UA124090C2 - Інгібітори тирозинкінази - Google Patents

Інгібітори тирозинкінази Download PDF

Info

Publication number
UA124090C2
UA124090C2 UAA201712794A UAA201712794A UA124090C2 UA 124090 C2 UA124090 C2 UA 124090C2 UA A201712794 A UAA201712794 A UA A201712794A UA A201712794 A UAA201712794 A UA A201712794A UA 124090 C2 UA124090 C2 UA 124090C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
disease
compound
amino
pharmaceutically acceptable
lymphoma
Prior art date
Application number
UAA201712794A
Other languages
English (en)
Inventor
Девід Гольдштейн
Дэвид Гольдштейн
Тімоті Д. Оуенс
Тимоти Д. Оуенс
Original Assignee
Прінсіпіа Байофарма Інк.
Принсипиа Байофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Прінсіпіа Байофарма Інк., Принсипиа Байофарма Инк. filed Critical Прінсіпіа Байофарма Інк.
Publication of UA124090C2 publication Critical patent/UA124090C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 62/170547, поданої З червня 2015 р., та попередньої заявки на патент США Мо 62/271689, поданої 28 грудня 2015 р., кожна з яких включена в даний документ шляхом посилання у всій своїй повноті.
Галузь винаходу
У даному винаході передбачені сполуки, які являють собою інгібітори тирозинкінази, зокрема інгібітори тирозинкінази Брутона ("ВТК"), і, таким чином, є придатними для лікування захворювань, таких як рак, аутоімунні, запальні та тромбоемболічні захворювання. Також передбачені фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, та способи одержання таких сполук.
Передумови винаходу
ВТК, яка є представником родини Тес нерецепторних тирозинкіназ, необхідна для проведення сигналу в В-клітинах від В-клітинного рецептора. Вона експресується у В-клітинах та інших гематопоетичних клітинах, таких як моноцити, макрофаги та тучні клітини. Вона функціонує в різних аспектах В-клітинної функції, які зберігають В-клітинний репертуар (див.
Саша 5. В. еї аї!., В сеї апіїдеп гесеріог зідпаїїпд: гоїез іп сеї! аемеіортепі апа дізєазе. 5сіепсе, 296:1641-2. 2002). В-клітини відіграють певну роль у ревматоїдному артриті (див. Регоза К., єї аі., СО20-дерієїїпуд Іегару іп ашоіїттипе аізеазев: їтот Бавіс гезеагсй о іНе сіїпіс. У Іпієтп Мед. 267:260-77. 2010 і Обгпег Т, еї аІ. Тагдейпод В сеїЇ5 іп іттипе-тедіаївй іпїаттайгу аізєазе: а сотргепепвіме геміем/ ої теспапібєтв5в ої асіоп апа ідепійісайоп ої БіотаїКег5. Рпаптасо! Тпег. 125:464-75. 2010 ії Нопідбего, Ї.., еї. аІ., Те зеІесіїме ВТК іппірйог РСІ-32765 БріосКк5 В сеї! апа таві сеї! асіїмайоп апа ргемепів тошиве соїЇІадеп іпдісед апйийів. Сіїп. Іттипої. 127 51:5111. 2008) та в інших аутоїмунних захворюваннях, таких як системний червоний вовчак і види раку (див.
ЗпПІотеніК М. У., еї. аЇ., Те гоїє ої В сеїї5 іп Ірг/рг-іпдисед ашоіїттипіу. ). Ехр Мед. 180:1295- 1306. 1994; Нопідбего ГІ. А., Тне Вішоп іуговзіпе Кіпазе іппібйог РСІ-32765 ріосКк5 В-сеї! асіїмайоп апа ів ейісасіои5 іп тодеїв ої ашоіїттипе аізеазе апа В-сеїЇ таїдпапсу. Ргос. Маї!. Асад. 5сі. 107:13075-80. 2010; ії Міпа-Озогіо Р, єї аіІ., Зирргезвіоп ої діотегиіоперніїйїв іп Іприв-ргопе МАВ х
МАМ тісе Бу АМА486, а зеїІесіїме іппіріюг ої Вігшоп'5 їуговіпе Кіпазе. АйНгїї5 Анпейт. 65: 2380-91. 2013).
Також існує можливість використання інгібіторів ВТК для лікування алергічних захворювань
Зо (див. Нопідрего, !., еї. аІ., Те зеІесіїме ВТК іппірйог РСІ-32765 ріоск5 В сеїЇ апа табві сеї асімайоп апа ргемепіб тоизе соЇІІадеп іпаїсед аппгійв5. Сіїп. Іттипої. 127 51:5111. 2008). Було зазначено, що необоротний інгібітор пригнічує пасивну шкірну анафілаксію (РСА), індуковану комплексом ІДЕ-антиген у мишей. Ці результати узгоджуються з результатами, одержаними для
ВТК-мутантних тучних клітин і нокаутних мишей, та свідчать про те, що інгібітори ВТК можуть бути придатними для лікування астми -- ІДЕ-залежного алергійного захворювання дихальних шляхів.
Відповідно, сполуки, які інгібують ВТК, можуть бути придатними для лікування захворювань, таких як аутоїмунні захворювання, запальні захворювання та рак.
Короткий опис
У першому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (1):
Х-Аг пк д-р
МН» ме ів - М де -о дик
КЗ
(), де
А ї 22 незалежно являють собою водень, алкіл, алкокси, галогеналкіл або галоген;
Х являє собою -О0-, -СОМВ-, -МАВСО- або -МАВ-СО-МЕ", де В і Е" незалежно являють собою водень або алкіл;
Аг являє собою гетероарил або феніл, де гетероарил і феніл необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси та гідрокси;
БО А являє собою -М- або -СНЗ-, де КЗ являє собою водень, алкіл, циклопропіл, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, алкокси або ціано;
У являє собою зв'язок або алкілен;
кільце 7 являє собою гетероциклоаміно, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, гідрокси, алкокси та фтору;
В? являє собою групу формули (і), (ії), (іїї) або (їм): кі в т в кі в - дв
Б Б во, В ве, ве, Ї о о о (ї) (ії) (іїї) (м) де
Ве являє собою водень, фтор або ціано; за умови, що якщо Ка являє собою ціано, то ЕЕ? являє собою водень і Ве не являє собою водень;
В? являє собою водень або алкіл; та
В: являє собою водень, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, алкіл (необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, гідроксиалкілу, гетероарилу (необов'язково заміщеного одним або двома або зиками, незалежно вибраними з алкілу та гетероциклілу, де гетероцикліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену й алкілу) та -СОМАУВ' (де ЕК? ії 9 незалежно являють собою водень або алкіл або КУ і КО? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з алкілу та гетероциклілу)), циклоалкіл (необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкілу, алкоксиалкілу й арилу; або де два суміжні замісники циклоалкілу разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклільну групу), гетероциклілалкіл, гетероцикліл (де гетероцикліл і гетероцикліл у гетероциклілалкілі необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, при цьому два необов'язкові замісники незалежно вибрані з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, аміно й оксо, та один необов'язковий замісник являє собою алкіл, гідроксиалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, ацил, галогеналкіл, алкілсульфоніл, алкоксикарбоніл або гетероцикліл, де гетероцикліл заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з водню, алкілу, галогену, гідрокси та алкокси) або -(алкілен)-МВеВ" (де Ке і К"/ незалежно являють собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл або гетероцикліл, при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, ацилу та алкоксикарбонілу; або КЕ ії В" разом з атомом азоту, до 2. хе р мак ел я якого вони приєднані, утворюють або , де один або два з Х', Х2 і хХЗ
Зо являють собою атом азоту, а решта являють собою атом вуглецю, та кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогеналкілу та галогену); та/або її рармацевтично прийнятної солі за умови, що якщо А являє собою -М-, то Кг являє собою ціано та К: являє собою гетероциклоаміноалкіл, де гетероциклоаміно в гетероциклоаміноалкілі необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, аміно й оксо, та атом азоту гетероциклоаміно заміщений гетероциклілом, де гетероцикліл заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з водню, алкілу, галогену, гідрокси й алкокси.
В одному варіанті здійснення якщо Ко у сполуках формули (І) та/або їхній фармацевтично прийнятній солі (та будь-якому з їхніх варіантів здійснення, розкритих у даному документі) являє собою групу формули (Її), (її) або (ії), де Кг являє собою ціано, то сполуки згідно з винаходом являють собою необоротні ковалентні інгібітори ВТК, тобто вони можуть утворювати необоротний ковалентний зв'язок із тіольною групою цистеїнового залишку, зокрема з Суз481 втК.
В іншому варіанті здійснення якщо В? у сполуках формули (І) та/або їхній фармацевтично прийнятній солі (та будь-якому з їхніх варіантів здійснення, розкритих у даному документі) являє собою групу формули (Її), (ії) або (ії), де Ве являє собою водень або фтор, або В» являє собою групу формули (ім), то сполуки згідно з винаходом являють собою необоротні ковалентні інгібітори ВТК, тобто вони можуть утворювати необоротний ковалентний зв'язок із тіольною групою цистеїнового залишку, зокрема з Суз481 ВТК.
У другому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) (або будь-якої з її варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. (а) У варіанті здійснення (а) згідно з другим аспектом склад являє собою твердий склад для перорального застосування, що містить () сполуку формули (І) та/або її фармацевтично прийнятну сіль (або їхній будь-який варіант здійснення, розкритий у даному документі) та (і) засіб для вивільнення вказаної сполуки та/або її фармацевтично прийнятної солі в кишечнику. (р) У варіанті здійснення (Б) згідно з другим аспектом склад являє собою твердий склад для перорального застосування, що містить засіб для вивільнення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі (або їхнього будь-якого варіанта здійснення, розкритого в даному документі) з указаного складу для перорального застосування в кишечнику.
У межах варіанта здійснення (а) або (Б) в одному варіанті здійснення сполука формули (І) та/або її фармацевтично прийнятна сіль (або їхній будь-який варіант здійснення, розкритий у даному документі) вивільнюється в тонкому кишечнику.
У ще одному варіанті здійснення згідно з варіантом здійснення (а) або (р) і варіантах здійснення, що містяться в них, де (ї) сполуку формули (І) та/або її фармацевтично прийнятну сіль (або їхні варіанти здійснення, розкриті в даному документі) та/або (ії) лікарську форму, що містить сполуку формули (І) (або її варіанти здійснення, розкриті в даному документі) та/або її фармацевтично прийнятну сіль покривають щонайменше одним покриттям, де вказане покриття незалежно вибране з (у разі наявності більш ніж одного покриття) ентеросолюбільного покриття та покриття, що відрізняється від ентеросолюбільного покриття, з уповільненим вивільненням, переважно покриття являє собою одне або декілька ентеросолюбільних покриттів.
В одному варіанті здійснення у разі якщо сполуку формули (І) та/або її фармацевтично прийнятну сіль (або їхні варіанти здійснення, розкриті в даному документі) та/або лікарську форму, що містить сполуку формули (І) та/або її фармацевтично прийнятну сіль (або їхні варіанти здійснення, розкриті в даному документі), покривають ентеросолюбільним покриттям,
Зо ентеросолюбільне покриття являє собою полімер. В іншому варіанті здійснення у разі якщо сполуку формули (І) та/або її фармацевтично прийнятну сіль та/або лікарську форму, що містить сполуку формули (І) та/або її фармацевтично прийнятну сіль, покривають ентеросолюбільним покриттям, ентеросолюбільне покриття являє собою аніонний полімер, вибраний із поліметакрилатів (наприклад, співполімер метакрилової кислоти й етакрилату, співполімер метакрилової кислоти та метилметакрилату); полімерів на основі целюлози (наприклад, ацетофталат целюлози САР, ацетотримелітат целюлози САТ, ацетосукцинат целюлози САБ, фталат гідроксипропілметилцелюлози НРМСОСР, ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози НРМСАБ) і полівінілових похідних, таких як фталат полівінілацетату РМАР. У ще одному варіанті здійснення ентеросолюбільне покриття руйнується у шлунково-кишковому тракті, що характеризується рН від приблизно 4,5 до приблизно 7 або від приблизно 5 або 5,5 до приблизно 7, із вивільненням сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі (або їхніх варіантів здійснення, розкритих у даному документі).
У разі використання покриття, що відрізняється від ентеросолюбільного покриття, лікарські форми з уповільненим вивільненням, що не мають ентеросолюбільних покриттів, можна вводити натщесерце, і покриття з уповільненим вивільненням може бути виконане з руйнуванням, розщепленням або приведенням у високопроникний стан через від приблизно 0,3 до приблизно З годин або від приблизно 0,5 до приблизно 2 годин після введення з вивільненням сполуки формули (І) (або її варіантів здійснення, розкритих у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятної солі.
У третьому аспекті даний винахід стосується способу лікування захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК у ссавця, що потребує цього, при цьому спосіб передбачає введення ссавцю, що потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) (або будь-якого з її варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В одному варіанті здійснення захворювання являє собою рак, аутоїмунні, запальні або тромбоемболічні захворювання. В одному варіанті здійснення захворювання являє собою гострий некротичний геморагічний лейкоенцефаліт, гострий розсіяний енцефаломієліт, хворобу Аддісона, агамаглобулінемію, вогнищеву алопецію, 60 загальну алопецію, амілоїдоз, анкілозуючий спондиліт, нефрит, спричинений антитілами до сСВМ/антитілами до ТВМ, антифосфоліпідний синдром (АРБ), синдром антифосфоліпідних антитіл, апластичну анемію, артрит, аутоїмунний ангіоневротичний набряк, аутоіїмунну вегетосудинну дистонію, аутоїмунний гепатит, аутоїмунну гіперліпідемію, аутоіїмунний імунодефіцит, аутоїмунне захворювання внутрішнього вуха (АІЕЮ), аутоіїмунний міокардит, аутоїмунний оофорит, аутоїмунний панкреатит, аутоїмунну ретинопатію, аутоіїмунну тромбоцитопенічну пурпуру (АТР), аутоїмунне захворювання щитовидної залози, аутоіїмунну кропивницю, аутоїмунну гемолітичну анемію, аксональну і нейрональну невропатію, хворобу
Бало, хворобу Бехчета, бульозний пемфігоїд, кардіоміопатію, хворобу Кастлемана, целіакію, хворобу Шагаса, синдром хронічної втоми, хронічну запальну демієлінізуючу поліневропатію (СІОР), хронічний рецидивний багатовогнищевий остеомієліт (САМО), синдром Черджа-
Стросса, рубцевий пемфігоїд/доброякісний пемфігоїд слизової оболонки, глютенову хворобу, синдром Когана, хворобу холодових аглютинінів, вроджену блокаду серця, міокардит Коксакі,
СВЕ5ЗТ-синдром, хворобу Крона, форми демієлінізуючої невропатії, герпетиформний дерматит, дерматоміозит, хворобу Девіка (оптиконевромієліт), діабет, дискоїдний вовчак, синдром
Дресслера, сухість очей, вегетосудинну дистонію, ендометріоз, еозинофільний езофагіт, еозинофільний фасцит, нодозну еритему, есенціальну кріоглобулінемію змішаного типу, синдром Еванса, експериментальний алергійний енцефаломієліт, фіброміалгію, фіброзуючий альвеоліт, гігантоклітинний артеріїт (темпоральний артеріїт), гігантоклітинний міокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз із поліангітом (СРА) (що раніше називався гранулематозом Вегенера), дифузний токсичний зоб, синдром Гієна-Барре, тиреоїдит
Хашимото, гемолітичну анемію, пурпуру Шенлейна-Геноха, герпес під час вагітності, гіпогамаглобулінемію, ідіопатичний легеневий фіброз, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТР), ІдА-асоційовану нефропатію, ІдДс4-зв'язане склерозивне захворювання, імунорегуляторні ліпопротеїни, міозит із включеними тільцями, запальне захворювання кишечнику, інтерстиціальний цистит, ювенільний артрит, ювенільний діабет (діабет 1 типу), ювенільний міозит, синдром Кавасакі, синдром Ламберта-Ітона, лейкоцистокластичний васкуліт, червоний плоский лишай, склерозивний лишай, дерев'янистий кон'юнктивіт, ІдА-залежний лінійний дерматоз (І АБ), вовчак (5І Е), вовчак, що включає вовчаковий нефрит, хворобу Лайма, хронічну хворобу Меньєра, мікроскопічний поліангіїт, змішане захворювання сполучної тканини (МСТО),
Зо виразку Мурена, хворобу Мухи-Габермана, пемфігоїд слизової оболонки, розсіяний склероз, міастенію гравіс, міозит, нарколепсію, нейроміотонію, нейтропенію, очний рубцевий пемфігоїд, опсо-міоклональний синдром, неврит зорового нерва, атрофічну форму аутоіїмунного тиреоїдиту, остеоартрит, паліндромний ревматизм, РАМОАЗ (дитячі аутоїмунні нервово-психічні розлади, асоційовані зі стрептококовими інфекціями), паранеопластичну мозочкову дегенерацію, пароксизмальну нічну гемоглобінурію (РМН), синдром Паррі-Ромберга, парспланіт (периферичний увеїт), синдром Персонейджа-Тернера, периферичну нейропатію, перивенозний енцефаломієліт, перніціозну анемію, пухирчатку, таку як вульгарна пухирчатка, листоподібна пухирчатка, РОЕМ5-синдром, вузликовий поліартеріїт, ревматичну поліміалгію, поліміозит, постінфарктний синдром, постперикардіотомний синдром, первинний біліарний цироз, первинний склерозивний холангіт, первинний біліарний цироз, дерматит під час вагітності, псоріаз, псоріатичний артрит, псоріатичний артрит, істинну еритроцитарну аплазію, гангренозну піодермію, хворобу Рейно, реактивний артрит, рефлекторну симпатичну дистрофію, синдром
Рейтера, рецидивний поліхондрит, синдром неспокійних ніг, ретроперитонеальний фіброз, гостру ревматичну лихоманку, ревматоїдний артрит, саркоїдоз, синдром Шмідта, склерит, склеродермію, синдром Шегрена, аутоїмунітет спермію та тестикулярний аутоімунітет, синдром м'язової скутості, хворобу Стілла, підгострий бактеріальний ендокардит (ВЕ), синдром Сусака, симпатичну офтальмію, синдром Такаясу, темпоральний артеріїт/гігантоклітинний артеріїт, тромбоцитопенічну пурпуру (ТТР), синдром Толоса-Ханта, поперечний мієліт, аутоїмунний полігландулярний синдром І!, ПІ ї Ш типу, виразковий коліт, недиференційне захворювання сполучної тканини (СТО), увеїт, васкуліт, везикулобульозний дерматоз, вітиліго, вульводинію або вовчак.
