JP2024056724A - ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストの結晶性多形 - Google Patents

Abstract

【課題】ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストとして作用するスピロ化合物の新規な結晶性形態を調製するためのプロセスを提供する。【解決手段】式：JPEG2024056724000042.jpg38170の化合物Ａの一水和物結晶性多形形態を調製するためのプロセスであって、（ａ）化合物Ａをアセトンに溶解するステップ、および（ｂ）化合物Ａのアセトン溶液に１．３モルの脱イオン水を添加するステップ、を含む、プロセスとする。【選択図】なし

Description

本発明は、スピロ化合物の結晶性多形、当該多形を含有する医薬組成物、およびアセチ
ルコリン媒介性疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

コリン作動性ニューロンの変性およびコリン作動性機能低下は、アルツハイマー病（Ａ
Ｄ）に関連する病理である。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、アセ
チルコリン誘導性神経伝達を媒介し、５つのｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ１～Ｍ５）が特定
されている。それらの中でも、Ｍ１受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）で広く発現し、多く
の生理学的および病理学的脳機能での関与が示唆されている。加えて、Ｍ１受容体は、Ａ
Ｄおよび幾つかの他の神経変性疾患の重要な治療標的であると考えられている。総説は、
例えば、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｕｌｌ．３０（２０１４），
２９５－３０７を参照されたい。Ｍ１およびＭ４に対して中程度の選択性を有するオルソ
ステリックなムスカリン性アゴニストであるキサノメリンは、ＡＤ患者の行動障害の改善
および統合失調症患者での有効性を示した最初の化合物の１つだった。一方で、Ｍ１受容
体の選択性向上を示すさらなる化合物の開発が試みられている。総説は、例えば、Ｍｅｌ
ａｎｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １８（２０１
３），１１８５－１１９９を参照されたい。しかしながら、すべての臨床研究において、
キサノメリンおよび他の関連ムスカリン性アゴニストは、悪心、消化器痛、下痢〔diahor
rhea〕、発汗（過度の発汗）、過流涎（過度の唾液分泌）、失神、および徐脈を含むコリ
ン作動性有害事象に関して、許容できない安全域を示している。

したがって、Ｍ１受容体の活性を選択的に調節することが可能であり、他のムスカリン
性受容体の刺激で見られる有害効果を示さず、ヒトに対して安全および耐容性であり、現
行の製造管理および品質管理基準（ｃＧＭＰ）規制に準拠する薬物製造プロセスに適応す
る化合物の必要性が依然として存在する。

この課題は、特許請求の範囲で特徴付けられており、下記にさらに記載されている実施
形態による本発明によって解決される。

本発明は、概して、（Ｓ）－２－エチル－８－メチル－１－チア－４，８－ジアザスピ
ロ［４．５］デカン－３－オン（化合物Ａ）の新規な結晶性形態に関する。

ここで、上記多形は、
－ 図１に示されているパターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
それぞれ図３Ａおよび３Ｂに示されている曲線と実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ
）曲線、図９Ｂに示されているスペクトルと実質的に同じ固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ Ｎ
ＭＲスペクトル、ならびに図１０Ａに示されているスペクトルと実質的に同じＡＴＲ Ｆ
Ｔ－ＩＲスペクトルを示す、化合物Ａの一水和物である形態Ｉ；
－ それぞれ図６Ａおよび６Ｂに示されているパターンと実質的に同じＸＲＰＤパター
ン、それぞれ図７Ａおよび７Ｂに示されている曲線と実質的に同じ示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）曲線、それぞれ図８Ａおよび８Ｂに示されている曲線と実質的に同じ熱重量分析（
ＴＧＡ）曲線、図９Ａに示されているスペクトルと実質的に同じ固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３
Ｃ ＮＭＲスペクトル、ならびに図１０Ａおよび１０Ｂに示されているスペクトルと実質
的に同じＡＴＲ ＦＴ－ＩＲスペクトルを示す、化合物Ａの無水形態である形態ＩＩ；な
らびに
－ 図２に示されているパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン、図４Ａおよび４Ｂ
に示されている曲線と実質的に同じＤＳＣ曲線、図５に示されている曲線と実質的に同じ
ＴＧＡ曲線、ならびに図９Ｃに示されているスペクトルと実質的に同じ固相ＣＰ／ＭＡＳ
^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す、化合物Ａの一水和物である形態ＩＩＩ
からなる群から選択される。

上記結晶性多形形態は、様々な医薬品応用に、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体の刺激
に有用である。本発明は、図１～１６に示されており、本発明の主題化合物Ａの結晶性多
形形態の本質的な特徴を示す、実施例で特に示されている個々の態様に関する。

化合物Ａ［（Ｓ）－２－エチル－８－メチル－１－チア－４，８－ジアザスピロ［４．
５］デカン－３－オン］は、選択的なＭ１ムスカリン性受容体アゴニストであることが公
知であり、以下の化学構造を有する「ＡＦ２６７Ｂ」として、米国特許第７，４３９，２
５１号および第７，０４９，３２１号ならびに対応する国際出願公開第０３／０９２５８
０号に記載されている。

ＡＦ２６７Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、キナーゼ（例えば、ＰＫＣ、ＭＡＲＫ、およ
びＧＳＫ３β）のＭ１受容体媒介性調節を介して、αＡＰＰを増加させ、Ａβレベルおよ
びタウ過剰リン酸化を低下させ、Ａβ誘導性神経毒性を阻止することが示されている。総
説は、例えば、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ．４（２００７）
，５７７－５８０およびＦｉｓｈｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１２０（２０１２），
２２－３３を参照されたい。ＡＦ２６７Ｂは、３×Ｔｇ－ＡＤマウスにおいて空間記憶を
改善することが見出され、海馬および皮質におけるＡβおよびタウ病理の低減と関連付け
られた［Ｃａｃｃａｍｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．４９（２００６），６７１－６
８２］。ＮＧＸ－２６７と称される薬物として製剤化された化合物Ａ（ＡＦ２６７Ｂ）は
、以前に、口内乾燥症の処置に関する第ＩＩ相臨床治験、ならびにアルツハイマー病およ
び統合失調症の認識障害の処置に関する第Ｉ相臨床治験も行われたことがあった。この状
況で、臨床治験で使用されたＡＦ２６７Ｂ／ＮＧＸ－２６７の実際の製造プロセスは開示
されていなかったが、国際出願公開第０３／０９２５８０号の実施例に記載されている実
験室規模のプロセスとは異なると考えられた。しかしながら、２００９年の臨床治験の結
果は有望であったにも関わらず、この薬物候補の臨床研究はすべて中止され、再開される
ことはなかった。

今や、本発明により実施された実験により、驚くべきことに、化合物Ａには３つの別個
の結晶性多形、本明細書では形態Ｉおよび形態ＩＩＩと呼ばれる、化合物Ａの２つの一水
和物、ならびに本明細書では形態ＩＩと呼ばれる１つの無水化合物Ａが存在することが見
出されたことが明らかにされた。３つの結晶性形態は、多形と呼ばれる場合がある。３つ
の多形の各々は、塩形態ではない。化合物Ａの無水形態ＩＩおよび一水和物形態ＩＩＩは
、ＮＧＸ－２６７（「ＡＦ２６７Ｂ」）に関して記載されているものと実質的に類似した
活性を有することが見出された。この化合物の使用目的は、治療的活性薬物としてである
ため、化合物Ａの一水和物の最も安定な薬学的に許容される形態は、非常に興味深いだろ
う。

したがって、新規な結晶形態、特に、医薬品製造において好ましい特性を有する、化合
物Ａ［（Ｓ）－２－エチル－８－メチル－１－チア－４，８－ジアザスピロ［４．５］デ
カン－３－オン］の無水形態ＩＩおよび一水和物形態ＩＩＩが提供される。また、上記新
規な形態を調製するための、ならびに形態ＩＩを結晶性形態Ｉまたは形態ＩＩＩへとおよ
び形態Ｉまたは形態ＩＩＩを形態ＩＩへと変換するための方法だけでなく、Ｍ１ムスカリ
ン性受容体の調節に応答する疾患および障害を処置するための使用に好適な、上記新規な
結晶性形態を含有する医薬を調製するための方法が提供される。

一実施形態では、本発明は、ある粉末回折パターンを示す、化合物Ａの結晶性多形形態
を包含する。一実施形態では、結晶性多形形態は、溶媒和物を実質的に含まない。好まし
い実施形態では、こうした結晶性多形形態は、実質的に水を含まない、つまり実質的に無
水である。別の実施形態では、結晶性多形形態は、溶媒和物を含有する。好ましい実施形
態では、結晶性多形形態は、一定量の水を含有する。

一実施形態では、本発明は、溶媒和物を含有しない、化合物Ａの結晶性多形形態を生産
するための方法を包含する。好ましい実施形態では、結晶性多形形態は、水を含まない（
無水である）。

一実施形態では、本発明は、以下の単結晶Ｘ線データ：Ｐ２（１）ａ＝８．１４１６（
１３）、（α＝９０°）、ｂ＝７．９８１１（１２）（β＝９０．７６１（２）°、ｃ＝
１７．８７８（３）、（γ＝９０°）、Å、Ｔ＝１７３（１）Ｋにより特徴付けられる、
溶媒を含まず、水を含まない、化合物Ａの結晶性多形形態（形態ＩＩ）を提供する。本発
明の一実施形態では、結晶性形態は、以下のデータ：容積＝１１６１．６（３）Å３、Ｚ
＝４、Ｆ（０００）＝４６４、理論密度、Ｄｃ＝１．２２６Ｍｇ／ｍ^３、吸収係数、μ＝
０．２５１ｍｍ^－１によりさらに特徴付けられる。

別の実施形態では、本発明の方法により、溶媒和物を含有する、化合物Ａの結晶性多形
形態が生産される。より好ましくは、そのような結晶性多形形態は、水を含有する。さら
により好ましくは、結晶性多形形態は、化合物Ａの一水和物である。

さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の異なる結晶性多形を互いに変換する方法
を包含する。より好ましくは、上記方法により、本発明の無水結晶性多形および一水和物
結晶性多形が互いに変換される。

より具体的には、上記に言及されているように、本発明は、化合物Ａの３つの結晶性多
形形態：便宜的な目的で本明細書では形態ＩＩと呼ばれることになる、無水化合物Ａの１
つの新規な結晶性多形形態；および化合物Ａの分子毎に１分子の水を含有する、化合物Ａ
の２つの結晶性多形形態（形態Ｉおよび形態ＩＩＩ）を提供する。

加えて、本発明は、化合物Ａの結晶性形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩを調製するための種
々の方法を包含する。

さらに別のセットの実施形態では、本発明は、Ｍ１ムスカリン性受容体の刺激に応答性
である哺乳動物疾患または状態を処置する医薬組成物を調製および投与するための方法お
よび組成物を包含し、上記方法は、それを必要とする対象に、化合物Ａの結晶性多形形態
（および／またはその薬学的に許容される塩）および薬学的に許容される担体、希釈剤、
または賦形剤を含む、Ｍ１ムスカリン性受容体の刺激に効果的な量の化合物または化合物
の混合物を投与することを含む。好ましい実施形態では、結晶性多形形態は、実質的に水
を含まない。より好ましい実施形態では、結晶性形態は、化合物Ａの形態ＩＩである。別
の好ましい実施形態では、結晶性多形形態は、化合物Ａの分子毎に１分子の水を含有し、
形態ＩＩＩである。

さらに別の実施形態は、本明細書で開示される化合物Ａの結晶性多形形態、例えば、９
．９°、１０．８°、および１１．８°±０．２からなる群から選択される回折角２θに
少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す結晶性多形形態、ならびにそ
のための薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。

本発明の一実施形態では、本明細書で企図される医薬組成物は、結晶性形態、溶媒和物
形態、または非晶質形態の化合物Ａの追加の形態をさらに含む。特定の実施形態では、化
合物Ａの追加の形態は、一水和物形態である。別の特定の実施形態では、医薬組成物は、
組成物中の化合物Ａの総重量に基づいて、少なくとも７０重量％の上記結晶性多形形態、
好ましくは８０重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％の上記結晶性多形形
態を含む。

本発明の実施形態は、下記の項目により特徴付けられ、添付の図および実施例により、
さらに詳細に説明されるだろう。

図１は、酢酸エチルから結晶化させた（Ａ）、および水からゆっくりと蒸発させた（Ｂ）、化合物Ａ結晶性形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。 図２は、化合物Ａの一水和物結晶性多形形態（形態ＩＩＩ）のＸ線粉末回折パターンを表す。 図３は、酢酸エチルから結晶化させた（Ａ）、および水からゆっくりと蒸発させた（Ｂ）、化合物Ａの一水和物結晶性多形形態（形態Ｉ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を表す。ＤＳＣは、一方は約１０７℃および他方は約１３６．１７℃の２つの吸熱ピークを示す。 図４は、化合物Ａの一水和物結晶性多形形態（形態ＩＩＩ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を表す。Ａ）水中の再スラリーから。ＤＳＣは、一方は約７７．１０℃および他方は約１３４．８７℃の２つの吸熱ピークを示す。Ｂ）アセトンおよび１．３当量の水からの結晶化により調製したｃＧＭＰ医薬品有効成分（ＡＰＩ）。ＤＳＣは、一方は約６１．１８℃および他方は約１３３．７５℃の２つの吸熱ピークを示す。 図５は、化合物Ａの一水和物結晶性多形形態（形態ＩＩＩ、ＡＰＩ）の熱重量分析（ＴＧＡ）の結果を表す。最大約１１０℃の温度に加熱した場合、ＴＧＡは、７．８％の重量喪失を示す。カールフィッシャー分析による水分は、化学量論的な一水和物から予想される通り、７．７％である。 図６は、化合物Ａの無水結晶性多形形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを表す。Ａ）アセトンからの再結晶化、Ｂ）ｃＧＭＰ ＡＰＩ。 図７は、化合物Ａの無水結晶性多形形態ＩＩのＤＳＣ曲線を表す。Ａ）アセトンからの再結晶化、Ｂ）ｃＧＭＰ ＡＰＩ。Ａ）およびＢ）のＤＳＣは、それぞれ約１３５．３５℃および１３４．２９℃に１つの吸熱ピークしか示さない。 図８は、化合物Ａの無水結晶性多形形態ＩＩのＴＧＡの結果を表す。Ａ）アセトンからの再結晶化（ＴＧＡは、１１０℃未満まででは著しい重量喪失を示さなかった）、Ｂ）ＡＰＩ（ＴＧＡは、１１５℃で０．７３％の重量喪失を示した）。 図９は、化合物Ａの結晶性形態ＩおよびＩＩの代表的な固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。形態ＩＩＩは、形態Ｉと同一のＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。 図１０：Ａ）化合物Ａの結晶性形態Ｉ（酢酸エチルから結晶化）および形態ＩＩ（ジオキサンから結晶化）の代表的なＡＴＲ ＦＴ－ＩＲスペクトル。幾つかの吸収ピークの認識可能な違いが観察された。各形態は、スペクトルの１３４０～１３９０ｃｍ^－１領域により区別され、この領域は、多形の特定に使用することができる。結晶形態Ｉの場合、１３５２、１３６９、および１３８７ｃｍ^－１の吸収ピークの相対的な形状および強度を、識別目的〔diagnostic purpose〕に使用することができる。結晶形態ＩＩの場合、１３４０～１３６２ｃｍ^－１の吸収ピークの相対的な形状および強度を、識別目的に使用することができる。Ｂ）ｃＧＭＰ ＡＰＩ結晶形態ＩＩ。 図１１は、２つの立体配座的に異なる非対称単位の分子を示す化合物Ａ無水結晶（アセトニトリルから結晶化させた形態ＩＩ）の単結晶構造、および単位格子での配置を表す。 図１２は、化合物Ａの３つのＸ線粉末回折パターン：Ａ）ＸＰＲＥＰを使用することによる単結晶形態ＩＩ（図１１を参照）のシミュレーション、Ｂ）結晶性材料形態ＩＩ（ｃＧＭＰ ＡＰＩ）の実験ＸＲＰＤパターンを表す。 図１３は、化合物Ａの３つのＸ線粉末回折パターン：形態Ｉ（酢酸エチルから結晶化）、形態ＩＩ（ｃＧＭＰ ＡＰＩ）、形態ＩＩＩ（ｃＧＭＰ ＡＰＩ）の結晶性材料の実験ＸＲＰＤパターン、およびＸＰＲＥＰを使用することによる米国特許第７，４３９，２５１号Ｂ２に示されている単結晶形態のシミュレーションを表す。 図１４は、酢酸エチルから結晶化させた、１分子の水を有する、化合物Ａの単結晶構造（形態Ｉ）を表す。 図１５は、９５％ＲＨにおける、形態ＩＩの形態ＩＩＩへの転換を表す。Ａ）ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲ固相ＮＭＲ。化合物Ａ無水結晶：（Ａ）乾燥、および（Ｂ）９５％ＲＨにて１週間、室温で保管した後。 Ｂ）化合物Ａ無水結晶は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ固相ＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＴＧＡにより示されたように、純粋な一水和物結晶である形態ＩＩＩへと完全に変換された。 図１６は、化合物Ａ結晶形態Ｉ／ＩＩＩの形態ＩＩへの転換の、９０℃における時間の関数としての固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲを表わす。矢印は、結晶形態ＩＩの識別的ピーク〔diagnostic peak〕を示す。

定義
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、導入される際に定義されている用語
は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたってそれらの定義を保持する。加えて、
以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって該当する。

「結晶性形態」および「多形」という用語は、その化学化合物が溶媒和されているか否
かに関わりなく、特定の結晶性状態にある特定の化学化合物を指す。したがって、例えば
、２つの異なる非溶媒和形態および１つの溶媒和形態に結晶化されることが示される化学
化合物は、３つの異なる結晶性多性形態または多形に結晶化されると言われることになる
。さらに、「多形」は、別の結晶性形態とは異なるが、同じ化学式を共有する物質の結晶
性形態を意味する。

「多形純度」に関して、好ましくは、化合物Ａの結晶性多形形態Ｉ～ＩＩＩは、化学不
純物（例えば、多形の調製中に生成される副産物）および他の多形性結晶性形態を実質的
に含まない。本発明の目的では、化学不純物を「実質的に含まない」とは、約５ｗ／ｗ％
未満かまたはそれと等しい化学不純物、好ましくは約３ｗ／ｗ％未満かまたはそれと等し
い化学不純物、より好ましくは約２ｗ／ｗ％未満かまたはそれと等しい化学不純物、およ
びさらにより好ましくは約１ｗ／ｗ％未満かまたはそれと等しい化学不純物を意味する。
多形に関する「精製された」または「精製された形態の」という用語は、本明細書に記載
のまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセスから得られた後の、本明細書に記
載のまたは当業者に周知の標準的分析技法により十分に純粋であると特徴付けられる、上
記多形の物理的状態を指す。化合物Ａの一水和物の結晶性多形形態Ｉ～ＩＩＩの精製され
た形態は、化学不純物を実質的に含まない。

「処置または予防」という用語は、本明細書に列挙されている障害および状態に関して
使用される場合、そうした障害または状態に関連する症状および／または効果の寛解、予
防、または緩和を意味する。「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬を
予防的に投与することを指す。医学分野の当業者であれば、「予防する」という用語は、
絶対的な用語ではないことを理解する。医学分野では、「予防する」という用語は、状態
の可能性または重篤度を実質的に減らすための薬物の予防的投与を指し、これが、特許請
求の範囲で意図されている意味である。「患者」には、ヒトおよび他の動物が両方とも含
まれる。「哺乳動物」には、ヒトおよび他の哺乳類動物が含まれる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」は、ヒトに投与された際に、生理
学的に耐容性であり、典型的には、胃の不調およびめまいなどの、アレルギー反応または
同様の有害反応をもたらさない材料および組成物を指す。典型的には、本明細書で使用さ
れる場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物およびより具体的にはヒトにおけ
る使用のために、連邦政府もしくは州政府の規制当局により認可されているか、または米
国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。

