JP2023553930A - トレブルチニブの結晶形態、その製造方法、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
トレブルチニブ(以下、「化合物I」と記す)の結晶形態、その製造方法、その結晶形態を含む医薬組成物、ならびにBTK阻害薬および多発性硬化症を治療するための薬物の製造におけるその結晶形態の使用が提供される。トレブルチニブの結晶形態は、先行技術と比較して、1つまたはそれ以上の改善された特性を有し、今後の薬物の最適化および開発に大きな価値がある。【化1】TIFF2023553930000020.tif6597【選択図】図1
Description
本開示は、化学結晶学の分野に関連するものであり、特にトレブルチニブの結晶形態、その製造方法および使用に関する。
多発性硬化症(MS)は、世界中で100万人を超える人が罹患している神経疾患である。若年および中年成人における神経障害の最も一般的な原因であり、対象およびその家族に身体的、心理的、社会的、および金銭的に大きな影響を与える。MSは、身体の免疫系の異常反応が中枢神経系(CNS)に向けられる、免疫介在性の過程を伴う。疾患の経過で、硬化、すなわち、病変または瘢痕が神経細胞のミエリン鞘に出現し、電気信号の伝達を阻害する。硬化は、時間と共に蓄積し、MS患者が経験する衰弱性症状をもたらす。
免疫調節薬は、MS治療の主力である。近年の臨床試験の結果は、Bリンパ球を標的とする薬剤の効能を実証している。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)経路は、Bリンパ球およびCNSミクログリアを含む骨髄系細胞におけるシグナル伝達に重要である。これらの細胞型のそれぞれは、MSの病態生理に関与している。さらに、BTKシグナル伝達は、B細胞から抗体分泌形質細胞への成熟に不可欠であるため、BTK阻害は、細胞性免疫と液性免疫の両方を調節する可能性がある。したがって、BTKシグナル伝達の阻害剤は、免疫系の両側面を標的とする二重の機構を表す。
したがって、BTKを阻害する化合物で、神経炎症の原因である抗原誘発性B細胞活性化の阻害と、脳および脊髄における神経炎症に関連する不適応のミクログリア細胞の調節の両方ができる化合物は、現在利用可能な治療法と比較して優れた利点のある再発性多発性硬化症(RMS)を治療するのに有用であり得る。
経口選択的低分子BTK阻害剤であるトレブルチニブは、RMSの患者において安全性および効能を示している。
トレブルチニブの化学名は、(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン(以下、化合物Iと記す)であり、構造は以下の通りに示される:
結晶形態とは、構成成分が高度に秩序だった微細構造に配置され、あらゆる方向に延びる結晶格子を形成している固体材料である。多形性とは、化合物が2つ以上の結晶形態で存在する現象を指す。化合物は、1つまたはそれ以上の結晶形態で存在する可能性があるが、その存在および特徴を確実に予測することはできない。原薬の結晶形態が異なれば、物理化学的特性も異なり、薬物のインビボでの溶解および吸収に影響を与える可能性があり、さらに、薬物の臨床での効能にある程度影響を与える。特に、いくつかの難溶性の経口固体剤形または半固体剤形では、結晶形態は、薬物製品の能力にとって極めて重要となり得る。さらに、結晶形態の生理化学的特性は、生産過程にとって非常に重要である。したがって、多形性は、薬物研究および薬物品質管理の重要な部分である。
化合物Iの白色固体は、WO2016196840A1に開示された。本開示の発明者らは、製造過程を繰り返し、化合物Iの非晶質を得た。さらに、本開示の発明者らは、得られた非晶質の特性を系統的に評価し、その結果は、化合物Iの非晶質は、安定性が低く、吸湿性が強く、分解しやすいなどの欠点を有し、医薬用途に適さないことを示している。
先行技術の欠点を克服するために、本開示の発明者らは、化合物Iについての系統的な研究を行い、化合物Iが非晶質を形成しやすく、結晶化しにくいことを見出した。具体的には、本開示の発明者らは、異なる処理方法、溶媒系、および後処理過程を含む多数の実験を設計し、良好な物理化学的安定性、良好な吸湿性、および少ない分解性を有する化合物Iの固体形態を得ようと試みた。一方、化合物Iの非晶質を除いて、医薬用途に適した結晶形態は得られなかった。本開示の発明者らは、さらに多くの方法を試み、驚くべきことに、化合物Iの結晶形態を得た。この結晶形態は、溶解性、吸湿性、精製能力、安定性、粘着性、圧縮性、流動性、インビトロおよびインビボでの溶解、生物学的利用能などのうちの少なくとも1つの側面において利点を有する。特に、本開示の化合物Iの結晶形態は、良好な安定性、良好な吸湿性、および少ない分解性などの利点を有し、これは、先行技術に存在する問題を解決し、化合物Iを含む薬物の開発にとって大きな意義がある。
本開示は、化合物Iの新規結晶形態、その製造方法および使用を提供する。