В одному варіанті здійснення згідно з третім аспектом ссавець страждає від аутоїмунного захворювання, наприклад, запального захворювання кишечнику, артриту, вовчака, що включає вовчаковий нефрит, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, хвороби
Стілла, ювенільного артриту, діабету, міастенії гравіс, гранулематозу з поліангіїтом, тиреоїдиту
Хашимото, атрофічної форми аутоїмунного тиреоїдиту, дифузного токсичного зоба, синдрому
Шегрена, сухості очей (у тому числі сухості очей, спричиненої хворобою Шегрена, і сухості очей, не спричиненої хворобою Шегрена), розсіяного склерозу, синдрому Гієна-Барре, гострого розсіяного енцефаломієліту, хвороби Аддісона, опсо-міоклонального синдрому, анкілозуючого бо спондиліту, синдрому антифосфоліпідних антитіл, апластичної анемії, аутоїмунного гепатиту,
глютенової хвороби, синдрому Гудпасчера, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, невриту зорового нерва, склеродермії, первинного біліарного цирозу, синдрому Рейтера, синдрому
Такаясу, темпорального артеріїту, аутоїмунної гемолітичної анемії, гранулематозу Вегенера, псоріазу, загальної алопеції, хвороби Бехчета, хронічної втоми, вегетосудинної дистонії, ендометріозу, інтерстиціального циститу, нейроміотонії, склеродермії, пухирчатки, такої як вульгарна пухирчатка та/або листоподібна пухирчатка, бульозного пемфігоїду, вікової макулодистрофії (вологої та сухої), діабетичного набряку макули, трансплантації рогівки, аневризми черевної аорти, пемфігоїду слизової оболонки або вульводинії.
В іншому варіанті здійснення аутоїмунне захворювання являє собою вовчак, вульгарну пухирчатку, міастенію гравіс, синдром Шегрена, сухість очей, розсіяний склероз, гранулематоз
Вегенера, аутоїмунну гемолітичну анемію, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, гранулематоз із поліангіїтом або ревматоїдний артрит.
В іншому варіанті здійснення згідно з третім аспектом ссавець страждає від гетероіїмунного стану або захворювання, наприклад, захворювання, спричиненого реакцією "трансплантат проти хазяїна", трансплантації переливання крові, анафілактичного шоку, алергії, гіперчутливості І типу, алергічного кон'юнктивіту, алергічного риніту або атопічного дерматиту. В іншому варіанті здійснення захворювання являє собою атопічний дерматит.
У ще одному варіанті здійснення згідно з третім аспектом ссавець страждає від запального захворювання, наприклад, астми, апендициту, блефариту, бронхіоліту, бронхіту, бурситу, цервіциту, холангіту, холециститу, коліту, кон'юнктивіту, циститу, дакріоаденіту, дерматиту, дерматоміозиту, енцефаліту, ендокардиту, ендометриту, ентериту, ентероколіту, епікондиліту, епідидиміту, фасциту, фіброзиту, гастриту, гастроентериту, гепатиту, гнійного гідраденіту, ларингіту, маститу, менінгіту, мієліту, міокардиту, міозиту, нефриту, оофориту, орхіту, оститу, отиту, панкреатиту, паротиту, перикардиту, перитоніту, фарингіту, плевриту, флебіту, пневмоніту, пневмонії, проктиту, простатиту, пієлонефриту, риніту, сальпінгіту, синуситу, стоматиту, синовіту, тендиніту, тонзиліту, увеїту, вагініту, васкуліту або вульвіту. В іншому варіанті здійснення згідно з даним аспектом ссавець страждає від запального захворювання шкіри, яке включає як приклад дерматит, контактний дерматит, екзему, кропивницю, розацеа та рубці від псоріатичних уражень на шкірі, у суглобах або інших тканинах або органах. В іншому
Зо варіанті здійснення запальне захворювання являє собою астму або дерматит.
У ще одному варіанті здійснення згідно з третім аспектом ссавець страждає від запального та/або аутоїмунного захворювання, у тому числі гострого запального та/або аутоімунного захворювання, де кортикостероїдну терапію застосовують як терапію першої або другої лінії або підтримувальну терапію першої або другої лінії. В одному варіанті здійснення сполуку формули (Ї) (або будь-який з її варіантів здійснення, розкритих у даному документі) застосовують для лікування наступних захворювань.
Ендокринні порушення: первинний або вторинний гіпокортицизм (гідрокортизон або кортизон є найбільш переважним варіантом: синтетичні аналоги можна застосовувати разом із мінералокортикоїдами, якщо це застосовується; у дитячому віці додавання мінералокортикоїдів має особливо велике значення); вроджена гіперплазія надниркових залоз; негнійний тиреоїдит; гіперкальціємія, асоційована з раком.
Ревматичні порушення: як допоміжна терапія для короткострокового введення (для виведення пацієнта з гострого нападу або загострення) під час псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, у тому числі ювенільного ревматоїдного артриту (в окремих випадках може бути необхідна підтримувальна терапія з низькою дозою), анкілозуючого спондиліту, гострого та підгострого бурситу, гострого неспецифічного теносиновіту, подагри, гострого подагричного артриту, посттравматичного остеоартриту, синовіту при остеоартриті, епікондиліті.
Колагенози: протягом загострення або як підтримувальна терапія в окремих випадках: системний червоний вовчак, системний дерматоміозит (поліміозит), гострий ревматичний кардит.
Дерматологічні захворювання: пухирчатка; бульозний герпетиформний дерматит; тяжка форма багатоформної еритеми (синдром Стівенса-Джонса); ексфоліативний дерматит; грибоподібний мікоз; тяжка форма псоріазу; тяжка форма себорейного дерматиту.
Алергійні стани: контроль тяжкої форми алергійних станів або алергійних станів, що спричиняють втрату працездатності, які не піддаються достатнім мірам традиційного лікування: сезонний або хронічний алергічний риніт; бронхіальна астма; контактний дерматит; атопічний дерматит; сироваткова хвороба; реакції гіперчутливості до лікарських засобів.
Офтальмологічні захворювання: тяжкі форми гострих і хронічних алергічних та запальних бо процесів, які залучають око та органи, що до нього належать, такі як алергічні маргінальні виразки рогівки, оперізувальний герпес з ураженням ока, запалення переднього відрізку, дифузний задній увеїт і хоріоїдит, симпатична офтальмія, алергічний кон'юнктивіт, кератит, хоріоретиніт, неврит зорового нерва, ірит та іридоцикліт.
Респіраторні захворювання: симптоматичний саркоїдоз; синдром Лефлера, що не піддається контролю за допомогою інших засобів; бериліоз; аспіраційний пневмоніт, гострий міліарний або дисемінований туберкульоз легень у разі застосування одночасно з відповідною протитуберкульозною хіміотерапією.
Порушення з боку кровотворної системи: ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура у дорослих; вторинна тромбоцитопенія у дорослих; надбана (аутоіїмунна) гемолітична анемія; еритробластопенія (КВС-анемія); вроджена (еритроїдна) гіпопластична анемія.
Неопластичні захворювання: для паліативної допомоги у разі форм лейкозу та лімфоми у дорослих, гострого лейкозу в дітей.
Набрякові стани: для індукування діурезу або ремісії протеїнурії під час нефротичного синдрому, за відсутності уремії, ідіопатичного типу або такого, що виникає внаслідок червоного вовчака.
Захворювання шлунково-кишкового тракту: для виведення пацієнта з критичного періоду захворювання під час виразкового коліту, регіонарного ентериту.
Інші: туберкульозний менінгіт із блокадою субарахноїдального простору або неповною блокадою у разі застосування з відповідною протитуберкульозною хіміотерапією; трихінельоз із неврологічним або міокардіальним ураженням.
Сполуку формули (І) та/або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати для лікування зазначених вище захворювань, необов'язково в комбінації з кортикостероїдними, некортикостероїдними, імуносупресивними та/або протизапальними засобами. В одному варіанті здійснення імуносупресивний засіб вибраний з інтерферону альфа, інтерферону гамма, циклофосфаміду, такролімусу, мофетилу мікофенолату, метотрексату, дапсону, сульфасалазину, азатіоприну, засобу на основі антитіла до СО20 (такого як ритуксимаб, офатумумаб, обінутузумаб або велтузумаб або їхній біоеквівалентний варіант), засобу на основі антитіла до ТМЕ-альфа (такого як етанерцепт, інфліксимаб, голімумаб, адалімумаб або цертолізумаб пегол або їхній біоеквівалентний варіант), засобу на основі антитіла до 16, що
Зо зв'язується з лігандом або його рецепторами (такого як тоцилізумаб, сарилумаб, олокізумаб, елсилілумаб або силтуксимаб), засобу на основі антитіла до 117, що зв'язується з лігандом або його рецепторами (такого як секукінумаб, устекінумаб, бродалумаб або іксекізумаб), засобу на основі антитіла до 17, що зв'язується з лігандом або його рецепторами (наприклад, із рилонацептом, канакінумабом або анакінрою), засобу на основі антитіла до 1/2, що зв'язується з лігандом або його рецепторами (такого як базиліксимаб або даклізумаб), засобу на основі антитіла до СО2, такого як алефацепт, засобу на основі антитіла до СОЗ, такого як муромонаб- саз, засобу на основі антитіла до СО80/86, такого як абатацепт або белатацепт, засобу на основі антитіла до сфінгозин-1-фосфатного рецептора, такого як фінголімод, засобу на основі антитіла до С5, такого як екулізумаб, засобу на основі антитіла до інтегрин-альфа-4, такого як наталізумаб, засобу на основі антитіла до са4р7, такого як ведолізумаб, засобу на основі антитіла до тТОК, такого як сиролімус або еверолімус, засобу, що впливає на кальциневрин, такого як такролімус, і засобу на основі антитіла до ВАЕР/ВІуУЗ5 (такого як белімумаб, МАЖМ736б або блісибімод), лефлуноміду та терифлуноміду. Переважно імуносупресивний засіб являє собою ритуксимаб, офатумумаб, обінутузумаб або велтузумаб або їхній біоеквівалентний варіант.
У ще одному варіанті здійснення згідно з третім аспектом ссавець страждає від раку. В одному варіанті здійснення рак являє собою проліферативне порушення, пов'язане з В- клітинами, наприклад, дифузну В-клітинну великоклітинну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лімфоцитарну лімфому (СІ У), хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (В-АЇ/), В-АЇЇ, позитивний за філадельфійською хромосомою, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (5/3), множинну мієлому, В-клітинну неходжкінську лімфому, лімфоплазмоцитарну лімфому/макроглобулінемію Вальденстрема, лімфому маргінальної зони селезінки, плазмаклітинну мієлому, плазмоцитому, екстранодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, нодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, мантійноклітинну лімфому, медіастинальну (тимусну) В-клітинну великоклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-клітинну великоклітинну лімфому, первинну випітну лімфому, лімфому/лейкоз Беркітта або лімфогранулематоз.
У ще одному варіанті здійснення згідно з третім аспектом ссавець страждає від тромбоемболічного порушення, наприклад, інфаркту міокарда, стенокардії, реоклюзії після бо ангіопластики, рестенозу після ангіопластики, реоклюзії після аортокоронарного шунтування,
рестенозу після аортокоронарного шунтування, інсульту, транзиторної ішемії, оклюзійного ураження периферичних артерій, тромбоемболії легеневої артерії або тромбозу глибоких вен.
У четвертому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (І) (і будь-якого з її варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського препарату. В одному варіанті здійснення застосування сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі полягає в лікуванні захворювання, опосередкованого ВТК, наприклад, захворювання, що являє собою запальне захворювання, аутоїмунне захворювання, рак або тромбоемболічні захворювання, описані в даному документі в третьому аспекті та варіантах здійснення.
У п'ятому аспекті представлено застосування сполуки формули (І) (або будь-якої з її варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятної солі під час виготовлення лікарського препарату для лікування захворювання у ссавця, у якого ВТК сприяє розвитку патології та/або симптомів захворювання. В одному варіанті здійснення згідно з даним аспектом захворювання являє собою рак, аутоїмунне, запальне або тромбоемболічне захворювання, описане в даному документі в третьому аспекті та варіантах здійснення.
У будь-якому з вищезазначених аспектів, що включають лікування раку, передбачені додаткові варіанти здійснення, що включають уведення сполуки формули (І) (або будь-якого з її варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з протираковим засобом. У разі застосування комбінованої терапії засоби можна вводити одночасно (наприклад, продукт, що являє собою комбінований лікарський засіб) або послідовно.
У шостому аспекті даний винахід стосується проміжної сполуки формули (ІІ):
Х-Аг во цк
МН» м в пай М и у-о хх М СМ е ча о (1), де
В", В, ВУ, Х, Аг, У і кільце 7 визначені в першому аспекті вище; або її солі.
У сьомому аспекті передбачений спосіб одержання (1). сполуки формули (І), де Ка являє собою ціано, А являє собою -СВЗ- та інші групи
Ко) визначені вище, або її рармацевтично прийнятної солі; який включає (а) здійснення реакції сполуки формули (1):
Х-Аг во цк
МН» м в пай М и у-о хх М СМ е ча о (І), де
В", В, ВУ, Х, Аг, У і кільце 7 визначені в першому аспекті вище; з альдегідом формули КУСНО, де ЕК: визначений у першому аспекті вище; або (р) здійснення реакції сполуки формули (1):
2 Х- Аг в
Мн» учи д М ве я-о
Сх М у в УС гн (11), де
В", В, ВУ, Х, Аг, У і 7 визначені в першому аспекті вище; зі сполукою формули К"СНА-С(СМ)СОЇ, де | являє собою групу, що відходить, за умови реакції ацилювання, де К- визначений у першому аспекті вище; або (2). сполуки формули (І), де Ка являє собою водень, А являє собою -СВЗ- та інші групи визначені в першому аспекті вище; або її фармацевтичної солі; який включає здійснення реакції сполуки формули (І): ? Х-Аг в
Мн» Уурчя д М и -о хх М у в УС г)н де
В', Ве, ВУ, Х, Аг, У і кільце 7 визначені в першому аспекті вище; зі сполукою формули Е-ВяС-СНСОЇ,, де І являє собою групу, що відходить, за умов реакції ацилювання, де Ре і Еге визначені у першому аспекті вище; (с) необов'язково одержання солі приєднання кислоти сполуки, одержаної на стадії (1) або (2), описаних вище; (4) необов'язково одержання вільної основи сполуки, одержаної на стадії (1) або (2), описаних вище.
Визначення
Якщо не вказано інше, наступні терміни, використовувані в описі та формулі винаходу, визначені для цілей даного винаходу та мають наступні значення: "Алкіл" означає лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал з одним - шістьма атомами вуглецю або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал із трьома - шістьма атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил (у тому числі всі ізомерні форми), пентил (у тому числі всі ізомерні форми) тощо. "Алкілен" означає лінійний насичений двовалентний вуглеводневий радикал з одним - шістьма атомами вуглецю або розгалужений насичений двовалентний вуглеводневий радикал із трьома - шістьма атомами вуглецю, якщо не вказано інше, наприклад, метилен, етилен, пропілен, 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, бутилен, пентилен тощо. "Алкілсульфоніл" означає радикал -502ФХ, де А являє собою алкіл, як визначено вище, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл тощо. "Аміно" означає -МН». "Алкокси" означає радикал -ОН, де А являє собою алкіл, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, пропокси або 2-пропокси, н-, ізо- або трет-бутокси тощо. "Алкоксиалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал з одним - шістьма атомами вуглецю або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал із трьома - шістьма атомами вуглецю, заміщений алкокси-групою (в одному варіанті здійснення однією або двома алкокси-групами), як визначено вище, наприклад, 2-метоксиєтил, 1-, 2- або З-метоксипропіл, 2- етоксиетил тощо. "Алкоксикарбоніл" означає радикал -С(О)ОК, де К являє собою алкіл, як визначено вище, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл тощо.
"Ацил" означає радикал -СОК, де К являє собою алкіл, галогеналкіл або циклоалкіл, наприклад, ацетил, пропіоніл, циклопропілкарбоніл тощо. Якщо К являє собою аплкіл, то радикал у даному документі також називається алкілкарбонілом. "Циклоалкіл" означає циклічний насичений одновалентний вуглеводневий радикал із трьома - десятьма атомами вуглецю, де один або два атоми вуглецю можуть бути замінені оксогрупою, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил тощо. "Карбокси" означає -СООН. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод; в одному варіанті здійснення - фтор або хлор. "Галогеналкіл" означає алкільний радикал, як визначено вище, який заміщений одним або одним - п'ятьма атомами галогену (в одному варіанті здійснення - фтором або хлором), у тому числі заміщені різними атомами галогену, наприклад, -СН2СІ, -СЕз, -СНЕ», -СНеСЕ:», -СтР2СЕз, -СЕ(СНз)» тощо. Якщо алкіл заміщений тільки фтором, він може називатися в даному розкритті фторалкілом. "Галогеналкокси" означає радикал -ОВ, де В являє собою галогеналкіл, як визначено вище, наприклад, -ОСЕз, -«ОСНЕ»: тощо. Якщо К являє собою галогеналкіл, де алкіл заміщений тільки фтором, то він у даному розкритті може називатися фторалкокси. "Гдроксиалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал з одним - шістьма атомами вуглецю або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал із трьома - шістьма атомами вуглецю, заміщений однією або двома гідрокси-групами, за умови, що якщо наявні дві гідрокси-групи, то вони розташовані не при одному атомі вуглецю. Ілюстративні приклади включають без обмеження гідроксиметил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл, З-гідроксипропіл, 1- (гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, З-гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2,3- дигідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-гідроксиетил, 2,3-дигідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил і 2-(гідроксиметил)-3-гідроксипропіл. Додаткові приклади включають без обмеження 2- гідроксиетил, 2,3-дигідроксипропіл і 1-(гідроксиметил)-2-гідроксиетил. "Гетероцикліл" означає насичену або ненасичену одновалентну моноциклічну або біциклічну групу (конденсовану біциклічну або місточкову біциклічну) із 4-10 атомами в кільці, в якій один або два атоми кільця являють собою гетероатом, вибраний з М, О і (ФО), де п являє собою ціле число від 0 до 2, при цьому решта атомів кільця являють собою С. Крім того, один або два
Зо атоми вуглецю кільця в гетероциклільному кільці необов'язково можуть бути замінені групою --
СО-. Більш конкретно термін гетероцикліл включає без обмеження оксетаніл, піролідино, піперидино, гомопіперидино, 2-оксопіролідиніл, 2-оксопіперидиніл, морфоліно, піперазино, тетрагідропіраніл, тіоморфоліно, гексагідропіроло|1,2-а|піразин-6(2Н)-он-іл, тетрагідро-1 Н- оксазоло!|3,4-а|піразин-З(5Н)-оніл, 5,6,7,8-тетрагідро-|1,2,4|гриазоло|4,3-а|піразиніл, З-окса-8- азабіцикло/|3.2.1|октаніл тощо. Якщо гетероциклільне кільце є ненасиченим, то воно може містити один або два подвійні зв'язки в кільці за умови, що кільце не є ароматичним. "Гетероциклілалкіл" означає радикал -(алкілен)-В, де А являє собою гетероциклільне кільце, як визначено вище, наприклад, тетрагідрофуранілметил, піперазинілметил, морфолінілетил тощо. "Гетероциклоаміно" означає насичену або ненасичену одновалентну моноциклічну групу з 4- 8 атомами в кільці, в якій один або два атоми кільця являють собою гетероатом, вибраний з М,
О або 5(О), де п являє собою ціле число від 0 до 2, при цьому решта атомів кільця являють собою С за умови, що щонайменше один атом кільця являє собою М. Крім того, один або два атоми вуглецю кільця в гетероциклоаміно-кільці можуть бути необов'язково замінені групою -
СО-. Якщо гетероциклоаміно-кільце є ненасиченим, то воно може містити один або два подвійних зв'язки в кільці за умови, що кільце не є ароматичним. "Гетероциклоаміноалкіл" означає радикал -(алкілен)-Ж, де К являє собою гетероциклоаміно, як описано вище. "Гетероарил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний ароматичний радикал 3 5-10 атомами кільця, де один або декілька (в одному варіанті здійснення - один, два або три) атомів кільця являють собою гетероатом, вибраний з М, О і 5, при цьому решта атомів кільця являють собою атоми вуглецю. Ілюстративні приклади включають без обмеження піроліл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, фураніл, індоліл, ізоїндоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазоліл, тетразоліл тощо. "Ссавець", як використовується в даному документі, означає одомашнених тварин (таких як собаки, кішки та коні) і людей. В одному варіанті здійснення ссавець являє собою людину.