「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書で使用される場合、これらに限定さ
れないが、本組成物で使用される化合物に存在していてもよい酸性基または塩基性基の塩
を含む。本組成物に含まれる性質が塩基性の化合物は、種々の無機酸および有機酸との幅
広く多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の薬学的に許容され
る酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒性の酸付加塩、つまり、こ
れらに限定されないが、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩〔acid p
hosphate〕、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエ
ン酸塩〔acid citrate〕、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒
石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩〔glucaronate〕、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－
トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［つまり、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒ
ドロキシ－３－ナフトエート）］塩を含む、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩
を形成するものである。本組成物に含まれる、アミノ部分を含む化合物は、上記で言及さ
れている酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、固体または液
体のいずれであってもよい。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、
カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤
、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用することができる１つまたは複数の
物質であってもよい。粉末の場合、担体は、微細に分割された活性成分との混合物中に存
在する微細に分割された固形物である。錠剤の場合、１つまたは複数の活性成分は、必要
な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮成形さ
れる。液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水、水プ
ロピレングリコール溶液〔water propylene glycol solution〕が挙げられる。非経口注
射用に、液体調製物をポリエチレングリコール水溶液で溶液に製剤化することができる。
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、香味
剤、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。経口使用に好
適な水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、および他の周知の懸濁化剤などの、粘性材料を有する水に、微細に
分割された活性成分を分散させることにより製作することができる。

本明細書で使用される場合、「結合剤」または「賦形剤」という用語は、粉末化材料に
密着特性を付与するために使用される作用剤を指す。結合剤または結合剤がそのようなも
のとして知られていることもある「造粒剤」は、錠剤製剤に密着性を付与し、それにより
錠剤が圧縮形成後に完全性を保つことが保証され、ならびに所望の硬さおよびサイズの顆
粒に製剤化することによる自由流動性の向上が保証される。結合剤として一般に使用され
る材料としては、デンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜
、およびラクトースなどの糖；アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケの抽
出物、パンワールゴム〔panwar gum〕、ガティゴム、イサポール殻の粘液〔mucilage of
isapol husks〕、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、Ｖｅｅｇｕｍ、微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、および
カラマツアラビノガラクタン〔larch arabogalactan〕などの天然または合成ゴムなどが
挙げられる。「賦形剤」は、希釈剤として使用されるかまたは製剤に形態もしくは稠度を
与えるための本質的に不活性の物質を意味する。一般的に、賦形剤は、活性物質以外の、
患者により摂取されるかまたは患者に投与される医薬品形態の成分として定義することが
できる。例えば、Ａｎｎｅｘ ｏｆ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ ２００１／８３／ＥＣを参照
されたい。ある賦形剤は、崩壊剤としての役目を果たすこともでき、つまり、体液に曝さ
れると固形医薬組成物の分散を支援する。

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、製剤のバルクを増加させて、錠剤を実用的
サイズに圧縮形成するために添加される不活性物質である。一般に使用される希釈剤とし
ては、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化
ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖、およびシリカなどが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「約」、「およそ」、「実質的に」、および「著しく」は
、当業者により理解され、それらが使用される文脈である程度まで変動するだろう。上記
用語の使用が、使用されている文脈を考慮しても当業者に明白ではない場合、「約」およ
び「およそ」は、特定の用語のプラスまたはマイナス＜１０％を意味することになり、「
実質的に」および「著しく」は、特定の用語のプラスまたはマイナス＞１０％を意味する
ことになる。

材料を記載するためにＮＭＲデータを使用する場合、ＮＭＲピークは、標準物質（例え
ば、テトラメチルシラン）に対する絶対化学シフト値として報告してもよく、またはその
代わりにその材料は、ピークの化学シフト値間の差として記載してもよいことが理解され
るだろう。したがって、例えば、材料は、１７０．０および１３０．０ｐｐｍのピークを
有するＮＭＲスペクトルを有すると記載してもよく、またはその材料は、最も大きな化学
シフト値と別のピークとのｐｐｍの差が４０．０ｐｐｍであるＮＭＲスペクトルを有する
と記載してもよい。後者の報告方法は、材料の絶対化学シフト値の報告で生じる場合があ
る系統誤差により影響されないという点で有用である。また、材料を特定するためにＮＭ
Ｒスペクトルを使用する場合、ピーク形状は、材料の特定を支援することができることが
理解されるだろう。したがって、例えば、同じ分子の２つの結晶性多形形態は、およそ同
じ化学シフト値にＮＭＲピークを有する場合があるが、その材料の一方のスペクトルでは
、ピークは、他方の結晶性多形形態のスペクトルよりも幅がはるかに狭いかまたは高さが
はるかに高い場合があり、したがって一方のまたは他方の結晶性多形形態の特定が容易に
なる。同じことは、必要な変更を加えれば、他の分析方法にも当てはまる。

これから、上記で特徴付けられている本発明の主題ならびにその種々の態様および実施
形態を、以下の図および実施例を参照して説明するものとする。別様の指示がない限り、
使用される用語は、本明細書で与えられた定義に従って理解される。

さらに、本発明の背景における上述の記載の開示内容は、該当する限り、本発明の開示
の一部を形成する。本発明は、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコール、
細胞株、賦形剤、担体、および試薬それ自体に限定されないことが理解されるべきである
。また、本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載するためのものに過ぎず
、本発明の範囲を限定することは意図されていない。本発明の範囲は、添付の特許請求の
範囲によってのみ限定されることになる。本発明の実施形態は、以下の項目［１］～［４
０］に要約されている。したがって、その最も幅広い態様では、本発明は、以下に関する
。
［１］式：

の化合物Ａの結晶性多形であって、
上記多形が、
一水和物形態Ｉであって、
（ｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：８．８、１
２．３、１７．５、１９．９、２１．６ ２３．５、２４．５、２６．３、２８．８、３
１．６の少なくとも１つを含有するが、以下の２シータ値、１７．３、１７．９、２１．
９、２４．９、２９．３、３０．８、および３３．４の少なくとも１つを欠くＸ線粉末回
折パターンを有し（図１も参照）、
（ｉｉ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１３５２、
１３６９、および１３８７ｃｍ^－１から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピー
クを含有し、かつ／または
（ｉｉｉ）結晶性形態が、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定して、１０７．
１℃（１０４．８５℃から開始）および１３６．１７℃（１３３．４１℃から開始）に吸
熱ピークを示し（図３も参照）、任意選択で
（ｉｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以
下の化学シフト値：６７．０９、５４．０８、４６．５９、４０．９７、３０．１５、お
よび１３．２７の１つを有する少なくとも１つの共鳴を含有し、かつ／または
（ｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０７．３、１２０．３、１２７．８、１
３３．４、１４４．２、もしくは１６１．１の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別
の共鳴との化学シフトの差を含有する、形態；
無水形態ＩＩであって、
（ｉ）以下の単結晶Ｘ線データ：Ｐ２（１）ａ＝８．１４１６（１３）、（α＝９０
°）、ｂ＝７．９８１１（１２）（β＝９０．７６１（２）°、ｃ＝１７．８７８（３）
、（γ＝９０°）、Å、Ｔ＝１７３（１）Ｋにより特徴付けられる単結晶Ｘ線を示し（図
１１も参照）、
（ｉｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：９．９、
１０．８、１１．８、１１．９、１４．８、１６．２、１８．２、１８．５、１９．８、
２１．３、２２．４、２３．９、２９．２、２９．７、および３３．１の少なくとも１つ
を含有するＸ線粉末回折パターンを有し（表１も参照）、
（ｉｉｉ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１９０６
、１３４０、１４４７、２８６９、２９０１、２９５１、および３００６～３０１２ｃｍ
^－１から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピークを含有し、
（ｉｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以
下の化学シフト値：１７５．０；６５．３、６４．０；４５．８、４５．０；４９．３、
４３．６、３９．５；３８．８；２８．９、２６．０；１５．４、１４．８の１つを有す
る少なくとも１つの共鳴を含有し（表５も参照）、
（ｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０９．７もしくは１１１；１２９．２も
しくは１３０．０；１２２．７；１２５．７；１３１．４；１３５．５；１３６．２；１
４６．１もしくは１４９．０；および１５９．６もしくは１６０．２の、最も大きな化学
シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、かつ／または
（ｖｉ）結晶性形態が、ＤＳＣにより測定して、１３４．２℃から開始し１３５．４
℃±０．２℃のピークを有する吸熱ピークを有し、１０６℃～１１０℃に吸熱ピークを実
質的に有しておらず、約５０℃～約１２０℃の範囲に吸熱ピークを欠く（図７も参照）、
形態；あるいは
一水和形態ＩＩＩであって、
（ｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：１２．３、
１７．３、１７．５、１９．９、２１．６、２４，４、２６，３、および３５．４の少な
くとも１つを含有し、１０．８～１１．９の範囲の２シータ値を有するピークを実質的に
含まないＸ線粉末回折パターンを有し（表２も参照）、
（ｉｉ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位表される以下
の化学シフト値：６７．５６、５４．６０、４７．９７、４１．４９、３０．７０、およ
び１３．７７の１つを有する少なくとも１つの共鳴を含有し（表５も参照）、
（ｉｉｉ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０７．３、１２０．３、１２７．０
、１３３．４、１４４．２、もしくは１６１．１の、最も大きな化学シフトを有する共鳴
と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、
（ｉｖ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１０３９、
１３５３、１３６９、１３６９、１３８８、２９１８、２９７４、および３０８８ｃｍ^－
１から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピークを含有し、かつ／または
（ｖ）結晶性形態が、ＤＳＣにより測定して、５８～９４℃に非常にブロードな吸熱
ピーク、および１３３．７℃から開始し１３４．９℃にピークを有する吸熱ピークを示す
（図４および表３も参照）、形態
からなる群から選択される、結晶性多形。

化合物Ａは、（２Ｓ）－２－エチル－８－メチル－１－チア－４，８－ジアザスピロ［
４．５］デカン－３－オン（「ＡＦ２６７Ｂ」）として国際出願公開第０３／０９２５８
０号Ａ２に開示されており、以下の化学構造を反映する。

また、この文献には、アセトニトリル／エタノールの８５：１５混合物での溶出により
、化合物ＡのＲ体およびＳ体をキラル分離し、その後さらにエタノールを添加し、乾燥す
るまで蒸発させて、残留アセトニトリルを除去することが記載されている。しかしながら
、国際出願公開第０３／０９２５８０号および関連特許で開示されている、化合物Ａを調
製するための方法は、特定の多形性結晶性形態に関して制御されておらず、したがって、
従来は化合物Ａの多形性形態は未知であった。さらに、国際出願公開第０３／０９２５８
０号に開示されている方法に従って調製された化合物Ａは、医薬組成物用の薬物として好
適であるとは証明されていない。したがって、一実施形態では、本発明は、米国特許第７
，４３９，２５１号および第７，０４９，３２１号ならびに対応する国際出願公開第０３
／０９２５８０号に開示されている化合物Ａおよびその調製方法に関するものではない。

言及されているように、本発明の本質的な部分は、化合物Ａの３つの別個の結晶性多形
、本明細書では形態ＩおよびＩＩＩと呼ばれる化合物Ａの２つの一水和物、および本明細
書では形態ＩＩと呼ばれる１つの無水化合物Ａが存在することが見出されたという予期せ
ぬ観察に基づく。

医薬品有効成分は、異なる結晶性形態に、または結晶性状態の欠如に帰することができ
る多形性形態で生じることが多いことが知られている。結晶格子中の分子の秩序が異なる
結果として、化合物のそのような多形性形態は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フ
ィンガープリント、および固相ＮＭＲスペクトルの点で異なることになる。したがって、
これらは、同じ分子式を共有する固形物であるが、固形物を特徴付けるために一般に使用
される定量化可能な特徴が異なる。

また、多形性は、保管安定性、圧縮形成性、および密度などの、医薬品製剤化および薬
物製品製造において重要である物理的パラメータに影響を及ぼす場合がある。例えば、１
つの形態は、別の形態と比べて１つの形態の粒子形状およびサイズ分布が異なるため、望
ましい溶媒和物もしくは望ましくない溶媒和物を形成する可能性がより高い場合があるか
、または不純物を含まないように濾過および洗浄するのが困難な場合がある。また、多形
性は、結晶格子中の分子の秩序が異なる結果として、経口活性作用剤の吸収、薬物動態、
および／または生物学的利用能を変更する場合がある、生理学的流体中の溶解速度に影響
を及ぼすことにより、直接的薬学効果を有する場合がある。最終的には、理想的な薬物有
効性を得るために必要な薬物製剤中の要求用量含量でさえ、多形が異なれば、異なる場合
がある。薬物が、生物学的利用能の異なる２つまたはそれよりも多くの結晶性形態として
結晶化する場合、最適な用量は、製剤に存在する結晶性形態に依存することになる。また
、多形性は、保管安定性、圧縮形成性、および密度などの、製剤化および製品製造におい
て重要である薬学的パラメータに影響を及ぼす場合がある。１つの形態は、別の形態と比
べて１つの形態の粒子形状およびサイズ分布が異なるため、望ましい溶媒和物もしくは望
ましくない溶媒和物を形成する可能性がより高い場合があるか、または不純物を含まない
ように濾過および洗浄するのが困難な場合がある。

本発明は、結晶性形態、つまり化合物（Ｓ）－２－エチル－８－メチル－１－チア－４
，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン（化合物Ａ）の多形、それらを調製する
ためのプロセス、およびそれらの使用に関する。本発明の実施形態によると、化合物Ａの
３つの結晶性形態：便宜的な目的で本明細書では形態ＩＩと呼ばれることになる、無水化
合物Ａの１つの結晶性形態；ならびに便宜的な目的で本明細書ではそれぞれ形態Ｉおよび
ＩＩＩと呼ばれることになる、化合物Ａの分子毎に１分子の水を含有する、化合物Ａの２
つの別個の結晶性形態が提供される。

本発明によると、化合物Ａの結晶性形態は、様々な様式で特徴付けることができる。例
えば、形態ＩＩは、特に、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）な
ど、現行技術で公知のものなどの技法を使用して、水の有無により形態ＩおよびＩＩＩと
容易に区別することができる。また、形態は、これらに限定されないが、以下の技法：Ｘ
線粉末回折（ＸＲＰＤ）、交差分極マジック角スピニングを使用した固相炭素１３核磁気
共鳴法（^１３Ｃ ＣＰ－ＭＡＳ ＮＭＲ）、全反射減衰フーリエ変換赤外分光法（ＡＴＲ
－ＦＴ－ＩＲ）、ＤＳＣ、およびＴＧＡの１つまたは複数により得られる物理的パラメー
タを含む、１つの形態に存在するが他方の形態には存在しない物理的パラメータまたは物
理的パラメータの群により容易に区別することができる。

本発明の一実施形態では、上記多形は、上記の項目［１］で特徴付けられ、それぞれ図
３、９、および１０に示されている一水和物形態Ｉである。

形態Ｉは、微量の水を含有する水混和性有機溶媒（エタノール、酢酸エチル、イソプロ
パノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン）または水から化合物
Ａを直接的に結晶化させることにより優先的に得られる一水和物形態（実施例１～６）で
あり、ＤＳＣは、一方は約１０７℃および他方は１３６．１７℃の２つの吸熱ピークを示
す（図３）。形態Ｉは、そのＸＲＰＤピークにより特徴付けられる結晶性多形である（図
１）。形態Ｉは、物質を９０℃に加熱することにより、無水形態ＩＩへと転換することが
できる（実施例１７）。形態Ｉは、物質を１６０℃に加熱し、融解塊を室温で結晶化させ
ることにより、無水形態ＩＩへと転換することができる（実施例１８）。

特定の好ましい実施形態では、本発明は、ｃＧＭＰによる製造に特に好適であることが
証明された、化合物Ａの結晶性多形形態に関する。つまり、本発明は、以下に関する。
［２］多形形態ＩＩである、［１］に記載の結晶性多形。

本発明の実施形態によると、以下の単結晶Ｘ線データ：Ｐ２（１）ａ＝８．１４１６（
１３）、（α＝９０°）、ｂ＝７．９８１１（１２）（β＝９０．７６１（２）°、ｃ＝
１７．８７８（３）、（γ＝９０°）、Å、Ｔ＝１７３（１）Ｋにより特徴付けられる、
水を実質的に含まない、化合物Ａの結晶性多形形態（以下、「形態ＩＩ」と呼ばれる）が
提供される。本発明の実施形態では、結晶性形態は、以下のデータ：容積＝１１６１．６
（３）Å３、Ｚ＝４、Ｆ（０００）＝４６４、理論密度、Ｄｃ＝１．２２６Ｍｇ／ｍ^３、
吸収係数、μ＝０．２５１ｍｍ^－１によりさらに特徴付けられる（実施例２６、図１１）
。

無水結晶性形態ＩＩは、アセトニトリル、アセトン、ヘキサン、ジオキサン、シクロヘ
キサン、ジエチルエーテル、好ましくは水を含まないあらゆる溶媒などの溶媒から化合物
Ａを直接的に再結晶させ、ヘキサン中の懸濁化合物Ａの相平衡化により得られる（実施例
７～１３）。形態ＩＩは、そのＸＲＰＤにより示される結晶性多形である（それぞれ図６
Ａおよび図６Ｂ）。様々な溶媒を使用して、形態ＩＩを良好な回収率で生産することがで
きる。しかしながら、こうした溶媒の多くは、最終産物、長い針状結晶がフラスコの側面
に粘着したという事実のため、大規模化には好適ではなかった。こうした粘着性固形物の
除去には、手作業による擦過が必要であった。アセトンは、フラスコ側面での固形物の喪
失が最小限である白色材料を生産した１つの溶媒であることが判明した。形態ＩＩは、キ
ログラム範囲に大規模化可能であり、現行の製造管理および品質管理基準（ｃＧＭＰ）に
従って有効とされたプロセスで、アセトンから高純度および高収率（８８～９３％）で再
現性よく析出および結晶化させることができる。無水結晶性形態ＩＩは、乾燥条件下で安
定であるが、室温で３か月にわたって周囲湿度に曝されると、一水和物形態Ｉへと転換さ
れ（実施例２０ａ）、１週間にわたって９５％の相対湿度に曝されると、形態ＩＩＩへと
転換される（実施例１５）。ＡＰＩ形態ＩＩは、３時間にわたって９０％の相対湿度に曝
された後で形態Ｉへと転換され（実施例２０ｂ）、室温で４か月にわたって周囲湿度に曝
されると、形態Ｉおよび形態ＩＩＩの混合物へと転換される（実施例２０ｃ）。ＡＰＩ形
態ＩＩは、十分に規定および制御された条件に従って結晶化および乾燥させると、高度な
再現性および一貫性で得ることができる。ＡＰＩ形態ＩＩは、乾燥保管条件下で少なくと
も２年間にわたって高度に安定であり、前臨床研究および臨床治験で試験された。さらな
る実施形態では、本発明は、以下に関する。
［４］ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：９．９、１０．８、１１．
８、１１．９、１４．８、１６．２、１８．２、１８．５、１９，８、２１．３、２２．
４、２３．９、２９．２、および２９．７、３３．０、３３．１の少なくとも２個、３個
、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、またはすべてを含有するＸ線
粉末回折パターンを有する、［２］または［３］に記載の結晶性多形形態ＩＩ。

