo
Colocam-se 24,26 Kg de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo num reactor esmaltado de 630 L com invólucro duplo. 8,52 Kg (1,1 eq) de ácido fumárico em 197 L de metanol. O meio de reacção é agitado a 65 °C até à dissolução completa. Este último é arrefecido a 45 °C durante 2 h depois é iniciado com 0,5% da forma I do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo. A temperatura é mantida durante uma hora. O meio de reacção é em seguida arrefecido a 0 °C durante 4,5 h depois é mantido durante 2 h a esta temperatura. A forma I do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo é filtrada, lavada por 2 vezes com 24 L de metanol frio, depois é seca sob vácuo a 60 °C. 10
Ponto de fusão (DSC): 175 °C RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) : 1,80 ( sl(a), 2H), 2,10 (sl 2H), 3, 10 (sl, 6H) , 3, 71 (sl, 1H), 3,84 (sl, 1H) , 4,25 (sl O cn > 4,40 (sl, 0 ,5H), 6, 58 (s, 2H), 7, 14 (m, 2H) , 7, 57 (m 2H), 11 (sl, 2H). <a)sl = singuleto largo
Exemplo 3: Preparação da forma II do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo A) cristalização da forma II por adição de aditivo
Prepara-se uma solução A da forma I do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo em metanol de concentração aproximadamente igual a 30 mg/mL. Se necessário aquece-se em redor de 40 °C para solubilizar a totalidade do produto depois filtra-se.
Prepara-se uma solução B de aditivo em metanol de concentração aproximadamente igual a 3 mg/mL. O aditivo é o sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2.4- dibromofenilo.
Mistura-se a solução B e a solução A para obter uma solução C com uma proporção (aditivo/forma I de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo) aproximadamente igual a 0,003. 11
Coloca-se a evaporar-se 2 mL de solução C à temperatura ambiente num copo sob agitação magnética durante cerca de 24 h. Podem ser eventualmente preparados vários copos correspondentes a vários testes.
Analisa-se por difracção de raios X de pó o produto D obtido após evaporação para verificar que se trata da forma II do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, B) Purificação
Prepara-se uma solução E de forma 1 de sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2:2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo sem metanol, com concentração aproximadamente igual a 100 mg/mL. Aquece-se a refluxo durante cerca de 15 min depois filtra-se. Baixa-se a temperatura da solução E até cerca de 10 °C.
Adicionar produto D a cerca de 0,5% em massa (forma II preparada na etapa A) em relação à quantidade de forma I do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo contida na solução E. Depois agita-se durante cerca de 2 h a cerca de -10 °C
Filtra-se o produto F obtido, depois seca-se em fluxo de azoto seco. Analisa-se por difracção de raios X de pó para verificar se se trata da forma II do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbaxilato de 4-bromofenilo.
Se for pretendido ainda melhorar a pureza da forma II do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato 12 de 4-bromofenilo, pode-se eventualmente repetir a etapa B inoculando com o produto F em lugar do produto D.
De um modo inesperado, verificou-se de facto que o sal de fumarato do composto de fórmula (i) possuía propriedades de pureza, estabilidade e solubilidade adicionalmente melhoradas em relação ao mesmo composto sob a forma de base.
De facto, é muito difícil purificar o composto de fórmula (1) sob a forma de base. A etapa de salificação, ou seja a passagem de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo sob a forma de base livre a sal de fumarato, é uma etapa que permite purificar quimicamente o composto como mostram os resultados de dosagem das impurezas por HPLC (Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho) apresentados abaixo (tabela 1).
Condições cromatográficas
Coluna: Inertsil ODS 3150 4,6 mm X, 5 pm, mantida a 25 °C Fase móvel I
Tampão pH 4,5: KH2P04 0, 01 M, heptassulf onato de sódio 0,5 g/L
pH ajustado a 4,5 com KOH 1 M
Fase A: 90 V tampão pH 4,5 10 V acetonitrilo
Fase B: 20 V tampão pH 4,5 80 V acetonitrilo 13
Gradiente: fase A 100% a fase B a 80% durante 40 min
Caudal: 1,0 mL/min
Detecção: UV, λ = 220 nm (trajecto óptico: 1 cm)
As soluções injectadas: soluções a 0,2 mg (bases ou sal)/mL numa mistura de 50 volumes de água e 50 volumes de acetonitrilo
Observação: para as dosagens, os resultados obtidos são expressos em % (m/m) de base não degradada (calibrando com estes padrões de base ou de sal não degradados; conservados à temperatura ambiente).
Tabela 1
Pureza das amostras Base Fumarato Pureza por HPLC 95,5 100 O sal de fumarato foi obtido com uma pureza satisfatória ao contrário da base que apresenta uma pureza de 95,5%.