本開示の目的によれば、化合物Iの結晶形態が提供される。
さらに、化合物Iの結晶形態CSIが提供される(以下、形態CSIと記す)。
本明細書に提示される一態様では、形態CSIのX線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、7.7°±0.2°、11.0°±0.2°、および22.8°±0.2°の2シータ値における1つまたは2つまたは3つの特徴的なピークを含む。好ましくは、形態CSIのX線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、7.7°±0.2°、11.0°±0.2°、および22.8°±0.2°の2シータ値における特徴的なピークを含む。
本明細書に提示される別の態様では、形態CSIのX線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、12.0°±0.2°、16.1°±0.2°、および18.5°±0.2°の2シータ値における1つまたは2つまたは3つの特徴的なピークを含む。好ましくは、形態CSIのX線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、12.0°±0.2°、16.1°±0.2°、および18.5°±0.2°の2シータ値における特徴的なピークを含む。
本明細書に提示される別の態様では、形態CSIのX線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、および24.8°±0.2°の2シータ値における1つまたは2つまたは3つの特徴的なピークを含む。好ましくは、形態CSIのX線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、および24.8°±0.2°の2シータ値における特徴的なピークを含む。
本明細書に提示される別の態様では、形態CSIのX線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、7.7°±0.2°、11.0°±0.2°、22.8°±0.2°、12.0°±0.2°、16.1°±0.2°、18.5°±0.2°、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、24.8°±0.2°および18.7°±0.2°の2シータ値における1つまたは2つまたは3つまたは4つまたは5つまたは6つまたは7つまたは8つまたは9つの特徴的なピークを含む。
いかなる限定も意味するものではないが、形態CSIのX線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、実質的に図2に描かれる通りである。
いかなる限定も意味するものではないが、形態CSIのDSC曲線は、実質的に図6に描かれる通りであり、170℃付近(開始温度)に吸熱ピークを示す。このピークは、融解吸熱ピークである。
いかなる限定も意味するものではないが、形態CSIのTGA曲線は、実質的に図5に描かれる通りであり、31℃から160℃に加熱したとき、約0.4%の重量減少を示す。
いかなる限定も意味するものではないが、形態CSIは、無水物である。
本開示の目的によれば、形態CSIを製造するための方法も提供される。方法は:
化合物Iの固体をケトンまたはエーテルに添加すること、一定温度で撹拌すること、および分離して形態CSIを得ることを含む。
化合物Iの固体をケトンまたはエーテルに添加すること、一定温度で撹拌すること、および分離して形態CSIを得ることを含む。
さらに、前記ケトンは、好ましくはC3~C6のケトンであり、前記エーテルは、好ましくはC5のエーテルである。
さらに、前記ケトンは、好ましくは4-メチル-2-ペンタノンであり、前記エーテルは、好ましくはメチルターシャリーブチルエーテルである。
さらに、前記撹拌温度は、好ましくは室温~55℃であり、前記撹拌時間は、好ましくは25時間超である。
本開示の目的によれば、本開示は、化合物Iの他の結晶形態または塩を製造するための形態CSIの使用を提供する。
本開示の目的によれば、医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、治療有効量の化合物Iの結晶形態および薬学的に許容される賦形剤を含む。
さらに、BTK阻害薬の製造のための、本開示による、化合物Iの結晶形態の使用が提供される。
さらに、多発性硬化症の治療用薬物の製造のための、本開示による、化合物Iの結晶形態の使用が提供される。
さらに、化合物Iの結晶形態は、好ましくは形態CSIである。
本開示により解決される技術的問題
本開示の発明者らは、先行技術を研究し、先行技術は化合物Iの非晶質であることを見出した。研究を通して、化合物Iの非晶質は、化学的安定性が低く、吸湿性が低く、分解しやすいなどの欠点を有し、医薬用途および工業生産に適さないことがわかっている。先行技術の欠点を克服するために、優れた物理的および化学的安定性、良好な吸湿性を有し、化合物Iを含む薬物の開発に適した化合物Iの結晶形態が、本開示により提供される。