Даний винахід також включає проліки на основі сполук формули (І) (або будь-якого з її варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або їхньої фармацевтично прийнятної бо солі. Термін "проліки" передбачають як такі, що представляють ковалентно зв'язані носії, які здатні вивільняти активний інгредієнт формули (І) (або будь-який з її варіантів здійснення, описаних у даному документі) в разі введення проліків суб'єкту, що являє собою ссавця.
Вивільнення активного інгредієнта відбувається іп мімо. Проліки можна одержувати за допомогою методик, відомих фахівцю в даній галузі техніки. За допомогою цих методик зазвичай модифікують відповідні функціональні групи в даній сполуці. Однак ці модифіковані функціональні групи відновляються до вихідних функціональних груп іп мімо або за допомогою стандартної процедури. Проліки на основі сполук формули (І) (або будь-якого з їхніх варіантів здійснення, описаних у даному документі) включають сполуки, де гідрокси-, аміно-, карбоксильна або аналогічна група є модифікованою. Приклади проліків включають без обмеження естери (наприклад, ацетатні, форміатні та бензоатні похідні), карбамати (наприклад,
М, М-диметиламінокарбоніл) гідрокси- або аміно-функціональних груп у сполуках формули (Ї)), аміди (наприклад, трифторацетиламіно, ацетиламіно тощо) тощо. Проліки на основі сполук формули (І) (або будь-якого з їхніх варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або їхньої фармацевтично прийнятної солі також входять в обсяг даного винаходу.
Даний винахід також включає поліморфні форми (аморфну, а також кристалічну) та дейтеровані форми сполук формули (І) (або будь-якого з їхніх варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або їхню фармацевтично прийнятну сіль. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною і яка характеризується необхідною фармакологічною активністю вихідної сполуки. Такі солі включають солі приєднання кислоти, утворені за допомогою неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо; або утворені за допомогою органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2- етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-
Зо хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4"-метиленбіс-(З-гідрокси-2-ен-1- карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота тощо; або солі, утворені в разі, коли протон кислоти, наявний у вихідній сполуці, або замінений іоном металу, наприклад іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координований за допомогою органічної основи, такої як етаноламін, дієтаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін тощо. Зрозуміло, що фармацевтично прийнятні солі є нетоксичними. Додаткову інформацію про придатні фармацевтично прийнятні солі можна знайти в Кетіпдіоп'є Рпагітасешііса! Зсіепсев5, 17-те вид., Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, РА, 1985, який включений у даний документ за допомогою посилання.
Сполуки за даним винаходом можуть мати асиметричні центри. Сполуки за даним винаходом, що містять асиметрично заміщений атом, можна виділити в оптично активні або рацемічні форми. Із рівня техніки добре відомо як одержати оптично активні форми, наприклад, шляхом розділення матеріалів. Усі хіральні, діастереоізомерні, рацемічні форми у вигляді окремих форм та їхніх сумішей входять в обсяг даного винаходу, якщо конкретно не вказана конкретна стереохімічна або ізомерна форма.
Деякі сполуки формули (І) (або будь-який з їхніх варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або їхня фармацевтично прийнятна сіль можуть існувати у вигляді таутомерів та/або геометричних ізомерів. Усі можливі таутомери та цис- і транс-ізомери у вигляді окремих форм та їхніх сумішей входять в обсяг даного винаходу. Крім того, використовуваний у даному документі термін "алкіл" включає всі можливі ізомерні форми вказаної алкільної групи, незважаючи на те, що викладено лише декілька прикладів. Крім того, якщо циклічні групи, такі як гетероарил, гетероцикліл, є заміщеними, то вони включають усі позиційні ізомери, незважаючи на те, що викладено лише декілька прикладів. Крім того, усі гідратні форми сполуки формули (І) (або будь-якого з її варіантів здійснення, описаних у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятної солі входять в обсяг даного винаходу. "Оксо" або "карбоніл" означає групу (0). "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описувана далі подія або умова може 60 відбуватися, але не обов'язково, і що опис включає приклади, де подія або умова відбувається,
і приклади, в яких їх нема. Наприклад, "гетероциклільна група, необов'язково заміщена алкільною групою" означає, що алкіл може, але не обов'язково, бути наявним, і що опис включає ситуації, де гетероциклільна група заміщена алкільною групою, і ситуації, де гетероциклільна група не заміщена алкілом. "Фармацевтично прийнятний носій або допоміжна речовина" означає носій або допоміжну речовину, які є придатними для одержання фармацевтичної композиції, яка загалом є безпечною, нетоксичною і не має біологічних або інших небажаних властивостей і містить носій або допоміжну речовину, які є прийнятними для застосування в галузі ветеринарії, а також для застосування у фармацевтичному виробництві ліків для людей. Використовуваний в описі та формулі винаходу вираз "фармацевтично прийнятний носій/допоміжна речовина" включає як одну, так і більш ніж одну таку допоміжну речовину.
Фраза "де два необов'язкові замісники незалежно вибрані з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену й оксо, і один необов'язковий замісник являє собою алкіл, циклоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ацил, галогеналкіл, алкілсульфоніл, алкоксикарбоніл або гетероцикліл" у визначенні гетероциклілу для К- у формулі (І) (та подібні фрази будь-де ще у формулі винаходу та/або описі) означає, що якщо гетероцикліл заміщений одним замісником, то замісник може являти собою будь-який із перелічених необов'язкових замісників. Якщо гетероциклільне кільце заміщене двома замісниками, то або обидва замісники можуть бути вибрані з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену й оксо, або один із двох замісників вибраний з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену й оксо, а інший замісник вибраний з алкілу, циклоалкілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, ацилу, галогеналкілу, алкілсульфонілу, алкоксикарбонілу та гетероциклілу. !/ якщо гетероциклільне кільце заміщене трьома замісниками, то два замісники вибрані з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену й оксо, а третій замісник вибраний з алкілу, циклоалкілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, ацилу, галогеналкілу, алкілсульфонілу, алкоксикарбонілу та гетероциклілу. "Здійснення лікування" або "лікування" захворювання включає (1) запобігання захворюванню, тобто здійснення дій, які зумовлюють те, що клінічні симптоми захворювання не розвиваються у ссавця, який може бути підданий захворюванню або схильний до нього, але ще не відчуває або не виявляє симптомів захворювання;
Зо (2) сповільнення розвитку захворювання, тобто припинення або зниження швидкості розвитку захворювання або його клінічних симптомів; або (3) послаблення захворювання, тобто здійснення дій, що зумовлюють ремісію захворювання або його клінічних симптомів. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки формули (І) (або будь-якого з її варіантів здійснення, описаних у даному документі), яка в разі введення ссавцю для лікування захворювання є достатньою для ефективності такого лікування захворювання. "Терапевтично ефективна кількість" буде варіювати залежно від сполуки, захворювання та його тяжкості та віку, ваги тощо ссавця, підданого лікуванню.
Варіанти здійснення
У варіантах здійснення 1-24, представлених нижче, і варіантах здійснення або підваріантах здійснення, що містяться в даному документі, даний винахід включає наступне. 1. Сполука формули (І), визначена в першому варіанті здійснення згідно з першим аспектом, представленим вище, у тому числі її Е- або 72-ізомер та/або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука згідно з варіантом здійснення 1 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де НК і
В2 незалежно являють собою водень, алкіл, алкокси, галогеналкіл або галоген;
Х являє собою -О-, -СОМВ-, -МАСО- або -МА-СО-МЕ", де В і В незалежно являють собою водень або алкіл;
Аг являє собою гетероарил або феніл, де гетероарил і феніл необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси та гідрокси;
А являє собою -М- або -СН8З-, де ВЗ являє собою водень, алкіл, циклопропіл, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, алкокси або ціано;
У являє собою зв'язок або алкілен; кільце 7 являє собою гетероциклоаміно, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, гідрокси, алкокси та фтору;
В» являє собою групу формули (Ї), (ії), (ії) або (ім):
ву в ХучИкя г М Е-ІВ? -- Е Х- Е л- ої або во, В ве, в, й о о о (ї) (ії) (її) (ім) де
Ва являє собою водень, фтор або ціано; за умови, що якщо Бе являє собою ціано, то БК? являє собою водень, і Бе не являє собою водень;
В? являє собою водень або алкіл; та
АВ: являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з ОН, гетероарилу (необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу та гетероциклілу, де гетероцикліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену та алкілу) і -
СОМВАУВ" (де ЕЗ ії В"? незалежно являють собою водень або алкіл, або ЕЗ і ВЕ"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з алкілу та гетероциклілу), циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкілу та арилу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, гетероциклілалкіл, гетероцикліл (де гетероцикліл і гетероцикліл у гетероциклілалкілі необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, при цьому два необов'язкових замісники незалежно вибрані з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, аміно й оксо, і один необов'язковий замісник являє собою алкіл, гідроксиалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, ацил, галогеналкіл, алкілсульфоніл, алкоксикарбоніл або гетероцикліл, де гетероцикліл заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з водню, алкілу, галогену, гідрокси й алкокси) або -(алкілен)-МАУА" (де Кб ї К/ незалежно являють собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл або гетероцикліл, при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, ацилу й алкоксикарбонілу; або Ке і К" разом з атомом азоту, до 7 хтлюг ет - М. 4 « К КІ
І - мк Я зей І якого вони приєднані, утворюють або , де один або два з Х', Х2 і хХЗ являють собою атом азоту, а решта являють собою атом вуглецю, і кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогеналкілу та галогену); та/або її фармацевтично прийнятна сіль за умови, що якщо А являє собою (-М-, то Ка являє собою ціано, та К:" являє собою гетероциклоаміноалкіл, де гетероциклоаміно в гетероциклоаміноалкілі необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, аміно й оксо, та атом азоту гетероциклоаміно заміщений гетероциклілом, де гетероцикліл заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з водню, алкілу, галогену, гідрокси й алкокси. 3. Сполука згідно з варіантами здійснення 1-2 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою --ІМ-. 4. Сполука згідно з варіантами здійснення 1-2 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою -С183-. В одному варіанті здійснення згідно з варіантом здійснення 4 БЕЗ являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, фтор або хлор. У другому варіанті здійснення згідно з варіантом здійснення З ЕЗ являє собою водень. 5. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-4 і варіантами здійснення, що містяться в них, та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де -Х-Аг приєднаний до атома вуглецю в положенні 4 фенільного кільця, при цьому атом вуглецю фенільного кільця, приєднаний до М кільця циклосечовини, знаходиться в положенні 1. б. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-5 і варіантами здійснення, що містяться в них, та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою -0-. У четвертому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 6 Аг являє собою гетероарил або феніл, де гетероарил і феніл необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси і гідрокси. У п'ятому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення б Аг являє собою піридиніл, піримідиніл, тієніл або піразиніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси і гідрокси. У шостому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 6 Аг являє собою феніл, де феніл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси та гідрокси, переважно заміщений одним або двома атомами фтору. 7. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-6 і варіантами здійснення, що містяться в них, та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою -СОМВ- або -
МАСО-. У четвертому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення б Аг являє собою гетероарил або феніл, де гетероарил і феніл необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси і гідрокси. У п'ятому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 7 Аг являє собою піридиніл, піримідиніл, тієніл або піразиніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси і гідрокси. У шостому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 7 Аг являє собою феніл, де феніл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси та гідрокси, переважно заміщений одним або двома атомами фтору. 8. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-7 і варіантами здійснення, що містяться в них, та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' і К? незалежно являють собою водень або галоген, переважно водень або фтор, більш переважно К' і 82 являють собою водень, або К' являє собою водень, а К? являє собою фтор. 9. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-8 і варіантами здійснення, що містяться в них, та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою алкілен, і кільце 7 являє собою піролідиніл, і в одному варіанті здійснення -- піролідин-2-іл або азетидин-3-іл. В одному варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 9 М являє собою метилен. У другому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 9 піролідинільне кільце приєднане по Са2, і при цьому стереохімічна структура при атомі вуглецю піролідинільного кільця, приєднаного до У,
Зо являє собою (К) або (5). У межах варіанта здійснення 9 представлений інший варіант здійснення, де РЕ? являє собою групу формули (і) або (ім). 10. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-9 і варіантами здійснення, що містяться в них, та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою зв'язок, і кільце 7 являє собою піролідиніл або піперидиніл і приєднане до атома азоту циклосечовини по атому вуглецю С-3, при цьому атом азоту піролідинілу або піперидинілу знаходиться в положенні С-1.
В одному варіанті здійснення стереохімічна структура при атомі вуглецю піролідинілу або піперидинілу, приєднаного до атома азоту циклосечовини, являє собою (К). 11. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-10 і варіантами здійснення, що містяться в них, та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 являє собою водень. В одному варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 11 Ко являє собою групу формули (ї). У другому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 11 КЕ? являє собою групу формули (ії) або (ії). У третьому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 11 КЗ являє собою групу формули (ім). У варіанті здійснення 11 у межах варіантів здійснення один - три в одному підваріанті здійснення ЕК? і Бе являють собою водень. У варіанті здійснення 11 у межах варіантів здійснення один - три в іншому підваріанті здійснення ЕК: являє собою водень, і Бе являє собою алкіл або -(алкілен)-МА9УВА" (де К5 ї К" незалежно являють собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл або гетероцикліл, при цьому гетероциклільне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, ацилу й алкоксикарбонілу), переважно Кі В
БО незалежно являють собою водень або алкіл. 12. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-11 і варіантами здійснення, що містяться в них, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кг являє собою ціано. В одному варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 12 БК? являє собою групу формули (ії). У другому варіанті здійснення у межах варіанта здійснення 12 ЕВ? являє собою групу формули (ії) або (ії). (а) У варіанті здійснення 12, у межах варіантів здійснення один і два, в одному підваріанті здійснення Ко являє собою циклоалкіл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкілу, алкоксиалкілу й арилу; або де два суміжні замісники циклоалкілу разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють бо гетероциклільну групу. В одному варіанті здійснення Кг являє собою циклопропіл, 1-
м метилциклобутил, 1-фенілциклопропіл, 1-метилциклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, |Фі в щ 9) ца, в) або / . (Б). У варіанті здійснення 12, у межах варіантів здійснення один і два, у другому підваріанті здійснення КУ являє собою незаміщений алкіл. В одному варіанті здійснення КК: являє собою ізопропіл або трет-бутил. (с). У варіанті здійснення 11, у межах варіантів здійснення один і два, в одному підваріанті здійснення КЕ: являє собою -(алкілен)-МАУВ" (де Ре і ВЕ" незалежно являють собою водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл або гетероцикліл. В іншому підваріанті здійснення КУ являє собою -С(СНз)26МНе, -С(СНз)26-МНОНз, -С(СНз)а./М(СНз)», -С(СНз)а МНОН»СНз, -С(СНз2МНОоН(СНз)», -С(СНз)26/МН-циклопропіл,. -5(СНз)»МН(СНг)25ОСНз, -Сб(СНз)24ОСНосСН», -
С(СНз)гМ(СНеСН»з)(оксетан-3-іл), -С(СНз)2М(СНз)(оксетан-з-іл) або -С(СНз)2-МН(оксетан-З-іл). (9) У варіанті здійснення 12, у межах варіантів здійснення один і два, в іншому підваріанті здійснення К- являє собою гетероциклілалкіл, де гетероцикліл у гетероциклілалкілі необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому два необов'язкові замісники незалежно вибрані з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, аміно й оксо, і один необов'язковий замісник являє собою алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ацил, галогеналкіл, алкілсульфоніл, алкоксикарбоніл або гетероцикліл, де гетероцикліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси й алкокси.
В одному підваріанті здійснення згідно з підваріантом здійснення (4) Ко являє собою -
С(СНз)»морфолін-4-іл, -6(СНз)2-4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл, -Сб(СНз)»-4-(1- реє М - З вода метил)піперидин-1-іл, ; «А Фб(СНз)»-4-етил-3З-оксопіперазин -1- іл, С(СНз)гтетрагідропіран-4-іл, -С(СНз)2-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл, -С(СНз)2г-4-(оксетан-4- іл)піперазин-1-іл, -б(СНз)2-4-(З-метилоксетан-4-іл)піперазин-1-іл, -б(СНЗз)2-4-трет- бутоксикарбонілпіперазин-1-іл, -С(СНз)2-4-ацетилпіперазин-1-іл, -С(СНз)2-4- метоксикарбонілпіперазин-1-іл, -С(СНз)г-піперазин-1-іл, -С(СНз)2-3,3-дифторпіролідин-1-іл, -
С(СНз)2-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл, -С(СНз)2-(А)-З-метоксипіролідин-1-іл, -С(СНз)2-(5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл, -Фб(СНз)2-(В8)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл,
М Як кож ; У б(СНЗз)2-4-метилпіперазин-1-іл, -С(СНз)»2-4-етилпіперазин- 1-іл, -С(СНз)2-4-ізопропілпіперазин-1-іл, -С(СНз)»2-4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл, -С(СНз)»2-4- ацетилпіперазин-1-іл, -С(СНз)2г-4-(3А8, 55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-іл, -С(СНз)»2-4-(З3А, 55)-3,5- диметилпіперазин-1-іл, -С(СНз)2-4-(3А,. 55)-диметилморфолін-4-іл, -С(СНз)»-піперидин-1-іл, -
С(СнНз)г-піролідин-1-іл, -С(СНз)2-3-оксопіперазин-1-іл або -С(СНз)2-(3-оксо-4-метилпіперазин-1- іл). У другому підваріанті здійснення згідно з підваріантом здійснення (04) Ке являє собою гетероциклілалкіл, де гетероцикліл у гетероциклілалкілі заміщений іншим гетероциклілом, при цьому інший гетероцикліл заміщений алкілом по атому вуглецю іншого гетероциклілу. (6). У варіанті здійснення 12, у межах варіантів здійснення один і два, у ще одному підваріанті здійснення Ко являє собою гетероцикліл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, де два необов'язкових замісники незалежно вибрані з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, аміно й оксо, і один необов'язковий замісник являє собою алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ацил або гетероцикліл. В одному підваріанті здійснення згідно з підваріантом здійснення (є) КУ являє собою З3-метилоксетан-З-іл, З-етилоксетан-З-іл, 3- фтороксетан-З-іл, З-амінооксетан-3З-іл, 4-метилпіперидин-4-іл, З-метилазетидин-З-іл, 1- метилазетидин-3-іл, 4-метил-4-тетрагідропіраніл або 1,3-диметилазетидин-3-іл. В іншому
М, ьо ошонеше підваріанті здійснення (0 Бе являє собою о, о, З, О або м
ХА о (9) В іншому підваріанті здійснення згідно з варіантом здійснення 12 Кг являє собою алкіл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, гідроксиалкілу та гетероарилу, який заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу та гетероциклілу, де гетероцикліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену й алкілу. В іншому варіанті здійснення Ке являє собою алкіл, який заміщений одним або двома гідрокси-замісниками. В іншому варіанті здійснення Кг являє собою он.