Além disso, o sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo é mais estável do que o 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4- carboxilato de 4-bromofenilo sob a forma de base livre. De facto a temperatura de fusão do 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano- 4-carboxilato de 4-bromof enilo sob a forma de base livre é de 112 °C e a sua entalpia de fusão é de 29 kJ/mol; enquanto a temperatura de fusão do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo é 14 de 175-176 °C (respectivamente forma II - forma I) e a entalpia de fusão é de 39 kJ/mol.
Teste de estabilidade térmica no estado sólido A base e o sal de fumarato do composto de fórmula (I) sao analisados após 1, 7 e 14 dias de conservação a: - 80 °C; - A 80 °C e sob humidade relativa de 80% (HR).
Aspecto
Os resultados são descritos na tabela 2 abaixo.
Tabela 2
Aspecto - Resultados após 1 - 7 e 14 D a 80 °C e 80 °C/80 HR Condições Duração Base Fumarato Aspecto Inicial — Pó praticamente branco Pó branco CO O o O 1 d Amarelo pálido inalterado 7 d Amarelo pálido inalterado 14 d Amarelo pálido inalterado 80 °C/80%HR 1 d Amarelo acastanhado inalterado 7 d castanho inalterado 14 d castanho inalterado 15
Em vista dos resultados obtidos acima, constata-se que a base do composto de fórmula (I) modifica o aspecto sob o efeito do calor e sob o efeito do calor e da humidade, o que traduz uma degradação da qualidade química do produto. Pelo contrário o aspecto do sal de fumarato do composto de fórmula (I) permanece inalterado. Estes resultados demonstram consequentemente uma maior estabilidade do sal de fumarato em comparação com a base do composto de fórmula (I) nas condições testadas.
Dosagem do produto não degradado e percentagem de impurezas Condições cromatográficas
Coluna: Inertsil ODS 3150 4,6 mm X, 5 ym, mantida a 25 °C
Fase móvel: Tampão pH 4,5: KH2P04 0,01 M, heptassulfonato de
sódio 0,5 g/L
pH ajustado a 4,5 com KOH 1 M
Fase A: 90 V tampão pH 4,5 10 V acetonitrilo
Fase B: 20 V tampão pH 4,5 80 V acetonitrilo
Gradiente: de fase A a 100% a fase B a 80% durante 40 min Caudal: 1,0 mL/min
Detecção: UV, λ = 220 nm (trajecto óptico: 1 cm) 16
Soluçoes injectadas: soluçoes com 0,2 mg (base ou sal)/mL numa mistura de 50 volumes de água e 50 volumes de acetonitrilo
Observação: para as dosagens, os resultados obtidos são expressos em % (m/m) de base não degradada (calibrando com controlos de base ou de sal não degradados, conservados à temperatura ambiente).
Os resultados da dosagem por HPLC são resumidos na tabela 3 abaixo.
Tabela 3
Condições Duração Base Fumarato Base não degradada(%) Soma da % das imp. quantificadas (% sup.) produto não degradado(%) Soma da % das imp. quantificadas (% sup.) inicial - - 4, 02 - 0,32 co o 0 O 7 d 100 3,57 99,6 0,60 14 d 99, 9 3,14 100 0, 53 80 °C/80%HR 7 d 98, 7 4,37 99, 7 0, 74 14 d 98, 3 4, 53 100 0, 83 O sal de fumarato degrada-se consequentemente menos do que a base com calor e calor na presença de humidade.
Observação: a soma das impurezas quantificada pode ser inferior após armazenamento a 80 °C sob humidade relativa de 80% dado que as impurezas podem ser degradadas em produtos não-detectáveis em UV ou não separados pelas condições de análise. 17
Além disso, numa formulação farmacêutica, o sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo é menos reactivo em relação aos excipientes do que o 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo sob a forma de base livre. De facto, no caso do sal de fumarato, a ligação iónica entre o ácido fumárico e o 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma-se ao nível da amina secundária. No caso da base livre, a ausência de ligação envolve uma maior reatividade com os excipientes no momento da formulação.
Finalmente, o sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2] nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo é mais solúvel do que o 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo sob a forma de base livre, como mostram as análises descritas abaixo.
Testes de solubilidade
Foram determinadas as solubilidades instantâneas da base e do sal de fumarato do composto de fórmula (I) nos meios seguintes: - água; - tampão pH 1,2: KH2P04 0,01 M, pH ajustado com ácido fosfórico; - tampão pH 7,2; KH2P04 0,2 M, pH ajustado com KOH; 18 - tampão pH 9,0: Na2B407, 10H2O, 0,04 M, pH ajustado com ácido bórico; - dimetilsulfóxido (DMSO).
Determinação das solubilidades instantâneas: são adicionados volumes sucessivos de meio à amostra até a solubilização do composto. A agitação é realizada em Vortex à temperatura ambiente.