本発明によると、化合物Ａの結晶性多形は、様々な様式で特徴付けることができる。例
えば、一実施形態では、化合物Ａの結晶性多形は、９．９°、１０．８°、および１１．
８°±０．２からなる群から選択される回折角２θに少なくとも１つのピークを含むＸＲ
ＰＤパターンを示す。関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性形態は、９．９°および
１０．８°の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを示す。別の関連する実施形態では、化合物
Ａの結晶性形態は、９．９°および１１．８°の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを示す。
さらに別の関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性多形は、１０．８°および１１．８
°の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを示す。また別の関連する実施形態では、化合物Ａの
結晶性形態は、９．９°、１０．８°、および１１．８°の２θ値を含むＸＲＰＤパター
ンを示す。

本発明の一実施形態では、化合物Ａの結晶性形態のＸ線粉末回折パターンは、１４．８
°および１９．８°±０．２からなる群から選択される回折角２θに少なくとも１つの追
加のピークをさらに示す。関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性形態のＸ線粉末回折
パターンは、１４．８°および１９．８°±０．２の両方の回折角２θに追加のピークを
さらに示す。

本発明の別の実施形態では、化合物Ａの結晶性形態のＸＲＰＤパターンは、１８．２°
および１８．５°±０．２からなる群から選択される回折角２θに少なくとも１つの追加
のピークをさらに含む。関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性多形のＸＲＰＤパター
ンは、１８．２°および１８．５°±０．２の両方の回折角２θに追加のピークをさらに
含む。したがって、一実施形態では、本発明は、以下に関する。
［５］そのＸ線粉末回折パターンが、１４．８°および１９．８°からなる群から選択
される、かつ／または１８．２°および１８．５°からなる群から選択される回折角２θ
に少なくとも１つの追加のピークを含む、［２］～［４］のいずれか一項に記載の結晶性
多形形態ＩＩ。

またさらなる実施形態では、本発明は、以下に関する。
［６］結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、９０６、１３４
０、１４４７、２８６９、２９０１、２９５１、および３００６～３０１２ｃｍ^－１から
選択される値を有する少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはすべての吸収ピ
ークを含有する、［２］～［５］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩ。

［７］結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以下の
化学シフト値：１７５．０；６５．３、６４．０；４５．８、４５．０；４９．３、４４
．０、３９．５；３８．８；２８．９、２６．０；１５．４、１４．８の少なくとも２つ
、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはすべてを有する共鳴を含有する、［２］～［６
］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩ。

本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物Ａの結晶性多形形態の^１３Ｃ固相ＮＭ
Ｒスペクトルは、およそ６４．０、４５．０、３８．８、および２６．０±０．２ｐｐｍ
からなる群から選択される化学シフトを有する少なくとも１つのピークを含む。関連する
実施形態では、化合物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、およそ６４．０および４５．０±０．
２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含む。別の関連する実施形態では、化合物Ａの結
晶性多形形態ＩＩは、およそ６４．０および３８．８±０．２ｐｐｍの化学シフトを有す
るピークを含む。さらに別の関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、
およそ６４．０および２６．０±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含む。また
別の関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、およそ４５．０および３
８．８±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含む。さらなる関連する実施形態で
は、化合物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、およそ４５．０および２６．０±０．２ｐｐｍの
化学シフトを有するピークを含む。さらに別の関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性
多形形態ＩＩは、およそ３８．８および２６．０±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピ
ークを含む。

また別の関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、およそ６４．０、
４５．０、および３８．８±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含む。さらに別
の関連する実施形態では、化合物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、およそ６４．０、４５．０
、および２６．０±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含む。さらなる関連する
実施形態では、化合物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、およそ６４．０、３８．８、および２
６．０±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含む。さらに別の関連する実施形態
では、化合物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、およそ４５．０、３８．８、および２６．０±
０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含む。また別の関連する実施形態では、化合
物Ａの結晶性多形形態ＩＩは、およそ６４．０、４５．０、３８．８、および２６．０±
０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含む。特定の好ましい実施形態では、本発明
は、以下に関する。
［８］以下の２シータ値：９．９、１０．８、１８．５、１９．８±０．２を含有する
Ｘ線粉末回折パターンを有し、結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ
単位で表される以下の化学シフト値：１４．８、１５．４、２６．０、２８．９、６４．
０、６５．３を有する共鳴を含有し、結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収ス
ペクトルが、１３４０～１３６２ｃｍ^－１±５ｃｍ^－１の範囲から選択される値を有する
吸収ピークを含有する、［２］～［７］のいずれか一項に記載に結晶性多形形態ＩＩ。

［９］実質的に図６に示されているようなＸ線粉末回折パターン、実質的に図９に示さ
れているような固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、実質的に図１０に示されているようなＡ
ＴＲ－ＦＴ－ＩＲスペクトル、および実質的に図７に示されているようなＤＳＣパターン
の少なくとも１つを有する、［２］～［８］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩ
。

別の実施形態では、本発明の化合物Ａの結晶性多形形態の示差走査熱量測定サーモグラ
ムは、約１３３℃～約１３６℃の範囲に吸熱ピークを有するが、約５０℃～約１１０℃の
範囲の吸熱ピークを欠く。図７も参照されたい。特定の実施形態では、結晶性形態は、約
室温から最大約１１０℃まで、毎分約３℃の加熱速度での加熱に供されると、１％未満の
重量喪失をさらに示す［熱重量分析（ＴＧＡ）により決定して］。図８も参照されたい。
したがって、一実施形態では、本発明は、以下に関する。
［１０］毎分約３℃の加熱速度で約１１０℃の温度までの熱重量分析（ＴＧＡ）により
決定して１％未満の重量喪失を示す、［２］～［９］のいずれか一項に記載の結晶性多形
形態ＩＩ。

［１１］多形形態ＩＩＩである、［１］に記載の結晶性多形。

本発明の好ましい実施形態によると、化合物Ａの結晶性一水和物形態（以下では「形態
ＩＩＩ」と呼ぶ）が提供される。形態ＩＩＩは、上記に記載されているＸＲＰＤ、^１３Ｃ
Ｐ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲ、ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲパターンが形態Ｉと類似するが、その
ＤＳＣパターンは形態Ｉとはまったく異なり、形態ＩＩＩでは、約６０～８０℃の範囲に
非常に浅くブロードな水喪失を示し、形態Ｉに特徴的な１０４℃のＤＳＣ／ＴＣＡピーク
を示さない（図４対図３を参照）。形態Ｉおよび形態ＩＩＩは、ＤＳＣ／ＴＧＡにより示
される２つの異なる多形である。理論により束縛されることは望まないが、本発明者らは
、形態ＩおよびＩＩＩの結晶マトリックスは同一であるが、形態Ｉ結晶では、水が水素結
合されていると考えられ（図１４を参照）、その一方で形態ＩＩＩでは、水は恐らくは結
晶細孔に物理的に吸収されていると考えられ、結晶の特異的水結合部位は、実質的に占有
されないままであると考える。

一水和物形態ＩＩＩは、キログラム範囲に大規模化が可能であり、現行の製造管理およ
び品質管理基準（ｃＧＭＰ）に従って有効とされたプロセスで、形態ＩＩまたは形態Ｉの
不純物が一切なく、アセトンと１．３当量の水との混合物中の化合物Ａの溶液から高収率
（９２％）で再現性よく析出および結晶化させることができる。実施例１４。形態ＩＩと
同様に、形態ＩＩＩは、形態Ｉほど粘着性ではなく、したがって以前の公知な固体化合物
Ａよりも、濾過、擦過、および取り扱いが容易である。形態ＩＩＩは、種々の保管条件下
で少なくとも２年間にわたって安定であり、前臨床研究および臨床治験で試験された。

一水和物形態ＩＩＩは、一水和物形態Ｉを９５％相対湿度に曝すことによっては生成す
ることができず（実施例２１）、そのような処置は、化合物Ａ１分子当たり１つよりも多
くの水分子を含有する別の結晶性形態を生成することもない。したがって、この態様では
、本発明は、特に以下に関する。
［１２］ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：８．８、１２．３、１７
．３、１７．５、１７．８、および２３．０の少なくとも２つ、３つ、またはすべてを含
有するＸ線粉末回折パターンを有する（表２も参照）、［１１］に記載の結晶性多形形態
ＩＩＩ。

［１３］上記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シー
タ値：１２．３、１９．９、２１．６、２４．６、２６．３、３１．６、および３５．４
の少なくとも１つも含有する（表２も参照）、［１１］または［１２］に記載の結晶性多
形形態ＩＩＩ。

［１４］上記Ｘ線粉末回折パターンが、１０．８～１１．９の範囲の２シータ値を有す
るピークを実質的に含まない、［１２］～［１３］のいずれか一項に記載の結晶性多形形
態ＩＩＩ。

［１５］ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：１２．２、１７．３、１
９．９、２１．６、２４．６、２６．３、および３１．６の少なくとも１つを含有するＸ
線粉末回折パターンを有し、上記Ｘ線粉末回折が、１０．８～１１．９の範囲の２シータ
値を有するピークを実質的に含まない（図２も参照）、［１１］～［１４］のいずれか一
項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩ。

［１６］上記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シー
タ値：１２．２、１７．３、１７．５．１９．９、２１．６、２４．６、２６．３．３１
．２、および３５．４の少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはすべてを含有する、
［１１］～［１５］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩ。

［１７］結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以下
の化学シフト値：６７．５６、５４．６０、４７．０７、４１．４９、３０．７０、およ
び１３．７７の少なくとも２つ、３つ、４つ、またはすべてを有する共鳴を含有する、［
１１］～［１６］のいずれか一項に記載結晶性多形形態ＩＩＩ。

［１８］結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０７．３、１２０．３、１２７．９、１
３３．４、１４４．２、および１６１．１から選択される、最も大きな化学シフトを有す
る共鳴と他の共鳴との化学シフトの差を、少なくとも２つ、３つ、４つ、またはすべて含
有する、［１１］～［１７］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩ。

［１９］結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１０３９、１
３５３、１３６９ １３６９、１３８８、２９１８、２９７４、および３０８８ｃｍ^－１
から選択される値を有する少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはすべての吸
収ピークを含有する、［１１］～［１８］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩ
。

［２０］以下の２シータ値１２．３、１７．３、１７．５、１９．９、２１．６±０．
２を含有するＸ線粉末回折パターンを有し、結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに
対してｐｐｍ単位で表される以下の化学シフト値：１３．７７、３０．７０、６７．５６
を有する共鳴を含有し、結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、
１３５３、１３６９、および１３８８±５ｃｍ^－１から選択される値を有する吸収ピーク
を含有し、結晶性形態が、５８～９４℃の非常にブロードな吸熱および１３３．９℃から
開始する吸熱を示す、化合物（Ｓ）－２－エチル－８－メチル－１－チア－４，８－ジア
ザスピロ［４．５］デカン－３－オンの結晶性一水和物形態。

［２１］図５および１５に示されているような、化合物Ａの１つの分子当たり１分子の
水を含有する、［１１］～［１８］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩ。

本発明の別の実施形態は、溶媒和物を実質的に含まない、化合物Ａの結晶性多形を包含
する。現時点で好ましい実施形態では、結晶性形態は、実質的に水を含まない。

本発明のまた別の実施形態では、化合物Ａの結晶性多形形態は、９．９°、１０．８°
、および１１．８°±０．２からなる群から選択される回折角２θに少なくとも１つのピ
ークを含むＸＲＰＤパターンを示し、形態は、実質的に水を含まない。特定の実施形態で
は、形態は、約２重量％未満の水を含有する。さらなる実施形態では、本発明は、以下に
関する。
［２２］いつでも実質的に純粋な形態にある、つまり不純物を含まず、１つの多形形態
のみから実質的になる、［１］～［２１］のいずれか一項に記載のＩ～ＩＩＩのいずれか
１つの結晶性多形形態。

また、本発明の実施形態によると、化合物Ａの結晶性形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩを調
製するための方法、形態Ｉを形態ＩＩへと変換するためのおよびその逆のための方法、な
らびに形態ＩＩを形態ＩＩＩへと変換するための方法が提供される。また、本発明の実施
形態によると、結晶性形態ＩＩまたはＩＩＩ化合物Ａの１つまたは複数、および薬学的に
許容される担体を含む医薬組成物が提供される。したがって、さらなる態様では、本発明
は、以下の実施形態に関する。
［２３］［１］～［２２］のいずれか一項に記載の、化合物Ａ：

の結晶性多形形態を調製するためのプロセスであって、
（ａ）化合物Ａを適切な溶媒に溶解するステップ、
（ｂ）必要に応じて、得られた溶液を冷却するステップ、
（ｃ）形態ＩＩ結晶が析出するまで、十分な時間待機して、結晶性形態を結晶化させ
るステップ、および
（ｄ）上記結晶性形態を濾過するステップ
を含むプロセス。

［２４］結晶性形態が、［２］～［１０］のいずれか一項に記載の多形形態ＩＩであり
、溶媒が、アセトン、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジオキサン、ならび
にエタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒からなる群から選択される、［２３］に記
載のプロセス。

［２５］結晶性形態が、［１１］～［２０］のいずれか一項に記載の多形形態ＩＩＩで
あり、１．３モルの脱イオン水を、化合物Ａのアセトン溶液に添加することにより得られ
る、［２３］に記載のプロセス。

［２６］多形形態ＩＩＩが、化合物Ａおよび／または多形形態ＩＩを脱イオン水に再ス
ラリー化し、濾過することにより得られる、［２５］に記載のプロセス。

［２７］結晶性形態が、［１］に記載の多形形態Ｉであり、微量の水を含有する水混和
性有機溶媒（エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエー
テル、テトラヒドロフラン）、水から結晶化させることにより、または水もしくは酢酸エ
チルのいずれかに溶解した化合物の溶液をゆっくりと蒸発させることにより得られる、［
２３］に記載のプロセス。

［２８］結晶性形態が、結晶性多形ＩおよびＩＩの混合物であり、溶媒が、トルエン、
ジクロロメタン、１－ブタノール、またはジエチルエーテルからなる群から選択される、
［２３］に記載のプロセス。

［２９］多形形態ＩＩを多形形態ＩＩＩへと変換するためのプロセスであって、［２］
～［１０］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩを、室温および少なくとも９５％
の相対湿度で、［１１］～［２０］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩへの変
換に十分な時間にわたって維持することを含む（図１５も参照）、プロセス。

［３０］多形形態Ｉを、［２］～［１０］のいずれか一項に記載の多形形態ＩＩへと変
換するためのプロセスであって、
（ａ）結晶性形態Ｉを、結晶性形態の融点未満の高温で十分な時間にわたって維持し
て、結晶性形態を上記結晶性多形形態ＩＩへと変換させること、
（ｂ）結晶性多形形態Ｉを、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジオキサ
ン、ならびにエタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒からなる群から選択される溶媒
に懸濁し、十分な時間にわたって待機して、［２］～［１０］のいずれか一項に記載の結
晶性形態を結晶化させ、上記結晶性形態を濾過すること、ならびに
（ｃ）結晶性多形形態Ｉを、その融点よりも高い温度に加熱して融解塊を形成し、融
解塊を冷却すること
のうちの１つを含むプロセス。

本発明は、単結晶Ｘ線、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、
熱重量分析（ＴＧＡ）、および固相交差分極マジック角スピニング核磁気共鳴法（ＣＰ／
ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲ）、ＡＴＲ ＦＴ－ＩＲなど、当技術分野で公知のものなどの技
法、ならびに今後開発される分析技法を使用して、特に、溶媒和物の存在または非存在に
より、容易に互いに区別することができる、化合物Ａの幾つかの結晶性多形形態を包含す
る。したがって、一実施形態では、本発明は、以下に関する。
［３１］得られた結晶性多形形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩが、ＣｕＫ_α線を使用して測
定される２シータ値のそのＸ線粉末回折パターン、ＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収ス
ペクトル ＤＳＣにより測定される吸熱ピーク、ＴＧＡ、および／または^１３Ｃ固相ＮＭ
Ｒにより測定される共鳴により多形を特定することにより選択される、［２３］～［３０
］のいずれか一項に記載にプロセス。

［３２］［２］～［１０］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩを安定的に維持
するためのプロセスであって、上記結晶を、室温にて乾燥雰囲気下で維持することを含む
プロセス。

本発明の別の実施形態は、溶媒和物を実質的に含まない化合物Ａの結晶性多形形態、お
よびそのための薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を包含
する。一部の実施形態では、本明細書で企図される医薬組成物は、結晶性形態、溶媒和物
形態、または非晶質形態の、化合物Ａの追加の形態をさらに含む。したがって、さらなる
実施形態では、本発明は、以下に関する。
［３３］［１］～［２２］のいずれか一項に記載の結晶性多形、および少なくとも１つ
の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。

特定の実施形態では、化合物Ａの結晶性多形形態は、無水形態である。別の特定の実施
形態では、医薬組成物は、組成物中の化合物Ａの総重量に基づいて、少なくとも７０重量
％の結晶性形態ＩＩ、好ましくは８０重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量
％の結晶性形態を含む。特定の実施形態では、化合物Ａの追加の一水和物多形形態が存在
する。別の特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、組成物中の化合物Ａの総重量に基
づいて、少なくとも７０重量％の結晶性形態ＩＩＩ、好ましくは８０重量％、９０重量％
、９５重量％、または９９重量％の結晶性形態を含む。

非経口投与が意図されている本発明による医薬組成物は、無菌注射または注入溶液での
使用に好適な水性または非水性媒体に溶解または懸濁するための化合物Ａの結晶性多形形
態を含んでいてもよい。化合物Ａ多形形態を含有するそうした医薬組成物、またはそれら
の溶解または懸濁が意図されている媒体は、薬学的に許容される酸化防止剤、緩衝剤、お
よび使用準備済みの製剤を意図されているレシピエントの血液と実質的に等張性にする化
合物を含有していてもよい。また、医薬組成物は、例えば、静菌性または抗菌性化合物な
どの保存剤；可溶化剤、安定化剤、着色剤、および匂い物質〔odorant〕を含有していて
もよい。また、医薬組成物は、本発明の結晶性多形形態に加えて、１つまたは複数のアジ
ュバントおよび／または治療活性作用剤を含有していてもよい。組成物は、単位用量容器
または複数用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに存在していてもよい。さら
なる実施形態では、本発明は、以下に関する。
［３４］多形形態ＩＩまたは形態ＩＩＩが、１ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ
～５０ｍｇの量で製剤中に存在し、好ましくは製剤が顆粒状である、［３３］に記載の医
薬組成物。

経口投与が意図されている医薬組成物は、カプセル剤または錠剤などの個別単位として
存在してもよく、または粉末もしくは顆粒として存在してもよい。錠剤または硬質ゼラチ
ンカプセルに好適な賦形剤としては、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導
体、ステアリン酸またはその塩が挙げられる。軟質ゼラチンカプセルでの使用に好適な賦
形剤としては、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどが挙
げられる。

