JP2023553930A - トレブルチニブの結晶形態、その製造方法、およびその使用 - Google Patents

トレブルチニブの結晶形態、その製造方法、およびその使用 Download PDF

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Abstract

トレブルチニブ（以下、「化合物Ｉ」と記す）の結晶形態、その製造方法、その結晶形態を含む医薬組成物、ならびにＢＴＫ阻害薬および多発性硬化症を治療するための薬物の製造におけるその結晶形態の使用が提供される。トレブルチニブの結晶形態は、先行技術と比較して、１つまたはそれ以上の改善された特性を有し、今後の薬物の最適化および開発に大きな価値がある。【化１】TIFF2023553930000020.tif6597【選択図】図１

Description

本開示は、化学結晶学の分野に関連するものであり、特にトレブルチニブの結晶形態、その製造方法および使用に関する。
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界中で１００万人を超える人が罹患している神経疾患である。若年および中年成人における神経障害の最も一般的な原因であり、対象およびその家族に身体的、心理的、社会的、および金銭的に大きな影響を与える。ＭＳは、身体の免疫系の異常反応が中枢神経系（ＣＮＳ）に向けられる、免疫介在性の過程を伴う。疾患の経過で、硬化、すなわち、病変または瘢痕が神経細胞のミエリン鞘に出現し、電気信号の伝達を阻害する。硬化は、時間と共に蓄積し、ＭＳ患者が経験する衰弱性症状をもたらす。
免疫調節薬は、ＭＳ治療の主力である。近年の臨床試験の結果は、Ｂリンパ球を標的とする薬剤の効能を実証している。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）経路は、Ｂリンパ球およびＣＮＳミクログリアを含む骨髄系細胞におけるシグナル伝達に重要である。これらの細胞型のそれぞれは、ＭＳの病態生理に関与している。さらに、ＢＴＫシグナル伝達は、Ｂ細胞から抗体分泌形質細胞への成熟に不可欠であるため、ＢＴＫ阻害は、細胞性免疫と液性免疫の両方を調節する可能性がある。したがって、ＢＴＫシグナル伝達の阻害剤は、免疫系の両側面を標的とする二重の機構を表す。
したがって、ＢＴＫを阻害する化合物で、神経炎症の原因である抗原誘発性Ｂ細胞活性化の阻害と、脳および脊髄における神経炎症に関連する不適応のミクログリア細胞の調節の両方ができる化合物は、現在利用可能な治療法と比較して優れた利点のある再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を治療するのに有用であり得る。
経口選択的低分子ＢＴＫ阻害剤であるトレブルチニブは、ＲＭＳの患者において安全性および効能を示している。
トレブルチニブの化学名は、（Ｒ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（以下、化合物Ｉと記す）であり、構造は以下の通りに示される：
Figure 2023553930000002
結晶形態とは、構成成分が高度に秩序だった微細構造に配置され、あらゆる方向に延びる結晶格子を形成している固体材料である。多形性とは、化合物が２つ以上の結晶形態で存在する現象を指す。化合物は、１つまたはそれ以上の結晶形態で存在する可能性があるが、その存在および特徴を確実に予測することはできない。原薬の結晶形態が異なれば、物理化学的特性も異なり、薬物のインビボでの溶解および吸収に影響を与える可能性があり、さらに、薬物の臨床での効能にある程度影響を与える。特に、いくつかの難溶性の経口固体剤形または半固体剤形では、結晶形態は、薬物製品の能力にとって極めて重要となり得る。さらに、結晶形態の生理化学的特性は、生産過程にとって非常に重要である。したがって、多形性は、薬物研究および薬物品質管理の重要な部分である。
化合物Ｉの白色固体は、ＷＯ２０１６１９６８４０Ａ１に開示された。本開示の発明者らは、製造過程を繰り返し、化合物Ｉの非晶質を得た。さらに、本開示の発明者らは、得られた非晶質の特性を系統的に評価し、その結果は、化合物Ｉの非晶質は、安定性が低く、吸湿性が強く、分解しやすいなどの欠点を有し、医薬用途に適さないことを示している。
