TW202413364A - 製備經修飾的btk抑制劑的方法 - Google Patents
製備經修飾的btk抑制劑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202413364A TW202413364A TW112123394A TW112123394A TW202413364A TW 202413364 A TW202413364 A TW 202413364A TW 112123394 A TW112123394 A TW 112123394A TW 112123394 A TW112123394 A TW 112123394A TW 202413364 A TW202413364 A TW 202413364A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- phenoxyphenyl
- amino
- compound
- formula
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- -1 chloro, iodo Chemical group 0.000 description 272
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNC(I)=C12 HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 12
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 9
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 9
- PSLVPUAZLINPDI-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=C(F)C(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PSLVPUAZLINPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDEQUORYXKLAFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=12C(N)=NC=NC2=NNC=1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KDEQUORYXKLAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZWCNWPFSOARSPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimethyl-1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(Br)=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(O)=O ZWCNWPFSOARSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=C(OC)C=C1 HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 5
- NJCRQFJRXAZYEJ-GQCTYLIASA-N (e)-2-cyano-4,4-dimethylpent-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)\C=C(/C#N)C(O)=O NJCRQFJRXAZYEJ-GQCTYLIASA-N 0.000 description 4
- YYVUOZULIDAKRN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenoxyphenyl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=12C(N)=NC=NC2=NNC=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YYVUOZULIDAKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MJZYVNFYQWLLLN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)c1c(N)[nH]nc1-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1 MJZYVNFYQWLLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLHICPSCVFRWDT-UHFFFAOYSA-N S-(5-acetamido-2-hydroxyphenyl)cysteine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C(SCC(N)C(O)=O)=C1 LLHICPSCVFRWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical compound CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 4
- PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);prop-1-ene;dichloride Chemical compound [Pd+]Cl.[Pd+]Cl.[CH2-]C=C.[CH2-]C=C PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- KIZUQTMEQJKQHH-UHFFFAOYSA-N (1-phenylmethoxycarbonyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound C1CC(B(O)O)=CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KIZUQTMEQJKQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUXGLQGODYPTNQ-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1ccc(Cl)nc1-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1 Chemical compound NC(=O)c1ccc(Cl)nc1-c1ccc(Oc2ccccc2)cc1 MUXGLQGODYPTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- DKGQPLGHECGNRI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)C(C)(C)C1 DKGQPLGHECGNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- VFAOPGGCGIXAJB-SFTDATJTSA-N benzyl (3s,5s)-3-benzoyloxy-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H](C[C@@H](C1)NC(=O)OC(C)(C)C)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFAOPGGCGIXAJB-SFTDATJTSA-N 0.000 description 2
- RFKYTAKHQSLVEC-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(aminomethyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(O)C(CN)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RFKYTAKHQSLVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- WYFLAUNQWVXXHB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-3,3-difluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)C(F)(F)C1 WYFLAUNQWVXXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZEASWFMIYVAAZ-ZETCQYMHSA-N tert-butyl N-[(3S)-5,5-difluoropiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CNCC(F)(F)C1 NZEASWFMIYVAAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QUTRKKUYVZIMQK-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(3s)-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CNCC(C)(C)C1 QUTRKKUYVZIMQK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISBHMJZRKAFTGE-ONEGZZNKSA-N (e)-pent-2-enenitrile Chemical compound CC\C=C\C#N ISBHMJZRKAFTGE-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USUMQEZUENCWOG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 USUMQEZUENCWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKPNCWUQMVNSB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(=C(C(=O)O)C=C1)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 SOKPNCWUQMVNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010072757 chronic spontaneous urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000035603 warm type autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本文提供了含有在3-位置處(3-position)經修飾的哌啶的BTK抑制劑。進一步公開了製備和使用所述BTK抑制劑的方法。