本開示の発明者らは、先行技術を研究し、先行技術は化合物Iの非晶質であることを見出した。研究を通して、化合物Iの非晶質は、化学的安定性が低く、吸湿性が低く、分解しやすいなどの欠点を有し、医薬用途および工業生産に適さないことがわかっている。先行技術の欠点を克服するために、優れた物理的および化学的安定性、良好な吸湿性を有し、化合物Iを含む薬物の開発に適した化合物Iの結晶形態が、本開示により提供される。
実施例1に示したように、化合物Iは、結晶化しにくい。非晶質のみが、様々な結晶化方法により得られた。異なる結晶化方法を試し、製造過程の処理条件、例えば:溶媒(アルコール、ケトン、エステル、エーテル、酸、水、ニトリル、アミド、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、アルカン、スルホキシドなど)、温度、時間、蒸発速度、添加剤、および他の因子を制御しても、非晶質しか得られない。本開示の形態CSIを得るために、発明者らはさらに、様々な非従来型の溶媒を試し、先の製造方法に基づいて製造条件および後処理条件を改善した。これは、本開示により提供される形態CSIが、当業者にとって予測できないことを示す。
技術的効果
本開示の形態CSIは、以下の予期しない利点を有する:
(1)先行技術固体の化学的純度は、25℃/60%RH、40℃/75%RH、60℃/75%RH、および80℃の条件下で保管するとき、著しく低下する。特に、40℃/75%RHで6カ月間開封包装で保管した後、純度は3.46%低下し、適格性認定閾値(qualificated threshold)を超える不純物の数が4つに増加する。60℃/75%RHで1カ月間のみ密封包装で保管した後、純度は2.76%低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数が2つに増加する。60℃/75%RHで1カ月間のみ開封包装で保管した後、純度は6.3%を超えて低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数が4つに増加する。先行技術固体の化学的安定性は、医薬基準をはるかに下回る。
本開示の形態CSIは、以下の予期しない利点を有する:
(1)先行技術固体の化学的純度は、25℃/60%RH、40℃/75%RH、60℃/75%RH、および80℃の条件下で保管するとき、著しく低下する。特に、40℃/75%RHで6カ月間開封包装で保管した後、純度は3.46%低下し、適格性認定閾値(qualificated threshold)を超える不純物の数が4つに増加する。60℃/75%RHで1カ月間のみ密封包装で保管した後、純度は2.76%低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数が2つに増加する。60℃/75%RHで1カ月間のみ開封包装で保管した後、純度は6.3%を超えて低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数が4つに増加する。先行技術固体の化学的安定性は、医薬基準をはるかに下回る。
先行技術と比較して、本開示の形態CSI原薬は、それ自体および薬物製品中で良好な安定性を有する。形態CSI原薬の結晶状態は、25℃/60%RHの条件下で、開封包装および密封包装で保管するとき、少なくとも6カ月間変化しない。化学的純度は、99.8%超であり、保管中実質的に変化しないままである。形態CSIを賦形剤と混合して薬物製品を形成し、25℃/60%RHの条件下で保管した後、形態CSI薬物製品の結晶状態は、少なくとも3カ月間変化しない。これらの結果は、本開示の形態CSI原薬が、それ自体と薬物製品中の両方で、長期条件下で良好な安定性を有し、薬物保管に適していることを示す。
一方、形態CSI原薬の結晶状態は、40℃/75%RHの条件下で、開封包装および密封包装で保管するとき、少なくとも6カ月間変化しない。形態CSI原薬の結晶状態は、60℃/75%RHの条件下で、開封包装または密封包装で保管するとき、少なくとも1カ月間変化しない。化学的純度は、99.8%超であり、保管している間実質的に変化しないままである。形態CSI原薬の化学的純度は、80℃の条件下で保管するとき、少なくとも2日間実質的に変化しないままである。形態CSIを賦形剤と混合して薬物製品を形成し、40℃/75%RHの条件下で保管した後、形態CSI薬物製品の結晶状態は、少なくとも3カ月間変化しない。これらの結果は、形態CSI原薬が、それ自体と薬物製品中の両方で、加速条件およびストレス条件下でより良好な安定性を有することを示す。原薬および薬物製品は、保管、輸送、および製造の過程で、季節、地域の気候、および環境の違いにより引き起こされる高温多湿の条件を経ることになる。したがって、加速条件およびストレス条件下での安定性が良好であることは、薬物開発にとって非常に重要である。形態CSI原薬は、それ自体と薬物製品中の両方で、ストレス条件下で良好な安定性を有し、薬物保管中の結晶変態または純度の低下による薬物品質への影響を回避するのに有益である。