本発明の一実施形態では、経口錠剤は、化合物Ａ無水結晶性形態ＩＩを直接的に圧縮形
成することにより製造することができる。一般的に、直接圧縮形成の利点としては、関与
する製造ステップが少ないこと、物理的安定性、ならびに熱および水分の排除が挙げられ
ることが知られている。本発明による直接圧縮形成錠剤は、加えて、当業者によく知られ
ているものなどの結合剤、崩壊剤、および着色剤を含有していてもよい。別の実施形態で
は、既製の〔pre-manufactured〕経口カプセル剤が、賦形剤と共に化合物Ａ結晶性形態Ｉ
ＩＩを含有する。錠剤の圧縮形成後またはカプセルの閉鎖後、活性作用剤の胃腸管での放
出特徴をさらに修飾するために、本発明のこうした調製品〔presentation〕に、薬学的に
許容されるコーティングを施してもよい。最適な放出部位の選択は、疾患のタイプ、意図
されている血漿ピーク濃度、意図されている血漿時間／濃度プロファイル、および標的部
位での意図されている時間／濃度プロファイルに依存する。さらなる実施形態では、本発
明は、以下に関する。
［３５］［２］～［１０］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩの製剤に基づく
、経口投与に好適な医薬を調製するためのプロセスであって、製剤が、錠剤へと直接的に
圧縮形成されるプロセス。

［３６］［１１］～［２２］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩの製剤に基
づく、経口投与に好適な医薬を調製するためのプロセスであって、それが、１つまたは複
数の賦形剤（アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およ
びステアリン酸）と混合され、混合物が、１カプセル当たり５ｍｇまたは１０ｍｇの多形
形態ＩＩＩが提供されるように、胃腸管での即時放出用の経口製剤として使用することが
できるサイズ４の白色不透明硬質ゼラチン二分割カプセルに充填されるプロセス。

本発明によると、化合物Ａ結晶形態の１日用量は、１ｍｇ～１００ｍｇの間で様々であ
ってもよい。本発明の好ましい実施形態では、１日用量は、５ｍｇ～８０ｍｇの間で様々
であってもよい。より好ましい実施形態では、１日用量は、１０ｍｇ～５０ｍｇの間で様
々であってもよい。単一用量の正確な量、化合物投与の頻度およびスケジュール、ならび
に処置の期間は、対象の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度、
および処置の観察される望ましくない効果などの要因を考慮して、主治医の判断に従って
決定されることになる。

本発明の別の実施形態は、コリン作動性機能障害（具体的には、Ｍ１受容体の刺激過少
）に関連する疾患または状態が、処置、寛解、または予防されるようにＭ１ムスカリン性
アセチルコリン受容体サブタイプ１（「Ｍ１受容体」）を刺激するための医薬組成物の調
製における、化合物Ａの任意の結晶性多形形態、またはそのような結晶性多形形態および
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を包含する。したがって、さらなる実
施形態では、本発明は、以下に関する。
［３７］ムスカリン性受容体アゴニストによる処置、寛解、または予防に応答性である
医学的状態の処置に使用するための、好ましくは、１日用量が約１０ｍｇおよび５０ｍｇ
である、［１］～［２２］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態。

［３８］状態が、コリン作動性機能障害に関連する疾患または状態、コリン作動性機能
が不均衡である疾患または状態、アセチルコリン受容体の活性障害に関連する疾患または
状態、およびＭ１受容体の活性障害に関連する疾患または状態を含む、［３７］による使
用のための結晶性多形形態。そのような疾患および状態としては、これらに限定されない
が、アルツハイマー病型の老人性認知症；アルツハイマー病（ＡＤ）；アルツハイマー病
およびパーキンソン病を併発したレビー小体認知症、；パーキンソン病；多系統萎縮症；
多発梗塞性認知症（ＭＩＤ）、前頭側頭認知症；血管性認知症；脳卒中／虚血、脳卒中／
虚血／頭部外傷併発性のＭＩＤ；混合型ＭＩＤおよびＡＤ；ヒト頭部外傷；外傷性脳傷害
；加齢性記憶障害；一過性全健忘症候群；軽度認知障害（ＭＣＩ）；ＡＤに至るＭＣＩ；
認知機能障害（健忘症、急性混乱障害、注意欠陥障害、集中力障害を含む）；幻覚性妄想
状態、感情注意障害；睡眠障害；術後せん妄；三環系抗うつ薬の有害効果、統合失調症お
よびパーキンソン病の処置に使用されるある薬物の有害効果；口内乾燥症、名称失語症、
記憶喪失および／または混乱；精神病；統合失調症、ＡＤ合併統合失調症〔schizophreni
a comorbit with AD〕、遅発性統合失調症、パラフレニー、統合失調症様障害〔schizoph
reniforn disorders〕；不安、双極性障害、躁病；気分安定化；ある神経膠腫除去後の認
知障害；シヌクレイン症（パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）；タウ
オパシー（原発性年齢関連タウオパシー；慢性外傷性エンセファロパシー；ピック病；進
行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症）、遅発性ジスキネジア；酸素療法中の酸化ストレ
ス（例えば、末熟児網膜症）；失語症；脳炎後健忘症候群；敗血症関連脳症；敗血症誘導
性せん妄；ＡＩＤＳ関連認知症；狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性疲労症
候群、および線維筋痛を含む自己免疫疾患における記憶障害、脾腫、非定型うつ病または
統合失調症における記憶障害；化学療法誘導性認識欠損；アルコール認知症、バイパス手
術および移植術後の認識欠損、甲状腺機能低下症関連認知症、自閉症関連認知障害、ダウ
ン症候群、ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱に
よる認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、リウマチ、関節炎、および末期
疾病；眼球乾燥症〔xerophtalmia〕、腟乾燥、皮膚乾燥；免疫機能障害；ニューロクリン
障害、ならびに過食症および食欲不振を含む食物摂取量の調節異常；肥満；先天性オルニ
チントランスカルバミラーゼ欠損症；オリーブ橋小脳萎縮〔olivopontocerebral atrophy
〕；アルコール離脱症状；離脱症状および補充療法を含む物質乱用、ハンチントン舞踏病
；進行性核上麻痺；ピック病；フリードライヒ運動失調；ジルドラトゥーレット病；ダウ
ン症候群；プリオン病；緑内障；老眼；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、下痢、便秘、
胃酸分泌、および潰瘍などの胃腸運動および機能の機能障害を含む自律神経障害；切迫尿
失禁、喘息、ＣＯＰＤ；脳、神経系、心血管系、免疫系、ニューロクリン系、胃腸管系、
もしくは内分泌および外分泌腺、目、角膜、肺、前立腺、またはコリン作動性機能がムス
カリン性受容体サブタイプにより媒介される他の器官の１つまたは複数の機能障害であっ
て、脳アミロイド媒介性障害；グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ３ベータ）媒介性
障害；タウタンパク質過剰リン酸化媒介性損傷、機能障害、または疾患；ＣＮＳおよびＰ
ＮＳの高コレステロール血症および／もしくは高脂血症媒介性損傷、機能障害、もしくは
疾患；Ｗｎｔ媒介性シグナル伝達異常；神経可逆性の障害；高血糖症；糖尿病；内因性成
長因子媒介性疾患、もしくは追加の危険因子の組合せを含む機能障害による中枢もしくは
末梢神経系疾患状態；またはアポリポタンパク質Ｅが関与する疾患状態；またはアルツハ
イマー病型の老人性認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＡＤ発症リスクのある患者での
ＡＤ症状の発症遅延、レビー小体認知症、レビー小体病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）
、大脳アミロイドーシス、前頭側頭認知症、血管性認知症、高脂血症、高コレステロール
血症、多発梗塞性認知症（ＭＩＤ）、脳卒中虚血、脳卒中／虚血／頭部外傷併発性のＭＩ
Ｄ、混合型ＭＩＤおよびアルツハイマー病、ヒト頭部外傷、加齢性記憶障害、軽度認知障
害（ＭＣＩ）、ＡＤに至るＭＣＩ、双極性障害、躁病、統合失調症、非感情性統合失調症
〔nonaffective sychozophrenia〕、パラフレニー、免疫機能障害、ニューロクリン障害
、ならびに過食症および食欲不振を含む食物摂取量の調節異常、体重管理、肥満、ならび
に炎症を含む、コリン作動性機能障害の関与が示唆されている障害が挙げられ、炎症性障
害の免疫療法の支持に特別の関心が喚起される。

［３９］好ましくは、コリンエステラーゼ阻害剤、ニコチンアゴニスト、コリン作動性
前駆体およびコリン作動性エンハンサー、向知性薬、末梢性抗ムスカリン性作用薬〔peri
pheral antimuscarinc drug〕、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、Ｍ４アンタゴニスト
、ベンゾジアゼピンインバースアゴニスト、シグマ－１アゴニスト、抗うつ剤、パーキン
ソン病（ＰＤ）またはうつ病の処置に使用される三環系抗うつ剤または抗ムスカリン性作
用薬、抗精神病剤および抗統合失調症剤、グルタミン酸アンタゴニストおよび修飾因子、
代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニス
ト、アセチル－Ｌ－カルニチン、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤、ペプチド、および増殖因子、コレス
テロール低下剤、酸化防止剤、ＧＳＫ－３ベータ阻害剤、Ｗｎｔ－リガンド、ＰＫＣ活性
化因子、ベータまたはガンマセクレターゼ阻害剤、ベータアミロイド分解剤、ネプリライ
シン〔neprylisin〕、インスリン〔insuling〕分解酵素、またはエンドセリン転換酵素の
活性化因子などの、ベータアミロイドの分解に関与する酵素の活性化因子、ベータアミロ
イド抗凝集剤、キレート剤、ベータアミロイドに対する抗体および免疫療法化合物、タウ
タンパク質病理に対する抗体および免疫療法化合物、アルファ－シヌクレイン病理に対す
る抗体および免疫療法化合物、アミロイドに結合する化合物、シクロオキシゲナーゼ（Ｃ
ＯＸ）－２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、エストロゲン様作用剤、エストロゲン受容
体修飾因子〔estrogenic receptor modulator〕、ステロイド性神経保護剤、ならびにス
ピントラップ医薬品からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬理学的活性化合
物をさらに含む、［３３］または［３４］に記載の医薬組成物。

本発明によると、Ｍ１ムスカリン性受容体の刺激に応答性である上記で言及されている
疾患および障害を処置または予防するために使用することができる、化合物Ａの結晶性多
形に基づく医薬組成物は、様々な調製品に調製することができ、様々な投与経路を使用し
て投与することができる。種々のタイプの投与に好適な製剤に関する指針は、例えば、Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｙ（２０００） ｂｙ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＩＳＢＮ ０－６８３－３０６４７２に見出すこ
とができる。したがって、本発明は、Ｍ１ムスカリン性受容体のアゴニスト的刺激に応答
性である疾患または状態を処置または予防するための薬物を投与する方法も提供する。し
たがって、さらなる実施形態では、本発明は、以下に関する。
［４０］対象、つまり［３７］または［３８］で規定されている医学的状態に罹患して
いる患者を処置するための方法であって、治療有効量の、［１］～［２２］のいずれか一
項に記載の結晶性多形形態または［３３］、［３４］、［３８］、もしくは［３９］に記
載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。

これから、上記で特徴付けられている本発明ならびにその種々の態様および実施形態の
結晶性多形形態を、以下の図および実施例を参照して説明するものとする。さらに、本発
明の背景における上述の記載の開示内容は、該当する限り、本発明の開示の一部を形成す
る。本発明は、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコール、細胞株、賦形剤
、担体、および試薬それ自体に限定されないことが理解されるべきである。また、本明細
書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載するためのものに過ぎず、本発明の範囲
を限定することは意図されていないことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付
の特許請求の範囲によってのみ限定されることになる。

以下の実施例は、本発明の実施形態の説明を支援する。本発明は、本発明の実施形態の
説明を支援するためのものである先述の記載により限定されることは意図されていないこ
とが理解されるだろう。

方法論
材料
化合物Ａ（ｍ．ｐ．１３４℃；ＨＰＬＣ（アキラル）による純度９９．９％；ＨＰＬＣ
（キラル）による純度９９．７～１００％）を、結晶化研究に使用した。
水を脱イオン化し、イオン交換システムを通過させた。
溶媒および試薬はすべて、分析等級だった。
融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ９１００毛細管融点測定装置で記録した。補
正はされていない。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の測定方法および条件
装置：Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ－１０５０／７０型Ｘ線回折計
グラファイトモノクロメータ
電圧：４０ｋｖ
電流：２８ｍＡ
スリット：受光スリット ０．２ｍｍ、散乱スリット １ｍｍ
最小２シータ：３．００
最大２シータ：４０．００
ステップサイズ：０．０５
カウント時間：０．５０秒
線源：ＣｕＫ_α
別様の指定がない限り、２シータ値は、０．１、±０．２に端数を丸めて列挙されてい
る。
また、ＡＰＩ結晶形態の場合、ＸＲＰＤは、ＵＳＰ＜９４１＞に準拠して実施した。

当業者であれば、同じ試料のＸＲＰＤパターン（同じまたは異なる機器で得られた）は
、異なる２θ値におけるピーク強度に変動を示す場合があることを理解するだろう。当業
者であれば、同じ多形の異なる試料のＸＲＰＤパターン（同じまたは異なる機器で得られ
た）も、異なる２θ値におけるピーク強度に変動を示す場合があることを理解するだろう
。ＸＲＰＤパターンは、たとえ対応する２θシグナルのピーク強度が異なる場合でも、実
質的に同じパターンであり得る。

熱分析
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）の測定方法および条件
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＧ５０
ソフトウェア：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＳＴＡＲ（登録商標）システム
範囲：３０～２００℃
加熱速度：５℃／分
パン：アルミニウム標準 ４０μｌ
パージガス：流速８０ｍｌ／分の窒素
ＡＰＩの場合、試験した結晶形態の熱的特性は、変調示差走査熱量測定〔modulated di
fferential scanning calorimetry〕（ＤＳＣ Ｑ、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）お
よびＴＧＡ（ＴＧＡ Ｑ５００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）でも特徴付けられ、デ
ータ分析は、熱分析器（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００、ＴＡ Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で実施した。ＤＳＣの場合は、３℃／分の加熱速度および１℃／分
の変調冷却速度〔modulated cooling rate〕を、３５～２００℃の温度範囲にわたって使
用し、ＴＧＡの場合は、１０℃／分の加熱速度を１１０℃まで使用し、２５０～３６０分
間にわたって保持した。ＡＰＩ試料のＴＧＡ分析は、１７５℃の最終温度まで１０℃／分
の加熱速度で実施し、１１５℃で分析した。

ＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルの測定方法および条件
分光計：Ｎｉｃｏｌｅｔ３８０
検出器：ＤＴＧＳ ＫＢｒ
Ｓｍａｒｔ付属品：Ｓｍａｒｔ Ｍｕｌｔｉ－Ｂｏｕｎｃｅ ＺｎＳｅ ＨＡＴＲ
試料走査回数：３６回
分解能：４．０００
別様の指定がない限り、ＩＲ吸収ピークは、ｃｍ^－１±５ｃｍ^－１の単位で列挙されて
いる。

固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲの測定方法および条件
分光計：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ－５００
スペクトルは、１２５．７６ＭＨｚにて４ｍｍのＣＰ－ＭＡＳプローブヘッドで測定し
た。
スペクトルはすべて、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にし、二次基準物質として
グリシンのカルボニル炭素（１７６．０３）を使用した。
ローター周波数は、５．０ｋＨｚだった。
２パルス位相変調（ＴＰＰＭ）をプロトンデカップリングに使用した。
接触時間は、１０００μｓだった。
４０ｍｓで４ｋのデータポイントを取得した。
リサイクル遅延は、すべての実験で５．０秒だった。
別様の指定がない限り、ＮＭＲピークは、０．１±０．１に端数が丸められている、Ｔ
ＭＳに対するｐｐｍ単位の化学シフトで列挙されている。

単結晶Ｘ線
試験する化合物の単結晶を、エポキシ接着剤でガラス繊維に付着させ、グラファイトモ
ノクロメータを装備したＢｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ ＣＣＤ Ｘ線回折計に移
した。ＳＭＡＲＴソフトウェアパッケージ^１が実行されるペンティアム（登録商標）系Ｐ
Ｃでシステムを制御した。データは、ＭｏＫ_α線（λ＝０．７１０７３Å）を使用して、
１７３Ｋで収集した。収集直後に、生データフレームを、ＳＡＩＮＴプログラムパッケー
ジ^２で統合および縮小するために第２のＰＣコンピューターに移した。構造は、ＳＨＥＬ
ＸＴＬソフトウェアパッケージ^３で解明し、精密化した。
１．ＳＭＡＲＴ－ＮＴ Ｖ５．６，ＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳ ＧＭＢＨ，Ｄ－７６１８１
Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２
２．ＳＡＩＮＴ－ＮＴ Ｖ５．０，ＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳ ＧＭＢＨ，Ｄ－７６１８１
Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２
３．ＳＨＥＬＸＴＬ－ＮＴ Ｖ６．１，ＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳ ＧＭＢＨ，Ｄ－７６１
８１ Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２

種々の結晶の顕微鏡観察は、Ｎｉｋｏｎ ＴＭＳ倒立光学顕微鏡を使用して行った。顕
微鏡写真は、デジタルカメラ（Ｎｉｋｏｎ Ｊａｐａｎ、ＭＤＣレンズ）を使用して得た
。結晶は、スライドガラス上で画像化した。

種々の結晶の走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）は、２０ｋＶにて、×２５から×３００
０までの倍率範囲で評価した。

吸湿性
ＡＰＩの場合、水取込みは、動的水分取込み実験（ＳＧＡ－１００ Ｓｙｍｍｅｔｒｉ
ｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＶＴＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）で評価した。ＡＰＩ（形態ＩＩＩ）の動的水分取込みプロファイルは、４０％から９
０％ＲＨまで１０％増分で吸着を完了させ、その後９０％から１０％までは１０％増分で
、１０％から２％までは１％増分で、２％まで離脱させた。ＡＰＩ（形態ＩＩ）の動的水
分取込みプロファイルは、４０％から９０％ＲＨまで１０％増分で吸着を完了させ、その
後１０％まで離脱させた。

水分
ＡＰＩの水分は、Ｓｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＬ３５ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅ
ｒ Ｔｉｔｒａｔｏｒで決定した。

水溶解度
水溶解度は、５０ｍｇのＡＰＩ一水和物（形態ＩＩＩ）を、２ｍｌの脱イオン水で調製
することにより実施した。試料を三重反復で調製し、調製物を室温で２日間にわたって回
転させた。回転させた後、混合物を３時間にわたって静置して、あらゆる未溶解ＡＰＩを
沈殿させた。上清を、４ｍｍの０．４５ｍｉｃｒｏＭ ＰＴＦＥフィルターを使用して、
シンチレーションバイアル内へと濾過した。２５マイクロリットルをピペットして、９７
５マイクロリットルの試料溶媒に移すことにより、４０分の１希釈物を製作した。得られ
た希釈物を、ＨＰＬＣ分析用バイアルに入れた。

［実施例１］結晶性形態Ｉ化合物Ａ
ａ）化合物Ａ（１．３７ｇ）に酢酸エチル（７ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して化合
物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材
料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、
１．０６ｇの固形化合物Ａを得た。Ｘ線粉末回折により、以下の２シータ値、ｄ間隔、お
よび相対強度がもたらされ、この材料が結晶性であることが確認された（図１）。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１３．２６９、３０．１４７、４
３．６１３、４０．９６８、５２．１５１、５４．０８１、４６．５８５、６７．０８８
、１７４．３６０。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：６７３、７２４、７７４、８０８、８２６、９４５、９８４、１０１２
、１０２６、１０７０、１１１０、１１４４、１１９４、１２７８、１２９１、１３５２
、１３７０、１３８８、１４２６、１４３８、１４６７、１６７６、２６８５、２７９１
、２８０２、２８４２、２９２１、２９４１、２９７４、３０２３、３１５９、３４２９
。（図１０）