Description
本公開文本涉及BTK抑制劑和用於製備和使用BTK抑制劑的方法,其中該BTK抑制劑具有在3-位置處(3-position)取代的哌啶環,例如,該BTK抑制劑可以選自式 (1)-(9) 的化合物:
,
其中X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。該式 (1)-(9) 的化合物是布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑並且因此可以用於治療由BTK信號傳導過度導致的疾病(diseases)或障礙(disorders),例如選自自體免疫性疾病、發炎性疾病或癌症的疾病。
酶BTK是Tec家族非受體酪胺酸激酶的成員。BTK在大多數造血細胞(包括B細胞、肥大細胞和巨噬細胞)中表現。BTK在B細胞的發育和活化中起作用。BTK活性已參與一些障礙和病症(conditions)的發病機制,所述障礙和病症包括B細胞相關血液癌症(如非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)和B細胞慢性淋巴細胞白血病)和自體免疫性疾病(如多發性硬化、類風濕性關節炎、狼瘡、免疫性血小板減少症(immune thrombocytopenia,ITP)、類風濕性關節炎、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、天皰瘡、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease,IBD)、狼瘡性腎炎、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血、哮喘和其他急性呼吸窘迫、以及慢性自發性蕁麻疹)。
因此,包含治療有效量的BTK抑制劑的醫藥組成物可以用於治療某些癌症和自體免疫性疾病。
當用BTK抑制劑治療某些癌症和自體免疫性疾病時,還希望所述治療可以以身體容易吸收並且還能穩定貯存的形式施用。用於準備治療的藥物活性物質應盡可能地純,並且應保證其在各種環境條件下長期儲存的穩定性。這些特性有助於預防醫藥組成物中出現非計畫中的降解產物,所述降解產物可能具有潛在毒性或者僅僅導致所述組成物的效力降低。
抑制劑化合物作為治療劑的適宜性的一個因素是其與蛋白質的靶向結合位點相互作用的能力,從而允許更具選擇性、特異性和更強的結合中的至少一個。含哌啶BTK抑制劑的代謝可以引起哌啶經歷開環,這可能降低哌啶與C481巰基的結合親和力,從而導致整體藥效降低。因此,關注的是可以預防或修飾此開環過程的對BTK抑制劑的結構修飾,例如在哌啶部分的3-位置處的某些取代。儘管不受理論束縛,但認為,通過提供在哌啶的3-位置處的取代,此取代基為環結構提供穩定性和/或剛性,從而可以預防環結構的代謝和/或降解。
因此,本公開文本涉及BTK抑制劑和用於製備和使用BTK抑制劑的方法,其中所述BTK抑制劑具有在3-位置處取代的哌啶環,例如,所述BTK抑制劑可以選自式 (1)-(9) 的化合物:
,
其中X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基;以及製備所述化合物的方法。本公開文本還涉及包含醫藥上可接受的賦形劑和至少一種選自本文公開的那些的化合物的組成物。本公開文本仍進一步涉及治療由BTK介導的疾病或障礙的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物,該化合物係選自本文公開的那些化合物。
另外的目的和優點將部分闡述於隨後的描述中,並且部分將從所述描述來理解,或者可以通過實踐獲知。所述目的和優點將借助所附申請專利範圍中特別指出的要素和組合來實現和獲得。
應當理解,上文的一般描述與下文的具體實施方式二者均僅是示例性和解釋性的,並且對申請專利範圍無限制性。
併入本說明書並且構成本說明書的一部分的附圖展示了一個(多個)實施例,並且連同本說明書一起用於解釋本文所述的原理。
定義
除非另外說明,否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本公開文本的目的而定義並且具有以下含義:
如本文所用,“BTK抑制劑”、“BTK抑制劑化合物”、“式 (
1)-(
9) 的化合物”和“化合物 (
1)
-(
9)”是指具有以下結構的BTK抑制劑:
,
其中X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。
如本文所用,術語“包含”和“包括”可以互換使用。術語“包含”和“包括”解釋為具體說明所提及的所述特徵或組分的存在,但是不排除一種或多種特徵或組分或其組的存在或添加。此外,術語“包含”和“包括”意在包括術語“由……組成”所涵蓋的例子。因此,術語“由……組成”可以用於代替術語“包含”和“包括”以提供本發明的更具體的實施例。
術語“由……組成”意指,標的(subject-matter)具有組成其的所述特徵或組分的至少90%、95%、97%、98%或99%。在另一個實施例中,術語“由……組成”從任何隨後的陳述的範圍排除任何其他特徵或組分,但對所要實現的技術效果來說不是至關重要的特徵或組分除外。
如本文所用,術語“或”應解釋為包含性的“或”,意指任一個或任何組合。因此,“A、B或C”意指以下的任何:“A;B;C;A和B;A和C;B和C;A、B和C”。只有當要素、功能、步驟或行為的組合在某種程度上是固有相互排斥的時候,才會出現此定義的例外。
如本文所用,“哌啶的3-位置處”和“在3-位置處取代的哌啶環”意指如下所示由“3”表示的位置:
。
“烷基”是飽和、部分飽和或不飽和直鏈或支鏈非環烴,其具有1至10個碳原子(C
1-C
10烷基)、典型地1至8個碳原子(C
1-C
8烷基),或在一些實施例中具有1至6個碳原子(C
1-C
6烷基)、1至3個碳原子(C
1-C
3烷基)或2至6個碳原子(C
2-C
6烷基)。在一些實施例中,烷基是飽和烷基。代表性飽和烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基;而飽和支鏈烷基包括-異丙基、-二級丁基、-異丁基、-三級丁基、-異戊基、-新戊基、三級-戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。在一些實施例中,烷基是不飽和烷基,也稱為烯基或炔基。小烷基是指具有1至4個碳的烷基。在某些實施例中,當本文所述的烷基稱為“取代的(substituted)”時,本文所述的烷基可以被以下任何一個或多個取代基取代:如在本文所公開的示例性化合物和實施例中發現的那些取代基,以及鹵素(氯、碘、溴或氟);烷基;羥基;烷氧基;烷氧基烷基;胺基;烷基胺基;羧基;硝基;氰基;硫醇;硫醚;亞胺;醯亞胺;脒;胍;烯胺;胺基羰基;醯胺基;膦酸酯;膦;硫羰基;亞磺醯基;碸;磺胺;酮;醛;酯;脲;胺甲酸乙酯(urethane);肟;羥胺;烷氧基胺;芳烷氧基胺(aralkoxyamine);N-氧化物(N-oxide);肼;醯肼;腙;疊氮化物;異氰酸酯;異硫氰酸酯;氰酸酯;硫氰酸酯;B(OH)
2或O(烷基)胺基羰基。
“鹵素”或“鹵基(halo)”是氟、氯、溴或碘。
“羥基”基團是-OH。
“烷氧基”基團是-O-(烷基),其中烷基是在以上定義的。
本公開文本的實施例旨在涵蓋本文提供的化合物(如式 (9) 的化合物)的立體異構物。
如本文所用並且除非另外指示,否則術語“立體異構物”或“立體異構純的(stereoisomerically pure)”意指特定化合物的一種立體異構物,其基本上不含該化合物的其他立體異構物。例如,具有一個掌性中心的立體異構純化合物將基本上不含該化合物的相對鏡像異構物。具有兩個掌性中心的立體異構純化合物將基本上不含該化合物的其他非鏡像異構物。典型的立體異構純化合物包含該化合物的按重量計大於約80%的一種立體異構物和該化合物的按重量計小於約20%的另一種立體異構物的、化合物的按重量計大於約90%的一種立體異構物和化合物的按重量計小於約10%的另一種立體異構物、化合物的按重量計大於約95%的一種立體異構物和化合物的按重量計小於約5%的另一種立體異構物、或化合物的按重量計大於約97%的一種立體異構物和化合物的按重量計小於約3%的另一種立體異構物。本文公開的化合物可以具有掌性中心並且可以作為外消旋物、單獨鏡像異構物或非鏡像異構物和其混合物的形式存在。所有此類異構物形式(包括其混合物)都包括在本文公開的實施例中。
本文公開的實施例涵蓋本文公開的化合物的立體異構純形式的使用,以及那些形式的混合物的使用。例如,包含相同或不同量的特定化合物的立體異構物之混合物可以用於本文公開的方法和組成物中。這些異構物可以使用標準技術(如掌性管柱或掌性分離劑)不對稱地合成或分離。參見例如Jacques, J.等人
, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience, New York, 1981);Wilen, S. H.等人
, Tetrahedron33:2725 (1977);Eliel, E. L.,
Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962);Wilen, S. H.,
Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁 (E.L. Eliel編輯, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972);Todd, M.,
Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014);Toda, F.,
Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods(Springer Science & Business Media, 2007);Subramanian, G.