さらに、形態CSI原薬の不純物含有量は、安定性調査過程を通して適格性認定閾値を超えず、医薬開発の要件を満たすことができた。
(2)先行技術と比較して、本開示の形態CSIは、良好な吸湿性を有する。試験結果は、形態CSIの重量増加は、先行技術のたった1/7であることを示す。80%RHでの形態CSIの重量増加は、0.53%であり、形態CSIがわずかに吸湿性であることを示している。80%RHでの先行技術固体の重量増加は、3.69%であり、先行技術が吸湿性であることを示している。
一態様では、吸湿性が低いと、化学分解および多形変換が起こりやすくなり、それが原薬の物理的および化学的安定性に直接影響する。
さらに、吸湿性が低いと、原薬の流動性が低くなり、それにより原薬の加工に影響を及ぼす。
別の態様では、吸湿性の低い原薬は、生産および保管中に低湿度環境を必要とし、生産に厳しい要件が課され、費用が高くなる。より重要なことには、吸湿性が低いと、薬物製品中の活性医薬成分の含有量にばらつきが生じやすくなり、その結果薬物製品の品質に影響を及ぼす。
良好な吸湿性を有する本開示により提供される形態CSIは、生産および保管条件について要求が厳しくなく、生産、保管、および品質管理の費用を削減し、強い経済価値を有する。
本開示は、本開示の結晶形態の製造および使用を詳細に記載する以下の実施例によりさらに説明される。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の変更を達成することができることは、当業者には明らかである。
本開示で使用される略語を以下に説明する:
XRPD:X線粉末回折
DSC:示差走査熱量測定
TGA:熱重量分析
DVS:動的蒸気収着
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
RH:相対湿度
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
PE:ポリエチレン
LDPE:低密度ポリエチレン
HDPE:高密度ポリエチレン
XRPD:X線粉末回折
DSC:示差走査熱量測定
TGA:熱重量分析
DVS:動的蒸気収着
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
RH:相対湿度
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
PE:ポリエチレン
LDPE:低密度ポリエチレン
HDPE:高密度ポリエチレン
データ収集に使用した機器および方法:
本開示におけるX線粉末回折パターンは、BrukerX線粉末回折計により取得した。本開示のX線粉末回折法のパラメーターは、以下の通りである:
X線:Cu、Kα
Kα1(Å):1.54060;Kα2(Å):1.54439
Kα2/Kα1強度比:0.50
本開示におけるX線粉末回折パターンは、BrukerX線粉末回折計により取得した。本開示のX線粉末回折法のパラメーターは、以下の通りである:
X線:Cu、Kα
Kα1(Å):1.54060;Kα2(Å):1.54439
Kα2/Kα1強度比:0.50
本開示における熱重量分析(TGA)データは、TA Q500により取得した。本開示のTGA法のパラメーターは、以下の通りである:
加熱速度:10℃/分
パージガス:窒素
加熱速度:10℃/分
パージガス:窒素
本開示における示差走査熱量測定(DSC)データは、TA Q2000により取得した。本開示のDSC法のパラメーターは、以下の通りである:
加熱速度:10℃/分
パージガス:窒素
加熱速度:10℃/分
パージガス:窒素
動的蒸気収着(DVS)をSMS(Surface Measurement Systems Ltd.)固有DVS機器により測定した。DVS試験の典型的パラメーターは、以下の通りである:
温度:25℃
ガスおよび流速:窒素、200mL/分
RH範囲:0%RH~95%RH
温度:25℃
ガスおよび流速:窒素、200mL/分
RH範囲:0%RH~95%RH
プロトン核磁気共鳴スペクトルデータ(1H NMR)をBruker Avance II DMX 400M HZ NMR分光計から収集した。試料1~5mgを秤量し、重水素化ジメチルスルホキシド0.5mLに溶解させて、2~10mg/mLの濃度の溶液を得た。
本開示の関連物質は、UPLCにより検出され、パラメーターは以下に示される。
本開示では、前記「撹拌」は、磁気撹拌または機械撹拌などの当該分野における従来の方法を使用して達成され、撹拌速度は50~1800r/分である。
好ましくは、磁気撹拌速度は300~900r/分であり、機械撹拌速度は、100~300r/分である。