先行技術の欠点を克服するために、本開示の発明者らは、化合物Ｉについての系統的な研究を行い、化合物Ｉが非晶質を形成しやすく、結晶化しにくいことを見出した。具体的には、本開示の発明者らは、異なる処理方法、溶媒系、および後処理過程を含む多数の実験を設計し、良好な物理化学的安定性、良好な吸湿性、および少ない分解性を有する化合物Ｉの固体形態を得ようと試みた。一方、化合物Ｉの非晶質を除いて、医薬用途に適した結晶形態は得られなかった。本開示の発明者らは、さらに多くの方法を試み、驚くべきことに、化合物Ｉの結晶形態を得た。この結晶形態は、溶解性、吸湿性、精製能力、安定性、粘着性、圧縮性、流動性、インビトロおよびインビボでの溶解、生物学的利用能などのうちの少なくとも１つの側面において利点を有する。特に、本開示の化合物Ｉの結晶形態は、良好な安定性、良好な吸湿性、および少ない分解性などの利点を有し、これは、先行技術に存在する問題を解決し、化合物Ｉを含む薬物の開発にとって大きな意義がある。
本開示は、化合物Ｉの新規結晶形態、その製造方法および使用を提供する。
本開示の目的によれば、化合物Ｉの結晶形態が提供される。
さらに、化合物Ｉの結晶形態ＣＳＩが提供される（以下、形態ＣＳＩと記す）。
本明細書に提示される一態様では、形態ＣＳＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、７．７°±０．２°、１１．０°±０．２°、および２２．８°±０．２°の２シータ値における１つまたは２つまたは３つの特徴的なピークを含む。好ましくは、形態ＣＳＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、７．７°±０．２°、１１．０°±０．２°、および２２．８°±０．２°の２シータ値における特徴的なピークを含む。
本明細書に提示される別の態様では、形態ＣＳＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１２．０°±０．２°、１６．１°±０．２°、および１８．５°±０．２°の２シータ値における１つまたは２つまたは３つの特徴的なピークを含む。好ましくは、形態ＣＳＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１２．０°±０．２°、１６．１°±０．２°、および１８．５°±０．２°の２シータ値における特徴的なピークを含む。
本明細書に提示される別の態様では、形態ＣＳＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１３．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、および２４．８°±０．２°の２シータ値における１つまたは２つまたは３つの特徴的なピークを含む。好ましくは、形態ＣＳＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１３．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、および２４．８°±０．２°の２シータ値における特徴的なピークを含む。
本明細書に提示される別の態様では、形態ＣＳＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、７．７°±０．２°、１１．０°±０．２°、２２．８°±０．２°、１２．０°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．５°±０．２°、１３．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、２４．８°±０．２°および１８．７°±０．２°の２シータ値における１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つの特徴的なピークを含む。
いかなる限定も意味するものではないが、形態ＣＳＩのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、実質的に図２に描かれる通りである。
いかなる限定も意味するものではないが、形態ＣＳＩのＤＳＣ曲線は、実質的に図６に描かれる通りであり、１７０℃付近（開始温度）に吸熱ピークを示す。このピークは、融解吸熱ピークである。
いかなる限定も意味するものではないが、形態ＣＳＩのＴＧＡ曲線は、実質的に図５に描かれる通りであり、３１℃から１６０℃に加熱したとき、約０．４％の重量減少を示す。
いかなる限定も意味するものではないが、形態ＣＳＩは、無水物である。
本開示の目的によれば、形態ＣＳＩを製造するための方法も提供される。方法は：
化合物Ｉの固体をケトンまたはエーテルに添加すること、一定温度で撹拌すること、および分離して形態ＣＳＩを得ることを含む。
さらに、前記ケトンは、好ましくはＣ３～Ｃ６のケトンであり、前記エーテルは、好ましくはＣ５のエーテルである。
さらに、前記ケトンは、好ましくは４－メチル－２－ペンタノンであり、前記エーテルは、好ましくはメチルターシャリーブチルエーテルである。
さらに、前記撹拌温度は、好ましくは室温～５５℃であり、前記撹拌時間は、好ましくは２５時間超である。