Chiral Separation Techniques: A Practical Approach(John Wiley & Sons, 2008);Ahuja, S.,
Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(John Wiley & Sons, 2011)。
應該注意,本文公開的化合物可以包括E和Z異構物或其混合物,以及順式和反式異構物或其混合物。在某些實施例中,化合物分離為E或Z異構物。在其他實施例中,化合物是E或Z異構物的混合物。
應該注意,如果描繪的結構和該結構的名稱存在不一致,則賦予所描繪的結構更多權重。
化合物
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (1) 的化合物:
(1)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (2) 的化合物:
(2)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (3) 的化合物:
(3)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (4) 的化合物:
(4)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (5) 的化合物:
(5)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (6) 的化合物:
(6)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (7) 的化合物:
(7)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (8) 的化合物:
(8)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及式 (9) 的化合物:
(9)
或其醫藥上可接受的鹽,其中:X選自-OH、-OY、-Y
2和-(鹵基)
2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C
1-C
4烷基。在一些實施例中,Y選自甲基、乙基、CH(鹵基)
2和C(鹵基)
3。在一些實施例中,鹵基是F。
在一些實施例中,本公開文本涉及選自表1的化合物或其醫藥上可接受的鹽。儘管本公開文本(包括表1)中描述的某些化合物以特定立體異構物和/或非立體化學形式呈現,但應理解,本文描述了本公開文本(包括表1)的任何化合物的任何或所有立體化學形式(包括任何鏡像異構物或非鏡像異構物形式)以及任何互變異構物或其他形式。
表 1.
或其醫藥上可接受的鹽。
化合物編號 | 結構 | 名稱 |
1-A | 1-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
1-B | 1-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
1-C | (R)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
1-D | (R)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
2-A | 4-胺基-1-((3S,5R)-1-(2-氟丙烯醯基)-5-羥基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 | |
2-B | 4-胺基-1-((3S,5R)-1-(2-氟丙烯醯基)-5-甲氧基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 | |
2-C | (S)-4-胺基-1-(1-(2-氟丙烯醯基)-5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 | |
2-D | (S)-4-胺基-1-(5,5-二氟-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 | |
3-A | 1-((3S,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 | |
3-B | 1-((3S,5R)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 | |
3-C | (S)-4-胺基-1-(1-(2-氟丙烯醯基)-5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 | |
3-D | (S)-4-胺基-1-(5,5-二氟-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 | |
4-A | (E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-羥基哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈 | |
4-B | (E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈 | |
4-C | (R,E)-2-(5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈 | |
4-D | (R,E)-2-(5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈 | |
5-A | (E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-羥基哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈 | |
5-B | (E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈 | |
5-C | (E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈 | |
5-D | (R,E)-2-(5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈 | |
6-A | 1-(4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
6-B | 1-(4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
6-C | 1-(4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
6-D | 1-(4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
7-A | 4-((3S,5S)-3-(丁-2-炔醯胺基)-5-羥基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺 | |
7-B | 4-((3S,5S)-3-(丁-2-炔醯胺基)-5-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺 | |
7-C | (S)-4-(5-(丁-2-炔醯胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺 | |
7-D | (S)-4-(5-(丁-2-炔醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺 | |
8-A | 6-(1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺 | |
8-B | 6-(1-丙烯醯基-3-甲氧基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺 | |
8-C | 6-(1-丙烯醯基-3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺 | |
8-D | 6-(1-丙烯醯基-3,3-二氟哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺 | |
9-A 和 9-A’ | (S)-7-((3R,4R)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 和 (S)-7-((3R,4S)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 | |
9-B | ((7S)-7-(1-丙烯醯基-3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 | |
9-C | (7S)-7-(1-丙烯醯基-3,3-二氟哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 |
需要理解,在本說明書中,僅當此類貢獻導致穩定的化合物時,所描繪的式的取代基和/或變數的組合才是允許的。
此外,以游離鹼或酸形式存在的式 (1)-(9) 的所有化合物可以通過熟習此項技術者已知的方法通過用適當的無機或有機鹼或酸處理轉化為其醫藥上可接受的鹽。式 (1)-(9) 的化合物的鹽可以通過標準技術轉化為其游離鹼或酸形式。
在一些實施例中,本公開文本涉及包含醫藥上可接受的賦形劑和至少一種選自本文所述化合物中任一種的化合物的組成物。
在一些實施例中,本公開文本涉及治療由BTK介導的疾病或障礙的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的選自本文所述化合物中任一種的化合物,或施用如本文所述的組成物。
本文所述化合物可以使用常規有機合成和市售的起始材料或本文提供的方法製備。應注意,本領域之技術人員知道如何修改示例性方案和實例中所述程序以得到所需產物。
實例
通過說明的方式而非限制的方式呈現以下實例。使用ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)中提供的自動名稱生成工具命名化合物,其生成針對化學結構的系統名稱並支援立體化學的Cahn-Ingold-Prelog規則。本領域之技術人員可以修改示例性實例中所述程序以得到所需產物。
本文所述化合物的鹽可以通過標準方法製備,如在層析純化期間在流動相中包含酸(例如TFA、甲酸或HCl),或在層析純化後與酸的溶液(例如, HCl水溶液)一起攪拌產物。
以下縮寫可能與本申請案相關。
縮寫 Boc:三級丁氧基羰基
DAST:二乙基胺基三氟化硫
DBU:1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DEAD:偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA:二異丙基乙胺
DMF:二甲基甲醯胺
DMSO:二甲基亞碸
EDCI:1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
EtOH:乙醇
HATU:1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽,六氟磷酸氮雜苯並三唑四甲基脲鎓(uronium)
HOBt:羥基苯並三唑
i-PrOH:異丙醇
mCPBA:間氯過氧苯甲酸
MeOH:甲醇
Pd(dppf)Cl
2:[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
SFC:超臨界流體層析
TBTU:2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸銨
TEA:三乙胺
TEMPO:(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
TFA:三氟乙酸
THF:四氫呋喃
tol:甲苯
實例 S1. 1-((3R,5R)-3-(4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-5- 羥基哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮( 1-A )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液中添加(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-c)。將1-c溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-醇(1-d)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到1-((3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-e)。將1-e溶解在乙酸乙酯中並且用H
2和Pd/C氫化,以得到1-((3R,5R)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-f)。使1-f與丙烯醯氯(1-g)在N,N-二異丙基乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到1-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-h)。將1-h的三級丁基二甲基甲矽烷基保護的醇在酸性條件下去保護(Deprotection),以得到1-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-A)。
實例 S2. 1-((3R,5R)-3-(4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮( 1-B )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-c)。將1-c溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(3S,5R)-3-羥基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-i)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(3R,5R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-j)。將1-j的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到1-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-k),然後使其與丙烯醯氯(1-g)在N,N-二異丙基乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到1-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-B)。