У підваріанті здійснення Ко являє собою алкіл, який заміщений гетероарилом, що необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу й гетероциклілу, де гетероцикліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену й алкілу. В іншому варіанті здійснення у межах даного підваріанта здійснення Ке являє собою в щі
М- М- М-
КО КО дж ; або М .
В іншому підваріанті здійснення КУ являє собою алкіл, який заміщений -СОМА?В'О, де Е- і
В'Є незалежно являють собою водень або алкіл, або КУ і К"9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з алкілу та гетероциклілу. У межах даного підваріанта здійснення представлений варіант здійснення, де як КУ, так і ЕК" являють собою водень або алкіл. В іншому варіанті здійснення КУ являє собою -С(СНз)2-СОМН» або -С(СНз)2-СОМ(СНЗз)».
В іншому підваріанті здійснення К- являє собою алкіл, який заміщений -СОМА?В Є, де Р? і
В"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з алкілу та гетероциклілу. У межах даного підваріанта здійснення представлений варіант здійснення, де гетероцикліл, утворений за допомогою БК? ії К'? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, являє собою 4- метилпіперазиніл або 4-(оксетан-З-іл)піперазин-1-іл. 13. Сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 3, 5, 6 і 8-10 (тобто А являє собою -М-;
Зо -Х-Аг приєднаний до атома вуглецю у положенні 4 фенільного кільця, при цьому атом вуглецю фенільного кільця, приєднаного до М кільця циклосечовини, знаходиться в положенні 1; Х являє собою 0; У являє собою зв'язок; кільце 7 являє собою піролідиніл або піперидиніл і приєднане до атома азоту циклосечовини по атому вуглецю С-3, при цьому атом азоту піролідинільного або піперидинільного кільця знаходиться при С-1; при цьому стереохімічна структура при атомі вуглецю піролідинілу або піперидинілу, приєднаному до атома азоту циклічної сполуки, являє собою (Е)), де ЕЕ? являє собою групу формули (ї), Кг являє собою ціано, РЕ? являє собою водень, і К: являє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл у гетероциклілалкілі необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, де два необов'язкових замісники незалежно вибрані з алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, аміно й оксо, і один необов'язковий замісник являє собою алкіл, гідроксиалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, ацил, галогеналкіл, алкілсульфоніл, алкоксикарбоніл або гетероцикліл, де гетероцикліл заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з водню, алкілу, галогену, гідрокси й алкокси.
У підваріанті здійснення згідно з даним варіантом здійснення К- являє собою р
М
М ми ї-й о ух або о.
Ілюстративні сполуки перелічені в таблиці І, представленій нижче.
Таблиця 4 (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 5372 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4,4-диметилпент-2-еннітрил " (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 2 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- 565,5 іл)уакрилонітрил
З (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 5БЛЗ 4 с|Іпіридин-1-іл)упіперидин-1-карбоніл)-3-(1-метилциклобутил)акрилонітрил '
А (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 6083 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-морфолінопент-2-еннітрил " (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-З3-іл)піперазин-1-| 663,3 ілупент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(2,2,2- 689,3 трифторетил)піперазин-1-іл)упент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 7 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)упент-| 620,4 2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 5БЗБА с|Іпіридин-1-іл)упіперидин-1-карбоніл)-3-циклобутилакрилонітрил ' (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-(4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)-4- 665,3 метилпент-2-еннітрил (А)-метил-4-(5-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|піридин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-ціаано-2-метил-5-оксопент-3-ен-2-| 665,3 іл)/піперазин-1-карбоксилат (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 11 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-6-гідрокси-4-(2-гідроксиетил)гекс-2- 583,2 еннітрил 12 (5)-2-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5- 537.0 сІпіридин-1-іл)уметил)піролідин-1-карбоніл)-4,4-диметилпент-2-еннітрил " (5)-2-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5- 13 сІпіридин-1-іл)метил)піролідин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3- 662,8 іл)упіперазин-1-ілупент-2-еннітрил (5)-2-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5- 14 сІпіридин-1-іл)метил)піролідин-1-карбоніл)-4-метил-4-морфолінопент-2- 607,8 еннітрил (5)-метил-4-(5-(2-((4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)метил)піролідин-1-іл)-4-ціано-2-метил-5-оксопент- 665,7
З-ен-2-іл)піперазин-1-карбоксилат (АЯ)-1--1-акрилоїлпіперидин-3-іл)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5- 16 . 456,2 с|Іпіридин-2(ЗН)-он 17 (8)-4-аміно-1-(1-(бут-2-иноїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- 4682 імідазо(4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он " 18 (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 635 З с|Іпіридин-1-іл)упіперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-метил-3-оксопіперазин-1- '
Таблиця 000000 ФПл)лентееннтрил./////777771111111111111111111111111111111111 ЇЇ 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 19 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-((ЗВ, 55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-| 635,3 4-метилпент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-
сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-3-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4- 581,2 іл)уакрилонітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-
21 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(3-оксопіперазин-1-іл)упент-2-| 621,3 еннітрил
(5)-1-((1-акрилоїлпіролідин-2-іл)уметил)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он "
(5)-4-аміно-1-((1-(бут-2-иноїл)піролідин-2-іл)уметил)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он " (8)-2-(3-(4-аміно-3-(4-(2,6-дифторфенокси)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
24 імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3- 699,3 іл)упіперазин-1-ілупент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-3-(4-(2,3-дифторфенокси)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3- 699,2 іл)упіперазин-1-ілупент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-3-(З-фтор-4-феноксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
26 імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3- 681,4 іл)упіперазин-1-ілупент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-3-(2-фтор-4-феноксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
27 імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3- 681,3 іл/упіперазин-1-ілупент-2-еннітрил (Н)-2-(3-(4-аміно-3-(3-метил-4-феноксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
28 імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3- 677,3 іл)упіперазин-1-ілупент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-
29 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-(5,6-дигідро-(1,2,4А)триазолої|4,3- 645,3 а|піразин-7(8Н)-іл)-4-метилпент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-
с|Іпіридин-1-іл)/піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(3-метилоксетан-3- 677,3 іл)упіперазин-1-ілупент-2-еннітрил
(8)-2-(3-(6-аміно-8-оксо- 7-(4-феноксифеніл)- 7"Н-пурин-9(8Н)-іл)піперидин-1- карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-іл)/піперазин-1-ілупент-2-еннітрил '
(8)-2-(3-(6-аміно-8-оксо- 7-(4-феноксифеніл)- 7"Н-пурин-9(8Н)-іл)піперидин-1- карбоніл)-3-(4-метил-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл)лакрилонітрил '
(8)-2-(3-(6-аміно-8-оксо- 7-(4-феноксифеніл)- 7"Н-пурин-9(8Н)-іл)піперидин-1- ОО карбоніл)-4-метил-4-(4-(З-метилоксетан-3-іл)піперазин-1-іл)упент-2-еннітрил (5)-2-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5-
34 сІпіридин-1-іл)метил)піролідин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-метилпіперазин- 1- 620,9 ілупент-2-еннітрил (5)-2-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5-
сІпіридин-1-іл)метил)піролідин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-метил-3- 635,0 оксопіперазин-1-іл)пент-2-еннітрил (5)-2-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5-
36 сІпіридин-1-іл)метил)піролідин-1-карбоніл)-4-метил-4-(метил(оксетан-3- 607,9 іл)аміно)пент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-
37 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- 579,2 іл)уакрилонітрил
(8)-2-(3-(4-аміно-3-(4-(2-фторфенокси)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|піридин-1-іл)упіперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3- '
Таблиця 01110 (іл)піперазин-ї-ілпенте-еннітрил.о7///77711111111111111111111111111111Ї1 (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- зв. |Опрадинпдіперидиня чарооняу о осищотетоатяро он тота іл)уакрилонітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-(4-етил-3-оксопіперазин-1-іл)-4- 649,3 метилпент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)іпіперидин-1-карбоніл)-З-дциклопропілакрилонітрил " (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 42 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-3-(4-метил-1-(оксетан-3-іл)упіперидин-4-| 635,3 іл)уакрилонітрил (В)-трет-бутил-4-(5-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н- 43 імідазо|4,5-с|піридин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-ціаано-2-метил-5-оксопент-3-ен-2-| 707,5 іл)/піперазин-1-карбоксилат (Н)-4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3- 44 дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метилпент-2- 649,3 еннітрил 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-((18, 55)-3-окса-8- 634,5 азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл)-4-метилпент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-1-іл)упіперидин-1-карбоніл)-3-(1-фенілциклопропіл)лакрилонітрил ' (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 47 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(піперазин-1-іл)пент-2- 607,4 еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-1-іл)упіперидин-1-карбоніл)-3-(1-метилциклопропіл)акрилонітрил Й (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 43 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4,4-диметил-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-| 648,7
Б-оксопент-2-еннітрил (8)-5-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 5о0 с|піридин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-ціано-М, М,2,2-тетраметил-5-оксопент-3-і 593,9 енамід (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 51 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4,4-диметил-5-(4-(оксетан-3- 690,7 іл)упіперазин-1-іл)-5-оксопент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 52 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-3-(2,2- 557,2 дифторциклопропіл)акрилонітрил 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 53 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-3-((18, 55)-3-оксабіцикло|3.1.0)гексан-б6-| 563,2 іл)уакрилонітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 54 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(6-(4-метилпіперазин-1- 698,0 іл)упіридин-2-іл)пент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(піридин-2-іл)пент-2-еннітрил " (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 56 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1- 698,9 іл)упіримідин-2-іл)упент-2-еннітрил (8)-4-аміно-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)/піперидин-1-карбоніл)-4-метилпент-2-еннітрил " (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-1-іл)упіперидин-1-карбоніл)-4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-4- '
Таблиця
МАН
0001111 Ф|метилпенттееннтрил.//////7777777777111111111111111111111111111111 ЇЇ 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 59 с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-4- 6222 метилпент-2-еннітрил 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-((В)-З-метоксипіролідин- 1 -іл)-4- 622,3 метилпент-2-еннітрил 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 61 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-((Н)-6- 661,4 оксогексагідропіроло|1,2-а|Іпіразин-2(1Н)-іл)пент-2-еннітрил 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 62 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-((В)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)-| 636,4 4-метилпент-2-еннітрил 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 63 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-((5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)-| 636,3 4-метилпент-2-еннітрил 2-(8)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 64 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-((5)-6- 661,3 оксогексагідропіроло|1,2-а|Іпіразин-2(1Н)-іл)пент-2-еннітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- 65 сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-3-(4-етилтетрагідро-2Н-піран-4- 593,2 іл)уакрилонітрил (8)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-3-(4-(метоксиметил)тетрагідро-2Н- 609,3 піран-4-іля'акрилонітрил (8)-4-аміно-1-(1-(2-фторакрилоїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он "
Е- або 2-ізомер будь-якої зі сполук із таблиці 1 та/"або фармацевтично прийнятна сіль будь- якої із цих сполук також включені в обсяг даного винаходу.
Даний винахід також стосується наступних сполук: 4-аміно-1-((35)-1-(оксиран-2-карбоніл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1Н-імідазо|4,5- с|піридин-2(ЗН)-ону; 4-аміно-1-((35)-1-(2,3-дигідроксипропаноїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону; 4-аміно-1-((35)-1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2(ЗН)-ону; (5)-4-аміно-1-(1-(З-гідроксипропаноїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2(ЗН)-ону; 4-аміно-1-((28)-1-(оксиран-2-карбоніл)піролідин-2-іл)уметил)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону; 4-аміно-1-((28)-1-(-2,3-дигідроксипропаноїл)піролідин-2-іл)уметил)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону; 4-аміно-1-((28)-1-(2-гідроксипропаноїл)піролідин-2-іл)уметил)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону та (А)-4-аміно-1-((1-(3-гідроксипропаноїл)піролідин-2-іл)метил)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону; та/або їхньої фармацевтично прийнятної солі.
Ці сполуки можуть бути одержані згідно зі схемою 4, викладеною нижче, і характеризуються такою ж користю, що й сполуки формули (1).
Загальна схема синтезу
Сполуки за даним винаходом можна одержати за допомогою способів, зображених на схемах реакцій, показаних нижче.
Вихідні матеріали та реактиви, застосовувані під час одержування цих сполук, є або доступними від комерційних постачальників, таких як АїЇйгісй Спетіса! Со. (Мілуокі, штат
Вісконсин), Васпет (Торранс, штат Каліфорнія) або Зідта (Сент-Луїс, штат Міссурі), або їх одержують за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, у разі дотримання процедур, викладених у джерелах, таких як Рієзег апа Рієзег5 Неадепів ог Огдапіс Зупіпевів, томи 1-17 (допп УМіеу апа 5оп5, 1991); Кодав5 Спетізігу ої Сагроп Сотроипавз, томи 1-5 і доповнення (ЕіІземіег Зсіепсе Рибіїзпег5, 1989); Огдапіс Кеасійп5, томи 1-40 (дойп У/ієу апа Боп5, 1991), Магсп5 Адмапсей Огдапіс Спетівму (Чойп УМієу апа Бопв, 4-те вид.) і І агоск'5
Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетоптайоп5 (МСН Рибіїхпег5 Іпс., 1989). Ці схеми являють собою всього лише ілюстрацію деяких способів, за допомогою яких можна синтезувати сполуки згідно з даним винаходом і можна здійснювати різні модифікації цих схем, і вони будуть передбачатися фахівцем у даній галузі техніки у разі посилання на даний винахід. Вихідні матеріали та проміжні сполуки, а також кінцеві продукти реакції можна виділити та очистити за необхідності, застосовуючи загальноприйняті методики, у тому числі без обмеження фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію тощо. Такі матеріали можна охарактеризувати під час використання звичайних засобів, у тому числі фізичних констант і спектральних даних.
Якщо не вказано інше, то реакції, описані в даному документі, відбуваються за атмосферного тиску в діапазоні значень температури від приблизно -78 С до приблизно 150 "С, або від приблизно 0 "С до приблизно 125 "С, або за приблизно кімнатної температури (або температури навколишнього середовища), наприклад, приблизно 20 "С.
Сполуки формули (І), де КЕ? являє собою групу формули (ії) та інші групи, як визначено в короткому описі, можна одержувати, як проілюстровано й описано на схемі 1, представленій нижче.
Схема 1 йо «РО'РО. РО РО. РО РО. РО наї Ро.деРе бом чех Шо І МН чн
С рр рю
І р. І р ще МН Куе МН Се М
М "На М" Тнаї І що і вс" КА вс! х- Аг «о х- ж хи
Ок нд че чек
МН» но-в, 7 це Мн у-е мне ув
М "он Мне У 2 М
Сон Кр рю Се
НУ ' Ше мо Се М мм о зак Шк ' Хелен Ком в в ча 9 Ів; 8) я весно дон 12 ло хг х-Аг вія, ще, 2 Мне у-
Мне у к се ви у
Ї ж-о шк о ча те ве М в 0) ()
За допомогою реакції дигалогенгетероарильної сполуки, такої як 4,6б-дихлор-5- нітропіримідин, з аміном формули МН(РО)г2, де РО являє собою придатну захисну групу для аміногрупи, таку як бензил, забезпечують сполуку формули 1. Реакцію здійснюють у придатному органічному розчиннику, такому як діоксан, дихлорметан тощо. За допомогою заміни другої галогенової групи за допомогою аміносполуки формули 2, де М їі кільце 7 визначені в короткому описі, та РО! являє собою придатну захисну групу для аміногрупи, таку як
Зо Вос, одержують сполуку формули 3. Реакцію здійснюють у дихлорметані, діоксані,
тетрагідрофурані тощо з додатковою основою, такою як триетиламін. Сполуки формули 2, такі як (К)-трет-бутил-3-амінопіперидин-1-карбоксилат, (5)-трет-бутил-3-амінопіперидин- 1- карбоксилат, (К)-трет-бутил-3-(амінометил)піролідин-1-карбоксилат, (5)-трет-бутил-3- (амінометил)піролідин-1-карбоксилат, (К)-трет-бутил-2-(амінометил)азетидин-1-карбоксилат і (5)-трет-бутил-2-(амінометил)азетидин-1-карбоксилат, є комерційно доступними, або їх можна одержувати за допомогою способів, добре відомих із рівня техніки. Нітрогрупу сполук формули
З можна відновити з використанням реагентів, таких як 2п і хлорид амонію в ЕОАСс, або з використанням Бе або 5пСіІ у розчиннику, такому як оцтова кислота в ЕН з одержанням сполук формули 4.
Сполуки формули 4 можна циклізувати з утворенням бензімідазолонів формули 5 шляхом нагрівання 4 в органічному розчиннику, такому як дихлоретан тощо, із використанням карбонілдіїмідазолу, фосгену або аналога фосгену (наприклад, дифосгену або трифосгену) у присутності основи, такої як триетиламін, діззопропілетиламін тощо. За допомогою видалення захисної групи РО для аміногрупи забезпечується сполука формули 6. Застосовувані умови реакції залежать від природи захисної групи для аміногрупи. Наприклад, якщо РО являє собою бензильну групу, то її можна видалити шляхом гідрогенізації в разі використання каталізатора
Ра/сС тощо з використанням добавки, такої як оцтова кислота, з одержанням сполуки формули 6. За допомогою реакції 6 із використанням арилборонової кислоти формули 7, де К", 82, Агі Х визначені в короткому описі, за допомогою механізму сполучення, опосередкованого міддю (реакція сполучення Чана-Лама), у разі використання, наприклад, СщОАс)2 як каталізатора в розчиннику, такому як ОСМ, із використанням добавки, такої як ТЕМР або кисень, та основи, такої як піридин або триетиламін, одержують сполуку формули 8. Сполуки формули 7, наприклад, (4-феноксифеніл)боронова кислота, 2-(4-(3-фторфенокси)феніл)|-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан, 4-(4-фторфенокси)фенілборонова кислота, 4-(3- фторфенокси)фенілборонова кислота, 4-(3,5-дифторфенокси)фенілборонова кислота, 4-(4- хлор-2-фторфенокси)фенілборонова кислота і 4-(3-"'трифторметил)фенокси)фенілборонова кислота, або є комерційно доступними, або можуть бути одержані з фенілгалогеніду шляхом обміну літій-галоген і гашення за допомогою триізопропілборату.
Як альтернатива сполуку 8 можна одержувати шляхом здійснення реакції сполуки 5
Зо спочатку із бороновою кислотою 7 із наступним видаленням захисної групи для аміногрупи за умов, описаних вище. Шляхом видалення захисної групи для аміногрупи РОС! у сполуці 8 забезпечують сполуку формули 9. Застосовувані умови реакції залежать від природи захисної групи для аміногрупи. Наприклад, якщо РО" являє собою Вос, то її можна видалити за умов реакції гідролізу в кислому середовищі, наприклад, шляхом оброблення з використанням кислоти, такої як ТЕА, НСІ тощо.