化合物Ａ結晶形態ＩのＤＳＣ（図３Ａ）は、結晶構造に物理的に吸蔵されていた水の放
出に対応する１０７．１℃（１０４．８℃から開始）の吸熱ピーク、および融点に対応す
る１３４．６℃（１３３．８℃から開始）の吸熱ピークを示す。融解後、熱分解が生じた
。この場合、形態ＩＩＩに特徴的な６１～７７℃のブロードな低温ピーク（図４を参照）
は、観察されなかった。結晶形態Ｉのさらなる情報は、実施例２７に記載されている。形
態ＩのＴＧＡは、最大約１１５℃までの温度に加熱した際に５．２％の重量喪失％を示し
た。これは、化合物Ａの完全な一水和物に必要な水の化学量論的パーセント未満であるこ
とを示す（化学量論的一水和物の場合、水の理論的数は、７．７６％である）。

ｂ）形態Ｉは、酢酸エチルに溶解した化合物Ａを２５℃にてゆっくりと蒸発させること
により得ることができる。ＸＲＰＤは、化合物が結晶性であり、図１Ａに示されているよ
うな形態ＩのＸＲＰＤパターンを有すること示し、ＤＳＣは、１０６．９℃（開始１０４
．９℃）、１３５．８℃（開始１３３．９℃）に形態Ｉの特徴的吸熱のみを示す。

［実施例２］結晶性形態Ｉ化合物Ａ
ａ）化合物Ａ（１．０７ｇ）に水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して化合物を溶
解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却し、析出した結晶を濾過により収集した。得られた
結晶を乾燥して、０．８２ｇの化合物Ａを得た。ｍ．ｐ．は、１３４．７～１３５．２℃
。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：［２Ｔｈ、ｄ（Ａ）、Ｉ／Ｉ０］（８．８、１０．０５２
、６）、（９．６、９．１７４、４）、（１２．３、７．２２３、７３．９）、（１５．
６、５．６９６、４．９）、（１７．３、５．１２６、８１．３）、（１７．５、５．０
６６、１００）、（１９．３、４．６、１．８）、（１９．９、４．４６１、２０．３）
、（２１．６、４．１０６、３９．８）、（２３．１、３．８５７、５．６）、（２３．
５、３．７８２、６．３）、（２４．５、３．６３２、１２．２）、（２６．３、３．３
８８、２０．９）、（２７．２、３．２７６、０．５）、（２８．８、３．０９７、８．
４）、（３０．３、２．９４５、３．６）、（３１．２、２．８６５、９．８）、（３１
．６、２．８３、１４．１）、（３２．５、２．７５１、２．６）、（３４、２．６３４
、３．３）、（３４．５、２．５９７、５．９）、（３５、２．５６４、４．８）、（３
５．４、２．５３３、９．３）、（３６、２．４９３、５．９）、（３７．４、２．４０
５、２．４）、（３８．５、２．３３８、４．１）、（３９．４、２．２８５、３．８）
。

固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲ化学シフト（ｐｐｍ単位のδ_ｃ）１３．２８９、３
０．１４８、４３．６３６、４１．０３７、５２．１６４、５４．１３９、４６．６０５
、６７．０８２、１７４．４０６。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収ピーク（ｃｍ^－１）：６７３、７２４、７７４、８０８、８２
６、８９０、９４４、９８４、１０１２、１０２６、１０７０、１１１０、１１４４、１
１９３、１２７８、１２９０、１３５２、１３６９、１３８８、１４２６、１４３８、１
４６７、１６８１、２６８５、２７９０、２８４１、２８８８、２９２０、２９４０、２
９７４、３０２１、３１５９、３４２４。

ＤＳＣ：１０５．６℃（開始１０４．４℃）、１３４．７℃（開始１３３．４℃）での
吸熱、７５～９５℃における非常にブロードなトレース。

この多形のＴＧＡは、最大約１２０℃までの温度に加熱した際に５．２％の重量喪失を
示した。これは、化合物Ａの完全な一水和物に必要な水の化学量論的パーセント未満であ
ることを示す。この形態は、ＤＳＣ、ＸＲＰＤ、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲ、および
ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピークがあるため、微量の形態ＩＩＩを有する形態Ｉと規定
される。

ｂ）形態Ｉは、水に溶解した化合物Ａを５０℃にてゆっくりと蒸発させることにより得
ることができる。ＸＲＰＤは、化合物が結晶性であることを示し、ＤＳＣは、１０７．４
℃（開始１０４．８℃）および１３３．９℃（開始１３３．９℃）において形態Ｉの特徴
的な吸熱のみを示す（図３Ｂ）。

［実施例３］結晶性形態Ｉ化合物Ａ
化合物Ａ（１．０ｇ）にイソプロパノール（３．５ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して
化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固
形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥し
て、０．５ｇの固形化合物Ａを得た。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１３．４２３、３０．３０１、４
３．７２９、４１．１２２、５２．２８９、５４．２３７、４６．７３９、６７．２２２
、１７４．４５７。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：７２５、７７５、８０９、８２７、８９０、９４５、９８５、１０１２
、１０２７、１０７１、１１１１、１１４４、１１９５、１２７８、１２９２、１３５３
、１３７１、１３８９、１４２７、１４３８、１４６８、１６７２、２８４５、３０２１
、３１５８、３４２７。

この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態Ｉと規定される。

［実施例４］結晶性形態Ｉ化合物Ａ
化合物Ａ（０．１８ｇ）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０．５ｍｌ）を添加し、混合
物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性である
と思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減
圧下で乾燥して、固形化合物Ａを得た。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１３．３５５、３０．２２７、４
３．６７９、４１．０９０、５２．２２５、５４．１７０、４６．６７８、６７．１５３
、１７４．５２５。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：６７４、７２６、７７５、８０９、８２７、９８５、１０２７、１０７
１、１１１１、１１４４、１１９５、１２７８、１２９２、１３５３，１３７１、１３８
８、１４２６、１４３８、１４６８、１６７６、２７９１、２８５０、２９２０、２９４
０、２９７４、３０２３、３１５９、３４３０。

この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態Ｉと規定される。

［実施例５］結晶性形態Ｉ化合物Ａ
化合物Ａ（０．１１ｇ）にエタノール（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して化合
物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材
料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、
固形化合物Ａを得た。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１３．３０４、３０．１９１、４
３．６７４、４０．９９９、５２．１８０、５４．１３８、４６．６３７、６７．１００
、１７４．４２６。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：６７３、７２４、７７４、８０８、８２６、９８５、１０２７、１０４
６、１０７０、１１１０、１２７８、１２９１、１３５３、１３７０、１３８８、１４２
６、１４３８、１４６７、１６６９、２７９０、２８４２、２８８７、２９２０、２９４
０、２９７４、３０２２、３１６１、３４２６。

この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態Ｉと規定される。

［実施例６］結晶性形態Ｉ化合物Ａ
化合物Ａ（０．１１ｇ）にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．３ｍｌ）を添加し、
混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性で
あると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温に
て減圧下で乾燥して、固形化合物Ａを得た。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１３．１３４、３０．０４９、４
３．４７９、４０．７８９、５３．９７９、５１．９９９、４６．４４８、６６．９２７
、１７４．２１７。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：７２５、７７５、８０９、８２７、９８５、１０２７、１０７１、１１
１１、１１４４、１１９５、１２７８、１２９２、１３５３、１３７１、１３８８、１４
２７、１４３８、１４６８、１６７０、２７９０、２８４２、２９７４、３０２１、３１
５７、３４３０。

この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態Ｉと規定される。

［実施例７］結晶性形態ＩＩ化合物Ａ；ＡＰＩ
ａ）純粋な化合物Ａ結晶性形態ＩＩは、アセトンからの再結晶化により形成することが
できる（図６～８）。形態ＩＩのＸＲＰＤは、図６に示されており、形態Ｉおよび形態Ｉ
ＩＩのＸＲＰＤ（図１および２）とは異なる。ＤＳＣは、１３５．３５℃に唯一の吸熱ピ
ークを示した（開始１３４．２℃；図７Ａ）。

ｂ）また、純粋な結晶性形態ＩＩを、ｋｇ量のｃＧＭＰ化合物として調製し、前臨床研
究および臨床研究でのＡＰＩとして使用した。図６ＢのＸＲＰＤおよび表１に示されてい
るように、このＡＰＩは結晶性である。このＡＰＩのＤＳＣは、１３４．２９℃に吸熱ピ
ークを示した（図７Ｂ）。化合物Ａの無水結晶性形態ＩＩのＴＧＡは、１１０℃未満まで
では、著しい重量喪失を示さなかった（図８）。形態ＩＩのさらなる情報は、実施例２５
および２６に記載されている。

ｃ）純粋な無水結晶性形態ＩＩは、３０℃～５０℃にて化合物Ａをアセトンに添加する
ことにより調製された化合物Ａの飽和溶液から得ることができる。これらを、アセトン／
氷浴で急速冷却して、析出を誘導した。形成された固形物を単離して、ＸＲＰＤにより特
徴付けた。ＸＲＰＤは、形態ＩＩの特徴的ピークを示した。

ｄ）純粋な無水結晶性形態ＩＩは、プログラムされた循環浴中でゆっくりと冷却された
、３０℃および５０℃にて調製した化合物Ａのアセトン飽和溶液から得ることができる。
その後、形成されたスラリーを、２時間にわたって５０℃に加熱し、その後２時間にわた
って２５℃に冷却した。このプロセスを一晩繰り返し、固形物を、ＸＲＰＤによるさらな
る分析のために単離した。ＸＲＰＤは、形態ＩＩの特徴的ピークを示した。

［実施例８］結晶性形態ＩＩ化合物Ａ
ａ）化合物Ａ（１．０５ｇ）にアセトニトリル（９ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して
化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固
形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥し
て、０．７１ｇの固形化合物Ａを得た。Ｘ線粉末回折により、以下の２シータ値、ｄ間隔
、および相対強度がもたらされ、この材料が結晶性であることが確認された。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１５．３７１、１４．８３４、２
８．８７１、２６．０１０、５２．３２６、４９．３２７、４３．５８２、３９．４８７
、３８．７６１、４５．７７３、４４．９７４、６５．２８９、６４．０１３、１７５．
００５。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：７２９、７７３、８２２、９０６、９４４、９８９、１０２７、１０６
５、１１０８、１１４７、１１９４、１２７９、１２９４、１３４０、１３６２、１４２
５、１４４７、１４６４、１６６７、２７９２、２８５０、２８６９、２９０１、２９４
０、２９５１、３００６、３１６０、３４２８。

ＤＳＣは、５０～７７℃（非常に小さくブロード。恐らくは微量の形態ＩＩＩの存在に
よる）、１０５．２℃（１０４．５℃から開始；非常に小さい。恐らくは微量の形態Ｉの
存在による）、および１３４．８℃（開始１３３．４℃）に吸熱を示した。

ｂ）純粋な無水結晶性形態ＩＩは、乾燥アセトニトリルで得ることができる（実施例２
６および図１１を参照）。

ｃ）純粋な無水結晶性形態ＩＩは、アセトニトリル中の一水和物形態ＩおよびＩＩＩの
スラリーから得ることができる（実施例２２を参照）。

ｄ）純粋な無水結晶性形態ＩＩは、３０℃～５０℃にて化合物Ａをアセトニトリルに添
加することにより調製された化合物Ａの飽和溶液から得ることができる。これを、アセト
ン／氷浴で急速冷却して析出を誘導した。形成された固形物を単離し、ＸＲＰＤにより特
徴付けたところ、形態ＩＩの特徴的ピークを示した。

ｅ）純粋な無水結晶性形態ＩＩは、プログラムされた循環浴中でゆっくりと冷却された
、３０℃および５０℃にて調製した化合物Ａのアセトニトリル飽和溶液から得ることがで
きる。その後、形成されたスラリーを、２時間にわたって５０℃に加熱し、その後２時間
にわたって２５℃に冷却した。このプロセスを一晩繰り返し、固形物を、ＸＲＰＤによる
さらなる分析のために単離した。ＸＲＰＤは、形態ＩＩの特徴的ピークを示した。

［実施例９］結晶性形態ＩＩ化合物Ａ
ａ）化合物Ａ（１．２５ｇ）にヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して化
合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形
材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して
、１．０６ｇの固形化合物Ａを得た。Ｘ線粉末回折により、この材料が、微量の形態Ｉを
有する結晶性形態ＩＩであることが確認された。この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ Ｎ
ＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピークがあるため、形態ＩＩと規定される。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１５．３８５、１４．８２９、２
８．９９８、２５．９４５、５２．２９３、４９．３４５、４３．５９５、３９．５０４
、４５．７９１、４５．０１４、６５．４４１、６４．０８６、１７４．９６３（表６を
参照）。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：７３０、７７３、８０５、８２０、８５４、９０５、９４４^＊、９８８
^＊、１０２７^＊、１０６４、１１０８^＊、１１４８、１１９３、１２７８、１２９４、１
３３９、１３６２、１４２４、１４４６、１４５８、１６６４、２６８５、２７２３、２
７７１、２８５０、２８６８、２９０１、２９４０、２９５１、３００５（^＊これらのピ
ークは、化合物Ａの形態ＩＩ中にある微量の形態Ｉによるものである）。

ｂ）純粋な無水結晶性形態ＩＩは、５０℃±１にて化合物Ａのヘキサン懸濁液を相平衡
化させることより得ることができる。２４時間にわたって平衡させた後、上清を濾過し、
固形物を収集し、ＸＲＰＤにより分析した。Ｘ線粉末回折により、この材料が結晶性であ
ることが確認され、形態ＩＩの２シータ値、ｄ間隔、および相対強度の特徴的ピークがも
たらされた。

［実施例１０］結晶性形態ＩＩ化合物Ａ
化合物Ａ（１．４８ｇ）にジオキサン（４ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して化合物を
溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が
、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、０．
７７ｇの固形化合物Ａを得た。Ｘ線粉末回折により、以下の２シータ値、ｄ間隔、および
相対強度がもたらされ、この材料が結晶性であることが確認された。

図９（形態ＩＩ）に示されているように、結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ Ｎ
ＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもた
らした：１５．３５９、１４．７８８、２８．９２６、２５．９５６、５２．３１１、４
９．３４２、４３．４６２、３９．５４３、４５．８０６、４４．９６０、６５．５５７
、６３．９６７、１７４．９６５。

図１０（形態ＩＩ）に示されているように、ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク
（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：７２９、７７３、８２２、
９０６、９４４、９８８、１０２７、１０６５、１１０９、１１４８、１１９４、１２７
９、１２９４、１３３９、１３６２、１４２６、１４４７、１４７１、１６７１、２７９
３、２８５０、２８６９、２９０１、２９４１、２９５１、３０１２、３１５９、３４３
２。

ＤＳＣは、５６～６６℃（非常に小さい。恐らくは残留溶媒または微量の形態ＩＩＩ）
および１３４．９℃（１３３．７℃から開始）に吸熱を示した。

この形態も、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態ＩＩと規定される。

［実施例１１］結晶性形態ＩＩ化合物Ａ
化合物Ａ（０．１９ｇ）にジエチルエーテル（７ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して化
合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形
材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して
、固形化合物Ａを得た。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１５．２０６、１４．６２９、１
３．１０２^＊、２８．８１４、２５．７４７、５２．１６７、４９．１８２、４３．３２
６、３９．３２３、３８．５２９、４５．６１０、４４．７５６、６６．８２７^＊、６５
．３１０、６３．８４５、１７４．８６３。（^＊１３．１０２および６６．８２７のピー
クは、微量の形態Ｉの存在による可能性がある）。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：７２８、７７３、８２２、９４４、９８７、１０２７、１０６５、１１
０８、１１４７、１２７８、１２９３、１３３９、１３６２、１４２５、１４４５、１４
５９、１６６４、２７８７、２８４７、２８６９、２９０２、２９２１、２９５１、３０
０６、３１４７。

この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態ＩＩと規定される。

［実施例１２］結晶性形態ＩＩ化合物Ａ
純粋な無水結晶性形態ＩＩは、プログラムされた循環浴中でゆっくりと冷却された、３
０℃および５０℃にて調製した化合物Ａのヘキサン飽和溶液から得ることができる。その
後、形成されたスラリーを、２時間にわたって５０℃に加熱し、その後２時間にわたって
２５℃に冷却した。このプロセスを一晩繰り返し、固形物を、ＸＲＰＤによるさらなる分
析のために単離したところ、形態ＩＩの特徴的ピークを示した。

［実施例１３］結晶性形態ＩＩ化合物Ａ
化合物Ａ（０．１０ｇ）にシクロヘキサン（５ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して化合
物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材
料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、
固形化合物Ａを得た。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１５．３５６、１４．７７５、２
９．０６１、２５．９４０、５２．３４０、４９．３６０、４３．３６８、３９．７０４
３８．７２１、４５．８１９、４４．９５０、６５．６４６、６４．００６、１７５．０
９３。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：６６８、６８２、７０７、７４９、７７４、８０９、８２４、８６２、
９４５、９８８、１０２７、１０６５、１１１０、１１４６、１１９５、１２７９、１２
９４、１３５１、１４４８、１４６８、１６７６、２７３５、２７９２、２８１６、２８
２７、２８５１、２９００、２９２２、２９４１。

この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態ＩＩと規定される。

［実施例１４］結晶性多形形態ＩＩＩ化合物Ａ
結晶性形態ＩＩＩ化合物Ａは、化合物Ａを脱イオン水に再スラリー化し、濾過すること
から生成することができる。Ｘ線粉末回折により、この材料が結晶性であることが確認さ
れた（図２を参照）。

ＡＰＩを大規模ｃＧＭＰ結晶化するための化合物Ａを再結晶化するために使用する溶媒
を特定するために試みた初期実験は、様々な溶媒を使用して、ＡＰＩを良好な回収率で生
産することができることを示した。しかしながら、こうした溶媒の多くは（特に、酢酸エ
チル／ヘプタン、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸イソブチル、メチル
イソブチルケトン）、長い針状結晶の最終産物がフラスコの側面に粘着したという事実の
ため、大規模化に好適ではなかった。こうした粘着性固形物の除去には、手作業による擦
過が必要であった。アセトンは、白色材料を生成し、フラスコ側面での固形物の喪失が最
小限である１つの溶媒であることが判明した。この場合、アセトンからの再結晶化では、
結晶形態ＩＩが生成された（図６～８）。形態ＩＩＩを生成するために必要とされる最後
の要件は、最終産物の水和だった。実験作業により、化合物Ａは、およそ０．５時間にわ
たって撹拌した場合、アセトン水溶液中で約１モル当量の水を吸収し得ることが示された
。したがって、化合物Ａのアセトン溶液に１．３モルの脱イオン水を添加することにより
、大量のｋｇ量の結晶性形態ＩＩＩ化合物ＡをｃＧＭＰ ＡＰＩとして生産した。化合物
Ａ（形態ＩＩ）は水を容易に吸収し得るため、水を除去することなくアセトンを除去する
ことになる乾燥方法を開発する必要がある。オーブン乾燥実験は、これを行う非実用的様
式であることが判明した。この材料を、４０℃のフルハウス減圧〔full house vacuum〕
下で一晩、ほとんど完全に乾燥させることにより、カールフィッシャー分析により示され
るように、水がすべて除去される。２０～２５℃でさえ、フルハウス減圧下で、分子から
水を除去することができた。後に、相対湿度が１０％未満に低下すると、水が除去されて
しまうことが発見された。逆に、相対湿度が６０％を超えると、産物はその水を再獲得し
、最終的には完全な水和物になった。このデータから、２つの水和方法を開発した。両方
法は、まず、１．３モルの水を均質な結晶化溶液に添加することにより水和物を形成する
こと；水和された材料を濾過すること；カールフィッシャーにより分析すること；ならび
にその材料をフィルター上にて減圧および窒素流動で乾燥させることを含む。これにより
、分子を脱水せずにアセトンが除去される。他方の方法は、周囲温度の真空オーブンを使
用してアセトンを除去し、その後、オーブン内の相対湿度を６０～９０％に増加させるこ
とにより材料を再水和することを含んでいてもよかった。１５．１ｌのアセトン、１ｋｇ
の化合物Ａを容器に投入し、溶液を大気還流にかけた。その後、溶液を還流で保持し、固
形物の完全な溶解を保証する。その後、溶液を３５～４５℃に冷却し、インラインフィル
ターに通して、あらゆる微粒子を除去する。ここで、溶液を加熱し、７．４～７．６ｌに
なるまで大気圧下で蒸留する。０．１ｌの脱イオン水を添加し、溶液を、３～４時間にわ
たって－５～－１０℃に冷却する。その後、溶液を、１時間以上、－５～－１０℃に保持
する。この時点で工程内対照を採取し、濾過した固形物の含水量を分析し、カールフィッ
シャー分析が７．５％よりも高い場合、プロセスを先に進める。その後、固形物を濾過し
、フィルター上にて減圧およびＮ_２流で最低４時間にわたって乾燥させる。結晶化により
、約１．０ｋｇの化合物Ａ一水和物、形態ＩＩＩが、ＡＰＩとしてもたらされる（～９３
％収率）（図４Ｂ、図５、および実施例２４を参照）。