前記「分離」は、遠心分離またはろ過などの当該分野における従来の方法を使用して達成される。「遠心分離」の操作は、以下の通りである:分離する試料を遠心管に入れ、それから固体がすべて管の底に沈むまで10000r/分の速度で遠心分離する。
前記「乾燥」は、真空乾燥、送風乾燥、または自由空気乾燥(free-air drying)などの当該分野における従来の方法を使用して達成される。乾燥温度は、室温以上であり得る。好ましくは、乾燥温度は、室温~約60℃、または室温~約50℃、または室温~約40℃である。乾燥時間は、2~48時間、または一晩であり得る。乾燥は、換気フード、強制空気対流式オーブン、または真空オーブンで達成される。
前記「室温」は、特定の温度ではなく、10~30℃の範囲の温度である。
前記「開封包装」は、試料をガラスバイアルに入れ、バイアルをアルミホイルで覆い、ホイルに5~10個の穴を開けることである。
前記「密封包装」は、試料をガラスバイアルに入れ、しっかりとバイアルに蓋をし、バイアルをアルミホイルの袋中に密封することである。
前記「特徴的なピーク」は、結晶を区別するために使用される代表的な回折ピークを指し、CuKα放射線を使用して、一般に±0.2°の偏差を有する可能性がある。
本開示では、「結晶」または「結晶形態」は、本明細書に示されるX線回折パターンにより同定される結晶または結晶形態を指す。当業者であれば、実験誤差が機器条件、試料調製、および試料の純度に依存することを理解できる。X線回折パターンにおける回折ピークの相対強度は、実験条件によっても変化する場合がある;したがって、回折ピーク強度の順序を唯一のまたは決定的な要因とみなすことはできない。実際、X線粉末回折パターンの回折ピークの相対強度は、結晶の好ましい配向に関係しており、本明細書に示される回折ピーク強度は、例証であり、同一の回折ピーク強度は要求されない。したがって、本開示の結晶形態が、必ずしも本明細書に示される例と全く同一のX線回折パターンを有する必要はないことは、当業者には理解されるであろう。X線回折パターンが同一または類似の特徴的なピークを有するいずれの結晶形態も、本開示の範囲に含まれるべきである。当業者であれば、本開示に示されるパターンと、未知の結晶形態のパターンとを、これら2つのパターン群が同一の結晶形態を反映しているか異なる結晶形態を反映しているかを識別するために比較することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の形態CSIは、純粋であり、いかなる他の結晶形態も実質的に含まない。本開示では、「実質的に含まない」という用語は、新規結晶形態を説明するために使用されるとき、新規結晶形態中の他の結晶形態の含有量が20%(w/w)未満、具体的には10%(w/w)未満、より具体的には5%(w/w)未満、さらに具体的には1%(w/w)未満であることを意味する。
本開示では、「約」という用語は、重量、時間、温度などの測定可能な値に言及するとき、明記された量の±10%、±5%、±1%、±0.5%、またはさらには±0.1%の変動を包含することを意味する。
特に断りのない限り、以下の実施例は、室温で行った。
本開示によれば、原料として使用される化合物Iおよび/またはその塩は、固体(結晶性または非晶質)、油状、液体形態または溶液である。好ましくは、原料として使用される化合物Iは、固体である。
以下の実施例で使用される化合物Iおよび/またはその塩の原料は、先行技術の既知の方法、例えば、WO2016196840A1に開示の方法により製造された。
化合物I固体形態を製造する試み
本開示の発明者らは、固体形態を製造するために、様々な方法を試し、様々な処理条件、例えば、溶媒(アルコール、ケトン、エステル、エーテル、酸、水、ニトリル、アミド、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、アルカン、スルホキシドなど)、温度、時間、蒸発速度、添加剤、および他の因子を調節した。100回を超える実験を行ったが、非晶質しか得られなかった。実験方法および結果のいくつかを表2~6に記載する。
本開示の発明者らは、固体形態を製造するために、様々な方法を試し、様々な処理条件、例えば、溶媒(アルコール、ケトン、エステル、エーテル、酸、水、ニトリル、アミド、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、アルカン、スルホキシドなど)、温度、時間、蒸発速度、添加剤、および他の因子を調節した。100回を超える実験を行ったが、非晶質しか得られなかった。実験方法および結果のいくつかを表2~6に記載する。
方法1:撹拌
表3に従って、一定質量の化合物I固体をガラスバイアルに秤量し、次いで一定容量の溶媒を加えた。一定温度で一定時間撹拌した後、固体を分離した。得られた固体はすべて、XRPDにより非晶質であることを確認した。試料1のXRPDパターンは、実質的に図1に描かれる通りである。