Сполуку 9 можна перетворити на сполуку формули (І) за допомогою способів, добре відомих із рівня техніки. Наприклад, сполуки формули (І) можна одержувати шляхом сполучення сполуки 9 із кислотою формули 10 або похідної сполуки 10 із кислотою, такої як хлорангідрид, де Ра, Ве і В: описані в короткому описі, з одержанням сполуки формули (І). Якщо застосовують сполуку 10, то реакцію здійснюють за стандартних умов амідного сполучення, наприклад, у присутності НАТО, ОСС, карбонілдіімідазолу (СОЇ) тощо. Сполуки формули 10 або їхні похідні, що являють собою хлорангідриди, є комерційно доступними (наприклад, акрилоїлхлорид), або вони можуть бути одержані за допомогою способів, добре відомих із рівня техніки, наприклад, продукт конденсації ціанооцтової кислоти й альдегіду, такий як ізомасляний альдегід або триметилоцтовий альдегід.
Сполуку формули (І), де Кг являє собою ціано, також одержують шляхом першої конденсації сполуки 9 із використанням 2-ціанооцтової кислоти за стандартних умов амідного сполучення, наприклад, карбонілдімідазол (СОЇ) тощо, з одержанням сполуки формули 11. Шляхом конденсації сполуки формули 11 із використанням альдегіду формули КУСНО, де ЕК: визначений у короткому описі, за стандартних умов реакції конденсації, наприклад, у разі використання основи, такої як піперидин тощо, у присутності або у відсутності оцтової кислоти тощо, у розчинниках, таких як етанол тощо, за значень температури, що знаходяться в діапазоні від кімнатної температури до температури утворення флегми, потім утворюють сполуку формули (). Сполуки формули КУСНО є комерційно доступними, або вони можуть бути одержані за допомогою способів, добре відомих із рівня техніки, наприклад, ацетальдегід, циклопропілальдегід, ізомасляний альдегід, З-метилоксетан-3-карбальдегід, 2-(диметиламіно)- 2-метилпропаналь, 2-метил-2-(1-піперидил)іпропаналь, трет-бутил-(25)-2-формілпіролідин- 1- карбоксилат і 2-метил-2-(морфолін-4-ілупропаналь є комерційно доступними. Етокси-2- метилпропаналь одержаний з ізомасляного альдегіду, як описано в міжнародній заявці на 60 патент згідно з РСТ Ме 2007142576. Сполуки ВУСНО, де Б: являє собою -(алкілен)-МАЯВ", можна одержувати шляхом оброблення ізомасляного альдегіду з використанням брому з утворенням бромізомасляного альдегіду з наступною заміною броміду шляхом додавання НМКУВ".
Як альтернатива сполуку 11 також можна конденсувати з використанням групи попередника
ВеСНО і потім перетворити на сполуку формули (І). Наприклад, сполуку 11 можна конденсувати з використанням трет-бутил-2-метил-1-оксопропан-2-ілкарбамату з наступним видаленням захисної групи для аміногрупи з одержанням сполуки формули (І), де Ко являє собою 2- амінопропан-2-іл. Реакцію конденсації також можна проводити шляхом додавання необхідного альдегіду К"СНО з використанням основи, такої як піролідин або піперидин, у присутності або у відсутності хлортриметилсилану в дихлорметані або іншому придатному розчиннику (наприклад, діоксані та етанолі). Сполуки формули (І), де КЕ? являє собою групу формули (ії)-(ім), можна одержувати, як описано на схемі 2. За допомогою наступної процедури, описаної вище, і сполуки 9, яка заміщує, із використанням придатних вихідних речовин, таких як 2-бутинова кислота, вінілсульфонілхлорид, (Е)-проп-1-ен-1-сульфонілхлорид, 1-пропін-1-сульфонілхлорид, можуть бути одержані сполуки формули (1).
Як альтернатива для одержання сполук формули (І), де ЕР являє собою групу формули (ії), можна здійснювати реакцію сполук формули 11 із ціанометансульфонілхлоридом, комерційно доступним, з одержанням ціанометилсульфонаміду, який можна конденсувати з використанням альдегідів формули 12 із ТМ5ЗСЇ і піролідином з одержанням структур формули (І).
Схема 2
А ХА М
- 1,47Ж55 ве ій КЕ а се я З ва МН» х-тв МН
МН» У- мМ
ММ «9. Го ве )-о
Ці - б шт і й 2
М (9) - ча кожен
ГО), ї
Х ь () й в ве | весно - 12 де зуон
Ге) (Ф)
ХА 1 б в! тЖ ий У 2 у, Мн» - в
МН У- і: 2 М
Мо лак ве у-о
Мито Мо
ММ оо де аж во МС
Мо () ()
Сполуки формули (І), де А-СН, можна одержати, як описано на схемі 3. Спочатку можна здійснювати реакцію 2,4-дихлор-3З-нітропіридину з аміносполукою формули 2, де У ї кільце 2 визначені в короткому описі, та РО! являє собою придатну захисну групу для аміногрупи, таку як
Вос. За допомогою наступної реакції з аміном формули МН(РО)», де РО являє собою придатну захисну групу для аміногрупи, таку як 4-метоксибензил, у розчиннику, такому як ОМЕ, одержують сполуку формули 14. За допомогою відновлення нітрогрупи шляхом гідрогенізації з використанням Ра/С або шляхом відновлення з використанням 2п, Ре або 5псіІ за стандартних умов одержують сполуку формули 15. Шляхом конденсації з використанням карбонілдіммідазолу або аналога фосгену одержують циклосечовину 16. Реакцію сполучення Чана-Лама можна здійснювати на даному етапі, і синтез сполук (І) можна здійснювати, як описано на схемі 1.
Як альтернатива сполуку 17 можна одержувати шляхом оброблення спочатку з використанням кислоти, такої як ТЕА, із видаленням обох захисних груп і послідовного введення групи РО! (наприклад, Вос). Шляхом наступного оброблення з використанням диметилформаміду диметилацеталю одержують сполуку формули 18. За допомогою реакції за умов реакції Чана-Лама, як описано вище, потім одержують сполуку 19. Шляхом наступного знімання захисту шляхом оброблення сполуки 19 із використанням кислоти, такої як НСІ або
ТЕА, у розчинниках, таких як дихлорметан, діоксан, МеоОН або ЕН, одержують сполуку формули 20. Одержання сполук формули (І) потім здійснюють способом, аналогічним способам, описаним на схемах 1 і 2.
Схема З
Мне
КЯ вс! Ро. Ро Ро. уро Ро. РО
СІ ах сі Ро. ера Мо» ми МН Є
Со рр Сом 0-0 я ще сі що МН й Ка ра! с -га' й й ва! 13 тет 1 9 їв ЕХ т ХЕ хо Аг зм Я п хг хг в! хт - М 18573 17 ї х би Да нов он ік че чн С МН» з ко - ж М ме й й ре! -- дИ в Їх о ше (2го-е ва ри ра у 1 т. КЕ см 17 М 18 т т СЕТе ю СЕ з) в | весно от 12 о хг х- ві г че
Мне ре бе
М Ї -о о жах, мі ва ()
ФО
10 На схемі 4, наведеній нижче, продемонстровано одержання сполук формули 21, 22, 24 і 25.
Шляхом сполучення комерційно доступної кислоти, такої як 3-гідроксипропанова кислота або 2- гідроксипропанова кислота (у вигляді рацемату або у вигляді (5)- або (К)-ізомеру), зі сполукою 20 зі схеми 2 з використанням реагенту, такого як НАТО, у розчиннику, такому як ОМЕ, одержують сполуки формули 21 і 22 відповідно. Акрилоїлхлорид можна додавати до сполуки 20 у розчиннику, такому як ЮОМЕ, із використанням основи, такої як триметиламін або діізопропілетиламін, з одержанням сполуки формули 23. Шляхом окислення реагентів, таких як осмій тетраоксид і М-метилморфоліну оксид (ММО), у суміші ацетону й води одержують діоли формули 24. Сполуку 25 можна одержувати зі сполуки формули 23 шляхом окислення з використанням окиснювача, такого як тСРВА, у розчиннику, такому як толуол або дихлорметан, або за допомогою трет-бутилгідропероксиду (ТВНР) і каталізатора на основі алкалоїду хінного дерева (епоксидування за Шарплесом).
Схема 4 хи дя р-н в х, де в, , В з, й мн, Мр М. | до! В МН; й Кк
А. М НАТУ ВІ т) М і: М зві тент р ун М М жу ваг; Го (ою ск ее на М о дно ї ст й сетей 7 їх і і г Ж о 2 М до ОН ме; щ Од она но ден в й ВІ ж А о зони і ВИХ б -в2 дн М. чутні в, ово, ММО г М ео ій Х лай м -
Шу онов й «т К
МН» че ацетон/вода д у 9 он но жу, - ще З а 24 но
Ж . . сля ВЕ
ЕВ Хе тствА Юм х 23 Ше тк
З в Ел й вач Мн; ей Кк
Го»
Є яшнио дл о
Уоттю-А
КО, Я
Ки 25 о
Загальний спосіб А
Деякі інші сполуки можна одержувати за допомогою загального способу, продемонстрованого нижче.
Аг м-х як х ща ви кт УТ ї Є жов че с С ов МН» у-
ХА М Но ОН М ММ
М -- - о --» МУ | -о -- ко | -о
СУ М ко М М ню ню С
А в їм де х х
У зт кй- 7 ді кУ- 7 в
МН Ууд-- МН --
ММ ма (в) --к (в) орУ Сх вд (в) о Сх
СМ ре с |в) ве
Стадія 1
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували та підтримували в атмосфері 02, поміщали арилборонову кислоту (1,0 екв.), ТЕА (4,0 екв.), С(ОАс)2 (0,50 екв.), ТЕМРО (1,10 екв.) і молекулярні сита (4А) (500 мг) у дихлорметані (0,1 мМ). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв. і потім додавали арилборонову кислоту (2,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за к. т. Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку зі силікагелем з елююванням за допомогою дихлорметану/метанолу з одержанням необхідного продукту А.
Стадія 2
До розчину сполуки А (1,0 екв.) у діоксані додавали хлороводень (12 М). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом З год. за 85 "С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання бікарбонату натрію (нас.). Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою ЮСМ/Меон (10:1) та органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали насиченим хлоридом натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. У результаті одержували 360 мг (100 95) сполуки В.
Стадія З
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали сполуку В (1,0 екв.), 2-ціанооцтову кислоту (1,0 екв.), НАТИ (1,5 екв.), ТЕА (3,0 екв.) і М, М-диметилформамід (0,1 ммоль). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 2 год. за к. т. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою дихлорметану й органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали за допомогою 6 х 100 мл води. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку зі силікагелем із дихлорметаном/метанолом з одержанням сполуки С.
Стадія 4
У круглодонну колбу поміщали сполуку С (1,0 екв.), яку розчиняли в ОСМ до концентрації 0,2
М. Розчин охолоджували до 0 "С і додавали альдегід (3,0 екв.) із наступним додаванням піролідину (6,0 екв.) ії ТМ5СЇІ (4,0 екв.). Реакційну суміш нагрівали до к. т. і перемішували протягом З год. або до витрати вихідних речовин. Додавали воду та розділяли шари.
Зо Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та розчинник видаляли іп масчцо. Шляхом очищення за допомогою або хроматографії на силікагелі, або препаративної
НРІС одержували необхідні сполуки О. Альдегіди або придбали у постачальників, або одержували за допомогою способу, продемонстрованого нижче, або за допомогою способів, відомих у літературі (тобто окислення спирту із застосуванням умов за Сверном або з використанням окиснювача, такого як РОС або перйодат Десса-Мартіна).
Загальний спосіб В
Одержання альдегідів з ізомасляного альдегіду 1) Вг», ОСМ 2) НМКТК2
Я
До розчину 2-метилпропаналю (1,0 екв.) у ОСМ (0,2 М), охолодженого з використанням льодяної бані, по краплях додавали бром (1,0 екв.). Через 1 год. більшу частину розчинника видаляли з одержаного в результаті розчину 2-бром-2-метилпропаналю іп масцио. Дану речовину розводили в ОСМ (8 мл) за к. т. і додавали амін (2,0 екв.). Після перемішування протягом ночі суміш розводили сольовим розчином (30 мл) і шари розділяли. Органічний шар висушували (М9505), фільтрували і концентрували з виділенням необхідного альдегіду, який або безпосередньо застосовували на наступній стадії, або очищали за допомогою хроматографії на силікагелі перед застосуванням.
Тестування
Інгібіторну активність ВТК, час утримування зв'язаного комплексу інгібітора та ВТК та здатність сполук за даним винаходом утворювати необоротний ковалентний зв'язок або оборотний ковалентний зв'язок із Суб5 481 (ІЮ послідовності в ОпіргоїкВ 2006187) ВТК можна досліджувати за допомогою аналізів іп міго та/або іп мімо, описаних у біологічних прикладах, наведених нижче.
Інгібіторну активність ВТК сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі за даним винаходом можна досліджувати за допомогою аналізів іп міго та/або іп мімо, описаних у біологічних прикладах 1, 3, 4 і 5, наведених нижче. Визначення інгібіторної активності щодо кінази за допомогою даних досліджень розглядають як інгібіторну активність щодо кінази у межах обсягу даного винаходу, навіть якщо в результаті проведення будь-якого або всіх цих аналізів інгібіторна активність щодо кінази не визначена.
Без обмеження будь-якою конкретною механістичною теорією у тих варіантах здійснення, де сполука за даним винаходом являє собою оборотний ковалентний інгібітор, припускається, що сульфгідрильна група цистеїну й атом вуглецю, який утворює частину подвійного зв'язку вуглець-вуглець у групі Е? у сполуці формули (І), де Е? являє собою групу формули (і), (ії) або (ії), при цьому Кг являє собою ціано (див. формулу (І)), можуть утворювати оборотний, тобто лабільний, ковалентний зв'язок, такий, де Сух 481 ВТК атакує електронодефіцитний атом вуглецю подвійного зв'язку вуглець-вуглець у перелічених вище групах КК? у сполуці за даним винаходом з утворенням тіольного адукту.
У деяких варіантах здійснення електронодефіцитний атом вуглецю олефіну віддалений від вуглецю, приєднаного до групи Кг (де Ка являє собою ціано), тобто атома вуглецю, приєднаного до групи ЕК? ії В: (див. формулу (І) у сполуках за даним винаходом). Отже, комбінація групи Ка (де Кг являє собою ціано) і фрагментів "-М-СО-, -М5О» або -М-50-" і олефінового фрагмента, з яким вони зв'язані у сполуках за даним винаходом, може підвищувати реакційну здатність олефіну для утворення тіольного адукту з активним сайтом цистеїнового залишку в ВТК.
Сполуки за даним винаходом, які являють собою оборотні ковалентні інгібітори, можуть зв'язуватися з ВТК двома різними способами. Додатково до лабільного ковалентного зв'язку, розглянутого вище, припускається, що вони також утворюють нековалентний зв'язок (наприклад, зв'язок Ван-дер-Ваальса, водневий зв'язок, гідрофобний зв'язок, гідрофільний зв'язок та/або зв'язок, зумовлений електростатичним тяжінням) із ВТК, причому нековалентного зв'язку достатньо для щонайменше часткового інгібування кіназної активності ВТК.
Як розкрито в даному документі, лабільний ковалентний зв'язок виникає між олефіном в інгібіторі та тіольним бічним ланцюгом залишку цистеїну 481 по сайту або поблизу нього, де в інгібіторі наявний вищезазначений нековалентний зв'язок із ВТК.
Очевидно, що сполуки за даним винаходом, які являють собою оборотні ковалентні інгібітори, містять як утворений за допомогою цистеїну ковалентний зв'язок, так і нековалентний зв'язок із ВТК. На відміну від цього, нековалентні оборотні інгібітори інгібують ВТК тільки шляхом утворення нековалентного зв'язку та не утворюють ковалентного зв'язку за допомогою
Зо цистеїну.
У разі утворення зв'язку сполук за даним винаходом із ВТК двома різними способами, указаними вище, одержують оборотний ковалентний інгібітор, що має повільну швидкість дисоціації та тривалу дію, у деяких випадках порівнянну з необоротним ковалентним інгібітором, без утворення стійких необоротних білкових адуктів. Різницю між необоротними й оборотними ковалентними інгібіторами, зокрема розкритими в даному документі сполуками, можна визначити з використанням аналізів, що розкриваються в даному документі.
Загалом утворення зв'язків, що відбувається в |інгібіторі який утворює оборотний ковалентний зв'язок із ВТК, яка є стійкою у разі, якщо ВТК знаходиться у певних конфігураціях, та схильна до руйнування у разі, якщо ВТК знаходиться в інших конфігураціях (в обох випадках - у фізіологічних умовах), у той час як взаємодія між інгібітором, що утворює необоротний ковалентний зв'язок, і ВТК, є стійкою у фізіологічних умовах, навіть якщо ВТК знаходиться в інших конфігураціях.
Оборотний ковалентний зв'язок часто надає унікальні властивості, що стосуються часу утримування сполуки у сайті зв'язування, що містить цистеїн. У даному контексті час утримування стосується часової тривалості існування комплексу сполука-мішень у різних умовах (див. Сореїапа КА, Ротріїапо 0, Меек ТО. Огид-їагдеї гезідепсе їйте апа її ітріїсанопе5
Тог Ієай оріїтігайноп. Маї. Нем. Огид Оівсоум. 5(9), 730-739 (2006).
Наявність оборотного ковалентного зв'язку в оборотному ковалентному інгібіторі, як розкрито в даному документі, може призводити до збільшеного часу утримування порівняно зі сполукою, яка не утворює ковалентний зв'язок із ВТК. В одному варіанті здійснення, розкритому в даному документі, сполуки за даним винаходом, які являють собою оборотні ковалентні інгібітори, характеризуються часом утримування щонайменше приблизно 1 год. Час утримування можна вимірювати з використанням аналізу ступеня зайнятості у біохімічному або клітинному середовищі (див. біологічні приклади 2 і 9, наведені нижче). Крім того, час утримування можна вимірювати з використанням функціонального аналізу після певного періоду вимивання.
Сполуки, які утворюють необоротний ковалентний зв'язок у необоротному ковалентному інгібіторі, мають такі ж властивості збільшеного часу утримування, але, однак, можуть відрізнятися від оборотного ковалентного інгібітора за результатами аналізу оборотності. бо Здатність сполуки за даним винаходом утворювати оборотний або необоротний ковалентний зв'язок з Субх481 ВТК можна утворювати за допомогою аналізів, описаних у біологічних прикладах 2, 6-8, представлених нижче. Визначення оборотності утворення зв'язку ковалентного зв'язку між цистеїновим залишком і олефіновим зв'язком сполуки за даним винаходом у будь-якому з біологічних прикладів 2, 6-8, представлених нижче, розглядається як оборотність утворення зв'язку в межах обсягу даного винаходу, навіть якщо в результаті здійснення одного або обох способів оборотність утворення зв'язку не визначена.