Ｘ線粉末回折により、このようにして得られた材料が結晶性であることが確認された（
表２および図２を参照）。

図４は、化合物Ａの一水和物結晶性形態（形態ＩＩＩ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
曲線を表す。Ａ）水中の再スラリーから。ＤＳＣは、一方は約７７．１０℃および他方は
約１３４．８７℃の２つの吸熱ピークを示す。Ｂ）アセトンおよび１．３当量の水からの
結晶化により調製したｃＧＭＰ医薬品有効成分（ＡＰＩ）。ＤＳＣは、一方は約６１．１
８℃および他方は約１３３．７５℃の２つの吸熱ピークを示す。

図５は、化合物Ａの一水和物結晶性形態（形態ＩＩＩ、ＡＰＩ）の熱重量分析（ＴＧＡ
）の結果を表す。最大約１１０℃の温度に加熱した場合、ＴＧＡは、７．８％の重量喪失
を示す。カールフィッシャー分析による水分は、化学量論的な一水和物から予想される通
り、７．７％である。

［実施例１５］形態ＩＩの形態ＩＩＩへの転換
化合物Ａ結晶性形態ＩＩ（０．４６３１ｇ；アセトニトリルから結晶化）を、９５％相
対湿度の室温デシケータ（Ｎａ_２ＨＰＯ_４の飽和溶液）に１週間にわたって入れた（図１
５Ａ）。Ｘ線粉末回折、ＡＴＲ ＦＴ－ＩＲ、ＣＰ－ＭＡＳ固相^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ
、およびＴＧＡによる結晶性材料の分析は、この材料が、結晶性形態Ｉ化合物Ａでも形態
ＩＩ化合物Ａでもなく、形態ＩＩＩであることを示した（図１５Ｂを参照）。形態ＩＩＩ
のＸ線粉末回折、ＡＴＲ ＦＴ－ＩＲ、および^１３Ｃ ＮＭＲ特徴が、形態Ｉのものに類
似していることが理解されるだろう。しかしながら、ＤＳＣの検査は、５８～９４℃（非
常にブロード）および１３３．９℃（開始１３３．４℃）に吸熱を示し、ＴＧＡ曲線は、
５８℃～９４℃で重量の７．３％喪失を示し、化合物Ａの分子毎に１分子の水が存在する
ことを示した。これらは両方とも形態ＩＩＩの特長である（図１５）。特筆すべきことに
、比較的低温での開始を有するそのような連続脱水挙動は、形態ＩＩＩが帰属するチャネ
ル型水和物にも共通している（Ｍｉｒｚａ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓ
ｃｉ．５（２）：２００３も参照）。Ｘ線粉末回折により、このようにして得られた材料
が結晶性であることが確認された。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１３．７７１、３０．７０２、４
４．１２１、４１．４８９、５４．５９８、５２．６４７、４７．０７３、６７．５５９
、１７４．９３２。

ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲは、以下の吸収ピーク（ｃｍ^－１、端数のまま）を有するスペクト
ルをもたらした：７２５，７７４、８０８、８２７、９８５、１０３９、１０７０、１１
１０、１１４４、１１９４、１２７７、１２９１、１３５３、１３６９、１３８８、１４
２６、１４３８、１４６７、１６５９、２７８９、２８３５、２９１８、３０８８、３１
４４、３４２２。

［実施例１６］形態ＩおよびＩＩの混合物
化合物Ａ（０．１２ｇ）にジクロロメタン（０．２ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して
化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固
形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥し
て、固形化合物Ａを得た。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１４．７０８、１４．５８１、１
３．１２２、３０．０１０、２５．６９２、５３．９４２、５２．０１２、４９．３００
、４３．４３７、４０．８３２、４６．４４９、６６．９４９、６５．５２２、６３．８
８４、１７４．２３７。

この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物と規定される。

［実施例１７］形態ＩおよびＩＩの混合物
化合物Ａ（０．１２ｇ）にトルエン（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して化合物
を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料
が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、固
形化合物Ａを得た。

結晶性材料の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲは、以下の化学シフト（ｐｐｍ単位の
δ_ｃ、端数のまま）を有するスペクトルをもたらした：１５．３３１、１４．７２４、１
３．２７５、３０．１５７、２９．０５５、２５．９０６、５４．０８２、５２．７２８
、５２．２２８、４９．３３４、４３．４８９、３９．５３８、３７．７００、４５．７
９０、４４．８８４、６７．０６３、６５．６２３、６３．９７０、１７５．００４。

この形態は、ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲおよびＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲに特徴的ピーク
があるため、形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物と規定される。

［実施例１８］加熱による形態Ｉの形態ＩＩへの転換
ａ）化合物Ａ結晶形態Ｉ（酢酸エチルから結晶化）を９０℃で加熱している間、形態Ｉ
の特徴的ピークは減少したが（固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの領域１４
～１５、２６～２９、４４～４６、および６３～６６ｐｐｍで特に顕著）、化合物Ａ結晶
形態ＩＩの特徴的ピークは増加した［識別的ピーク（１５．４、１４．７）、（２９．１
、２５．９）、（６４．０、６５．７）ｐｐｍ］。化合物Ａ結晶形態Ｉは、４時間で完全
に化合物Ａ結晶形態ＩＩへと変換された。

ｂ）水から結晶化させた結晶性形態Ｉ／ＩＩＩ化合物Ａを、９０℃で７５分間加熱した
。産物の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲにより、結晶性形態Ｉ／ＩＩＩが、結晶性形
態ＩＩへと転換されたことが確認された（図１６を参照）。

ｃ）結晶性形態ＩＩ化合物Ａを７０℃で１０時間加熱し、その後室温で一晩そのままに
しておいた。産物の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲにより、結晶性形態ＩＩは変化し
なかったことが確認された。

［実施例１９］融解による形態Ｉの形態ＩＩへの転換
ａ）結晶性形態Ｉ／ＩＩＩ化合物Ａ（水から結晶化）を１６０℃に加熱し、その後融解
した材料を、結晶化のために室温でそのままにしておいた。産物の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１
３Ｃ ＮＭＲにより、結晶性形態ＩＩが得られたことが確認された。

ｂ）結晶性形態ＩＩ化合物Ａ（アセトニトリルから結晶化）を１６０℃に加熱し、その
後融解した材料を、結晶化のために室温でそのままにしておいた。産物の固相ＣＰ／ＭＡ
Ｓ ^１３Ｃ ＮＭＲにより、結晶性形態ＩＩが得られたことが確認された。

［実施例２０］それぞれ周囲条件下における、形態ＩＩの、形態Ｉへのまたは形態Ｉおよ
びＩＩＩの混合物への転換
ａ）結晶性形態ＩＩ化合物Ａを、室温で９０日間そのままにしておいた。結晶性形態Ｉ
Ｉが結晶性形態Ｉへと転換されたことが、固相ＣＰ－ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲにより確認
された。

ｂ）ＡＰＩ形態ＩＩは、モジュール型ＤＳＣ（ＭＤＳＣ）により明らかなように、３時
間にわたって９０％相対湿度に曝された後、形態Ｉへと転換される。したがって、形態Ｉ
Ｉ（ＭＤＳＣ＝１３４．４℃）は、形態Ｉ（ＭＤＳＣ＝１０４．０℃および１３３．８℃
）に変換される。

ｃ）ＡＰＩ形態ＩＩは、ＭＤＳＣ（等温線：６２．２℃、１０４．２℃、および１３４
．１℃）により明らかなように、室温で４か月間にわたって周囲湿度に曝すと、形態Ｉお
よびＩＩＩの混合物へと転換される。

［実施例２１］結晶形態Ｉは、高湿度では形態ＩＩＩへと変換されない
結晶性形態Ｉ化合物Ａ（０．４１４９ｇ、酢酸エチルから結晶化）を、９５％相対湿度
の室温デシケーター（Ｎａ_２ＨＰＯ_４の飽和溶液）に１週間にわたって入れた。Ｘ線粉末
回折、ＡＴＲ ＦＴ－ＩＲ、ＣＰ－ＭＡＳ固相^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＴＧＡに
よる結晶性材料の分析により、この材料が、依然として結晶性形態Ｉであり、形態ＩＩＩ
へと転換されなかったことが確認された。これは、形態Ｉおよび形態ＩＩＩが異なる結晶
形態であることを示す別の兆候である。

［実施例２２］スラリーでの転換
アセトニトリル（２ｍｌ）を、化合物Ａの結晶性形態ＩおよびＩＩＩの混合物（０．１
５ｇ、水から結晶化）に添加し、得られたスラリーを室温で６時間にわたって撹拌し、そ
の後、残留固形物を濾過した。結晶性形態ＩおよびＩＩＩの混合物が結晶性形態ＩＩへと
転換されたことが、固相ＣＰ－ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲにより確認された。

［実施例２３］混合物の相平衡化
ａ）化合物Ａの無水結晶性形態および一水和物結晶性形態の所定量を、化合物Ａの無水
形態または一水和物形態のいずれかの所定量と個々に混合し、その後アセトン中で平衡化
させ、ＸＲＰＤによりモニターした。両実験から、実質的に純粋な無水結晶性形態（形態
ＩＩ）を得た。

ｂ）化合物Ａの無水結晶性形態および一水和物結晶性形態の所定量を、化合物Ａの無水
形態または一水和物形態のいずれかの所定量と個々に混合し、その後水中で平衡化させ、
ＸＲＰＤによりモニターした。固形物は、２時間以内に実質的に純粋な一水和物形態ＩＩ
Ｉへと完全に変換された。

［実施例２４］化合物Ａ一水和物結晶性形態ＩＩＩの物理的特性
化合物Ａ一水和物結晶性形態ＩＩＩの物理的特性は、表２、３、ならびに実施例１４お
よび２１に要約されている。

Ｘ線粉末回折パターンは、試料が結晶性材料であることを示す（図２）。この試料のＤ
ＳＣは、一方は約７７．１℃（ブロード）および他方は約１３４．９℃（図４Ａ）を示し
、ＡＰＩの場合は、６１．１８℃（ブロード）および１３３．７５℃（図４Ｂ）の２つの
ＤＳＣピークを示す。ＴＧＡ結果（図５）は、化学量論的な一水和物から予想される通り
、最大約１１０℃までで７．８％の重量喪失があったことを示す。融解後、熱分解が直ち
に生じ、この材料は２３０℃付近で完全に分解された。

ｃＧＭＰ ＡＰＩ形態ＩＩＩは、２５℃／６０％ＲＨの長期条件下で高度に安定的であ
り、外見（白色粉末）に、ＤＳＣ（形態ＩＩＩの特長から予想される通り、Ｔ＝０、６４
．２℃および１３３．８℃、ならびにＴ＝１２か月、６４．５℃および１３３．８℃）に
、ＨＰＬＣ（アキラル）による純度１００％およびＨＰＬＣ（キラル）による純度９９．
９～１００％に、含水量（７．６～８％）に、変化はない。形態ＩＩＩは、形態Ｉへと変
換されない。さらに、形態Ｉは、形態ＩＩＩへと変換されない。これは、形態Ｉおよび形
態ＩＩＩが、異なる、相互変換不能な結晶形態であることを示す別の兆候である。

重要なことには、ＡＰＩ形態ＩＩＩは、物理的に安定的であり、非吸湿性である。８～
９０％の相対湿度では水は吸収されなかった。結果として、粉末パターンも変化しない。
７％よりも高い相対湿度での水脱離は、検出されなかった。形態ＩＩＩは、７％未満の相
対湿度で脱水し始め、事実上完全な水喪失は、２％の相対湿度で達成される。

ＡＰＩ（形態ＩＩＩ）の水溶解度＝５．３ｍｇ／ｍｌ。

［実施例２５］化合物Ａ無水結晶性形態（形態ＩＩ）の物理的特徴
化合物Ａ無水結晶性形態ＩＩの物理的特性は、表１および４に要約されている。

Ｘ線粉末回折パターン（図６、表１）は、試料が、結晶性であり、約１３１．２～１３
３．３℃の融点を有することを示す。ＤＳＣは、結晶性材料が、約１３４．２℃のＴ_開始
、および約１３５．４℃（図７Ａ）の、ＡＰＩの場合は約１３４，２９℃（図７Ｂ）のＴ
_ピークを有することを示す。ＴＧＡ結果（図８）は、１１０℃未満では著しい重量喪失を
示さない。融解後、熱分解が生じ、この材料は約２５０℃で完全に分解された。

ＡＰＩ形態ＩＩは、乾燥雰囲気下で維持されれば、無水形態ＩＩとして２年間を超えて
高度に安定的である。無水形態ＩＩは、周囲室温および周囲湿度で保管すると、水和物形
態への変換が始まる。無水物の水和物への部分的変換の証拠は、取り扱いを繰り返した際
に観察される含水量の増加に基づく。無水形態ＩＩが高湿度で平衡化されると、化学量論
的なモル水取込みおよび熱特性に基づいて、一水和物形態ＩＩＩへの変換が生じる。

また、固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲを使用して、結晶学的非対称単位中の分子数
を確かめることができる（Ｈａｒｒｉｓ，Ａｎａｌｙｓｔ １３１（２００６），３５１
－３７３；Ｈａｒｒｉｓ，Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６（２００４）
，１０２５－１０３７）。非対称単位中に１つよりも多くの同種分子を含有する分子結晶
は、結晶学的に異なる部位に存在し、したがって、それらは異なる環境を有する。結果的
に、ＮＭＲは、それらが異なる特性を有することを示すことになり、類似の原子（例えば
、炭素）は、原理的に、それらの化学シフトが異なるだろう。一般的に、ピークが、^１３
Ｃ共鳴の多重線として出現する場合、そのような多重線の成分の数は、非対称単位中の分
子数を示す。したがって、化合物Ａ結晶形態Ｉの場合（図９Ｂおよび表５を参照）、１セ
ットのシグナルが観察された。これは、化合物Ａの１つの分子が、非対称単位に存在する
ことを示す（実施例２７、図１４も参照）。その一方で、化合物Ａ結晶形態ＩＩの場合（
図９Ａおよび表５を参照）、幾つかの共鳴ピークの二重化（特に、領域１４～１５、２６
～２９、４４～４６、および６３～６６ｐｐｍで顕著）は、化合物Ａの１つよりも多くの
分子が、結晶単位に存在することを示す（実施例２５、図１１も参照）。各形態のみ（そ
れぞれ、化合物Ａ結晶形態ＩＩおよびＩ）の固相ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲスペクト
ル［図９Ａ、識別的ピーク（１５．４、１４．７）、（２９．１、２５．９）、（６４．
０、６５．７）ｐｐｍ；図９Ｂ、識別的ピーク１３．３、３０．２、６７．１ｐｐｍ］な
らびに結晶形態ＩおよびＩＩの真の混合物のスペクトル［図９Ｄ、識別的ピーク（１５．
４、１４．７、１３．３）、（２９．１、２５．９、３０．２）、（６４．０、６５．７
、６７．１）ｐｐｍ］を検査すると、化合物Ａ結晶形態ＩＩが、検出可能な量の結晶形態
Ｉを含有しないことが明白に示される。さらに、化合物Ａ結晶形態ＩＩは、検出可能な量
の化合物Ａ結晶形態ＩＩＩを含有しない（図９Ｃおよび９Ｄ）。特筆すべきことに、形態
Ｉおよび形態ＩＩＩは、同じＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する（図９Ｂ
および９Ｃ）。

倒立光学顕微鏡観察では、酢酸エチル（形態Ｉ）、水、およびエタノールから得られた
結晶は、板状結晶だったが、イソプロパノールから得られた結晶は、偏平状結晶を示し、
アセトン、テトラヒドロフラン、およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルから得られた結
晶は、針状結晶を示す。化合物Ａの無水形態ＩＩは、アセトニトリル、シクロヘキサン、
ヘキサン、およびジエチルエーテルから針状結晶として結晶化された。

走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）では、化合物Ａの無水形態ＩＩおよび一水和物形態Ｉ
ＩＩは、長い棒状結晶である。しかしながら、形態ＩＩＩの一水和物ロットは、結晶サイ
ズの分布がより均一であるように見える。無水試料は、ほとんどがより小さな結晶中に少
数の長い結晶を有するように見える。無水形態の表面性状は、より高い倍率では、一水和
物結晶表面と比較してより滑らかであるように見える。

［実施例２６］化合物Ａ形態ＩＩ（アセトニトリルから結晶化）の単結晶Ｘ線
化合物Ａの単結晶を、エポキシ接着剤でガラス繊維に付着させ、グラファイトモノクロ
メータを装備したＢｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ ＣＣＤ Ｘ線回折計に移した。
データは、ＭｏＫ_α線（λ＝０．７１０７３Å）およびＳＭＡＲＴソフトウェアパッケー
ジを使用して、１７３Ｋで収集した。収集直後に、生データフレームを、統合および縮小
のためにＳＡＩＮＴプログラムパッケージに移した。構造は、ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェ
アパッケージで解明および精密化した（ソフトウェアはすべて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ
ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙによる）。化合物Ａ無水結晶の単結晶Ｘ
線データは、表６～１１に要約されている。

化合物Ａ無水結晶は、単位格子中に４つの分子を有する空間群Ｐ２（１）で結晶化され
た。Ｐ２_１キラル空間群無水物結晶の非対称単位には、２つの化合物Ａ分子が存在する（
ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲ研究でもそのように結論付けられる）。これらの２つの分
子は、立体配座的に異なる。分子１は、五員環のねじれ型立体配座を有し、Ｃ＝Ｏ結合に
よる疑似Ｃ_２軸を有する。分子２は、五員環のエンベロープ型立体配座を有し、Ｓ原子が
フラップ位置を占めている。図１１は、構造の単位格子中の分子およびそれらの位置を示
す。