實例 S3. (R)-1-(5-(4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮( 1-C )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液中添加(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-c)。將1-c溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(S)-5-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-l)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(R)-5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-m)。將1-m的Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(R)-1-(5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-n),然後使其與丙烯醯氯(1-g)在N,N-二異丙基乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到(R)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-C)。
實例 S4. (R)-1-(5-(4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮( 1-D )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-c)。將1-c溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(S)-3,3-二氟-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-o)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(R)-5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-p)。將1-p的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(R)-1-(5,5-二氟哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-q),然後使其與丙烯醯氯(1-g)在N,N-二異丙基乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到(R)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-D)。
實例 S5. 4- 胺基 -1-((3S,5R)-1-(2- 氟丙烯醯基 )-5- 羥基哌啶 -3- 基 )-3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮( 2-A )
向2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和三乙胺在DMF中的溶液添加(3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-胺(2-b)。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到N-((3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-2-氯-3-硝基吡啶-4-胺(2-c),將其溶解在DMF中並且與1,3-二側氧基異吲哚啉-2-鉀(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(2-d)反應,以得到2-(4-(((3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)胺基)-3-硝基吡啶-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-e)。使2-e與鋅和NH
4Cl在THF/H
2O中反應,以還原其硝基,隨後與羰基二咪唑在乙腈中反應,以形成2-(1-((3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-f)。使2-f在二氯甲烷中與Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應(cross-coupling reaction),以得到2-(1-((3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-2-側氧基-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-h)。將2-h的被鄰苯二甲醯亞胺保護的胺藉由與肼在乙醇中反應而去保護,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-i),並且將剩餘的被苄基保護的胺藉由使2-i與H
2和Pd/C在MeOH中反應而去保護,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-j)。使2-j與2-氟丙烯醯氯(2-k)在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-l)。將2-l的被三級丁基二甲基甲矽烷基保護的醇在酸性條件下去保護,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-1-(2-氟丙烯醯基)-5-羥基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(
2-A)。
實例 S6. 4- 胺基 -1-((3S,5R)-1-(2- 氟丙烯醯基 )-5- 甲氧基哌啶 -3- 基 )-3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮( 2-B )
向2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和三乙胺在DMF中的溶液添加(3R,5R)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-m)。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(3R,5R)-3-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-n),使其與雙(4-甲氧基苄基)胺(2-o)在三乙胺鹼存在下在異丙醇中反應,以得到(3R,5R)-3-甲氧基-5-((2-((4-甲氧基苄基)(4-甲基苄基)胺基)-3-硝基吡啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-p)。使2-p與Fe在AcOH/MeOH中反應,以還原其硝基,隨後與羰基二咪唑在乙腈中反應,以形成(3S,5R)-3-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-q)。使2-q在二氯甲烷中與Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到(3S,5R)-3-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-r)。將2-r的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-s),並且使2-s的游離胺與2-氟丙烯醯氯(2-k)在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-1-(2-氟丙烯醯基)-5-甲氧基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-B)。
實例 S7. (S)-4- 胺基 -1-(1-(2- 氟丙烯醯基 )-5,5- 二甲基哌啶 -3- 基 )-3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮( 2-C )
將(S)-5-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-t)的醇在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中用甲磺醯氯活化,隨後將其通過隨後與NaN
3在DMF中以及與三苯基膦在THF/H
2O中反應轉化為胺,以得到(R)-5-胺基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-u)。將2-u添加至2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和三乙胺在DMF中的溶液中並在室溫下攪拌,以得到(R)-5-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-v),使其與雙(4-甲氧基苄基)胺(2-o)在三乙胺鹼存在下在異丙醇中反應,以得到(R)-5-((2-((4-甲氧基苄基)(4-甲基苄基)胺基)-3-硝基吡啶-4-基)胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-w)。使2-w與Fe在AcOH/MeOH中反應,以還原其硝基,隨後與羰基二咪唑乙腈中反應,以形成(S)-5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-x)。使2-x在二氯甲烷中在Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到(S)-5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-y)。將2-y的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(S)-4-胺基-1-(5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-z),並且使2-z的游離胺與2-氟丙烯醯氯(2-k)在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到(S)-4-胺基-1-(1-(2-氟丙烯醯基)-5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-C)。
實例 S8. (S)-4- 胺基 -1-(5,5- 二氟 -1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -3- 基 )-3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮( 2-D )
向2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和三乙胺在DMF中的溶液中添加(R)-5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-a’)。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(R)-5-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-b’),使其與雙(4-甲氧基苄基)胺(2-o)在三乙胺鹼存在下在異丙醇中反應,以得到(R)-3,3-二氟-5-((2-((4-甲氧基苄基)(4-甲基苄基)胺基)-3-硝基吡啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-c’)。使2-c’與Fe在AcOH/MeOH中反應,以還原其硝基,隨後與羰基二咪唑乙腈中反應,以形成(S)-5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-d’)。使2-d’在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到(S)-5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-e’)。將2-e’的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(S)-4-胺基-1-(5,5-二氟哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-f’),並且使2-f’的游離胺與2-氟丙烯醯氯(2-k)在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到(S)-4-胺基-1-(5,5-二氟-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-D)。
實例 S9. 1-((3S,5R)-1- 丙烯醯基 -5- 羥基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮( 3-A )
向2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和三乙胺在DMF中的溶液中添加(3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-胺(2-b)。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到N-((3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-2-氯-3-硝基吡啶-4-胺(2-c),將其溶解在DMF中並且與1,3-二側氧基異吲哚啉-2-鉀(2-d)反應,以得到2-(4-(((3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)胺基)-3-硝基吡啶-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-e)。使2-e與鋅和NH
4Cl在THF/H
2O中反應,以還原其硝基,隨後與羰基二咪唑在乙腈中反應,以形成2-(1-((3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-f)。使2-f在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到2-(1-((3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-2-側氧基-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-h)。將2-h的被鄰苯二甲醯亞胺保護的胺通過與乙醇中的肼反應去保護,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-i),並且將剩餘的被苄基保護的胺通過使2-i與H