Введення і фармацевтична композиція
Загалом сполуки за даним винаходом будуть вводити у терапевтично ефективній кількості за допомогою будь-якого з прийнятих способів введення для засобів, які слугують аналогічним цілям. Терапевтично ефективні кількості сполук формули (І) можуть знаходитися в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 500 мг на кг ваги тіла пацієнта на день, при цьому їх можуть вводити в одній або декількох дозах. В одному варіанті здійснення рівень дозування буде становити від приблизно 0,1 до приблизно 250 мг/кг на день. В іншому варіанті здійснення рівень дозування буде становити від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг/кг на день. Придатний рівень дозування може становити від приблизно 0,01 до приблизно 250 мг/кг на день, від приблизно 0,05 до приблизно 100 мг/кг на день або від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/кг на день. У межах цього діапазону дозування може становити від приблизно 0,05 до приблизно 0,5, від приблизно 0,5 до приблизно 5 або від приблизно 5 до приблизно 50 мг/кг на день. Для перорального введення композиції можуть бути представлені у формі таблеток, що містять від приблизно 1,0 до приблизно 1000 міліграмів активного інгредієнта, зокрема приблизно 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 ї 1000 міліграмів активного інгредієнта. Фактична кількість сполуки за даним винаходом, тобто активного інгредієнта, буде залежати від численних факторів, таких як тяжкість захворювання, що підлягає лікуванню, вік і відносний стан здоров'я суб'єкта, ефективність використовуваної сполуки, шлях і форма введення та інші фактори.
Загалом сполуки за даним винаходом будуть вводитися у вигляді фармацевтичних композицій будь-яким із наступних шляхів: перорального, системного (наприклад, внутрішньошкірного, інтраназального або за допомогою супозиторія) або парентерального (наприклад, внутрішньом'язового, внутрішньовенного або підшкірного) введення. Переважний
Зо спосіб введення являє собою пероральний із застосуванням зручної щоденної схеми приймання, яку можна регулювати згідно зі ступенем захворювання. Композиції можуть набувати форми таблеток, пігулок, капсул, м'яких лікарських форм, порошків, складів із сповільненим вивільненням, розчинів, суспензій, міцних настоїв, аерозолів або будь-яких інших придатних композицій.
Вибір складу залежить від різних факторів, таких як спосіб введення лікарського засобу (наприклад, для перорального введення переважні склади у формі таблеток, пігулок або капсул) і біодоступність лікарської речовини. Останнім часом були розроблені фармацевтичні склади, зокрема, для лікарських засобів, які демонструють слабку біодоступність, на основі того принципу, що біодоступність можна збільшувати шляхом збільшення площини поверхні, тобто зменшення розміру частинок. Наприклад, у патенті США Мо 4107288 описаний фармацевтичний склад із розмірами частинок у діапазоні від 10 до 1000 нм, в якому активна речовина утримується зшитим матриксом з макромолекул. У патенті США Мо 5145684 описано одержання фармацевтичного складу, в якому лікарська речовина розпилена на наночастинки (середній розмір частинок 400 нм) у присутності модифікатора поверхні та потім диспергована в рідкому середовищі з одержанням фармацевтичного складу, який виявляє помітно високу біодоступність. Біодоступність лікарських засобів, які розпадаються за значення рН у шлунку, можна підвищити шляхом введення таких лікарських засобів у склад, в якому лікарський засіб вивільнюється інтрадуоденально.
Композиції загалом складаються зі сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, такою як зв'язувальні речовини, поверхнево-активні речовини, розріджувачі, буферні речовини, антиадгезиви, речовини, що сприяють ковзанню, гідрофільні або гідрофобні полімери, ретарданти, стабілізуючі речовини або стабілізатори, розпушувачі або суперрозпушувачі, антиоксиданти, протиспінювальні речовини, наповнювачі, ароматизатори, барвники, змащувальні речовини, сорбенти, консерванти, пластифікатори або підсолоджувачі або їх суміші, які полегшують обробку сполуки формули (І) (або її варіантів здійснення, розкритих у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятної солі з одержанням препаратів, які можна застосовувати у фармацевтичній галузі. Можна використовувати будь-які з добре відомих методик і допоміжних речовин, які є придатними і зрозумілими з рівня техніки, див., наприклад, Кептіпдіоп: Те 60 зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, двадцять перше вид., (Рпаптасеціїса! Ргев55, 2005); І Ібепгтап,
Н. А., Гасптап, Г.., та Зспулагіяг, 9.В. Еа5., Рпаппасешіса! Созаде ЕРогптв, томи 1-2 Тауїог 8 Егапсів 1990; та К.І. Мапа, Апзе!5 Рпаптасеціїса! бозаде Бопгт5 апа Огид ОеїЇїмегу Зузіетв, друге вид. (Тауїюог 4 Егапсів, 2012).
У певних варіантах здійснення склади можуть містити одну або декілька речовин для регулювання рівня рН або буферних речовин, наприклад, кислоти, такі як оцтова, борна, лимонна, фумарова, малеїнова, винна, яблучна, молочна, фосфорна і хлористоводнева кислоти; основи, такі як гідроксид натрію, фосфат натрію, борат натрію, цитрат натрію, ацетат натрію, лактат натрію та трис-гідроксиметиламінометан; і буфери, такі як цитрат/декстроза, бікарбонат натрію, хлорид амонію тощо. Такі буфери, застосовувані як основи, можуть містити протиїіони, відмінні від натрію, наприклад, калій, магній, кальцій, амоній або інші протиіони. Такі кислоти, основи та буфери містяться в кількості, необхідній для підтримання значення рн композиції у прийнятному діапазоні.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька солей у кількості, необхідній для забезпечення значень осмоляльності композиції у прийнятному діапазоні. Такі солі включають солі, що містять катіони натрію, калію або амонію й аніони хлориду, цитрату, аскорбату, борату, фосфату, бікарбонату, сульфату, тіосульфату або бісульфіту; придатні солі включають хлорид натрію, хлорид калію, тіосульфат натрію, бісульфіт натрію та сульфат амонію.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька протиспінювальних речовин для зниження утворення піни під час обробляння, яке може призводити в результаті до коагуляції водних дисперсій, утворення бульбашок у готовій плівці або загалом погіршувати обробку. Ілюстративні протиспінювальні речовини включають силіконові емульсії або сесквіолеат сорбітану.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити один або декілька антиоксидантів, таких як відмінні від тіолових антиоксиданти, наприклад, бутильований гідрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрію, аскорбінова кислота або її похідне і токоферол або його похідні. У певних варіантах здійснення антиоксиданти підвищують хімічну стійкість за необхідності. Інші речовини, такі як лимонна кислота, або солі лимонної кислоти, або ЕОТА, також можна додавати для повільного окислення.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити один або декілька консервантів для інгібування активності мікроорганізмів. Придатні консерванти включають речовини, що містять ртуть, такі як мерфен і тіомерсал; стабілізований діоксид хлору; та сполуки четвертинного амонію, такі як бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід і цетилпіридинію хлорид.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька зв'язувальних речовин. Зв'язувальні речовини надають когезійні властивості та включають, наприклад, альгінову кислоту та її солі; похідні целюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза (наприклад, МеїпосеФ)), гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілделюлоза (наприклад, Кіисеф), етилцелюлоза (наприклад, ЕШосекв) і мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Амісеке); мікрокристалічну декстрозу; амілозу; алюмосилікат магнію; полісахаридні кислоти; бентоніти; желатин; співполімер полівінілпіролідону та вінілацетату; кросповідон; повідон; крохмаль; прежелатинізований крохмаль; трагакант, декстрин, цукор, такий як сахароза (наприклад, Оірасф), глюкоза, декстроза, меласа, маніт, сорбіт, ксиліт (наприклад, ХуїйарфФ) і лактоза; природну або синтетичну камедь, таку як аравійська камедь, трагакант, гхатті камедь, рослинний слиз лушпиння насіння подорожника, полівінілпіролідон (наприклад, РоїЇумідопетФ СІ, КоПідопФ СІ,
Роїуріазадопеф ХІ -10), арабіногалактан модрини, Уеедитюе), поліетиленгліколь, поліетиленоксид, воски, альгінат натрію тощо.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити диспергувальні речовини та/або речовини, що регулюють в'язкість. Диспергувальні речовини та/або речовини, що регулюють в'язкість, включають матеріали, які регулюють дифузію та однорідність лікарського засобу за допомогою рідкого середовища або способу гранулювання або способу змішування. У деяких варіантах здійснення ці речовини також підвищують ефективність матриці для нанесення покриттів або матриці, що руйнується. Ілюстративні речовини, які полегшують дифузію/диспергувальні речовини включають, наприклад, гідрофільні полімери, електроліти,
Тмжееп?боО або 80, РЕС, полівініллпліролідон (РМР; відомий на ринку як РіазаопефФ) та диспергувальні речовини на основі вуглеводів, такі як, наприклад, гідроксипропілдДелюлози (наприклад, НРС, Н--РО-5І.. ї НРС-), гідроксипропілметилцелюлози (наприклад, НРМС К100,
ЕРМСОС КАМ, НРМС КІ5М і НРМС КІТООМ), карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, бо гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат-
стеарат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФ5), некристалічна целюлоза, поліетиленоксиди, алюмосилікат магнію, триетаноламін, полівініловий спирт (РМА), співполімер вінілпіролідону та вінілацетату (5630), полімер 4-(1,1,3,3З-тетраметилбутилуфенолу з етиленоксидом (і формальдегідом (також відомий як тилоксапол), полоксамери (наприклад, Ріигопіс Е68Ф), Е886 і
Е1098, що являють собою блок-співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду); та полоксаміни (наприклад, Теїйгопіс 9085), також відомий як РоІохатіпе 90824, що являє собою тетрафункціональний блок-співполімер, одержаний у результаті послідовного додавання пропіленоксиду й етиленоксиду до етилендіаміну (ВАБЕ Согрогаїййоп, Парсіпані, штат Нью-
Джерсі)), полівінілпіролідон К12, полівінілліролідон К17, полівінілпліролідон К25 або полівінілліролідон КЗО, співполімер полівінілліролідону та вінілацетату (5-630), поліетиленгліколь, наприклад, поліетиленгліколь, який може характеризуватися молекулярною масою від приблизно 300 до приблизно 6000, або від приблизно 3350 до приблизно 4000, або від приблизно 7000 до 5400, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полісорбат-80, альгінат натрію, камеді, такі як, наприклад, трагакантова камедь і гуміарабік, гуарова камедь, ксантани, у тому числі ксантанова камедь, види цукру, похідні целюлози, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, полісорбат- 80, альгінат натрію, поліетоксилований сорбітанмонолаурат, поліетоксилований сорбітанмонолаурат, повідон, карбомери, полівініловий спирт (РМА), альгінати, хітозани та їх комбінації. Пластифікатори, такі як целюлоза або триетилцелюлоза, також можна застосовувати як диспергувальні речовини. Диспергувальні речовини, зокрема використовувані в ліпосомальних дисперсіях та самоемульгувальних дисперсіях, являють собою диміристоїлфосфатидилхолін, природний фосфатидилхолін З яєць, природний фосфатидилгліцерин з яєць, холестерин та ізопропілміристат. Загалом кількості зв'язувальних речовин від приблизно 10 до приблизно 70 95 застосовують у складах, що являють собою заповнені порошком желатинові капсули. Рівень застосування зв'язувальних речовин у складах, що являють собою таблетки, варіює залежно від того, чи то пряме пресування, вологе гранулювання, вальцювання або застосування інших допоміжних речовин, таких як наповнювачі, які самі собою можуть діяти як зв'язувальна речовина середньої сили. Фахівці в галузі розробки складів можуть визначити кількість зв'язувальної речовини для складів, але
Зо рівень застосування зв'язувальної речовини до 90 95 і більш характерно до 70 95 у складах, що являють собою таблетки, є загальноприйнятим.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити один або декілька розріджувачів, які являють собою хімічні сполуки, застосовувані для розведення сполуки, що становить інтерес, перед доставленням. Розріджувачі також можна використовувати для забезпечення стійкості сполук, оскільки вони можуть забезпечувати більш стабільні умови, при цьому солі, розчинені в забуферених розчинах (які також можуть забезпечувати регулювання або підтримування значення рН), використовуються як розріджувачі, відомі з рівня техніки, у тому числі без обмеження фосфатно-сольовий буферний розчин. У певних варіантах здійснення розріджувачі підвищують об'єм композиції для полегшення пресування або створення достатнього об'єму для однорідної суміші для заповнення капсул. Такі сполуки включають, наприклад, лактозу, крохмаль, маніт, сорбіт, декстрозу, мікрокристалічну целюлозу, таку як Амісек»; двохосновний фосфат кальцію, дикальційфосфат дигідрат; трикальційфосфат, фосфат кальцію; безводну лактозу, висушену розпилюванням лактозу; прежелатинізований крохмаль, цукор, що пресується, такий як Оі-Расе (Атвзвіаг); гідроксипропілметилцелюлозу, ацетат-стеарат гідроксипропілметилцелюлози, розріджувачі на основі сахарози, кондитерський цукор; моногідрат однозаміщеного сульфату кальцію, дигідрат сульфату кальцію; тригідрат лактату кальцію, декстрати; гідролізовані тверді речовини, одержані зі злаків, амілозу; порошкоподібну целюлозу, карбонат кальцію; гліцин, каолін; маніт, хлорид натрію; інозитол, бентоніт тощо.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити один або декілька розріджувачів, які забезпечують як розчинення, так і диспергування лікарської форми в разі контакту зі шлунково-кишковим соком. Речовини для розпушування або розпушувачі полегшують руйнування або здатність речовини до розпадання. Приклади речовин для розпушування включають крохмаль, наприклад, природний крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль, прежелатинізований крохмаль, такий як Маїййопа! 1551, або натрію крохмальгліколят, такий як Рготодек! або ЕхріоїтартФ, целюлозу, таку як деревний продукт, кристалічну метилцелюлозу, наприклад, АмісеФ, Амісекю РНІТО1, Амісекю РН 102,
Амісекю РНІОБ5, ЕІсете??б РІ00, Етсосек, Мімасекю ії БоїКа-РіосФ, метилцелюлозу, кроскармелозу або поперечно зшиту целюлозу, таку як поперечно зшита 60 карбоксиметилцелюлоза натрію (Ас-0і-50(5), поперечно зшита карбоксиметилцелюлоза або поперечно зшита кроскармелоза, поперечно зшитий крохмаль, такий як натрію крохмальгліколят, поперечно зшитий полімер, такий як кросповідон, поперечно зшитий полівінілпіролідон, альгінат, такий як альгінова кислота або сіль альгінової кислоти, таку як альгінат натрію, глину, таку як МевєдитФе НМ (алюмосилікат магнію), камедь, таку як агар, гуар, камедь плодів ріжкового дерева, камедь карайї, пектин або трагакант, натрію крохмальгліколят, бентоніт, природну губку, поверхнево-активну речовину, смолу, таку як катіонообмінна смола, цитрусову пульпу, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат натрію у комбінації з крохмалем тощо.
У певних варіантах здійснення склади також містять речовини, що полегшують руйнування.
Речовини, що полегшують руйнування, включають матеріали, які регулюють руйнування конкретного матеріалу в шлунково-кишковому соку. Речовини, що полегшують руйнування, загалом відомі середньому фахівцю в даній галузі техніки. Ілюстративні речовини, що полегшують руйнування, включають, наприклад, гідрофільні полімери, електроліти, білки, пептиди й амінокислоти.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька наповнювальних речовин, які включають сполуки, такі як лактоза, карбонат кальцію, фосфат кальцію, двохосновний фосфат кальцію, сульфат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, порошок целюлози, декстроза, декстрати, декстран, види крохмалю, прежелатинізований крохмаль, сахароза, ксиліт, лактитол, маніт, сорбіт, хлорид натрію, поліетиленгліколь тощо.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька ароматизуючих речовин та/або підсолоджувачів, наприклад, сироп на основі аравійської камеді, ацесульфам К, алітам, аніс, яблуко, аспартам, банан, желе зі збитими вершками й ягодами, чорна смородина, ірис, цитрат кальцію, камфора, карамель, вишня, шоколад із вишневим кремом, кориця, жувальна гумка, цитрус, цитрусовий пунш, цитрусовий крем, солодка вата, какао, кола, прохолодна вишня, прохолодний цитрус, цикламат, циламат, декстроза, евкаліпт, евгенол, фруктоза, фруктовий пунш, імбир, гліциретинат, сироп солодки (локриці), виноград, грейпфрут, мед, ізомальт, лимон, лайм, лимонний крем, гліциризинат амонію однозаміщений, мальтол, маніт, клен, алтея лікарська, ментол, крем із ментоловим ароматом, суміш ягід, неогесперидин ОС, неотам, апельсин, груша, персик, м'ята перцева, крем з ароматом м'яти
Зо перцевої, порошок, малина, кореневе пиво, ром, сахарин, сафрол, сорбіт, м'ята кучерява, крем з ароматом м'яти кучерявої, полуниця, полуничний крем, стевія, сукралоза, сахароза, сахарин натрію, сахарин, аспартам, ацесульфам калію, маніт, талін, силіт, сукралоза, сорбіт, швейцарський крем, тагатоза, мандарин, тауматин, туті-фруті, ваніль, грецький горіх, диня, дика вишня, грушанка, ксиліт або будь-яка комбінація цих ароматизуючих інгредієнтів, наприклад, аніс-ментол, вишня-аніс, кориця-апельсин, вишня-кориця, шоколад-м'ята, мед-лимон, лимон- лайм, лимон-м'ята, ментол-евкаліпт, апельсин-крем, ваніль-м'ята та їх суміші.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька змащувальних речовин і речовин, що сприяють ковзанню, що являють собою сполуки, які попереджають, знижують або пригнічують адгезію або тертя матеріалів. Ілюстративні змащувальні речовини включають, наприклад, стеаринову кислоту, гідроксид кальцію, тальк, стеарилфумарат натрію, вуглеводень, такий як мінеральне масло, або гідрогенізовану рослинну олію, таку як гідрогенізовану соєву олію, вищі жирні кислоти та їхні солі з лужними металами та лужноземельними металами, такими як алюміній, кальцій, магній, цинк, стеаринову кислоту, стеарат натрію, гліцерин, тальк, воски, борну кислоту, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, лейцин, поліетиленгліколь (наприклад, РЕС4000) або метоксиполіетиленгліколь, такий як Сагбоулах?, олеат натрію, бензоат натрію, гліцерилбегенат, поліетиленгліколь, лаурилсульфат магнію або натрію, колоїдний діоксид кремнію, такий як БуЇсідФ, Сар-О-5іК, крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль, силіконове масло, поверхнево-активну речовину тощо.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити один або декілька пластифікаторів, які являють собою сполуки, застосовувані для пом'якшення ентеросолюбільних покриттів або покриттів із сповільненим вивільненням, щоб зробити їх менш крихкими. Придатні пластифікатори включають, наприклад, поліетиленгліколі, такі як РЕС 300,
РЕС 400, РЕС 600, РЕС 1450, РЕС 3350 і РЕС 800, стеаринову кислоту, пропіленгліколь, олеїнову кислоту, триетилцитрат, дибутилсебацинат, триетилцелюлозу та триацетин. У деяких варіантах здійснення пластифікатори також можуть виконувати функцію диспергувальних речовин або змочувальних речовин.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити один або декілька солюбілізаторів, які включають сполуки, такі як триацетин, триєтилцитрат, етилолеат, бо етилкаприлат, лаурилсульфат натрію, докузат натрію, вітамін Е ТРОБ5, диметилацетамід, М-
Зо метилпіролідон, М-гідроксиетилпіролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілциклодекстрини, наприклад, СаріїзоїФ), етанол, н-бутанол, ізопропіловий спирт, холестерин, солі жовчних кислот, поліетиленгліколь 200-600, глікофурол, транскутол, пропіленгліколь і диметилізосорбід тощо. В одному варіанті здійснення солюбілізатор являє собою вітамін Е ТРОБЗ та/або Саріїзокю або г-гідроксипропілциклодекстрин.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька суспендувальних речовин, які включають сполуки, такі як полівінілпіролідон, наприклад, полівінілпіролідон К112, полівінілпіролідон К17, полівінілпіролідон К25 або полівінілпіролідон
КЗО, співполімер вінілпіролідону та вінілацетату (5630), поліетиленгліколь, наприклад, поліетиленгліколь, який може характеризуватися молекулярною масою від приблизно 300 до приблизно 6000, або від приблизно 3350 до приблизно 4000, або від приблизно 7000 до приблизно 5400, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, ацетат-стеарат гідроксиметилцелюлози, полісорбат-80, гідроксиетилцелюлоза, альгінат натрію, камеді, такі як, наприклад, трагакантова камедь і гуміарабік, гуарова камедь, ксантани, у тому числі ксантанова камедь, види цукру, похідні целюлози, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, полісорбат-80, альгінат натрію, поліетоксилований сорбітанмонолаурат, поліетоксилований сорбітанмоноолеат, повідон тощо.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька поверхнево- активних речовин, які включають сполуки, такі як лаурилсульфат натрію, докузат натрію, Тууеєп 20, 60 або 80, триацетин, вітамін Е ТРОБ, сорбітанмоноолеат, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат, поліоксиетиленсорбітанмонолаурат, полісорбати, полоксамери, солі жовчних кислот, гліцерилмоностеарат, співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду, наприклад, Ріигопісю (ВАЗ), тощо. Деякі інші поверхнево-активні речовини включають гліцериди поліоксиетиленових похідних жирних кислот і рослинні олії, наприклад, похідне поліоксиетилену (60) і гідрогенізованої касторової олії; і поліоксиетиленові алкілові етери та алкілфенілові етери, наприклад, октоксинол 10, октоксинол 40. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активні речовини можуть бути включені для підвищення фізичної
Ко) стійкості або для інших цілей.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька речовин, що підвищують в'язкість, які включають, наприклад, метилцелюлозу, ксантанову камедь, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, ацетат- стеарат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, карбомер, полівініловий спирт, альгінати, аравійську камедь, хітозани та їх комбінації.