化合物Ａの無水単結晶のコンピューターシミュレーション、および結晶性材料形態ＩＩ
のＸＲＰＤパターンは、両方が同じ多形であることを示した（図１２）。

［実施例２７］化合物Ａ結晶形態Ｉ（酢酸エチルから結晶化）の単結晶Ｘ線
化合物Ａ単結晶形態Ｉは、単位格子中に４つの分子を有する空間群Ｐ２（１）２（１）
２（１）に結晶化された。低温［１７３（１）Ｋ］で測定した一水和物結晶の非対称単位
には、１つの化合物Ａ分子が存在する。図１４は、構造の単位格子中の分子およびその位
置を示す。この分子は、五員環のねじれ型立体配座を有し、Ｃ＝Ｏ結合による疑似Ｃ_２軸
を有する。化合物Ａ結晶形態Ｉ（酢酸エチルから結晶化）には２つの強い水素結合が存在
する：アミドＮ（１）・・・Ｏ（１ｗ）２．７５７Ａｎｇ、アミドＨ（１）・・・Ｏ（１
ｗ）１．９４７Ａｎｇ、およびＮ（１）－Ｈ（１）・・・Ｏ（１ｗ）１７２．８８度；な
らびにＯ（１ｗ）・・・Ｏ（１）カルボニル２．７３５Ａｎｇ、水Ｈ（１ｗ）・・・Ｏ（
１ｗ）１．９４５Ａｎｇ、Ｏ（１ｗ）－Ｈ（１ｗ）・・・Ｏ（１）１６５．３８度。また
、１つの弱い水素結合が存在する：ピペリジンＮ（２）・・・Ｏ（１ｗ）２．８５２Ａｎ
ｇ、水Ｈ（２ｗ）・・・Ｎ（２）２．３０２Ａｎｇ、Ｏ（１ｗ）－Ｈ（２ｗ）・・・Ｎ（
２）１１８．３６度。理論により束縛されることは望まないが、本発明者らは、この水素
結合した水分子が、１０４℃のＤＳＣ／ＴＧＡピークの原因である水分子であると考える
。

図１３は、米国特許第７，４３９，２５１号Ｂ２に示されている単結晶形態のＸＰＲＥ
Ｐを使用することによりシミュレーションした、それぞれ化合物Ａ形態Ｉ、ＩＩ、および
ＩＩＩの３つのＸ線粉末回折パターンを表す。特筆すべきことには、化合物Ａ結晶形態Ｉ
および結晶形態ＩＩＩの実験的粉末回折パターンは類似しているが、米国特許第７，４３
９，２５１号Ｂ２に示されている単結晶データに基づいて描写したコンピューターシミュ
レーションパターン（ＤＢＷＳ－９８０７リートベルトプログラム）と比較すると、回折
角に幾つかの違いが依然として存在する（表１３を参照、^＊付きピークの回折角は、＞＋
／－２度）。したがって、形態Ｉおよび形態ＩＩＩのＸＲＰＤは、米国特許第７，４３９
，２５１号Ｂ２に公開されている化合物Ａ水和物の単結晶のＸＰＲＥＰと同一ではなく、
これは、形態Ｉおよび形態ＩＩＩが異なる未公開の新規な多形性形態であることのさらな
る確認である（表１３）。さらに、多形性形態ＩＩのＸＲＰＤは、この形態の単結晶のＸ
ＲＰＤシミュレーションと同一であるが（図１２）、米国特許第７，４３９，２５１号Ｂ
２で公開されている化合物Ａ水和物の単結晶のＸＲＰＤシミュレーションとロバストに異
なり、形態Ｉまたは形態ＩＩＩの両方のＸＲＰＤともロバストに異なる（図１３）。

［実施例２８］経口溶液として再構成するためのバイアルでの、形態ＩＩおよび形態ＩＩ
Ｉそれぞれの製剤化
化合物Ａ形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ粉末を、それぞれ８ｍｌのアンバーガラス（Ｉ型）
バイアル（１２０ｍｇ／バイアル）に充填し、バイアルを、テフロン（登録商標）／ゴム
ねじ蓋で閉じる。およそ５ｍｌの蒸留水を添加し、結晶粉末を完全に溶解すると、特に上
記に記載の疾患を処置するために使用することができる経口溶液がもたらされる。

［実施例２９］経口カプセルでの形態ＩＩＩの製剤化
化合物Ａ形態ＩＩＩ粉末を、１つまたは複数の賦形剤（アルファ化デンプン、微結晶性
セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸）と混合し、混合物を、１カ
プセル当たり５ｍｇまたは１０ｍｇの化合物Ａ形態ＩＩＩが提供されるように、サイズ４
の白色不透明硬質ゼラチン二分割カプセルに充填する。このカプセルは、胃腸管で即時放
出するための経口製剤として使用することができる。

［実施例３０］経口錠剤での形態ＩＩの製剤化
化合物Ａ形態ＩＩ粉末を、１つまたは複数の無水賦形剤（例えば、無水リン酸水素カル
シウム）と混合し、１錠剤当たり５ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇの活性作用剤を含有
する錠剤へと直接的に圧縮形成する。

［実施例３１］ＡＰＩ、化合物Ａ一水和物（形態ＩＩＩ）の長期条件および加速条件バル
ク安定性
高度に固定性のＡＰＩ：化合物Ａ（ＮＧＸ２６７）臨床バッチ（ｃＧＭＰ）は、２５℃
／６０％ＲＨで保管した場合、０、３、６、９、１２、１８、および２４か月時点で長期
条件下の仕様を満たし、外観（白色粉体）に、ＤＳＣ（Ｔ＝０、６４．２、および１３３
．８℃；ならびにＴ＝１２か月、６４．５および１３３．８℃）に、ＨＰＬＣ（アキラル
）による純度＝１００％およびＨＰＬＣ（キラル）による純度（９９．９～１００％）に
、ならびに含水量（７．２～８％）に変化はなかった。

製剤中で高度に固定性のＡＰＩ：化合物Ａ（ＮＧＸ２６７）５ｍｇ含量のカプセル薬物
製品および化合物Ａ（ＮＧＸ２６７）１０ｍｇ含量のカプセル薬物製品は、２５℃／６０
％ＲＨで保管した場合は最大１８か月間、４０℃／７５％ＲＨで保管した場合は最大６か
月間にわたって仕様を満たした。

［実施例３２］ヒトにおける形態ＩＩの薬物動態
第１の第Ｉ相臨床研究では、経口投与されるＡＰＩを、実施例２９に従って、しかし追
加のより高いおよびより低い投薬量を用いて調製した。合計３４人の対象が無作為化され
、治験薬（１、２．５、５、１０、１５、２５、３５、または４５ｍｇの、ＮＧＸ２６７
と称されていた化合物Ａ形態ＩＩ；各用量でｎ＝３）または対応プラセボ（ｎ＝１０）の
いずれかの単一用量を受けた。１０人の個人が最大耐容量（３５ｍｇ）に達し、８人の対
象（８０％）で合計３１件の有害事象が報告され、２人の対象（２０％）で有害事象が報
告されなかった。この用量で処置された１人よりも多くの対象で報告された処置下発生有
害事象は、流涎過多（４人の対象、４０％）、発汗過多（４人の対象、４０％）、冷汗（
４人の対象、４０％）、腹部不快感（２人の対象、２０％）、および味覚障害（２人の対
象、２０％）だった。両性の健康高齢対象（６５～８０歳）が無作為化された別個の第Ｉ
相研究では（２０人がＮＧＸ２６７を受け、６人がプラセボを受けた）、最大耐容経口量
は、２０ｍｇであると決定された。

６０人の健康男性志願者（１８～５４歳）が無作為化された二重盲検プラセボ対照反復
投与連続コホート研究では、４８人が、化合物Ａ形態ＩＩ（ＮＧＸ２６７；１０、２０、
３０、３５ｍｇ、１日１回、４日間）を受け、１２人がプラセボを受けた。ＮＧＸ２６７
およびその活性デスメチル代謝物（ＮＧＸ２９２）の血漿中濃度は、用量比例的に増加し
た。投薬の３日目に定常状態に到達した。ＮＧＸ２６７の見掛けの排出半減期は、用量レ
ベルにわたって同様だった。ｔ１／２の推定平均値は、０日目では７．０６～７．５７時
間までの範囲であり、３日目では６．５８～７．１４時間だった。ＣＬ／Ｆの推定平均値
は、０日目では２９９．９～３４２．９ｍｌ／分までの範囲であり、３日目では３３５．
４～３７３．５ｍｌ／分だった。投薬の２４時間後に尿中で回収されたＮＧＸ２６７の投
与用量の平均割合（ＮＧＸ２６７またはＮＧＸ２９２として）は、すべての用量レベルに
わたって０．４００１～０．４６０５までの範囲だった。

［実施例３３］シェーグレン症候群での形態ＩＩＩの安全性および予備的有効性
第ＩＩ相臨床試験を実施して、一次または二次シェーグレン症候群に関連する口内乾燥
症を有する患者に投与した場合の、１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２０ｍｇ（実施例３０に
よるカプセル剤として）の単一用量での、化合物Ａ形態ＩＩＩ（ＮＧＸ２６７）の耐容性
、安全性、および有効性を、プラセボと比較して評価した。合計２６人の患者が募集され
、３か所の研究センターでの４つの処置期間の４つの処置群に無作為化された。全員が研
究を完了し、分析に使用された。各研究日に、全口唾液流速を、主要パラメータとして測
定した。第２の研究パラメータとして、唾液腺機能障害の主観的測定を、８項目の視覚的
アナログ尺度〔analog scale〕を使用して、投薬の２、４、６、１２、１４、および２４
時間後に評価した。追加の探索パラメータとして、標準的シルマー試験を、ベースライン
で、および投薬の２、１２、１４、および２４時間後に、両側的に実施して涙液産生を評
価した。

３つすべてのＮＧＸ２６７用量は、安全であり、十分に耐容性であり、口内乾燥症に関
して有効だった。投薬の６～２４時間後の唾液産生および最大唾液流は、ＮＧＸ２６７の
３つすべての用量の投与後で、プラセボ処置で観察されたものよりも有意に大きく、最初
の６時間および最初の２４時間の用量と唾液産生との関係性は線形だった。主観的測定で
は、１５ｍｇおよび２０ｍｇ用量で視覚的アナログ尺度により評価した８項目すべてで、
プラセボと比較して有意な改善があった。１５ｍｇ用量は、涙液産生をプラセボよりも有
意に増加させたが、この探索パラメータには、全体的な処置効果はなかった。

本記載および特許請求の範囲の全体にわたって、導入される際に定義されている用語は
、本記載および特許請求の範囲の全体にわたってそれらの定義を保持する。

本明細書にて例示的に記載されている本発明は、本明細書では具体的に開示されていな
い任意の１つまたは複数の要素、１つまたは複数の限定の非存在下で好適に実施すること
ができる。したがって、例えば、用語「含む（comprising）」、「含む（including）」
、「含有する（containing）」などは、拡張的であり、限定ではないと理解されるものと
する。加えて、本明細書で使用されている用語および表現は、限定のための用語ではなく
、説明のための用語として使用されており、そのような用語および表現の使用では、図示
もしくは記載されている特徴またはそれらの部分のあらゆる等価物を除外することは意図
されておらず、むしろ、特許請求されている本発明の範囲内で種々の改変が可能であるこ
とが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴を参照し
て具体的に開示されているが、当業者であれば、本明細書で開示され、そこで具現化され
ている発明の改変および変形が想定され、そのような改変および変形は、本発明の範囲内
であるとみなされることが理解されるべきである。

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に示されている。

の化合物Ａの結晶性多形であって、
上記多形が、
一水和物形態Ｉであって、
（ｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：８．８、１２．３、１７．５、１９．９、２１．６、２３．５、２４．５、２６．３、２８．８、３１．６の少なくとも１つを含有するが、以下の２シータ値、１７．３、１７．９、２１．９、２４．９、２９．３、３０．８、および３３．４の少なくとも１つを欠くＸ線粉末回折パターンを有し（図１も参照）、
（ｉｉ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１３５２、１３６９、および１３８７ｃｍ^－１から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピークを含有し、かつ／または
（ｉｉｉ）結晶性形態が、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定して、１０７．１℃（１０４．８５℃から開始）および１３６．１７℃（１３３．４１℃から開始）に吸熱ピークを示し（図３も参照）、任意選択で
（ｉｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以下の化学シフト値：６７．０９、５４．０８、４６．５９、４０．９７、３０．１５、および１３．２７の１つを有する少なくとも１つの共鳴を含有し、かつ／または
（ｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０７．３、１２０．３、１２７．８、１３３．４、１４４．２、もしくは１６１．１の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有する、形態；
無水形態ＩＩであって、
（ｉ）以下の単結晶Ｘ線データ：Ｐ２（１）ａ＝８．１４１６（１３）、（α＝９０°）、ｂ＝７．９８１１（１２）（β＝９０．７６１（２）°、ｃ＝１７．８７８（３）、（γ＝９０°）、Å、Ｔ＝１７３（１）Ｋにより特徴付けられる単結晶Ｘ線を示し（図１１も参照）、
（ｉｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：９．９、１０．８、１１．８、１１．９、１４．８、１６．２、１８．２、１８．５、１９．８、２１．３、２２．４、２３．９、２９．２、２９．７、および３３．１の少なくとも１つを含有するＸ線粉末回折パターンを有し（表１も参照）、
（ｉｉｉ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１９０６、１３４０、１４４７、２８６９、２９０１、２９５１、および３００６～３０１２ｃｍ^－１から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピークを含有し、
（ｉｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以下の化学シフト値：１７５．０；６５．３、６４．０；４５．８、４５．０；４９．３、４３．６、３９．５；３８．８；２８．９、２６．０；１５．４、１４．８の１つを有する少なくとも１つの共鳴を含有し（表５も参照）、
（ｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０９．７もしくは１１１；１２９．２もしくは１３０．０；１２２．７；１２５．７；１３１．４；１３５．５；１３６．２；１４６．１もしくは１４９．０；および１５９．６もしくは１６０．２の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、かつ／または
（ｖｉ）結晶性形態が、ＤＳＣにより測定して、１３４．２℃から開始し１３５．４℃±０．２℃のピークを有する吸熱ピークを有し、１０６℃～１１０℃に吸熱ピークを実質的に有しておらず、約５０℃～約１２０℃の範囲に吸熱ピークを欠く（図７も参照）、形態；あるいは
一水和形態ＩＩＩであって、
（ｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：１２．３、１７．３、１７．５、１９．９、２１．６、２４．４、２６．３、および３５．４の少なくとも１つを含有し、１０．８～１１．９の範囲の２シータ値を有するピークを実質的に含まないＸ線粉末回折パターンを有し（表２も参照）、
（ｉｉ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位表される以下の化学シフト値：６７．５６、５４．６０、４７．９７、４１．４９、３０．７０、および１３．７７の１つを有する少なくとも１つの共鳴を含有し（表５も参照）、
（ｉｉｉ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０７．３、１２０．３、１２７．０、１３３．４、１４４．２、もしくは１６１．１の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、
（ｉｖ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１０３９、１３５３、１３６９、１３８８、２９１８、２９７４、および３０８８ｃｍ^－１から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピークを含有し、かつ／または
（ｖ）結晶性形態が、ＤＳＣにより測定して、５８～９４℃に非常にブロードな吸熱ピーク、および１３３．７℃から開始し１３４．９℃にピークを有する吸熱ピークを示す（図４および表３も参照）、形態
からなる群から選択される、結晶性多形。

無水結晶性形態ＩＩは、アセトニトリル、アセトン、ヘキサン、ジオキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、好ましくは水を含まないあらゆる溶媒などの溶媒から化合物Ａを直接的に再結晶させ、ヘキサン中の懸濁化合物Ａの相平衡化により得られる（実施例７～１３）。形態ＩＩは、そのＸＲＰＤにより示される結晶性多形である（それぞれ図６Ａおよび図６Ｂ）。様々な溶媒を使用して、形態ＩＩを良好な回収率で生産することができる。しかしながら、こうした溶媒の多くは、最終産物、長い針状結晶がフラスコの側面に粘着したという事実のため、大規模化には好適ではなかった。こうした粘着性固形物の除去には、手作業による擦過が必要であった。アセトンは、フラスコ側面での固形物の喪失が最小限である白色材料を生産した１つの溶媒であることが判明した。形態ＩＩは、キログラム範囲に大規模化可能であり、現行の製造管理および品質管理基準（ｃＧＭＰ）に従って有効とされたプロセスで、アセトンから高純度および高収率（８８～９３％）で再現性よく析出および結晶化させることができる。無水結晶性形態ＩＩは、乾燥条件下で安定であるが、室温で３か月にわたって周囲湿度に曝されると、一水和物形態Ｉへと転換され（実施例２０ａ）、１週間にわたって９５％の相対湿度に曝されると、形態ＩＩＩへと転換される（実施例１５）。ＡＰＩ形態ＩＩは、３時間にわたって９０％の相対湿度に曝された後で形態Ｉへと転換され（実施例２０ｂ）、室温で４か月にわたって周囲湿度に曝されると、形態Ｉおよび形態ＩＩＩの混合物へと転換される（実施例２０ｃ）。ＡＰＩ形態ＩＩは、十分に規定および制御された条件に従って結晶化および乾燥させると、高度な再現性および一貫性で得ることができる。ＡＰＩ形態ＩＩは、乾燥保管条件下で少なくとも２年間にわたって高度に安定であり、前臨床研究および臨床治験で試験された。さらなる実施形態では、本発明は、以下に関する。
［４］ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：９．９、１０．８、１１．８、１１．９、１４．８、１６．２、１８．２、１８．５、１９．８、２１．３、２２．４、２３．９、２９．２、および２９．７、３３．０、３３．１の少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、またはすべてを含有するＸ線粉末回折パターンを有する、［２］または［３］に記載の結晶性多形形態ＩＩ。

［１６］上記Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：１２．２、１７．３、１７．５、１９．９、２１．６、２４．６、２６．３、３１．２、および３５．４の少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはすべてを含有する、［１１］～［１５］のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩ。

本発明は、単結晶Ｘ線、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および固相交差分極マジック角スピニング核磁気共鳴法（ＣＰ／ＭＡＳ ^１３Ｃ ＮＭＲ）、ＡＴＲ ＦＴ－ＩＲなど、当技術分野で公知のものなどの技法、ならびに今後開発される分析技法を使用して、特に、溶媒和物の存在または非存在により、容易に互いに区別することができる、化合物Ａの幾つかの結晶性多形形態を包含する。したがって、一実施形態では、本発明は、以下に関する。
［３１］得られた結晶性多形形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される２シータ値のそのＸ線粉末回折パターン、ＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトル、ＤＳＣにより測定される吸熱ピーク、ＴＧＡ、および／または^１３Ｃ固相ＮＭＲにより測定される共鳴により多形を特定することにより選択される、［２３］～［３０］のいずれか一項に記載にプロセス。

Claims (15)