表3に従って、一定質量の化合物I固体をガラスバイアルに秤量し、次いで一定容量の溶媒を加えた。一定温度で一定時間撹拌した後、固体を分離した。得られた固体はすべて、XRPDにより非晶質であることを確認した。試料1のXRPDパターンは、実質的に図1に描かれる通りである。
方法2:蒸発
表4に従って、一定質量の化合物I固体をガラスバイアルに秤量した。一定容量の溶媒および添加剤を加えた後、系を室温で蒸発させた。得られた固体はすべて、XRPDにより非晶質であることを確認した。
表4に従って、一定質量の化合物I固体をガラスバイアルに秤量した。一定容量の溶媒および添加剤を加えた後、系を室温で蒸発させた。得られた固体はすべて、XRPDにより非晶質であることを確認した。
方法3:固体蒸気拡散
表5に従って、一定質量の化合物I固体をガラスバイアルに秤量した。バイアルを、対応する溶媒約5mLを含むより大きなガラスバイアルに入れた。より大きなガラスバイアルを蓋で密封し、溶媒雰囲気とバイアル中の固体が十分に接触するように一定温度に置いた。1日後にすべての固体をXRPD試験のために取り出し、非晶質であることを確認した。
表5に従って、一定質量の化合物I固体をガラスバイアルに秤量した。バイアルを、対応する溶媒約5mLを含むより大きなガラスバイアルに入れた。より大きなガラスバイアルを蓋で密封し、溶媒雰囲気とバイアル中の固体が十分に接触するように一定温度に置いた。1日後にすべての固体をXRPD試験のために取り出し、非晶質であることを確認した。
方法4:液体蒸気拡散
表6に従って、一定質量の化合物I固体をガラスバイアルに秤量し、一定容量の溶媒で溶解させた。バイアルを、対応する逆溶媒約5mLを含むより大きなガラスバイアルに入れ、それからより大きなガラスバイアルを蓋で密封し、逆溶媒蒸気が内側のバイアルに十分に拡散するように一定温度に置いた。すべての固体を単離し、異なる時間拡散させた後、XRPDにより非晶質であることを確認した。
表6に従って、一定質量の化合物I固体をガラスバイアルに秤量し、一定容量の溶媒で溶解させた。バイアルを、対応する逆溶媒約5mLを含むより大きなガラスバイアルに入れ、それからより大きなガラスバイアルを蓋で密封し、逆溶媒蒸気が内側のバイアルに十分に拡散するように一定温度に置いた。すべての固体を単離し、異なる時間拡散させた後、XRPDにより非晶質であることを確認した。
上記の実験結果は、化合物Iが結晶化しにくく、非晶質が得られやすいことを示す。本開示の発明者らはさらに、実施例2~4に記載されているように、様々な非従来型の溶媒を試し、製造条件および後処理条件を改善し、最終的に化合物Iの結晶形態を予想外に得た。
形態CSIの製造方法
化合物I固体300.8mgを3-mLガラスバイアルに秤量し、次いでメチルイソブチルケトン2.0mLを加えた。50℃で約39時間撹拌した後、固体を単離した。得られた固体は、本開示の形態CSIであることを確認した。XRPDパターンは、実質的に図2に描かれる通りであり、XRPDデータは、表7に記載する。
化合物I固体300.8mgを3-mLガラスバイアルに秤量し、次いでメチルイソブチルケトン2.0mLを加えた。50℃で約39時間撹拌した後、固体を単離した。得られた固体は、本開示の形態CSIであることを確認した。XRPDパターンは、実質的に図2に描かれる通りであり、XRPDデータは、表7に記載する。
形態CSIの製造方法
化合物I固体300.1mgを3-mLガラスバイアルに秤量し、次いでメチルイソブチルケトン2.0mLを加えた。50℃で約6日間撹拌した後、固体を単離した。得られた固体は、XRPDにより本開示の形態CSIであることを確認した。XRPDパターンは、実質的に図3に描かれる通りであり、XRPDデータは、表8に記載する。
化合物I固体300.1mgを3-mLガラスバイアルに秤量し、次いでメチルイソブチルケトン2.0mLを加えた。50℃で約6日間撹拌した後、固体を単離した。得られた固体は、XRPDにより本開示の形態CSIであることを確認した。XRPDパターンは、実質的に図3に描かれる通りであり、XRPDデータは、表8に記載する。
形態CSIの製造
化合物I固体300.4mgをガラスバイアルに秤量し、次いでメチルtert-ブチルエーテル3.0mLを加えた。50℃で約68時間撹拌した後、固体を単離した。75℃で1時間真空乾燥した後、得られた固体は、本開示の形態CSIであることを確認し、XRPDデータを図4および表9に示す。
化合物I固体300.4mgをガラスバイアルに秤量し、次いでメチルtert-ブチルエーテル3.0mLを加えた。50℃で約68時間撹拌した後、固体を単離した。75℃で1時間真空乾燥した後、得られた固体は、本開示の形態CSIであることを確認し、XRPDデータを図4および表9に示す。
TGA曲線は、実質的に図5に描かれる通りであり、31℃から160℃に加熱したとき、約0.4%の重量減少を示す。
DSC曲線は、実質的に図6に描かれる通りである。それは、170℃付近(開始温度)に1つの吸熱ピークを示し、これは、形態CSIの融解吸熱ピークである。