Os resultados são descritos na tabela 4 abaixo. É igualmente indicada a classificação correspondente de acordo com a farmacopeia europeia.
Tabela 4
Solubilidades instantâneas da base e o sal de fumarato do composto de fórmula (I) e classificação correspondente de acordo com a farmacopeia europeia (em g de produto/L) Meio Base Fumarato Água <2 Pouco solúvel ~2 7 Bastante solúvel pH 1,2 140 Facilmente solúvel ~16 Bastante solúvel pH 7, 2 <2 Pouco solúvel ~75 Solúvel pH 9,0 <2 Pouco solúvel ~68 Solúvel DMSO -75 Solúvel -140 Facilmente solúvel
Em vista dos resultados da tabela 4, observa-se que o sal de fumarato do composto de fórmula (I) é globalmente mais 19 solúvel do que o composto de fórmula (I) sob a forma de base livre.
Verificou-se igualmente que a forma do fumarato do composto de fórmula (I) possuía propriedades melhoradas de estabilidade à temperatura em relação à forma cloridrato desse mesmo composto.
De facto, sob o efeito da temperatura ou sob fluxo de azoto, o sal de cloridrato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo tem tendência a perder a sua estequiometria em água. Deste modo, o controlo e o domínio da fase cristalina, durante a etapa da secagem após a etapa de salificação e durante a etapa da formulação no caso de uma formulação farmacêutica do composto, têm muitos constrangimentos. A isotérmica de adsorção-dessorção da água mostra que o cloridrato do composto A está presente numa forma hemi-hidrato e duas formas anidras; este conteúdo em água dificilmente controlável aumenta a sensibilidade à secagem e torna difícil a utilização de cloridrato numa escala industrial.
Pelo contrário, o sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo cristaliza sob duas formas polimórficas não-higroscópicas (formas I e II) . A presença de água sob a forma de vapor ou líquida não tem impacto sob a forma cristalina da forma I ou da forma II do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo. Esta propriedade das duas formas polimórficas do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo é uma vantagem em relação ao sal de cloridrato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo. 20
Retira-se destas análises que o sal de fumarato do composto de fórmula (I) apresenta simultaneamente propriedades de solubilidade e estabilidade superiores às do composto de fórmula (I) sob a forma de base ou de sal de cloridrato e que o torna particularmente adaptado à preparação de medicamentos.
As propriedades fisico-quimicas do composto de fórmula (I) sob a forma do sal de fumarato permitem iqualmente a sua conservação nas condições normais sem precauções demasiado limitantes em relação à presença de luz, temperatura e humidade. 0 sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo é um ligando das sub-unidades oí7 do receptor nicotínico.
Por esse motivo, este pode ser utilizado para a preparação de medicamentos, em particular de medicamentos destinados ao tratamento ou à prevenção dos distúrbios relacionados com uma disfunção dos receptores nicotinicos, nomeadamente ao nivel do sistema nervoso central mas também ao nivel do sistema periférico.
Estes distúrbios compreendem alterações cognitivas, mais especificamente amnésicas (aquisição, consolidação e recordação) , mas igualmente afecções dos processos da atenção e distúrbios das funções executivas relacionadas com a doença de Alzheimer, o envelhecimento patológico (Age Associated Memory Impairment, AAMI) ou normal (senile dementia) , com o sindrome de Parkinson, trissomia 21 (Down's syndrome) , com patologias psiquiátricas, em particular distúrbios cognitivos associados com a esquizofrenia (Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia, CIAS), distúrbios relacionados com stress pós- 21 traumático (Post-Traumatic Stress Disorder, PTSD), com síndrome alcoólica de Korsakoff, com demências vasculares (multi-infarct dementia, MDI), com traumatismos cranianos. 0 composto da invenção pode ser igualmente útil no tratamento de distúrbios motores observados na doença de Parkinson ou outras doenças neurológicas tais como coreia de Huntington, síndrome de Tourette, discinesia tardia e hipercinesia.
Este pode também apresentar uma actividade terapêutica neuro-protectora no que respeita à afecções anatomo-histo-patológicas relacionadas com as doenças neuro-degenerativas referidas acima.
Este pode ser igualmente útil no tratamento da esclerose em placas. O composto da invenção pode igualmente constituir um tratamento curativo ou sintomático dos acidentes vasculares cerebrais e episódios hipóxicos cerebrais. Este pode ser utilizado nos casos de patologias psiquiátricas: esquizofrenia (sintomas positivos e/ou negativos), distúrbios bipolares, depressão, ansiedade, ataques do pânico, PTSD, distúrbios da atenção com hiperactividade (Attention Déficit Hyperactivity Disorder, ADHD), comportamentos compulsivos e obsessivos.