本開示の目的によれば、本開示は、化合物Ｉの他の結晶形態または塩を製造するための形態ＣＳＩの使用を提供する。
本開示の目的によれば、医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、治療有効量の化合物Ｉの結晶形態および薬学的に許容される賦形剤を含む。
さらに、ＢＴＫ阻害薬の製造のための、本開示による、化合物Ｉの結晶形態の使用が提供される。
さらに、多発性硬化症の治療用薬物の製造のための、本開示による、化合物Ｉの結晶形態の使用が提供される。
さらに、化合物Ｉの結晶形態は、好ましくは形態ＣＳＩである。
本開示により解決される技術的問題
本開示の発明者らは、先行技術を研究し、先行技術は化合物Ｉの非晶質であることを見出した。研究を通して、化合物Ｉの非晶質は、化学的安定性が低く、吸湿性が低く、分解しやすいなどの欠点を有し、医薬用途および工業生産に適さないことがわかっている。先行技術の欠点を克服するために、優れた物理的および化学的安定性、良好な吸湿性を有し、化合物Ｉを含む薬物の開発に適した化合物Ｉの結晶形態が、本開示により提供される。
実施例１に示したように、化合物Ｉは、結晶化しにくい。非晶質のみが、様々な結晶化方法により得られた。異なる結晶化方法を試し、製造過程の処理条件、例えば：溶媒（アルコール、ケトン、エステル、エーテル、酸、水、ニトリル、アミド、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、アルカン、スルホキシドなど）、温度、時間、蒸発速度、添加剤、および他の因子を制御しても、非晶質しか得られない。本開示の形態ＣＳＩを得るために、発明者らはさらに、様々な非従来型の溶媒を試し、先の製造方法に基づいて製造条件および後処理条件を改善した。これは、本開示により提供される形態ＣＳＩが、当業者にとって予測できないことを示す。
技術的効果
本開示の形態ＣＳＩは、以下の予期しない利点を有する：
（１）先行技術固体の化学的純度は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ、および８０℃の条件下で保管するとき、著しく低下する。特に、４０℃／７５％ＲＨで６カ月間開封包装で保管した後、純度は３．４６％低下し、適格性認定閾値（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｅｄ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を超える不純物の数が４つに増加する。６０℃／７５％ＲＨで１カ月間のみ密封包装で保管した後、純度は２．７６％低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数が２つに増加する。６０℃／７５％ＲＨで１カ月間のみ開封包装で保管した後、純度は６．３％を超えて低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数が４つに増加する。先行技術固体の化学的安定性は、医薬基準をはるかに下回る。
先行技術と比較して、本開示の形態ＣＳＩ原薬は、それ自体および薬物製品中で良好な安定性を有する。形態ＣＳＩ原薬の結晶状態は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で、開封包装および密封包装で保管するとき、少なくとも６カ月間変化しない。化学的純度は、９９．８％超であり、保管中実質的に変化しないままである。形態ＣＳＩを賦形剤と混合して薬物製品を形成し、２５℃／６０％ＲＨの条件下で保管した後、形態ＣＳＩ薬物製品の結晶状態は、少なくとも３カ月間変化しない。これらの結果は、本開示の形態ＣＳＩ原薬が、それ自体と薬物製品中の両方で、長期条件下で良好な安定性を有し、薬物保管に適していることを示す。
一方、形態ＣＳＩ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で、開封包装および密封包装で保管するとき、少なくとも６カ月間変化しない。形態ＣＳＩ原薬の結晶状態は、６０℃／７５％ＲＨの条件下で、開封包装または密封包装で保管するとき、少なくとも１カ月間変化しない。化学的純度は、９９．８％超であり、保管している間実質的に変化しないままである。形態ＣＳＩ原薬の化学的純度は、８０℃の条件下で保管するとき、少なくとも２日間実質的に変化しないままである。形態ＣＳＩを賦形剤と混合して薬物製品を形成し、４０℃／７５％ＲＨの条件下で保管した後、形態ＣＳＩ薬物製品の結晶状態は、少なくとも３カ月間変化しない。これらの結果は、形態ＣＳＩ原薬が、それ自体と薬物製品中の両方で、加速条件およびストレス条件下でより良好な安定性を有することを示す。原薬および薬物製品は、保管、輸送、および製造の過程で、季節、地域の気候、および環境の違いにより引き起こされる高温多湿の条件を経ることになる。したがって、加速条件およびストレス条件下での安定性が良好であることは、薬物開発にとって非常に重要である。形態ＣＳＩ原薬は、それ自体と薬物製品中の両方で、ストレス条件下で良好な安定性を有し、薬物保管中の結晶変態または純度の低下による薬物品質への影響を回避するのに有益である。