У певних варіантах здійснення склади також можуть містити одну або декілька змочувальних речовин, які включають сполуки, такі як олеїнова кислота, гліцерилмоностеарат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонолаурат, олеат триетаноламіну, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат, поліоксиетиленсорбітанмонолаурат, докузат натрію, олеат натрію, лаурилсульфат натрію, докузат натрію, триацетин, Тмееп 80, вітамін Е ТРОБ, амонійні солі тощо.
Фармацевтичні препарати, розкриті в даному документі, можна одержувати шляхом змішування однієї або декількох твердих допоміжних речовин, таких як носій, зв'язувальна речовина, наповнювальна речовина, суспендувальна речовина, ароматизуюча речовина, підсолоджувальна речовина, розпушувальна речовина, диспергувальна речовина, поверхнево- активна речовина, змащувальна речовина, барвник, розріджувач, солюбілізатор, зволожувальна речовина, пластифікатор, стабілізатор, речовина, що сприяє проникненню, змочувальна речовина, протиспінювальна речовина, антиоксидант, консервант або комбінація однієї або декількох із них з однією або декількома зі сполук, описаних у даному документі, при цьому необов'язково подрібнюють одержану в результаті суміш та обробляють суміш гранул після додавання придатних допоміжних речовин за необхідності з одержанням таблеток.
Фармацевтичні препарати, розкриті в даному документі, також включають капсули, виготовлені з желатину, а також м'які герметичні капсули, виготовлені з желатину та пластифікатора, такого як гліцерин або сорбіт. Капсули також можуть бути виготовлені з полімерів, таких як гіпромелоза. Капсули можуть містити активні інгредієнти у суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувальними речовинами, такими як види крохмалю, та/або змащувальними речовинами, такими як тальк або стеарат магнію, та необов'язково стабілізаторами. У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані у придатних рідинах, таких як жирні масла, рідкий парафін, ліпіди, солюбілізатори або рідкі полієтиленгліколі. Крім цього, можуть бути додані стабілізатори. Усі склади для перорального введення повинні бути в дозах, придатних для такого введення.
Ці склади можна виготовляти за допомогою стандартних фармакологічних методик.
Стандартні фармакологічні методики включають, наприклад, один спосіб або комбінацію способів: (1) сухе змішування, (2) пряме пресування, (3) розмелювання, (4) сухе гранулювання або гранулювання у неводних середовищах, (5) вологе гранулювання, (б) плавлення або (7) екструзію. Див., наприклад, І асптап еї аїЇ., Тпе ТПеогу апа Ргасіїсе ої Іпадивігіа! Рпаптасу, 3-тє вид. (1986). Інші способи включають, наприклад, висушування розпилюванням, дражування, гранулювання з розплаву, гранулювання, висушування розпиленням у псевдозрідженому шарі або нанесення покриттів (наприклад, нанесення покриттів методом Вюрстера), нанесення покриттів шляхом тангенціального розпилювання, нанесення за допомогою верхнього сопла, таблетування, екструдування, екструзію/обкочення тощо.
Слід розуміти, що в даному документі наявний збіг між допоміжними речовинами, застосовуваними в твердих лікарських формах, описаних у даному документі. Таким чином, вищеперелічені добавки слід вважати лише ілюстративними і такими, що не обмежують типи допоміжної речовини, яка може міститися у твердих лікарських формах, описаних у даному документі. Фахівець у даній галузі техніки може легко визначити тип і кількості такої допоміжної речовини згідно з необхідними конкретними властивостями.
У деяких варіантах здійснення тверді лікарські форми, описані в даному документі, являють собою лікарські форми для перорального застосування з ентеросолюбільними покриттями, тобто як лікарської форми для перорального застосування на основі фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, в якій застосовується ентеросолюбільне покриття для забезпечення вивільнення сполуки в кишечнику шлунково-кишкового тракту. "Покриті ентеросолюбільним покриттям" лікарський засіб та/або таблетка стосуються лікарського засобу та/або таблетки, покритих речовиною, яка залишається цілою у шлунку, але при цьому розчиняється та вивільняє лікарський засіб після того, як досягає кишечника (в одному варіанті здійснення - тонкого кишечника). Використовуване в даному документі "ентеросолюбільне покриття" являє собою матеріал, такий як полімерний матеріал або матеріали, які оточують оболонкою ядро, що являє собою терапевтично активний засіб або у вигляді лікарської форми,
Зо або у вигляді частинок. Як правило, значна кількість або весь матеріал ентеросолюбільного покриття розчиняється раніше, ніж терапевтично активний засіб вивільняється з лікарської форми, так, щоб досягнути сповільненого розчинення ядра або частинок, що являють собою терапевтично активний засіб, у тонкому та/або товстому кишечнику. Ентеросолюбільні покриття обговорюються, наприклад, у І оуй, М. АМПеп, Кетіпдіоп: Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, двадцять перше вид., (Рпаптасешіса! Ргев55, 2005); і Р.). Тагопа, Роїутегв5 їТог Сопігоїей Огид
Оеїїмегу, глава 3, СКС Ргеб55, 1991. Способи нанесення ентеросолюбільних покриттів на фармацевтичні композиції добре відомі з рівня техніки та включають, наприклад, публікацію патенту США Ме 2006/0045822.
Лікарська форма з ентеросолюбільним покриттям може являти собою спресовану таблетку, або виготовлену в прес-формі таблетку, або таблетку, виготовлену шляхом екструдування (покриту або непокриту), що містить гранули, порошок, пелети, драже або частинки сполуки формули (І) (або її будь-яких варіантів здійснення) та/або її фармацевтично прийнятної солі, та/або інших додаткових речовин, які самі собою є покритими або непокритими, за умови, що щонайменше таблетка або сполука формули (І) є покритими. Лікарська форма для перорального застосування з ентеросолюбільним покриттям також може являти собою капсулу (покриту або непокриту), що містить пелети, драже або гранули сполуки формули (І) (або її варіантів здійснення) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або інших допоміжних речовин, які самі собою є покритими або непокритими, за умови, що щонайменше одна з них є покритою. Деякими прикладами покриттів, які спочатку застосовувались як ентеросолюбільні покриття, є бджолиний віск і гліцерилмоностеарат; бджолиний віск, шелак і целюлоза; і цетиловий спирт, мастика і шелак, а також шелак і стеаринова кислота (патент США Мо 2809918); полівінілацетат та етилцелюлоза (патент США Мо 3835221). Останнім часом застосовувані покриття стали являти собою нейтральні співполімери естерів метакрилової кислоти (Ецагадії І 300). (ГЕ. М. Сосаднаг! еї аї, Рнагт. Тесн., с. 64-71, Аргії, 1984); співполімери метакрилової кислоти й метилового естеру метакрилової кислоти (Ецйагадії 5) або нейтральний співполімер естерів метакрилової кислоти, що містять стеарати металів (Мепйіа 6сї а! патенти
США МоМо 4728512 і 4794001), ацетосукцинат целюлози і фталат гіпромелози.
Будь-який аніонний полімер, що виявляє профіль розчинності, залежний від рН, можна використовувати як ентеросолюбільне покриття у способах і композиціях, описаних у даному 60 документі, для забезпечення доставлення в кишечник. В одному варіанті здійснення -- для забезпечення доставлення в тонкий кишечник. В іншому варіанті здійснення -- для забезпечення доставлення в дванадцятипалу кишку. У деяких варіантах здійснення полімери, описані в даному документі, являють собою аніонні полімери, що містять карбоксил. В інших варіантах здійснення полімери та їхні сумісні суміші, та деякі їхні властивості включають без обмеження наступні.
Шелак
Також називається очищеним лаком, він являє собою очищений продукт, одержаний зі смолистого секрету комахи. Дане покриття розчиняється у середовищі зі значенням рнНе7.
Акрилові полімери
Характеристики акрилових полімерів (здебільшого їхня розчинність у біологічних рідинах) можуть варіювати залежно від ступеня та типу заміщення. Приклади придатних акрилових полімерів включають співполімери метакрилової кислоти та метакрилатні співполімери амонію.
Серії Есдгаді Ї, 5 і К5 (виготовлені Копйт РІагта та відомі як ЕмопікФ) доступні у вигляді розчинних в органічному розчиннику, водній дисперсії або сухих порошків. Серії Ецагадії КІ, МЕ і К5 є нерозчинними в шлунково-кишковому тракті, але є проникними та застосовуються здебільшого для введення в товсту кишку. Серії Ецагаді І, І -300 і 5 є нерозчинними в шлунку та розчинними в кишечнику і можуть бути вибрані та складені для розчинення за значення рн, вищого за 5,5, або мінімум вищого за 5, або максимум вищого за 7.
Похідні целюлози
Прикладами придатних похідних целюлози є етилцелюлоза; реакційні суміші часткових ацетатних естерів целюлози із фталевим ангідридом. Характеристики можуть варіювати залежно від ступеня і типу заміщення. Ацетофталат целюлози (САР) розчиняється за рНе»б.
Адицайегіс (ЕМС) є системою на водній основі та являє собою висушений розпиленням полімерний псевдозоль САР із частинками «1 мкм. Інші компоненти в Адпиаїегіс можуть включати плюроніки, Ту'ееп і ацетильовані моногліцериди. Інші придатні похідні целюлози включають: ацетат-тримелітат целюлози (Еазітап); метилцелюлозу (Рпаптасоаї, Меїшосе|); фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР); сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМО5) і ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5, наприклад, АЛОСАТ (ЗПіп
Еї5и)). Характеристики можуть варіювати залежно від ступеня і типу заміщення. Наприклад,
НРМЄОСР, а саме марки НР-50, НР-55, НР-555, НР-55Е, є придатними. Характеристики можуть варіювати залежно від ступеня і типу заміщення. Наприклад, придатні марки ацетосукцинату гідроксипропілметилцелюлози включають без обмеження АЗ-Ї С (1Е), який розчиняється за значення рН 5, АБ-МО (МЕ), який розчиняється за значення рН 5,5, і АБ-НО (НЕ), який розчиняється за більш високих значень рн. Ці полімери пропонуються у вигляді гранул або у вигляді тонкодисперсних порошків для водних дисперсій.
Полівінілацетатфталат (РМАР)
РМАР розчиняється за рН»5, і він є набагато менш проникним для водяної пари і шлункового соку. Докладний опис наведених вище полімерів та їхньої розчинності залежно від рН можна знайти у статті під назвою "Епіегіс соаїей пага деїайп сарбошев" за редакцією професора Кагі Трота і Кагоїїпе Веспіоід на пер:/рор.ммлми.сарзиде!.сот/тпеаіаліргагу/епіегіс- соаїєа-пага-деїайп-сарзицев.раї. У деяких варіантах здійснення покриття може містити і зазвичай містить пластифікатор і, можливо, інші допоміжні речовини для покриття, такі як барвники, тальк та/або стеарат магнію, які добре відомі з рівня техніки. Придатні пластифікатори включають триетилцитрат (СйгопПех 2), триацетин (гліцерилтриацетат), ацетилтриетилцитрат (СйгоПес Аг),
Саптожах 400 (поліетиленглікюоль 400), діетилфталат, трибутилцитрат, ацетильовані моногліцериди, гліцерин, естери жирних кислот, пропіленгліколь і дибутилфталат. Зокрема, аніонні акрилові полімери, що містять карбоксил, зазвичай будуть містити 10-25 95 за вагою пластифікатора, зокрема дибутилфталату, поліетиленгліколю, триетилцитрату й триацетину.
Для нанесення покриттів використовуються традиційні методики нанесення покриттів, такі як з використанням пристрою для нанесення покриттів у псевдозрідженому шарі, або з використанням пристрою для нанесення покриттів Вюрстера, або розпилювання, або дражування. Товщина покриттів повинна бути достатньою для забезпечення того, що лікарська форма для перорального застосування залишається цілою до досягнення необхідної ділянки доставлення в кишковий тракт.
Барвники, поверхнево-активні речовини, антиадгезійні речовини, протиспінювальні речовини, змащувальні речовини (наприклад, карнаубський віск або РЕС) та інші добавки можна додавати до покриттів, крім пластифікаторів, для розчинення або диспергування матеріалу для нанесення покриття та покращення характеристик покриття і продукту з покриттям.
Для підвищення швидкості розчинювання ентеросолюбільного покриття можна наносити подвійне покриття на основі ентеросолюбільного полімеру (наприклад, Ецдгадії 30 0-55) із товщиною, що дорівнює половині товщини стандартного покриття, і внутрішнє ентеросолюбільне покриття може мати буфер до рН 6,0 у присутності 10 95 лимонної кислоти з наступним кінцевим шаром стандартного Ецдгаді ЇЇ 30 0-55. Шляхом нанесення двох шарів ентеросолюбільного покриття, кожний із яких становить половину товщини стандартного ентеросолюбільного покриття, іш їі Вабхй змогли підвищити швидкість розчинювання ентеросолюбільного покриття порівняно з аналогічною застосовуваною системою покриттів, без буфера, у вигляді одного шару (І ім, ЕР. апа Вавії, А. доигпаї ої СопігоПей Кеїеазе. 147 (2010) 242- 245.)
Цілісність ентеросолюбільного покриття можна вимірювати, наприклад, шляхом розкладання лікарського засобу в мікропелетах. Лікарські форми або пелети з ентеросолюбільними покриттями можна тестувати для перевірки розчинності спочатку в шлунковому соку та окремо в кишковому соку, як описано в О5Р із визначенням їхньої дії.
Склад, що являє собою таблетки і капсули з ентеросолюбільними покриттями, що містить розкриті сполуки, може бути одержаний за допомогою способів, добре відомих із рівня техніки.
Наприклад, таблетки, що містять сполуку, розкриту в даному документі, можуть бути покриті ентеросолюбільними покриттями з використанням розчину для нанесення покриттів, що містить
Ешиагадік, діетилфталат, ізопропіловий спирт, тальк і воду, за допомогою котла для дражування для нанесення покриттів (Егешпа Ні-Соаїег).
Як альтернатива багатокомпонентну лікарську форму, що являє собою пелети з ентеросолюбільними покриттями, які можуть бути включені в таблетку або в капсулу, можна одержувати наступним чином.
Матеріал ядра
Матеріал ядра для пелет з ентеросолюбільними покриттями у вигляді окремих шарів може бути складений згідно з різними принципами. Зерна, на які нанесені шари активного засобу (тобто сполуки формули (І) (у тому числі варіантів здійснення, розкритих у даному документі) та/або її фармацевтично прийнятної солі), необов'язково змішані з лужними речовинами або буфером, можна застосовувати як матеріал ядра для додаткового оброблення. Зерна, які
Зо підлягають нанесенню шарів активного засобу, можуть являти собою нерозчинні у воді зерна, що містять різні оксиди, целюлози, органічні полімери та інші матеріали, окремо або у вигляді сумішей, або водорозчинні зерна, що містять різні неорганічні солі, види цукру, нонпарель та інші матеріали, окремо або у вигляді сумішей. Крім того, зерна можуть містити активний засіб у формі кристалів, агломератів, компактних матеріалів тощо. Розмір зерен не має принципового значення для даного винаходу, але може варіювати від приблизно 0,1 до 2 мм. Зерна, на які нанесені шари активного засобу, одержують нанесенням шарів або порошку, або розчину/суспензії, наприклад, за допомогою обладнання для гранулювання або для нанесення шарів покриттів розпиленням.
Перед нанесенням шарів на зерна активний засіб можна змішувати з додатковими компонентами. Такі компоненти можуть являти собою зв'язувальні речовини, поверхнево- активні речовини, наповнювачі, розпушувальні речовини, лужні добавки або інші та/або фармацевтично прийнятні інгредієнти окремо або у вигляді сумішей. Зв'язувальні речовини являють собою, наприклад, полімери, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМОС), гідроксипропілцелюлоза (НРС), карбоксиметилцелюлоза натрію, полівінілпіролідон (РМР) або види цукру, види крохмалю або інші фармацевтично прийнятні речовини з когезійними властивостями. Придатні поверхнево-активні речовини входять до складу груп фармацевтично прийнятних неіоногених або іонних поверхнево-активних речовин, таких як, наприклад, лаурилсульфат натрію.
Як альтернатива активний засіб, необов'язково змішаний із придатними складовими частинами, можна складати в матеріал ядра. Указаний матеріал ядра можна одержувати шляхом екструдування/обкочення, грудкування або пресування з використанням традиційного технологічного обладнання. Розмір складеного матеріалу ядра становить від приблизно 0,1 до 4 мм і, наприклад, від 0,1 до 2 мм. На виготовлений матеріал ядра додатково можна наносити шари з додатковими інгредієнтами, що містять активний засіб, та/або їх можна застосовувати для додаткової обробки.
Активний засіб змішують із фармацевтичними складовими частинами для одержання переважної обробки і технологічних властивостей та придатної концентрації активного засобу в кінцевому препараті Можна використовувати фармацевтичні складові частини, такі як наповнювачі, зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, розпушувальні речовини, бо поверхнево-активні речовини та інші фармацевтично прийнятні добавки.