2和Pd/C在MeOH中反應去保護,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-j)。使2-j與丙烯醯氯(1-g)在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到1-((3S,5R)-1-丙烯醯基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(3-b)。將3-b的被三級丁基二甲基甲矽烷基保護的醇在酸性條件下去保護,以得到1-((3S,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(3-A)。
實例 S10. 1-((3S,5R)-1- 丙烯醯基 -5- 甲氧基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮( 3-B )
向2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和三乙胺在DMF中的溶液添加(3R,5R)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-m)。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(3R,5R)-3-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-n),使其與雙(4-甲氧基苄基)胺(2-o)在三乙胺鹼存在下在異丙醇中反應,以得到(3R,5R)-3-甲氧基-5-((2-((4-甲氧基苄基)(4-甲基苄基)胺基)-3-硝基吡啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-p)。使2-p與Fe在AcOH/MeOH中反應,以還原其硝基,隨後與羰基二咪唑在乙腈中反應,以形成(3S,5R)-3-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-q)。使2-q在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到(3S,5R)-3-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-r)。將2-r的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到4-胺基-1-((3S,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-s),並且使2-s的游離胺與丙烯醯氯(1-g)在三乙胺鹼存在在二氯甲烷中反應,以得到1-((3S,5R)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(3-B)。
實例 S11. (S)-4- 胺基 -1-(1-(2- 氟丙烯醯基 )-5,5- 二甲基哌啶 -3- 基 )-3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮( 3-C )
將(S)-5-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-t)的醇在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中用甲磺醯氯活化,接著將其通過與NaN
3在DMF中以及三苯基膦在THF/H
2O中隨後的反應轉化為胺,以得到(R)-5-胺基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-u)。將2-u添加至2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和三乙胺在DMF中的溶液中並在室溫下攪拌,以得到(R)-5-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-v),使其與雙(4-甲氧基苄基)胺(2-o)在三乙胺鹼存在下在異丙醇中反應,以得到(R)-5-((2-((4-甲氧基苄基)(4-甲基苄基)胺基)-3-硝基吡啶-4-基)胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-w)。使2-w與Fe在AcOH/MeOH中反應,以還原其硝基,隨後與羰基二咪唑在乙腈中反應,以形成(S)-5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-x)。使2-x在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到(S)-5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-y)。將2-y的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(S)-4-胺基-1-(5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-z),並且使2-z的游離胺與丙烯醯氯(1-g)在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到(S)-4-胺基-1-(1-(2-氟丙烯醯基)-5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(3-C)。
實例 S12. (S)-4- 胺基 -1-(5,5- 二氟 -1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -3- 基 )-3-(4- 苯氧基苯基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮( 3-D )
向2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和三乙胺在DMF中的溶液添加(R)-5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-a’)。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(R)-5-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-b’),使其與雙(4-甲氧基苄基)胺(2-o)在三乙胺鹼存在下在異丙醇中反應,以得到(R)-3,3-二氟-5-((2-((4-甲氧基苄基)(4-甲基苄基)胺基)-3-硝基吡啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-c’)。使2-c’與Fe在AcOH/MeOH中反應,以還原其硝基,隨後與羰基二咪唑乙腈中反應,以形成(S)-5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-d’)。使2-d’在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到(S)-5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-側氧基-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2-e’)。將2-e’的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(S)-4-胺基-1-(5,5-二氟哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(2-f’),並且使2-f’的游離胺與丙烯醯氯(1-g)在三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到(S)-4-胺基-1-(5,5-二氟-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(3-D)。
實例 S13. (E)-2-((3R,5R)-3-(4- 胺基 -3-(2- 氟 -4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-5- 羥基哌啶 -1- 羰基 )-4- 甲基 -4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 戊 -2- 烯腈( 4-A )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(4-a)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-b)。將4-b溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-醇(1-d)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到1-((3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-d)。將4-d溶解在乙酸乙酯中並且用H
2和Pd/C氫化,以得到1-((3R,5R)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-e)。使4-e與 (E)-2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯酸(4-f)在HATU和二異丙基乙胺鹼存在下在DMF中反應,以得到(E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈(4-g)。用四丁基氟化銨在THF中將4-g的被三級丁基二甲基甲矽烷基保護的醇去保護,得到(E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-羥基哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈(4-A)。
實例 S14. (E)-2-((3R,5R)-3-(4- 胺基 -3-(2- 氟 -4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -1- 羰基 )-4- 甲基 -4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 戊 -2- 烯腈( 4-B )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(4-a)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-b)。將4-b溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(3S,5R)-3-羥基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-i)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4-h)。將4-h的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-i),並且使4-i的游離胺與 (E)-2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯酸(4-f)在HATU和二異丙基乙胺鹼存在下在DMF中反應,以得到(E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈(4-B)。
實例 S15. (R,E)-2-(5-(4- 胺基 -3-(2- 氟 -4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 羰基 )-4- 甲基 -4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 戊 -2- 烯腈( 4-C )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(4-a)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-b)。將4-b溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(S)-5-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-l)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(R)-5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4-j)。將4-j的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(R)-1-(5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-k),並且使4-k的游離胺與 (E)-2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯酸(4-f)在HATU和二異丙基乙胺鹼存在下在DMF中反應,以得到(R,E)-2-(5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈(4-C)。
實例 S16. (R,E)-2-(5-(4- 胺基 -3-(2- 氟 -4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 羰基 )-4- 甲基 -4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 戊 -2- 烯腈( 4-D )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(4-a)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-b)。將4-b溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(S)-3,3-二氟-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-o)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(R)-5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(4-l)。將4-l的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(R)-1-(5,5-二氟哌啶-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-m),並且使4-m的游離胺與 (E)-2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯酸(4-f)在HATU和二異丙基乙胺鹼存在下在DMF中反應,以得到(R,E)-2-(5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)戊-2-烯腈(4-D)。