さらに、形態ＣＳＩ原薬の不純物含有量は、安定性調査過程を通して適格性認定閾値を超えず、医薬開発の要件を満たすことができた。
（２）先行技術と比較して、本開示の形態ＣＳＩは、良好な吸湿性を有する。試験結果は、形態ＣＳＩの重量増加は、先行技術のたった１／７であることを示す。８０％ＲＨでの形態ＣＳＩの重量増加は、０．５３％であり、形態ＣＳＩがわずかに吸湿性であることを示している。８０％ＲＨでの先行技術固体の重量増加は、３．６９％であり、先行技術が吸湿性であることを示している。
一態様では、吸湿性が低いと、化学分解および多形変換が起こりやすくなり、それが原薬の物理的および化学的安定性に直接影響する。
さらに、吸湿性が低いと、原薬の流動性が低くなり、それにより原薬の加工に影響を及ぼす。
別の態様では、吸湿性の低い原薬は、生産および保管中に低湿度環境を必要とし、生産に厳しい要件が課され、費用が高くなる。より重要なことには、吸湿性が低いと、薬物製品中の活性医薬成分の含有量にばらつきが生じやすくなり、その結果薬物製品の品質に影響を及ぼす。
良好な吸湿性を有する本開示により提供される形態ＣＳＩは、生産および保管条件について要求が厳しくなく、生産、保管、および品質管理の費用を削減し、強い経済価値を有する。
実施例１による試料１のＸＲＰＤパターンを示す図である。 実施例２による形態ＣＳＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 実施例３による形態ＣＳＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 実施例４による形態ＣＳＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 形態ＣＳＩのＴＧＡ曲線を示す図である。 形態ＣＳＩのＤＳＣ曲線を示す図である。 保管前後の形態ＣＳＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイ（上から下：初期、２５℃／６０％ＲＨ（開封包装）で６カ月間保管、２５℃／６０％ＲＨ（密封包装）で６カ月間保管、４０℃／７５％ＲＨ（開封包装）で６カ月間保管、４０℃／７５％ＲＨ（密封包装）で６カ月間保管、６０℃／７５％ＲＨ（開封包装）で１カ月間保管、６０℃／７５％ＲＨ（密封包装）で１カ月間保管）を示す図である。 形態ＣＳＩのＤＶＳプロットを示す図である。 先行技術非晶質のＤＶＳプロットを示す図である。 調合過程の前後の形態ＣＳＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイ（上から下：賦形剤、調合過程後、および形態ＣＳＩ）を示す図である。 異なる条件下で保管した形態ＣＳＩ薬物製品のＸＲＰＤパターンオーバーレイ（上から下：初期の薬物製品、２５℃／６０％ＲＨで３カ月間保管、４０℃／７５％ＲＨで３カ月間保管、）を示す図である。
本開示は、本開示の結晶形態の製造および使用を詳細に記載する以下の実施例によりさらに説明される。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の変更を達成することができることは、当業者には明らかである。
本開示で使用される略語を以下に説明する：
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的蒸気収着
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＲＨ：相対湿度
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＰＥ：ポリエチレン
ＬＤＰＥ：低密度ポリエチレン
ＨＤＰＥ：高密度ポリエチレン
データ収集に使用した機器および方法：
本開示におけるＸ線粉末回折パターンは、ＢｒｕｋｅｒＸ線粉末回折計により取得した。本開示のＸ線粉末回折法のパラメーターは、以下の通りである：
Ｘ線：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
本開示における熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ Ｑ５００により取得した。本開示のＴＧＡ法のパラメーターは、以下の通りである：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