Este pode prevenir os sintomas devidos à abstinência do tabaco, álcool, várias substâncias induzindo uma dependência, tais como cocaína, LSD, cannabis, benzodiazepinas. 22
Este pode ser útil no tratamento da dor de origem diversa (incluindo dores crónicas, neuropáticas ou inflamatórias).
Além disso o composto da invenção pode ser utilizado para o tratamento de isquemia dos membros inferiores, arterite obliterante dos membros inferiores (PAD: peripheral arterial disease), isquemia cardíaca (angor stable), enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, deficite de cicatrização cutânea dos doentes diabéticos, as úlceras varicosas da insuficiência venosa, choques sépticos. 0 composto da invenção pode ser também utilizado no tratamento dos processos inflamatórios de origens diversas, em particular inflamações respeitantes ao sistema nervoso central, inflamação pulmonar relacionada com as alergias ou com a asma, parodontite, sarcóidose, pancreatite, lesões da reperfusão, poliartrite reumatóide. 0 composto da invenção pode ser igualmente útil no tratamento de patologias dermatológicas, tais como a psoríase e no tratamento da asma. 0 composto da invenção pode ser também utilizado para o tratamento do rectocolite ulcero-hemorrágica.
Deste modo, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objecto medicamentos que compreendem o sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo. Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, nomeadamente no tratamento e na prevenção dos distúrbios relacionados com uma disfunção dos receptores nicotínicos, em particular dos distúrbios referidos acima. 23 do
Outro objectivo da invenção é consequentemente a utilização sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo para a preparação de um medicamento destinado a tratar ou a prevenir os distúrbios relacionados com uma disfunção dos receptores nicotínico, nomadamente os distúrbios referidos acima.
De acordo com os outros dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo.
Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma de dosagem e o modo de administração pretendidos, de entre os excipientes normais que são conhecidos do Especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo pode ser administrado sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de 24 administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Para aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções.
As referidas formas unitárias são doseadas para permitir uma administração diária de 0,01 a 20 mg de princípio activo por Kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica.
Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não saiem do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente.
Lisboa, 4 de Setembro de 2012 25

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano- 4-carboxilato de 4-bromofenilo.
  2. 2. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano- 4-carboxilato de 4-bromofenilo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por estar sob a forma polimórfica cristalina e cujo difractograma de raios X de pó compreende pelo menos três das seguintes linhas caracteristicas: Pico Ângulo Angstrom 2-teta° a II INJ O Oh 4,3 d=10,26 8,6 a II Oh co ΟΊ 12,9 d=4,70 18,9 a II 19.8 d=3,52 25,2
  3. 3. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo de acordo com a reivindicação 2, em que o espectro de infravermelho apresenta, pelo menos, três das seguintes bandas de absorção caracteristicas: 1
  4. 4. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano- 4-carboxilato de 4-bromofenilo de acordo com a reivindicação 2, em que o ponto de fusão é de 176 °C +/-2 °C e em que entalpia média é de 107 J/g +/- 2 J/g.
  5. 5. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano- 4-carboxilato de 4-bromofenilo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por estar sob a forma polimórfica cristalina e cujo difractograma de raios X de pó compreende, pelo menos, três das seguintes linhas caracteristicas: Pico Ângulo Angstrom 2-teta° d=l4,76 6,0 a II ÂO ΟΊ 9,3 a II co ΟΊ 10, 1 d=4,75 18, 7 d=3,79 23,5 d=3,69 24, 1
  6. 6. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo de acordo com a 2 reivindicação 5 cujo espectro de infravermelhos apresenta pelo menos três das seguintes bandas de absorção características:
  7. 7. Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano- 4-carboxilato de 4-bromofenilo de acordo com a reivindicação 5, em que ponto de fusão é de 175 °C +/-2 °C e cuja entalpia média é de 109 J/g +/- 2 J/g.
  8. 8. Processo de preparação da forma I do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, caracterizado por se fazer reagir 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo sob a forma de base livre com ácido fumárico num solvente.
  9. 9. Processo de preparação da forma II do sal de fumarato de 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, caracterizado por a forma I do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo ser colocada na presença do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2.4- dibromofenilo num solvente. 3
  10. 10. Medicamento, caracterizado por compreender o sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo.
  11. 11. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender, como principio activo, o sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Utilização do sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2] nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo para a preparação de um medicamento destinado a tratar ou a prevenir os distúrbios relacionados com uma disfunção dos receptores nicotínicos.
  13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de um medicamento destinado a tratar ou a prevenir os distúrbios das funções executivas relacionadas com a doença de Alzheimer.
  14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de um medicamento destinado a tratar ou a prevenir os distúrbios cognitivos associados à esquizofrenia. Lisboa, 4 de Setembro de 2012 4
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