實例 S17. (E)-2-((3R,5R)-3-(4- 胺基 -3-(2- 氟 -4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-5- 羥基哌啶 -1- 羰基 )-4,4- 二甲基戊 -2- 烯腈( 5-A )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(4-a)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-b)。將4-b溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(3S,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-醇(1-d)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到1-((3R,5R)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-d)。將4-d溶解在乙酸乙酯中並且用H
2和Pd/C氫化,以得到1-((3R,5R)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-e)。將4-e與 (E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸(5-a)在EDCI、HOBt和三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中偶合,以得到(E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(5-b)。將5-b的被三級丁基二甲基甲矽烷基保護的醇在酸性條件下去保護,得到(E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-羥基哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(5-A)。
實例 S18. (E)-2-((3R,5R)-3-(4- 胺基 -3-(2- 氟 -4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -1- 羰基 )-4,4- 二甲基戊 -2- 烯腈( 5-B )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(4-a)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-b)。將4-b溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(3S,5R)-3-羥基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-i)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4-h)。將4-h的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-i),並且使4-i的游離胺與 (E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸(5-a)在EDCI、HOBt和三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中的反應,以得到(E)-2-((3R,5R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-甲氧基哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(5-B)。
實例 S19. (E)-2-((3R,5R)-3-(4- 胺基 -3-(2- 氟 -4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -1- 羰基 )-4,4- 二甲基戊 -2- 烯腈( 5-C )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(4-a)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-b)。將4-b溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(S)-5-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-l)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(R)-5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4-j)。將4-j的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(R)-1-(5,5-二甲基哌啶-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-k),並且使4-k的游離胺與 (E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸(5-a)在EDCI、HOBt和三乙胺鹼存在下在二氯甲烷中反應,以得到(R,E)-2-(5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(5-C)。
實例 S20. (R,E)-2-(5-(4- 胺基 -3-(2- 氟 -4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 羰基 )-4,4- 二甲基戊 -2- 烯腈( 5-D )
向3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1-a)在甲苯和水中的溶液添加(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(4-a)、Pd(dppf)Cl
2和K
3PO
4。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-b)。將4-b溶解在THF中並且冷卻至0ºC,在其中添加(S)-3,3-二氟-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1-o)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦。將反應溶液在室溫下攪拌,以得到(R)-5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(4-l)。將4-l的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(R)-1-(5,5-二氟哌啶-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(4-m),並且使4-m的游離胺與在 (E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸(5-a)在EDCI、HOBt和三乙胺鹼存在下二氯甲烷中反應,以得到(R,E)-2-(5-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(5-D)。
實例 S21. 1-(4-(((6- 胺基 -5-(4- 苯氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮( 6-A )
將2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和4-(胺基甲基)-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(6-a)在DBU存在下在DMF中偶合,以得到4-(((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(6-b),隨後使其在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(6-c)。將6-C溶解在甲醇中並且用H
2和Pd/C氫化,以得到4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-3-醇(6-d)。將6-d與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉存在下在THF/H
2O中偶合,以得到1-(4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(6-A)。
實例 S22. 1-(4-(((6- 胺基 -5-(4- 苯氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮( 6-B )
將2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和4-(胺基甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸(6-e)在存在DMF中的DBU的情況下偶合,以得到4-(((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6-f),隨後使其在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6-g)。將6-g的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到N4-((3-甲氧基哌啶-4-基)甲基)-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(6-h),並且使6-h的游離胺與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉存在下在THF/H
2O中偶合,以得到1-(4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(6-B)。
實例 S23. 1-(4-(((6- 胺基 -5-(4- 苯氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮( 6-C )
將2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和4-(胺基甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6-i)在DBU存在下在DMF中偶合,以得到4-(((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6-i),隨後使其在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6-k)。將6-k的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到N4-((3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(6-l),並且將6-l的游離胺與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉存在下在THF/H
2O中偶合,以得到1-(4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(6-C)。
實例 S24. 1-(4-(((6- 胺基 -5-(4- 苯氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮( 6-D )
將2,4-二氯-3-硝基吡啶(2-a)和4-(胺基甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(6-m)在DBU存在下在DMF中偶合,以得到4-(((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(6-n),隨後使其在二氯甲烷中於Cu(OAc)
2、TEMPO和三乙胺存在下經歷與(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)的交叉偶合反應,以得到4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(6-o)。將6-o的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到N4-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(6-p),並且將6-p的游離胺與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉存在下在THF/H
2O中偶合,以得到1-(4-(((6-胺基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(6-D)。
實例 S25. 4-((3S,5S)-3-( 丁 -2- 炔醯胺基 )-5- 羥基哌啶 -1- 基 )-5- 氟 -2,3- 二甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺( 7-A )
將4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(7-a)和 ((3S,5S)-5-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7-b)在氯化烯丙基鈀(II)二聚物、三氟甲烷磺酸銀、t-Bu-XPhos和三級丁醇鈉鹼存在下在THF中偶合,得到4-((3S,5S)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(7-c)。將7-c的甲酸通過與NH
3在EDCI和HOBt存在下在DMF中反應轉化為醯胺,以得到((3S,5S)-1-(7-胺基甲醯基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7-d)。將7-d的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到4-((3S,5S)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7-e),並且使7-e的游離胺與丁-2-炔酸(7-f)在TBTU和三乙胺鹼存在下在DMF中偶合,以得到4-((3S,5S)-3-(丁-2-炔醯胺基)-5-羥基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7-A)。
實例 S26. 4-((3S,5S)-3-( 丁 -2- 炔醯胺基 )-5- 甲氧基哌啶 -1- 基 )-5- 氟 -2,3- 二甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺( 7-B )
通過使(3S,5S)-3-(苯甲醯氧基)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(7-g)與LiOH·H
2O在THF/H
2O中以及MeI和Ag
2O在DMF/ACN中反應,將7-g的苯酯轉化為甲氧基。隨後用H