1H NMRデータは、以下の通りである:1HNMR(400MHz、DMSO)δ(ppm)7.75(d、1H)、7.52-7.36(m、4H)、7.21(t、1H)、7.14(t、J=7.8Hz、4H)、6.98(d、1H)、6.91-6.76(m、1H)、6.13(dd、J=16.5、7.0Hz、1H)、5.69(dd、J=16.7、10.8Hz、1H)、4.82(s、2H)、4.50(t、J=14.3Hz、1H)、4.15(dd、J=33.9、12.5Hz、2H)、3.76(t、J=13.0Hz、0.5H)、3.16(t、J=12.7Hz、0.5H)、2.79-2.61(m、0.5H)、2.45-2.29(m、J=13.0、9.1Hz、1H)、2.10-1.74(m、2H)、1.66-1.37(m、1H)。(化合物Iの構造によれば、1つのピペリジン水素のピークがδ3.33-3.76ppmに現れる。この水素の半分は、水のピークに近いため、水のシグナルにより吐出され(spitted)、覆われている。)
形態CSIの物理的および化学的安定性
一定量の本開示の形態CSIおよび先行技術非晶質を秤量し、それぞれ、25℃/60%RH、40℃/75%RH、および60℃/75%RHの条件下で保管した。純度および固体形態は、UPLCおよびXRPDにより決定した。結果を表10に記載し、安定性評価の前後の形態CSIのXRPDオーバーレイを図7に示す。
一定量の本開示の形態CSIおよび先行技術非晶質を秤量し、それぞれ、25℃/60%RH、40℃/75%RH、および60℃/75%RHの条件下で保管した。純度および固体形態は、UPLCおよびXRPDにより決定した。結果を表10に記載し、安定性評価の前後の形態CSIのXRPDオーバーレイを図7に示す。
化合物Iの用量は、1日1回60mgである。
結果は、形態CSIが25℃/60%RHおよび40℃/75%RHの条件下で少なくとも6カ月間安定であり、固体形態および純度が基本的に変化しないままであることを示し、形態CSIが長期条件下と加速条件下の両方で良好な安定性を有することを示している。60℃/75%RHの条件下で1カ月間保管した後、固体形態および純度は基本的に変化しないままであり、形態CSIがストレス条件下でも良好な安定性を有することを示している。形態CSI原薬の不純物含有量は、安定性調査過程を通して適格性認定閾値を超えず、医薬開発の要件を満たしている。25℃/60%RH、40℃/75%RH、および60℃/75%RHで保管した後、先行技術非晶質の純度は著しく低下し、医薬開発の要件をはるかに下回った。40℃/75%RHで6カ月間開封包装で保管した後、純度は3.46%低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数は4つに増加した。60℃/75%RHで1カ月間のみ密封包装で保管した後、純度は2.76%低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数は2つに増加した。60℃/75%RHで1カ月間のみ開封包装で保管した後、純度は6.3%を超えて低下し、適格性認定閾値を超える不純物の数は4つに増加した。結果は、先行技術非晶質と比較したとき、本開示の形態CSIが傑出した化学的安定性を有することを示す。
形態CSIの高温での安定性
本開示の形態CSIおよび先行技術非晶質およそ10mgを80℃で2日間保管し、表11に示すように、初期純度および最終純度をUPLCにより決定した。
本開示の形態CSIおよび先行技術非晶質およそ10mgを80℃で2日間保管し、表11に示すように、初期純度および最終純度をUPLCにより決定した。
結果は、形態CSIの化学的純度は80℃で2日間基本的に変化しないままであるのに対し、同じ条件下で非晶質の著しい分解が観察されることを示す。本開示の形態CSIは、先行技術非晶質と比較して、高温で優れた安定性を有する。
形態CSIの吸湿性
一定量の本開示の形態CSIおよび先行技術非晶質を、動的蒸気収着(DVS)機器を使用した吸湿性試験のために試料採取した。25℃で0%RH~95%RH~0%RHのサイクルの間に、各相対湿度での重量変化を記録し、実験結果を表12に記載する。形態CSIおよび非晶質のDVSプロットは、それぞれ図8および図9に描かれる通りである。
一定量の本開示の形態CSIおよび先行技術非晶質を、動的蒸気収着(DVS)機器を使用した吸湿性試験のために試料採取した。25℃で0%RH~95%RH~0%RHのサイクルの間に、各相対湿度での重量変化を記録し、実験結果を表12に記載する。形態CSIおよび非晶質のDVSプロットは、それぞれ図8および図9に描かれる通りである。
結果は、形態CSIは80%RHで重量増加が0.53%とわずかに吸湿性であるのに対し、先行技術固体は80%RHで重量増加が3.69%と吸湿性であることを示す。形態CSIの吸湿性は、先行技術の吸湿性よりも優れている。
吸湿性の説明および定義(中国薬局方2020年版一般通知9103薬物吸湿性試験ガイドライン、実験条件:25±1℃、80±2%RH):