本開示における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ Ｑ２０００により取得した。本開示のＤＳＣ法のパラメーターは、以下の通りである：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
動的蒸気収着（ＤＶＳ）をＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）固有ＤＶＳ機器により測定した。ＤＶＳ試験の典型的パラメーターは、以下の通りである：
温度：２５℃
ガスおよび流速：窒素、２００ｍＬ／分
ＲＨ範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ
プロトン核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ ＮＭＲ）をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ＤＭＸ ４００Ｍ ＨＺ ＮＭＲ分光計から収集した。試料１～５ｍｇを秤量し、重水素化ジメチルスルホキシド０．５ｍＬに溶解させて、２～１０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を得た。
本開示の関連物質は、ＵＰＬＣにより検出され、パラメーターは以下に示される。
Figure 2023553930000003
本開示では、前記「撹拌」は、磁気撹拌または機械撹拌などの当該分野における従来の方法を使用して達成され、撹拌速度は５０～１８００ｒ／分である。
好ましくは、磁気撹拌速度は３００～９００ｒ／分であり、機械撹拌速度は、１００～３００ｒ／分である。
前記「分離」は、遠心分離またはろ過などの当該分野における従来の方法を使用して達成される。「遠心分離」の操作は、以下の通りである：分離する試料を遠心管に入れ、それから固体がすべて管の底に沈むまで１００００ｒ／分の速度で遠心分離する。
前記「乾燥」は、真空乾燥、送風乾燥、または自由空気乾燥（ｆｒｅｅ－ａｉｒ ｄｒｙｉｎｇ）などの当該分野における従来の方法を使用して達成される。乾燥温度は、室温以上であり得る。好ましくは、乾燥温度は、室温～約６０℃、または室温～約５０℃、または室温～約４０℃である。乾燥時間は、２～４８時間、または一晩であり得る。乾燥は、換気フード、強制空気対流式オーブン、または真空オーブンで達成される。
前記「室温」は、特定の温度ではなく、１０～３０℃の範囲の温度である。
前記「開封包装」は、試料をガラスバイアルに入れ、バイアルをアルミホイルで覆い、ホイルに５～１０個の穴を開けることである。
前記「密封包装」は、試料をガラスバイアルに入れ、しっかりとバイアルに蓋をし、バイアルをアルミホイルの袋中に密封することである。
前記「特徴的なピーク」は、結晶を区別するために使用される代表的な回折ピークを指し、ＣｕＫα放射線を使用して、一般に±０．２°の偏差を有する可能性がある。
本開示では、「結晶」または「結晶形態」は、本明細書に示されるＸ線回折パターンにより同定される結晶または結晶形態を指す。当業者であれば、実験誤差が機器条件、試料調製、および試料の純度に依存することを理解できる。Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度は、実験条件によっても変化する場合がある；したがって、回折ピーク強度の順序を唯一のまたは決定的な要因とみなすことはできない。実際、Ｘ線粉末回折パターンの回折ピークの相対強度は、結晶の好ましい配向に関係しており、本明細書に示される回折ピーク強度は、例証であり、同一の回折ピーク強度は要求されない。したがって、本開示の結晶形態が、必ずしも本明細書に示される例と全く同一のＸ線回折パターンを有する必要はないことは、当業者には理解されるであろう。Ｘ線回折パターンが同一または類似の特徴的なピークを有するいずれの結晶形態も、本開示の範囲に含まれるべきである。当業者であれば、本開示に示されるパターンと、未知の結晶形態のパターンとを、これら２つのパターン群が同一の結晶形態を反映しているか異なる結晶形態を反映しているかを識別するために比較することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の形態ＣＳＩは、純粋であり、いかなる他の結晶形態も実質的に含まない。本開示では、「実質的に含まない」という用語は、新規結晶形態を説明するために使用されるとき、新規結晶形態中の他の結晶形態の含有量が２０％（ｗ／ｗ）未満、具体的には１０％（ｗ／ｗ）未満、より具体的には５％（ｗ／ｗ）未満、さらに具体的には１％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