1. 式：
   の化合物Ａの結晶性多形であって、
   前記多形が、
   一水和物形態ＩＩＩであって、
   （ｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：１２．３、
   １７．３、１７．５、１９．９、２１．６、２４，６、２６，３、および３５．４の少な
   くとも１つを含有し、１０．８～１１．９の範囲の２シータ値を有するピークを実質的に
   含まないＸ線粉末回折パターンを有し、
   （ｉｉ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以
   下の化学シフト値：６７．５６、５４．６０、４７．０７、４１．４９、３０．７０、お
   よび１３．７７の１つを有する少なくとも１つの共鳴を含有し、
   （ｉｉｉ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０７．３、１２０．３、１２７．９
   、１３３．４、１４４．２、または１６１．１の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と
   別の共鳴との化学シフトの差を含有し、
   （ｉｖ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１０３９、
   １３５３、１３６９、１３６９、１３８８、２９１８、２９７４、および３０８８ｃｍ^{－
   １}から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピークを含有し、
   （ｖ）結晶性形態が、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定して、５８～９４℃
   に非常にブロードな吸熱ピーク、および１３３．７℃から開始し１３４．９℃にピークを
   有する吸熱ピークを示す、形態；
   無水形態ＩＩであって、
   （ｉ）以下の単結晶Ｘ線データ：Ｐ２（１）ａ＝８．１４１６（１３）、（α＝９０
   °）、ｂ＝７．９８１１（１２）（β＝９０．７６１（２）°、ｃ＝１７．８７８（３）
   、（γ＝９０°）、Å、Ｔ＝１７３（１）Ｋにより特徴付けられる単結晶Ｘ線を示し、
   （ｉｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：９．９、
   １０．８、１１．８、１１．９、１４．８、１６．２、１８．２、１８．５、１９．８、
   ２１．３、２２．４、２３．９、２９．２、２９．７、および３３．１の少なくとも１つ
   を含有するＸ線粉末回折パターンを有し、
   （ｉｉｉ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１９０６
   、１３４０、１４４７、２８６９、２９０１、２９５１、および３００６～３０１２ｃｍ
   ^－１から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピークを含有し、
   （ｉｖ） 結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される
   以下の化学シフト値：１７５．０；６５．３、６４．０；４５．８、４５．０；４９．３
   、４３．６；３９．５．３８．８；２８．９、２６．０；１５．４、１４．８の１つを有
   する少なくとも１つの共鳴を含有し、
   （ｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０９．７もしくは１１１；１２９．２も
   しくは１３０．０；１２２．７；１２５．７；１３１．４；１３５．５；１３６．２；１
   ４６．１もしくは１４９．０；および１５９．６もしくは１６０．２の、最も大きな化学
   シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、かつ／または
   （ｖｉ）結晶性形態が、ＤＳＣにより測定して、１３４．２℃から開始し１３５．４
   ℃±０．２℃のピークを有する吸熱ピークを有し、１０６℃～１１０℃に吸熱ピークを実
   質的に有しておらず、約５０℃～約１２０℃の範囲に吸熱ピークを欠く、形態；
   一水和物形態Ｉであって、
   （ｉ）ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値（±０．２）：８．８、１
   ２．３、１７．５、１９．９、２１．６ ２３．５、２４．５、２６．３、２８．８、３
   １．６の少なくとも１つを含有するが、以下の２シータ値、１７．３、１７．９、２１．
   ９、２４．９、２９．３、３０．８、および３３．４の少なくとも１つを欠き、１０．８
   ～１１．９の範囲の２シータ値を有するピークを実質的に含まないＸ線粉末回折パターン
   を有し、
   （ｉｉ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１３５２、
   １３６９、および１３８７ｃｍ^－１から選択される値を有する少なくとも１つの吸収ピー
   クを含有し、かつ／または
   （ｉｉｉ）結晶性形態が、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定して、１０７．
   １℃（１０４．８５℃から開始）および１３６．１７℃（１３３．４１℃から開始）に吸
   熱ピークを示し、任意選択で
   （ｉｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以
   下の化学シフト値：６７．０９、５４．０８、４６．５９、４０．９７、３０．１５、お
   よび１３．２７の１つを有する少なくとも１つの共鳴を含有し、かつ／または
   （ｖ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０７．３、１２０．３、１２７．８、１
   ３３．４、１４４．２、もしくは１６１．１の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別
   の共鳴との化学シフトの差を含有する、形態
   からなる群から選択される、結晶性多形。
2. 多形形態ＩＩである、請求項１に記載の結晶性多形。
3. （ａ）結晶性形態が、以下のデータ：容積＝１１６１．６（３）Å３、Ｚ＝４、Ｆ（０
   ００）＝４６４、理論密度、Ｄｃ＝１．２２６Ｍｇ／ｍ^３、吸収係数、μ＝０．２５１ｍ
   ｍ^－１によりさらに特徴付けられ、
   （ｂ）Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：
   ９．９、１０．８、１１．８、１１．９、１４．８、１６．２、１８．２、１８．５、１
   ９，８、２１．３、２２．４、２３．９、２９．２、および２９．７、３３．０、３３．
   １の少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、も
   しくはすべてを含有し、
   （ｃ）Ｘ線粉末回折パターンが、１４．８°および１９．８°からなる群から選択され
   る、かつ／もしくは１８．２°および１８．５°からなる群から選択される回折角２θに
   少なくとも１つの追加のピークを含み、
   （ｄ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、９０６、１３４
   ０、１４４７、２８６９、２９０１、２９５１、および３００６～３０１２ｃｍ^－１から
   選択される値を有する少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくはすべての吸収
   ピークを含有し、
   （ｅ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以下の
   化学シフト値：１７５．０；６５．３、６４．０；４５．８、４５．０；４９．３、４３
   ．６、３９．５；３８．８；２８．９、２６．０；１５．４、１４．８の少なくとも２つ
   、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、もしくはすべてを有する共鳴を含有し、
   （ｆ）Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２シータ値：９．９、１０．８、１８．５、１
   ９．８±０．２を含有し、結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位
   で表される以下の化学シフト値：１４．８、１５．４、２６．０、２８．９、６４．０、
   ６５．３を有する共鳴を含有し、結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペク
   トルが、１３４０～１３６２ｃｍ^－１±５ｃｍ^－１の範囲から選択される値を有する吸収
   ピークを含有し、および／または
   （ｇ）多形形態が、毎分約３℃の加熱速度で最大約１１０℃の温度までの熱重量分析（
   ＴＧＡ）により決定して１％未満の重量喪失を示す、
   請求項２に記載の結晶性多形形態ＩＩ。
4. 多形形態ＩＩＩである、請求項１に記載の結晶性多形。
5. （ａ）Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：
   ８．８、１２．３０、１７．３０、１７．５０、１７．８０、および２３．０の少なくと
   も２つ、３つ、もしくはすべてを含有し、
   （ｂ）Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：
   １２．３ １９．９．２１．６、２４．５、２６．３、および３１．６の少なくとも１つ
   も含有し、
   （ｃ）Ｘ線粉末回折パターンが、１０．８～１１．８の範囲の２シータ値を有するピー
   クを実質的に含まず、
   （ｄ）Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：
   １２．２、１７．３、１９．９、２１．６、２４．５、２６．３、および３１．６の少な
   くとも１つを含有し、前記Ｘ線粉末回折パターンが、１０．８～１１．８の範囲の２シー
   タ値を有するピークを実質的に含まず、
   （ｅ）Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される以下の２シータ値：
   １２．２、１７．３、１７．５．１９．９、２１．６、２４．５、２６．３、および３１
   ．２の少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、もしくはすべてを含有し、
   （ｆ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対してｐｐｍ単位で表される以下の
   化学シフト値：６７．５６、５４．６０、４１．４９、３０．７０、および１３．７７の
   少なくとも２つ、３つ、４つ、もしくはすべてを有する共鳴を含有し、
   （ｇ）結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、１０７．３、１２０．３、１３３．４、１４
   ４．２、および１６１．１から選択される、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共
   鳴との化学シフトの差を、少なくとも２つ、３つ、４つ、もしくはすべて含有し、かつ／
   または
   （ｈ）結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１０３９、１３
   ５３、１３６９ １３６９、１３８８、２９１８、２９７４、および３０８８ｃｍ^－１か
   ら選択される値を有する少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくはすべての吸
   収ピークを含有する、
   請求項４に記載の結晶性多形形態ＩＩＩ。
6. 以下の２シータ値：１２．３、１７．３、１７．５、１９．９、２１．６±０．２を含
   有するＸ線粉末回折パターンを有し、結晶性形態の^１３Ｃ固相ＮＭＲが、ＴＭＳに対して
   ｐｐｍ単位で表される以下の化学シフト値：１３．６、３０．６、６７．５を有する共鳴
   を含有し、結晶性形態のＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトルが、１３５３、１
   ３６９、および１３８８±５ｃｍ^－１から選択される値を有する吸収ピークを含有し、結
   晶性形態が、５８～９４℃の非常にブロードな吸熱および１３３．９℃から開始する吸熱
   を示す、化合物（Ｓ）－２－エチル－８－メチル－１－チア－４，８－ジアザスピロ［４
   ．５］デカン－３－オンの結晶性一水和物形態。
7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性多形形態を調製するためのプロ
   セスであって、
   （ａ）化合物Ａを適切な溶媒に溶解するステップ、
   （ｂ）必要に応じて、得られた溶液を冷却するステップ、
   （ｃ）形態ＩＩ結晶が析出するまで、十分な時間待機して、結晶性形態を結晶化させる
   ステップ、および
   （ｄ）前記結晶性形態を濾過するステップを含み、
   （ｉ）結晶性形態が、請求項２または３に記載の多形形態ＩＩであり、溶媒が、アセ
   トン、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジオキサン、ならびにエタノールお
   よびアセトニトリルの混合溶媒からなる群から選択され、
   （ｉｉ）結晶性形態が、請求項４～６のいずれか一項に記載の多形形態ＩＩＩであり
   、１．３モルの脱イオン水を化合物Ａのアセトン溶液に添加することにより得られ、好ま
   しくは、多形形態ＩＩＩが、化合物Ａおよび／または多形形態ＩＩを脱イオン水に再スラ
   リー化し、濾過することにより得られ、
   （ｉｉｉ）結晶性形態が、請求項１に記載の多形形態Ｉであり、微量の水を含有する
   水混和性有機溶媒（エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチ
   ルエーテル、テトラヒドロフラン）、水から結晶化させることにより、または水もしくは
   酢酸エチルのいずれかに溶解した化合物の溶液をゆっくりと蒸発させることにより得られ
   、あるいは
   （ｉｖ）結晶性形態が、結晶性多形形態ＩおよびＩＩの混合物であり、溶媒が、トル
   エン、ジクロロメタン、１－ブタノール、またはジエチルエーテルからなる群から選択さ
   れる、プロセス。
8. 多形形態ＩＩを多形形態ＩＩＩへと変換するためのプロセスであって、請求項２または
   ３に記載の結晶性多形形態ＩＩを、室温および少なくとも９５％の相対湿度で、請求項４
   ～６のいずれか一項に記載の結晶性多形形態ＩＩＩへの変換に十分な時間にわたって維持
   することを含むプロセス。
9. 多形形態Ｉを請求項２または３に記載の多形形態ＩＩへと変換するためのプロセスであ
   って、
   （ａ）結晶性形態Ｉを、結晶性形態の融点未満の高温で、十分な時間にわたって維持し
   て、結晶性形態を前記結晶性多形形態ＩＩへと変換させること、
   （ｂ）結晶性多形形態Ｉを、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジオキサン
   、ならびにエタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒からなる群から選択される溶媒に
   懸濁し、十分な時間にわたって待機して、請求項２または３に記載の結晶性形態を結晶化
   させ、前記結晶性形態を濾過すること、ならびに
   （ｃ）結晶性多形形態Ｉを、その融点よりも高い温度に加熱して融解塊を形成し、融解
   塊を冷却すること
   のうちの１つを含むプロセス。
10. 得られた結晶性多形形態Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩが、ＣｕＫ_α線を使用して測定される
    ２シータ値のそのＸ線粉末回折パターン、ＺｎＳｅ ＡＴＲ－ＦＴ－ＩＲ吸収スペクトル
    ＤＳＣにより測定される吸熱ピーク、ＴＧＡ、および／または^１３Ｃ固相ＮＭＲにより
    測定される共鳴により多形を特定することにより選択される、請求項７～９のいずれか一
    項に記載にプロセス。
11. 請求項２または３に記載の結晶性多形形態ＩＩを安定的に維持するためのプロセスであ
    って、前記結晶を、室温にて乾燥雰囲気下で維持することを含むプロセス。
12. 請求項１～６のいずれか一項に記載の結晶性多形および少なくとも１つの薬学的に許容
    される賦形剤または担体を含む医薬組成物であって、好ましくは、多形形態ＩＩまたはＩ
    ＩＩが、１ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～５０ｍｇの量で製剤中に存在し、好
    ましくは、製剤が顆粒化されている医薬組成物。
13. 化合物Ａの結晶性多形の製剤に基づく医薬を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）結晶性多形が、経口投与に好適である請求項２もしくは３に記載の多形形態ＩＩ
    であり、製剤が、錠剤へと直接的に圧縮形成されるか、または
    （ｂ）結晶性多形が、経口投与に好適である請求項４～６のいずれか一項に記載の多形
    形態ＩＩＩであり、それが、１つもしくは複数の賦形剤（アルファ化デンプン、微結晶性
    セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸）と混合され、混合物が、１
    カプセル当たり５ｍｇもしくは１０ｍｇの多形形態ＩＩＩが提供されるように、胃腸管で
    の即時放出用の経口製剤として使用することができるサイズ４の白色不透明硬質ゼラチン
    二分割カプセルに充填される、プロセス。
14. ムスカリン性受容体アゴニストによる処置、寛解、または予防に応答性である医学的状
    態の処置に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の結晶性多形形態であっ
    て、好ましくは、１日用量が、約１０ｍｇおよび５０ｍｇであり、かつ／または
    状態が、コリン作動性機能障害に関連する疾患もしくは状態、コリン作動性機能が不均衡
    である疾患もしくは状態、アセチルコリン受容体の活性障害に関連する疾患もしくは状態
    、およびＭ１受容体の活性障害に関連する疾患もしくは状態を含む、結晶性多形形態。
    そのような疾患および状態としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病型の老
    人性認知症；アルツハイマー病（ＡＤ）；アルツハイマー病およびパーキンソン病を併発
    したレビー小体認知症、；パーキンソン病；多系統萎縮症；多発梗塞性認知症（ＭＩＤ）
    、前頭側頭認知症；血管性認知症；脳卒中／虚血、脳卒中／虚血／頭部外傷併発性のＭＩ
    Ｄ；混合型ＭＩＤおよびＡＤ；ヒト頭部外傷；外傷性脳傷害；加齢性記憶障害；一過性全
    健忘症候群；軽度認知障害（ＭＣＩ）；ＡＤに至るＭＣＩ；認知機能障害（健忘症、急性
    混乱障害、注意欠陥障害、集中力障害を含む）；幻覚性妄想状態、感情注意障害；睡眠障
    害；術後せん妄；三環系抗うつ薬の有害効果、統合失調症およびパーキンソン病の処置に
    使用されるある薬物の有害効果；口内乾燥症、名称失語症、記憶喪失および／または混乱
    ；精神病；統合失調症、ＡＤ合併統合失調症、遅発性統合失調症、パラフレニー、統合失
    調症様障害；不安、双極性障害、躁病；気分安定化；ある神経膠腫除去後の認知障害；シ
    ヌクレイン症（パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）；タウオパシー（
    原発性年齢関連タウオパシー；慢性外傷性エンセファロパシー；ピック病；進行性核上麻
    痺；大脳皮質基底核変性症）、遅発性ジスキネジア；酸素療法中の酸化ストレス（例えば
    、末熟児網膜症）；失語症；脳炎後健忘症候群；敗血症関連脳症；敗血症誘導性せん妄；
    ＡＩＤＳ関連認知症；狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性疲労症候群、およ
    び線維筋痛を含む自己免疫疾患における記憶障害、脾腫、非定型うつ病または統合失調症
    における記憶障害；化学療法誘導性認識欠損；アルコール認知症、バイパス手術および移
    植術後の認識欠損、甲状腺機能低下症関連認知症、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、
    ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱による認知障
    害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、リウマチ、関節炎、および末期疾病；眼球
    乾燥症、腟乾燥、皮膚乾燥；免疫機能障害；ニューロクリン障害、ならびに過食症および
    食欲不振を含む食物摂取量の調節異常；肥満；先天性オルニチントランスカルバミラーゼ
    欠損症；オリーブ橋小脳萎縮；アルコール離脱症状；離脱症状および補充療法を含む物質
    乱用、ハンチントン舞踏病；進行性核上麻痺；ピック病；フリードライヒ運動失調；ジル
    ドラトゥーレット病；ダウン症候群；プリオン病；緑内障；老眼；炎症性腸疾患、過敏性
    大腸症候群、下痢、便秘、胃酸分泌、および潰瘍などの胃腸運動および機能の機能障害を
    含む自律神経障害；切迫尿失禁、喘息、ＣＯＰＤ；脳、神経系、心血管系、免疫系、ニュ
    ーロクリン系、胃腸管系、もしくは内分泌および外分泌腺、目、角膜、肺、前立腺、また
    はコリン作動性機能がムスカリン性受容体サブタイプにより媒介される他の器官の１つま
    たは複数の機能障害であって、脳アミロイド媒介性障害；グリコーゲン合成酵素キナーゼ
    （ＧＳＫ３ベータ）媒介性障害；タウタンパク質過剰リン酸化媒介性損傷、機能障害、ま
    たは疾患；ＣＮＳおよびＰＮＳの高コレステロール血症および／または高脂血症媒介性損
    傷、機能障害、または疾患；Ｗｎｔ媒介性シグナル伝達異常；神経可逆性の障害；高血糖
    症；糖尿病；内因性成長因子媒介性疾患、または追加の危険因子の組合せを含む機能障害
    による中枢または末梢神経系疾患状態；あるいはアポリポタンパク質Ｅが関与する疾患状
    態；あるいはアルツハイマー病型の老人性認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＡＤ発症
    リスクのある患者でのＡＤ症状の発症遅延、レビー小体認知症、レビー小体病、脳アミロ
    イド血管症（ＣＡＡ）、大脳アミロイドーシス、前頭側頭認知症、血管性認知症、高脂血
    症、高コレステロール血症、多発梗塞性認知症（ＭＩＤ）、脳卒中虚血、脳卒中／虚血／
    頭部外傷併発性のＭＩＤ、混合型ＭＩＤおよびアルツハイマー病、ヒト頭部外傷、加齢性
    記憶障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ＡＤに至るＭＣＩ、双極性障害、躁病、統合失調症
    、非感情性統合失調症、パラフレニー、免疫機能障害、ニューロクリン障害、ならびに過
    食症および食欲不振を含む食物摂取量の調節異常、体重管理、肥満、ならびに炎症を含む
    、コリン作動性機能障害の関与が示唆されている障害が挙げられ、炎症性障害の免疫療法
    の支持に特別の関心が喚起される。
15. 好ましくは、コリンエステラーゼ阻害剤、ニコチンアゴニスト、コリン作動性前駆体お
    よびコリン作動性エンハンサー、向知性薬、末梢性抗ムスカリン性作用薬、Ｍ２ムスカリ
    ン性アンタゴニスト、Ｍ４アンタゴニスト、ベンゾジアゼピンインバースアゴニスト、シ
    グマ－１アゴニスト、抗うつ剤、パーキンソン病（ＰＤ）またはうつ病の処置に使用され
    る三環系抗うつ剤または抗ムスカリン性作用薬、抗精神病剤および抗統合失調症剤、グル
    タミン酸アンタゴニストおよび修飾因子、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト、Ｎ
    ＭＤＡアンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト、アセチル－Ｌ－カルニチン、ＭＡＯ－Ｂ阻
    害剤、ペプチド、および増殖因子、コレステロール低下剤、酸化防止剤、ＧＳＫ－３ベー
    タ阻害剤、Ｗｎｔ－リガンド、ＰＫＣ活性化因子、ベータまたはガンマセクレターゼ阻害
    剤、ベータアミロイド分解剤、ネプリライシン、インスリン分解酵素、またはエンドセリ
    ン転換酵素の活性化因子などの、ベータアミロイドの分解に関与する酵素の活性化因子、
    ベータアミロイド抗凝集剤、キレート剤、ベータアミロイド、タウタンパク質病理および
    ／またはアルファ－シヌクレイン病理に対する抗体および免疫療法化合物、アミロイドに
    結合する化合物、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）－２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬
    、エストロゲン様作用剤、エストロゲン受容体修飾因子、ステロイド性神経保護剤、なら
    びにスピントラップ医薬品からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬理学的活
    性化合物をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。