2和Pd/C在MeOH中對被苄基羰基保護的胺去保護,得到((3S,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7-h)。將4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(7-a)和7-h在氯化烯丙基鈀(II)二聚物、三氟甲烷磺酸銀、t-Bu-XPhos和三級丁醇鈉鹼存在下在THF中偶合,得到4-((3S,5S)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(7-i)。將7-i的甲酸通過與NH
3在EDCI和HOBt存在下在DMF中反應轉化為醯胺,以得到((3S,5S)-1-(7-胺基甲醯基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5-甲氧基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7-j)。將7-j的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到4-((3S,5S)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7-k),並且將7-k的游離胺與丁-2-炔酸(7-f)在TBTU和三乙胺鹼存在下在DMF中偶合,以得到4-((3S,5S)-3-(丁-2-炔醯胺基)-5-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7-B)。
實例 S27. (S)-4-(5-( 丁 -2- 炔醯胺基 )-3,3- 二甲基哌啶 -1- 基 )-5- 氟 -2,3- 二甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺( 7-C )
將4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(7-a)和 (S)-(5,5-二甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7-l)在氯化烯丙基鈀(II)二聚物、三氟甲烷磺酸銀、t-Bu-XPhos和三級丁醇鈉鹼存在下在THF中偶合,得到(S)-4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(7-m)。將7-m的甲酸通過與NH
3在EDCI和HOBt存在下在DMF中反應轉化為醯胺,以得到(S)-(1-(7-胺基甲醯基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5,5-二甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7-n)。將7-n的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(S)-4-(5-胺基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7-o),並且將7-o的游離胺與丁-2-炔酸(7-f)在TBTU和三乙胺鹼存在下在DMF中偶合,以得到(S)-4-(5-(丁-2-炔醯胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7-C)。
實例 S28. (S)-4-(5-( 丁 -2- 炔醯胺基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-5- 氟 -2,3- 二甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺( 7-D )
將4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(7-a)和 (S)-(5,5-二氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7-p)在氯化烯丙基鈀(II)二聚物、三氟甲烷磺酸銀、t-Bu-XPhos和三級丁醇鈉鹼存在下在THF中偶合,得到(S)-4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(7-q)。將7-q的甲酸通過與NH
3在EDCI和HOBt存在下在DMF中反應轉化為醯胺,以得到(S)-(1-(7-胺基甲醯基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7-r)。將7-r的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(S)-4-(5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7-s),並且將7-s的游離胺與丁-2-炔酸(7-f)在TBTU和三乙胺鹼存在下在DMF中偶合,以得到(S)-4-(5-(丁-2-炔醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲醯胺(7-D)。
實例 S29. 6-(1- 丙烯醯基 -3- 羥基哌啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 ) 菸鹼醯胺( 8-A )
向6-氯-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-a)在二㗁烷和水中的溶液添加(1-((苄氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸(8-b)、Pd(dppf)Cl
2和Na
2CO
3。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到5-胺基甲醯基-6-(4-苯氧基苯基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸苄酯(8-c)。8-c隨後與mCPBA在二氯甲烷中反應,接著與Zn和NH
4Cl在THF/H
2O中反應,得到醇取代的4-(5-胺基甲醯基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯(8-d)。用H
2和Pd/C在MeOH中對8-d的胺去保護得到6-(3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-e),隨後使其與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉鹼存在下在THF/H
2O中反應,以得到6-(1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-A)。
實例 S30. 6-(1- 丙烯醯基 -3- 甲氧基哌啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 ) 菸鹼醯胺( 8-B )
向6-胺基-2-氯煙酸甲酯(8-f)在二㗁烷和水中的溶液添加(4-苯氧基苯基)硼酸(1-b)、Pd(dppf)Cl
2和Na
2CO
3。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到6-胺基-2-(4-苯氧基苯基)煙酸(8-h)。將8-h的胺通過使其與亞硝酸異戊酯和CuCl
2在乙腈中反應轉化為氯,從而得到6-氯-2-(4-苯氧基苯基)煙酸甲酯(8-i)。使8-I與(1-((苄氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸(8-b)通過在二㗁烷和水中與Pd(dppf)Cl
2和Na
2CO
3反應進行偶合,得到1'-苄基 5-甲基 6-(4-苯氧基苯基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1',5(2'H)-二甲酸酯(8-j)。8-j隨後與mCPBA在二氯甲烷中反應,接著與Zn和NH
4Cl在THF/H
2O中反應,得到醇取代的6-(1-((苄氧基)羰基)-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)煙酸甲酯(8-k)。8-k隨後與MeI和Ag
2O在DMF/ACN中以及NH
3在MeOH中反應,得到4-(5-胺基甲醯基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(8-l)。用H
2和Pd/C在MeOH中對8-l的胺去保護得到6-(3-甲氧基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-m),隨後使其與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉鹼存在下在THF/H
2O中反應,以得到6-(1-丙烯醯基-3-甲氧基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-B)。
實例 S31. 6-(1- 丙烯醯基 -3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 ) 菸鹼醯胺( 8-C )
向6-氯-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-a)在二㗁烷和水中的溶液添加(1-(三級丁氧基羰基)-3,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸(8-n)、Pd(dppf)Cl
2和Na
2CO
3。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到5-胺基甲醯基-3',3'-二甲基-6-(4-苯氧基苯基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸三級丁酯(8-o)。使8-o經歷與H
2和Pd/C在MeOH中的反應,以得到4-(5-胺基甲醯基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(8-p)。將8-p用在二氯甲烷中的TFA去保護,以得到6-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-q)。隨後使8-q與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉鹼存在下在THF/H
2O中反應,以得到6-(1-丙烯醯基-3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-C)。
實例 S32. 6-(1- 丙烯醯基 -3,3- 二氟哌啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 ) 菸鹼醯胺( 8-D )
向6-氯-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-a)在二㗁烷和水中的溶液添加(1-(三級丁氧基羰基)-3,3-二氟-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸(8-r)、Pd(dppf)Cl
2和Na
2CO
3。在90ºC-100ºC下攪拌反應溶液得到5-胺基甲醯基-3',3'-二氟-6-(4-苯氧基苯基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸三級丁酯(8-s)。使8-s與H
2和Pd/C在MeOH中反應,以得到4-(5-胺基甲醯基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(8-t)。將8-t用TFA在二氯甲烷中去保護,以得到6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-u)。隨後使8-u與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉鹼存在下在THF/H
2O中反應,以得到6-(1-丙烯醯基-3,3-二氟哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)菸鹼醯胺(8-D)。
實例 S33. (S)-7-((3R,4R)-1- 丙烯醯基 -3- 羥基哌啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑並 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺和 (S)-7-((3R,4S)-1- 丙烯醯基 -3- 羥基哌啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑並 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺( 9-A 和 9-A’ )
使4-乙醯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(9-b)與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛在DMF中反應,得到(E)-4-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(9-c)。使5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(9-a)和9-c在乙酸中偶合,得到4-(3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(9-d),將其用硼氫化鈉在乙醇中還原,以得到4-(3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(9-e)。將9-e的鏡像異構物使用超臨界流體層析分離,以得到(S)-4-(3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(9-f)。使9-f經歷與AD-Mixα和甲烷磺醯胺在三級丁醇和水中的羥基化,以得到(3S,4S)-4-((S)-3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-g)(可替代地,與AD-Mixβ的反應導致具有相反立體化學的羥基的添加)。將9-g的羥基取代基用三乙基矽烷和三氟乙酸在二氯甲烷中還原,以得到(3R)-4-((S)-3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-h),其中將鏡像異構物通過超臨界流體層析分離,以得到(3R,4R)-4-((S)-3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-i)和(3R,4S)-4-((S)-3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-j)。將兩種異構物的胺各自去保護並且與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉存在下在THF/H
2O中反應,以得到(S)-7-((3R,4R)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(9-A)和(S)-7-((3R,4S)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(9-A’)。