本開示では、「約」という用語は、重量、時間、温度などの測定可能な値に言及するとき、明記された量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらには±０．１％の変動を包含することを意味する。
特に断りのない限り、以下の実施例は、室温で行った。
本開示によれば、原料として使用される化合物Ｉおよび／またはその塩は、固体（結晶性または非晶質）、油状、液体形態または溶液である。好ましくは、原料として使用される化合物Ｉは、固体である。
以下の実施例で使用される化合物Ｉおよび／またはその塩の原料は、先行技術の既知の方法、例えば、ＷＯ２０１６１９６８４０Ａ１に開示の方法により製造された。
化合物Ｉ固体形態を製造する試み
本開示の発明者らは、固体形態を製造するために、様々な方法を試し、様々な処理条件、例えば、溶媒（アルコール、ケトン、エステル、エーテル、酸、水、ニトリル、アミド、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、アルカン、スルホキシドなど）、温度、時間、蒸発速度、添加剤、および他の因子を調節した。１００回を超える実験を行ったが、非晶質しか得られなかった。実験方法および結果のいくつかを表２～６に記載する。
Figure 2023553930000004
方法１：撹拌
表３に従って、一定質量の化合物Ｉ固体をガラスバイアルに秤量し、次いで一定容量の溶媒を加えた。一定温度で一定時間撹拌した後、固体を分離した。得られた固体はすべて、ＸＲＰＤにより非晶質であることを確認した。試料１のＸＲＰＤパターンは、実質的に図１に描かれる通りである。
Figure 2023553930000005
方法２：蒸発
表４に従って、一定質量の化合物Ｉ固体をガラスバイアルに秤量した。一定容量の溶媒および添加剤を加えた後、系を室温で蒸発させた。得られた固体はすべて、ＸＲＰＤにより非晶質であることを確認した。
Figure 2023553930000006
方法３：固体蒸気拡散
表５に従って、一定質量の化合物Ｉ固体をガラスバイアルに秤量した。バイアルを、対応する溶媒約５ｍＬを含むより大きなガラスバイアルに入れた。より大きなガラスバイアルを蓋で密封し、溶媒雰囲気とバイアル中の固体が十分に接触するように一定温度に置いた。１日後にすべての固体をＸＲＰＤ試験のために取り出し、非晶質であることを確認した。
Figure 2023553930000007
方法４：液体蒸気拡散
表６に従って、一定質量の化合物Ｉ固体をガラスバイアルに秤量し、一定容量の溶媒で溶解させた。バイアルを、対応する逆溶媒約５ｍＬを含むより大きなガラスバイアルに入れ、それからより大きなガラスバイアルを蓋で密封し、逆溶媒蒸気が内側のバイアルに十分に拡散するように一定温度に置いた。すべての固体を単離し、異なる時間拡散させた後、ＸＲＰＤにより非晶質であることを確認した。
Figure 2023553930000008
上記の実験結果は、化合物Ｉが結晶化しにくく、非晶質が得られやすいことを示す。本開示の発明者らはさらに、実施例２～４に記載されているように、様々な非従来型の溶媒を試し、製造条件および後処理条件を改善し、最終的に化合物Ｉの結晶形態を予想外に得た。
形態ＣＳＩの製造方法
化合物Ｉ固体３００．８ｍｇを３－ｍＬガラスバイアルに秤量し、次いでメチルイソブチルケトン２．０ｍＬを加えた。５０℃で約３９時間撹拌した後、固体を単離した。得られた固体は、本開示の形態ＣＳＩであることを確認した。ＸＲＰＤパターンは、実質的に図２に描かれる通りであり、ＸＲＰＤデータは、表７に記載する。
Figure 2023553930000009
Figure 2023553930000010
形態ＣＳＩの製造方法
化合物Ｉ固体３００．１ｍｇを３－ｍＬガラスバイアルに秤量し、次いでメチルイソブチルケトン２．０ｍＬを加えた。５０℃で約６日間撹拌した後、固体を単離した。得られた固体は、ＸＲＰＤにより本開示の形態ＣＳＩであることを確認した。ＸＲＰＤパターンは、実質的に図３に描かれる通りであり、ＸＲＰＤデータは、表８に記載する。
Figure 2023553930000011
Figure 2023553930000012
形態ＣＳＩの製造
化合物Ｉ固体３００．４ｍｇをガラスバイアルに秤量し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル３．０ｍＬを加えた。５０℃で約６８時間撹拌した後、固体を単離した。７５℃で１時間真空乾燥した後、得られた固体は、本開示の形態ＣＳＩであることを確認し、ＸＲＰＤデータを図４および表９に示す。
ＴＧＡ曲線は、実質的に図５に描かれる通りであり、３１℃から１６０℃に加熱したとき、約０．４％の重量減少を示す。
ＤＳＣ曲線は、実質的に図６に描かれる通りである。それは、１７０℃付近（開始温度）に１つの吸熱ピークを示し、これは、形態ＣＳＩの融解吸熱ピークである。