潮解性:十分な水が吸収されて液体になる。
非常に高い吸湿性:質量の増加が15.0パーセント以上である。
吸湿性:質量の増加が15.0パーセント未満で2.0パーセント以上である。
わずかな吸湿性:質量の増加が2.0パーセント未満で0.2パーセント以上である。
非吸湿性またはほとんど非吸湿性:質量の増加が0.2パーセント未満である。
(第10版欧州薬局方5.11の吸湿性の定義は、中国薬局方と類似している。)
潮解性:十分な水が吸収されて液体になる。
非常に高い吸湿性:質量の増加が15.0パーセント以上である。
吸湿性:質量の増加が15.0パーセント未満で2.0パーセント以上である。
わずかな吸湿性:質量の増加が2.0パーセント未満で0.2パーセント以上である。
非吸湿性またはほとんど非吸湿性:質量の増加が0.2パーセント未満である。
(第10版欧州薬局方5.11の吸湿性の定義は、中国薬局方と類似している。)
形態CSI薬物製品の製造
表13および表14の調合および過程に従って、適切な量の本開示の形態CSIを用いて薬物製品を製造した。調合の前後でXRPDを試験した。XRPDオーバーレイを図10に示し、本開示の形態CSIが調合過程の前後で物理的に安定であることを示している。
表13および表14の調合および過程に従って、適切な量の本開示の形態CSIを用いて薬物製品を製造した。調合の前後でXRPDを試験した。XRPDオーバーレイを図10に示し、本開示の形態CSIが調合過程の前後で物理的に安定であることを示している。
形態CSI薬物製品の安定性
薬物製品中の形態CSIの安定性を評価するため、実施例8で製造した包装した薬物製品を、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHの条件下で3カ月間保管した。保管の前後の薬物製品のXRPDのオーバーレイは、図11に描かれる通りである。
薬物製品中の形態CSIの安定性を評価するため、実施例8で製造した包装した薬物製品を、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHの条件下で3カ月間保管した。保管の前後の薬物製品のXRPDのオーバーレイは、図11に描かれる通りである。
結果は、形態CSIの薬物製品が、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHの条件下で少なくとも3カ月間安定であることを示す。
上述した実施例は、本開示の技術的概念および構成を例示するためだけのものであり、当業者が本開示を理解し、それにより本開示を実施できるようにすることを意図したものであり、本開示の保護範囲を限定すると結論づけるべきではない。本開示の趣旨に従ったいかなる同等の変形または修正も、本開示の保護範囲により包含されるべきである。
Claims (12)
- X線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、7.7°±0.2°、11.0°±0.2°、および22.8°±0.2°の2シータ値における少なくとも1つの特徴的なピークを含む、請求項1に記載の化合物Iの結晶形態。
- X線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、12.0°±0.2°、16.1°±0.2°、および18.5°±0.2°の2シータ値における少なくとも1つの特徴的なピークを含む、請求項1に記載の化合物Iの結晶形態。
- X線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、および24.8°±0.2°の2シータ値における少なくとも1つの特徴的なピークを含む、請求項1に記載の化合物Iの結晶形態。
- X線粉末回折パターンは、CuKα放射線を使用して、実質的に図2に描かれる通りである、請求項1に記載の化合物Iの結晶形態。
- 請求項2に記載の結晶形態を製造するための方法であって:化合物Iの固体をケトンまたはエーテルに添加すること、一定温度でしばらくの間撹拌すること、および分離して結晶形態を得ることを含む、方法。
- 前記ケトンは、C3~C6のケトンであり、前記エーテルは、C5のエーテルである、請求項6に記載の方法。
- 前記ケトンは、4-メチル-2-ペンタノンであり、前記エーテルは、メチルtert-ブチルエーテルである、請求項6に記載の方法。
- 撹拌の温度は、室温~55℃であり、撹拌の時間は、25時間超である、請求項6に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の結晶形態および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- BTK阻害薬の製造のための、請求項1に記載の結晶形態の使用。
- 多発性硬化症の治療用薬物の製造のための、請求項1に記載の結晶形態の使用。
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