實例 S34. ((7S)-7-(1- 丙烯醯基 -3,3- 二甲基哌啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑並 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺( 9-B )
使1-(三級丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸(9-k)與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(9-l)在HATU和三乙胺存在下在二氯甲烷中反應,得到4-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸(9-m),隨後將其通過與MeMgBr在THF中反應轉化為4-乙醯基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-n)。使9-n與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛在DMF中反應,以得到(E)-4-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-o)。使5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(9-a)和9-o在乙酸中偶合,得到4-(3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-p),將其用硼氫化鈉在乙醇中還原,以得到4-(3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-q)。將9-q的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到7-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(9-r),其中將鏡像異構物通過超臨界流體層析分離,以得到(7S)-7-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(9-s)。隨後使9-s與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉鹼存在下在乙腈/H
2O中反應,以得到(7S)-7-(1-丙烯醯基-3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(9-B)。
實例 S35. (7S)-7-(1- 丙烯醯基 -3,3- 二氟哌啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑並 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺( 9-C )
將(3R)-4-((S)-3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-h)的醇通過與草醯氯反應,接著與三乙胺在DMSO中反應進行氧化,以得到4-((S)-3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-t)。使9-t與二乙基胺基三氟化硫在二氯甲烷中反應,以得到4-((S)-3-胺基甲醯基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(9-u),並且隨後將9-u的被Boc保護的胺在酸性條件下去保護,以得到(7S)-7-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(9-v)。使9-v與丙烯醯氯(1-g)在碳酸氫鈉鹼存在下在乙腈/H
2O中反應,以得到(7S)-7-(1-丙烯醯基-3,3-二氟哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(9-C)。
無
無。
無。
Claims (15)
- 一種式 (1) 的化合物: (1) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基(halo)取代的C 1-C 4烷基。
- 一種式 (2) 的化合物: (2) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C 1-C 4烷基。
- 一種式 (3) 的化合物: (3) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C 1-C 4烷基。
- 一種式 (4) 的化合物: (4) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C 1-C 4烷基。
- 一種式 (5) 的化合物: (5) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C 1-C 4烷基。
- 一種式 (6) 的化合物: (6) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C 1-C 4烷基。
- 一種式 (7) 的化合物: (7) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C 1-C 4烷基。
- 一種式 (8) 的化合物: (8) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C 1-C 4烷基。
- 一種式 (9) 的化合物: (9) 或其醫藥上可接受的鹽,其中: X選自-OH、-OY、-Y 2和-(鹵基) 2,並且Y是視情況地被1至3個鹵基取代的C 1-C 4烷基。
- 如請求項1至9中任一項所述的化合物,其中Y選自甲基、乙基、CH(鹵基) 2和C(鹵基) 3。
- 如請求項1至10中任一項所述的化合物,其中鹵基是F。
- 如請求項1至11中任一項所述的化合物,所述化合物選自:
化合物編號 結構 1-A 1-B 1-C 1-D 2-A 2-B 2-C 2-D 3-A 3-B 3-C 3-D 4-A 4-B 4-C 4-D 5-A 5-B 5-C 5-D 6-A 6-B 6-C 6-D 7-A 7-B 7-C 7-D 8-A 8-B 8-C 8-D 9-A 和 9-A’ 9-B 9-C - 一種組成物,所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和至少一種選自請求項1至12中任一項的化合物。
- 一種治療由BTK介導的疾病或障礙的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的選自請求項1至12中任一項的化合物或如請求項13所述的組成物。
- 一種製備式 (3-A) 的化合物的方法: 所述方法包括: (a) 使式 (2-a) 的化合物 與式 (2-b) 的化合物 偶合(coupling) 以提供式 (2-c) 的化合物 ; (b) 使該式 (2-c) 的化合物與式 (2-d) 的化合物 偶合 以提供式 (2-e) 的化合物 ; (c) 使該式 (2-e) 的化合物經歷成環反應(ring-formation reaction)以提供式 (2-f) 的化合物 ; (d) 使該式 (2-f) 的化合物與式 (1-b) 的化合物 偶合 以提供式 (2-h) 的化合物 (e) 使在該式 (2-h) 的化合物的吡啶上經取代的氮去保護(deprotecting)以提供式 (2-i) 的化合物 (f) 使該式 (2-i) 的化合物的哌啶氮去保護以提供式 (2-j) 的化合物 (g) 使該式 (2-j) 的化合物與式 (1-g) 的化合物 偶合 以提供式 (3-b) 的化合物 (h) 使該式 (3-b) 的化合物的氧去保護以提供式 (3-A) 的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202263354330P | 2022-06-22 | 2022-06-22 | |
US63/354,330 | 2022-06-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202413364A true TW202413364A (zh) | 2024-04-01 |
Family
ID=87312140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112123394A TW202413364A (zh) | 2022-06-22 | 2023-06-21 | 製備經修飾的btk抑制劑的方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TW202413364A (zh) |
WO (1) | WO2023249980A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023553930A (ja) | 2020-12-10 | 2023-12-26 | ジェンザイム・コーポレーション | トレブルチニブの結晶形態、その製造方法、およびその使用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2532235A1 (en) * | 2006-09-22 | 2012-12-12 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
PT2710005T (pt) * | 2011-05-17 | 2016-11-16 | Principia Biopharma Inc | Inibidores de tirosina-quinase |
SG10201604682VA (en) * | 2011-06-10 | 2016-07-28 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
ES2731833T3 (es) * | 2012-09-10 | 2019-11-19 | Principia Biopharma Inc | Compuestos pirazolopirimidínicos comos inhibidores de cinasas |
UA124090C2 (uk) * | 2015-06-03 | 2021-07-21 | Прінсіпіа Байофарма Інк. | Інгібітори тирозинкінази |
CN115867346A (zh) * | 2020-06-02 | 2023-03-28 | Gb005股份有限公司 | 激酶抑制剂 |
WO2022140511A1 (en) * | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Genzyme Corporation | 4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1,3- dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one derivatives and salts thereof |
-
2023
- 2023-06-21 WO PCT/US2023/025808 patent/WO2023249980A1/en unknown
- 2023-06-21 TW TW112123394A patent/TW202413364A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2023249980A1 (en) | 2023-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8946257B2 (en) | N-containing heteroaryl derivatives as JAK3 kinase inhibitors | |
JP7323723B2 (ja) | Nav1.8阻害剤としての2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド | |
US9695183B2 (en) | Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators | |
JP5940148B2 (ja) | 新規Syk阻害剤としての置換ピリドピラジン | |
KR20190056435A (ko) | 치환된 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 및 GLUN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도 | |
JP2018533610A (ja) | 新規なピラゾロピリミジン誘導体 | |
JP2017516778A (ja) | 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびmalt1阻害剤としてのその使用 | |
US9708331B2 (en) | Metabotrophic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof | |
JP2021193099A (ja) | 置換4−アザインドール及びglun2b受容体調節因子としてのそれらの使用 | |
US11312712B2 (en) | Azabenzimidazoles and their use as AMPA receptor modulators | |
TW201033210A (en) | Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors | |
KR20150059647A (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 이미다조트리아진카르보니트릴 | |
PT2081937E (pt) | Moduladores de proteína-cinase de triazolo-piridazina | |
KR20230157432A (ko) | 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체 | |
TW202023550A (zh) | 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 | |
TW202413364A (zh) | 製備經修飾的btk抑制劑的方法 | |
KR20210069079A (ko) | 모노아실글리세롤 리파아제 조절제 | |
AU2023254866A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity | |
JP2021529819A (ja) | Rhoキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体 | |
KR20230157431A (ko) | 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체 | |
US11976057B2 (en) | MrgX2 antagonists | |
KR20230163464A (ko) | Ddr 억제제로서 테트라하이드로싸이에노 피리딘 유도체 |