１Ｈ ＮＭＲデータは、以下の通りである：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５２－７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９１－６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝３３．９、１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．７９－２．６１（ｍ、０．５Ｈ）、２．４５－２．２９（ｍ、Ｊ＝１３．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０－１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．３７（ｍ、１Ｈ）。（化合物Ｉの構造によれば、１つのピペリジン水素のピークがδ３．３３－３．７６ｐｐｍに現れる。この水素の半分は、水のピークに近いため、水のシグナルにより吐出され（ｓｐｉｔｔｅｄ）、覆われている。）
Figure 2023553930000013
形態ＣＳＩの物理的および化学的安定性
一定量の本開示の形態ＣＳＩおよび先行技術非晶質を秤量し、それぞれ、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、および６０℃／７５％ＲＨの条件下で保管した。純度および固体形態は、ＵＰＬＣおよびＸＲＰＤにより決定した。結果を表１０に記載し、安定性評価の前後の形態ＣＳＩのＸＲＰＤオーバーレイを図７に示す。
Figure 2023553930000014
化合物Ｉの用量は、１日１回６０ｍｇである。
結果は、形態ＣＳＩが２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも６カ月間安定であり、固体形態および純度が基本的に変化しないままであることを示し、形態ＣＳＩが長期条件下と加速条件下の両方で良好な安定性を有することを示している。６０℃／７５％ＲＨの条件下で１カ月間保管した後、固体形態および純度は基本的に変化しないままであり、形態ＣＳＩがストレス条件下でも良好な安定性を有することを示している。形態ＣＳＩ原薬の不純物含有量は、安定性調査過程を通して適格性認定閾値を超えず、医薬開発の要件を満たしている。２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、および６０℃／７５％ＲＨで保管した後、先行技術非晶質の純度は著しく低下し、医薬開発の要件をはるかに下回った。４０℃／７５％ＲＨで６カ月間開封包装で保管した後、純度は３．４６％低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数は４つに増加した。６０℃／７５％ＲＨで１カ月間のみ密封包装で保管した後、純度は２．７６％低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数は２つに増加した。６０℃／７５％ＲＨで１カ月間のみ開封包装で保管した後、純度は６．３％を超えて低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数は４つに増加した。結果は、先行技術非晶質と比較したとき、本開示の形態ＣＳＩが傑出した化学的安定性を有することを示す。
形態ＣＳＩの高温での安定性
本開示の形態ＣＳＩおよび先行技術非晶質およそ１０ｍｇを８０℃で２日間保管し、表１１に示すように、初期純度および最終純度をＵＰＬＣにより決定した。
Figure 2023553930000015
結果は、形態ＣＳＩの化学的純度は８０℃で２日間基本的に変化しないままであるのに対し、同じ条件下で非晶質の著しい分解が観察されることを示す。本開示の形態ＣＳＩは、先行技術非晶質と比較して、高温で優れた安定性を有する。
形態ＣＳＩの吸湿性
一定量の本開示の形態ＣＳＩおよび先行技術非晶質を、動的蒸気収着（ＤＶＳ）機器を使用した吸湿性試験のために試料採取した。２５℃で０％ＲＨ～９５％ＲＨ～０％ＲＨのサイクルの間に、各相対湿度での重量変化を記録し、実験結果を表１２に記載する。形態ＣＳＩおよび非晶質のＤＶＳプロットは、それぞれ図８および図９に描かれる通りである。
Figure 2023553930000016
結果は、形態ＣＳＩは８０％ＲＨで重量増加が０．５３％とわずかに吸湿性であるのに対し、先行技術固体は８０％ＲＨで重量増加が３．６９％と吸湿性であることを示す。形態ＣＳＩの吸湿性は、先行技術の吸湿性よりも優れている。
吸湿性の説明および定義（中国薬局方２０２０年版一般通知９１０３薬物吸湿性試験ガイドライン、実験条件：２５±１℃、８０±２％ＲＨ）：
潮解性：十分な水が吸収されて液体になる。
非常に高い吸湿性：質量の増加が１５．０パーセント以上である。
吸湿性：質量の増加が１５．０パーセント未満で２．０パーセント以上である。
わずかな吸湿性：質量の増加が２．０パーセント未満で０．２パーセント以上である。
非吸湿性またはほとんど非吸湿性：質量の増加が０．２パーセント未満である。
（第１０版欧州薬局方５．１１の吸湿性の定義は、中国薬局方と類似している。）
形態ＣＳＩ薬物製品の製造
表１３および表１４の調合および過程に従って、適切な量の本開示の形態ＣＳＩを用いて薬物製品を製造した。調合の前後でＸＲＰＤを試験した。ＸＲＰＤオーバーレイを図１０に示し、本開示の形態ＣＳＩが調合過程の前後で物理的に安定であることを示している。
Figure 2023553930000017
Figure 2023553930000018
形態ＣＳＩ薬物製品の安定性
薬物製品中の形態ＣＳＩの安定性を評価するため、実施例８で製造した包装した薬物製品を、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの条件下で３カ月間保管した。保管の前後の薬物製品のＸＲＰＤのオーバーレイは、図１１に描かれる通りである。
結果は、形態ＣＳＩの薬物製品が、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも３カ月間安定であることを示す。
上述した実施例は、本開示の技術的概念および構成を例示するためだけのものであり、当業者が本開示を理解し、それにより本開示を実施できるようにすることを意図したものであり、本開示の保護範囲を限定すると結論づけるべきではない。本開示の趣旨に従ったいかなる同等の変形または修正も、本開示の保護範囲により包含されるべきである。

Claims (12)

  1. 化合物Ｉ、
    Figure 2023553930000019
     の結晶形態。
  2. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、７．７°±０．２°、１１．０°±０．２°、および２２．８°±０．２°の２シータ値における少なくとも１つの特徴的なピークを含む、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  3. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１２．０°±０．２°、１６．１°±０．２°、および１８．５°±０．２°の２シータ値における少なくとも１つの特徴的なピークを含む、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  4. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、１３．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、および２４．８°±０．２°の２シータ値における少なくとも１つの特徴的なピークを含む、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  5. Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、実質的に図２に描かれる通りである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  6. 請求項２に記載の結晶形態を製造するための方法であって：化合物Ｉの固体をケトンまたはエーテルに添加すること、一定温度でしばらくの間撹拌すること、および分離して結晶形態を得ることを含む、方法。
  7. 前記ケトンは、Ｃ３～Ｃ６のケトンであり、前記エーテルは、Ｃ５のエーテルである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ケトンは、４－メチル－２－ペンタノンであり、前記エーテルは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、請求項６に記載の方法。
  9. 撹拌の温度は、室温～５５℃であり、撹拌の時間は、２５時間超である、請求項６に記載の方法。
  10. 治療有効量の請求項１に記載の結晶形態および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  11. ＢＴＫ阻害薬の製造のための、請求項１に記載の結晶形態の使用。
  12. 多発性硬化症の治療用薬物の製造のための、請求項１に記載の結晶形態の使用。
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