Як альтернатива вищевказаний матеріал ядра можна одержувати шляхом використання методики висушування розпиленням або розпилювального твердіння.
Шар(-и) ентеросолюбільного покриття
Перед нанесенням шару(-ів) ентеросолюбільного покриття на матеріал ядра у формі окремих пелет пелети необов'язково можна покривати одним або декількома розділювальними шарами, що містять фармацевтичні допоміжні речовини, які необов'язково включають лужні сполуки, такі як сполуки для буферування рН. Цейцсці) розділювальний(-ї) шар(-и) відокремлює(- ють) матеріал ядра від зовнішніх шарів, що являють собою шар(-и) ентеросолюбільного покриття. Цей(ці) розділювальний(-ї) шар(-и), що захищає(-ють) матеріал ядра активного засобу, повинен(повинні) бути розчинним(-и) у воді або швидко розпушуватися в воді.
Розділювальний(-ї) шар(-и) можна необов'язково наносити на матеріал ядра за допомогою процедур нанесення покриттів або нанесення шарів за допомогою придатного обладнання, такого як котел для дражування, гранулятор для нанесення покриттів або пристрій для нанесення покриттів у псевдозрідженому шарі, із використанням води та/або органічних розчинників для нанесення покриттів. Як альтернатива розділювальний(-ї) шар(-и) можна наносити на матеріал ядра шляхом використання методики нанесення порошкових покриттів.
Матеріали для розділювальних шарів являють собою фармацевтично прийнятні сполуки, такі як, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, водорозчинні солі полімерів для ентеросолюбільних покриттів та інші, застосовувані окремо або у вигляді сумішей. Добавки, такі як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, речовини проти злипання й антистатичні речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші добавки, також можуть бути включені в розділювальний(-ї) шар(-и).
У разі нанесення необов'язкового розділювального шару на матеріал ядра він може формувати товщину, що варіюється. Максимальна товщина розділювального(-их) шару(-ів), як правило, обмежується тільки умовами обробки. Розділювальний шар може слугувати як дифузійний бар'єр і може діяти як зона, яка буферизує рН. Необов'язково розділювальний (-і) шар(-и), що наноситься(наносяться), не має(мають) принципового значення для даного
Зо винаходу. Однак розділювальний(-ї) шар(-и) може(можуть) покращувати хімічну стійкість активної речовини та/або фізичні властивості нової багатокомпонентної таблетованої лікарської форми.
Як альтернатива розділювальний шар можна утворювати іп 5йи шляхом здійснення реакції між шаром полімерного ентеросолюбільного покриття, нанесеним на матеріал ядра, і лужною реакційноздатною сполукою в матеріалі ядра. Так, утворений розділювальний шар містить водорозчинну сіль, утворену взаємодією полімеру(-ів) шару ентеросолюбільного покриття і лужної реакційноздатної сполуки, яка є придатною для утворення солі.
Один або декілька шарів ентеросолюбільного покриття наносять на матеріал ядра або на матеріал ядра, покритий розділювальним(-и) шаром(-ми), шляхом використання придатної методики нанесення покриттів. Матеріал шару ентеросолюбільного покриття може бути диспергований або розчинений або у воді, або в придатному органічному розчиннику. Як полімери для шару ентеросолюбільного покриття можна застосовувати окремо або в комбінації одне або декілька з наступного: наприклад, розчини або дисперсії співполімерів метакрилової кислоти, ацетофталат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат полівінілацетату, ацетотримелітат целюлози, карбоксиметилетилцелюлозу, шелак або інший(-ї) придатний(-ї) полімер(-и) ентеросолюбільного покриття.
Шари ентеросолюбільного покриття містять фармацевтично прийнятні пластифікатори для одержання необхідних механічних властивостей, таких як пластичність і твердість шарів ентеросолюбільного покриття. Такі пластифікатори являють собою, наприклад, без обмеження триацетин, естери лимонної кислоти, естери фталевої кислоти, дибутилсебацинат, цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати або інші пластифікатори.
Кількість пластифікатора оптимізують для кожного складу шару ентеросолюбільного покриття залежно від вибраного(-их) полімеру(-ів) для шару ентеросолюбільного покриття, вибраного(-их) пластифікаторас-ів) і застосовуваної кількості вказаного(-их) полімеру(-ів) таким чином, щоб механічні властивості, тобто пластичність і твердість шару(-ів) ентеросолюбільного покриття, наприклад, як проілюстровано на прикладі твердості за Вікксерсом, регулюють таким чином, що якщо необхідна таблетка, то кислотостійкість пелет, покритих шаром(-ми) ентеросолюбільного покриття, значно не знижується під час пресування пелет у таблетки. бо Кількість пластифікатора, як правило, становить вище за 5 9о за вагою полімерус(-ів) для шару ентеросолюбільного покриття, наприклад, 15-50 96, а також, наприклад, 20-50 95. У шарі(-ах) ентеросолюбільного покриття також можуть міститися добавки, такі як дисперсанти, барвники, пігменти, полімери, наприклад, співполімер етилакрилату та метилметакрилату, речовини проти злипання та протиспінювальні речовини. Можна додавати інші сполуки для збільшення товщини плівки та зниження дифузії кислотних шлункових соків у кислоточутливий матеріал.
Максимальна товщина ентеросолюбільного покриття, що наноситься, як правило, обмежується тільки умовами обробки та необхідним профілем розчинності.
Верхній шар покриття
Пелети, покриті шаром(-ами) ентеросолюбільного покриття, необов'язково додатково можна покривати одним або декількома верхніми шарами. Верхній(-ї шар(-и) покриття повинен(повинні) бути водорозчинним(-и) або швидко розпушуватися у воді. Верхній(-ї) шар(-и) покриття можна наносити на пелети, на які нанесені шари ентеросолюбільного покриття, за допомогою процедур нанесення покриттів або нанесення шарів за допомогою придатного обладнання, такого як котел для дражування, гранулятор для нанесення покриттів або пристрій для нанесення покриттів у псевдозрідженому шарі, з використанням води та/або органічних розчинників для нанесення покриттів або шарів. Матеріали для верхніх шарів вибрані серед фармацевтично прийнятних сполук, таких як, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію та інші, застосовувані окремо або у вигляді сумішей. У верхньому(-їх) шарі(-ах) покриття також можуть міститися добавки, такі як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, речовини проти злипання й антистатичні речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші добавки. Верхній шар покриття додатково може запобігати можливій агломерації пелет, на які нанесені шари ентеросолюбільного покриття, також він може захищати шар ентеросолюбільного покриття від розтріскування під час процесу ущільнювання та покращувати процес таблетування. Максимальна товщина верхнього(-їх)у шару(-ів) покриття, що наноситься(наносяться), як правило, обмежується умовами обробки та необхідним профілем розчинення. Верхній шар покриття також може застосовуватися як шар плівкового покриття таблетки.
Зо Ентеросолюбільне покриття м'яких желатинових капсул може містити емульсію, масло, мікроемульсію, самоемульгувальну систему, ліпід, тригліцериди, поліетиленгліколь, поверхнево-активні речовини, інші солюбілізатори тощо та їх комбінації для підвищення розчинності активного засобу. Пластичність м'якої желатинової капсули підтримується за допомогою залишкової кількості води і пластифікатора. Крім того, для желатинових капсул желатин можна розчиняти у воді таким чином, що розпилення повинне здійснювати за швидкості з порівняно низькою відносною вологістю, наприклад, розпилення, яке можна здійснювати у псевдозрідженому шарі або методом Вюрстера. Крім цього, висушування слід здійснювати без видалення залишкової кількості води або пластифікатора, що спричиняє розтріскування оболонки капсули. Комерційно доступні суміші, оптимальні для ентеросолюбільного покриття м'яких желатинових капсул, такі як Іпоїатоде! ЕРО (ентеросолюбільна полімерна дисперсія), доступні від Ідеаі Сиге5, Рм. ца. (Мумбаї, Індія). У лабораторному масштабі капсули з ентеросолюбільними покриттями можна одержувати шляхом а) обертання капсул у колбі або занурення капсул у розчин обережно нагрітого матеріалу ентеросолюбільного покриття з пластифікатором за найбільш низького можливого значення температури або р) у лабораторному розпилювачі/пристрої для нанесення покриттів у псевдозрідженому шарі та потім висушування.
Для водних активних засобів може бути необхідно, зокрема, включення лікарського засобу у водну фазу емульсії. Така емульсія типу "вода в маслі" забезпечує придатне біофізичне оточення для лікарського засобу і може забезпечувати поверхню розділу масло-вода, яка може захищати лікарський засіб від негативного впливу рН або ферментів, які можуть руйнувати лікарський засіб. Крім того, такі склади типу "вода в маслі" можуть забезпечувати ліпідний шар, який може взаємодіяти придатним чином із ліпідами у клітинах тіла та може покращувати розподілення складу в мембранах клітин. Таке розподілення може підвищувати поглинання лікарських засобів у таких складах у кровотоку й, отже, може підвищувати біодоступність лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення емульсія типу "вода в маслі" містить масляну фазу, до складу якої входять карбонові кислоти із середньою довжиною ланцюга або з довгим ланцюгом або відповідні їм естери або спирти, поверхнево-активна речовина або поверхнево-активний засіб, і водну фазу, що містить здебільшого воду й активний засіб.
Карбонові кислоти із середньою довжиною ланцюга або з довгим ланцюгом являють собою такі, що знаходяться в діапазоні від Св до Сгг, щО містять до трьох ненасичених зв'язків (також розгалужених). Приклади насичених кислот із прямими ланцюгом являють собою н-додеканову кислоту, н-тетрадеканову кислоту, н-гексадеканову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, капринову кислоту, лауринову кислоту, міристинову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, арахінову кислоту, бегенову кислоту, монтанову кислоту та мелісову кислоту. Також придатними є ненасичені одноосновні моноолефінові карбонові кислоти з прямим ланцюгом. Прикладами таких є олеїнова кислота, гадолеїнова кислота й ерукова кислота. Також придатними є ненасичені одноосновні (поліолефінові) карбонові кислоти з прямим ланцюгом. Прикладами таких є лінолева кислота, рицинолева кислота, ліноленова кислота, арахідонова кислота і бегенолова кислота. Придатні кислоти з розгалуженим ланцюгом включають, наприклад, діацетилвинну кислоту. Ненасичені олефінові ланцюги також можуть бути гідроксильованими або етоксилованими для запобігання окисленню або для зміни поверхневих властивостей.
Приклади естерів карбонових кислот із довгим ланцюгом включають без обмеження такі з групи гліцерилмоностеаратів; гліцерилмонопальмітатів; сумішей гліцерилмоностеарату та гліцерилмонопальмітату; гліцерилмонолінолеату; гліцерилмоноолеату; сумішей гліцерилмонопальмітату, гліцерилмоностеарату, гліцерилмоноолеату та гліцерилмонолінолеату; гліцерилмонолінолеату; гліцерилмоногадолеату; сумішей гліцерилмонопальмітату, гліцерилмоностеарату, гліцерилмоноолеату, гліцерилмонолінолеату, гліцерилмонолінолеату та гліцерилмоногадолеату; ацетильованих гліцеридів, таких як дистильовані ацетильовані моногліцериди; сумішей моноестерів пропіленгліколю, дистильованих моногліцеридів, стеароїллактату натрію та діоксиду кремнію; а-альфа- токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинату; сумішей естерів, що являють собою моно- і дигліцериди, такі як Айтиї; стеароїллактату кальцію; етоксилованих моно- і дигліцеридів; лактованих моно- і дигліцеридів; естерів молочної кислоти з карбоновими кислотами, гліцерином і пропіленгліколем; естерів молочної кислоти з карбоновими кислотами з довгим ланцюгом; естерів полігліцерину з карбоновими кислотами з довгим ланцюгом, моно- і діестерів пропіленгліколю з карбоновими кислотами з довгим ланцюгом; стеароїллактату натрію;
Зо сорбітанмоностеарату; сорбітанмоноолеату; інших сорбітанових естерів карбонових кислот із довгим ланцюгом; сукцинільованих моногліцеридів; стеарилмоногліцерилцитрату; стеарилгептаноату; цетилових естерів восків; стеарилоктаноату; Св-Сзо-естерів холестерину/ланостерину; і естерів сахарози з карбоновими кислотами з довгим ланцюгом.
Приклади самоемульгувальних естерів карбонових кислот із довгим ланцюгом включають такі з груп стеаратів, пальмітатів, рицинолеатів, олеатів, бегенатів, рициноленатів, міристатів, лауратів, каприлатів і капроатів. У деяких варіантах здійснення масляна фаза може містити комбінацію 2 або більше карбонових кислот із довгим ланцюгом або відповідних їм естерів або спиртів. У деяких варіантах здійснення можуть застосовуватися поверхнево-активні речовини із середньою довжиною ланцюга та масляна фаза може містити суміш каприлового/капринового тригліцериду та Св/С1о-моно-/дигліцеридів каприлової кислоти, гліцерилкаприлату або пропіленгліколю монокаприлату або їх сумішей.
Приклади спиртів, які можна застосовувати, представлені гідроксильними формами карбонових кислот, наведених як приклад вище, а також стеариловим спиртом.
Поверхнево-активні засоби або поверхнево-активні речовини являють собою молекули з довгим ланцюгом, які можуть накопичуватися при поверхні розділу гідрофільної/гідрофобної фаз (вода/масло) і знижувати поверхневий натяг при поверхні розділу. У результаті вони можуть стабілізувати емульсію. У деяких варіантах здійснення згідно 3 даним винаходом поверхнево-активна речовина може включати групу поверхнево-активних речовин Ту/"еепФ (поліоксиетиленсорбат), групу поверхнево-активних речовин брапФ (сорбітанові естери карбонових кислот із довгим ланцюгом), групу поверхнево-активних речовин РіигопісФ (блок- співполімери етилену або пропіленоксиду), групи поверхнево-активних речовин І абгазої!Ф),
Габгайкю ії І аргатасю (кожна з них - полігліколізовані гліцериди), сорбітанові естери олеату, стеарату, лаурату або інших карбонових кислот із довгим ланцюгом, полоксамери (блок- співполімери поліетилен-поліпропіленгліколь або Рішигопісф)), інші сорбітанові естери карбонових кислот із довгим ланцюгом або естери сахарози з карбоновими кислотами з довгим ланцюгом, моно- і дигліцериди, похідні РЕС і каприлового/капринового тригліцеридів та їх сумішей або суміш двох або більше з указаних вище. У деяких варіантах здійснення фаза поверхнево- активних речовин може містити суміш поліоксиетилен (20) сорбітанмоноолеату (Туееп 80) і сорбітанмоноолеату (Зрап 80Ф)). 60 Водна фаза необов'язково може містити активний засіб, суспендований у воді, та буфер.
У деяких варіантах здійснення такі емульсії являють собою грубі емульсії, мікроемульсії та рідкокристалічні емульсії. В інших варіантах здійснення така емульсія необов'язково може містити речовину, яка сприяє просочуванню. В інших варіантах здійснення можуть застосовуватися висушені розпиленням дисперсії, або мікрочастинки, або наночастинки, що містять інкапсульовану мікроемульсію, грубу емульсію або рідкокристалічну емульсію.
У деяких варіантах здійснення тверді лікарські форми, описані в даному документі, являють собою лікарські форми зі сповільненим вивільненням, що не мають ентеросолюбільних покриттів. Використовуваний у даному документі термін "сповільнене вивільнення без використання ентеросолюбільного покриття" стосується доставлення таким чином, що вивільнення лікарського засобу може здійснюватися на деякій зазвичай прогнозованій ділянці в кишковому тракті, більш дистальному до того, в якому буде здійснюватися за відсутності змін щодо сповільненого вивільнення. У деяких варіантах здійснення спосіб уповільнення вивільнення являє собою покриття, яке стає проникним, розчиняється, розривається та/або цілісність якого порушується після заданого періоду часу. Покриття в лікарських формах зі сповільненим вивільненням може характеризуватися фіксованим значенням часу руйнування, через який лікарський засіб вивільняється (придатне покриття включає полімерне покриття, таке як НРМС, РЕО тощо) або має внутрішню частину, що містить суперрозпушувач(суперрозпушувачі), або осмотичну(-ї) речовину(-и), або речовину, що притягує воду, таку як сіль, гідрофільний полімер, як правило поліетиленоксид або алкілцелюлоза, солі, такі як хлорид натрію, хлорид магнію, ацетат натрію, цитрат натрію, цукор, такий як глюкоза, лактоза або сахароза, тощо, що втягує воду через напівпроникну мембрану, або речовину, що утворює газ, таку як лимонна кислота і бікарбонат натрію, із кислотами, такими як лимонна кислота або будь-яка з вищевказаних кислот, що включаються в лікарські форми, або без них.
Напівпроникна мембрана при тому, що переважно не є проникною ні для лікарського засобу, ні для осмотичної речовини, є проникною для води, яка проникає за швидкості введення лікарської форми, близької до постійної, із підвищенням тиску та розривом після перевищення певної граничної величини тиску набухання протягом необхідного часу витримування.
Проникність лікарського засобу через цю мембрану повинна бути меншою від 1/10 проникності води та в одному варіанті здійснення меншою від 1/100 проникності води. Як альтернатива
Зо мембрану можна робити пористою шляхом вилуговування речовин, що екстрагуються у воді, протягом необхідного часу витримування.
Осмотичні лікарські форми описані ТПпеецмез у патенті США 3760984, і осмотична лікарська форма для миттєвого вивільнення описана ВаКег у патенті США 3952741. Дана осмотична лікарська форма для миттєвого вивільнення може забезпечувати один імпульс вивільнення або послідовність імпульсів у разі використання різних пристроїв із різними часовими характеристиками. Часові характеристики миттєвого вивільнення під дією осмотичного тиску можна контролювати шляхом вибору полімеру і товщини або площі напівпроникної мембрани, що оточує ядро, яка містить як лікарський засіб, так і осмотичну речовину або речовину, що притягує. Оскільки тиск у лікарській формі підвищується внаслідок додаткового просочування водою, мембрана розтягується до досягнення руйнувального напруження, а потім лікарський засіб вивільняється. Як альтернатива в мембрані можна створювати конкретні зони розриву шляхом одержання більш тонкої, більш слабкої зони в мембрані або шляхом додавання більш слабкого матеріалу в зону мембрани покриття. Деякими переважними полімерами з високими значеннями водопроникності, які можна застосовувати як напівпроникні мембрани, є ацетат целюлози, ацетат-бутират целюлози, нітрат целюлози, поперечно зшитий полівініловий спирт, поліуретани, нейлон 6, нейлон 6.6 і ароматичний нейлон. Найбільш переважним полімером є ацетат целюлози.
В іншому варіанті здійснення покриття для сповільненого вивільнення, яке починає затримувати вивільнення лікарського засобу після того, як ентеросолюбільне покриття щонайменше частково розчиняється, складається з гідрофільних, підданих ерозії полімерів, які під час контакту з водою починають поступово руйнуватися протягом певного часу. Приклади таких полімерів включають полімери целюлози та їхні похідні, у тому числі без обмеження гідроксиалкілцелюлози, гідроксиметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу; полісахариди та їхні похідні; поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид або полієтиленгліколі, зокрема поліетиленгліколі з високою молекулярною масою; хітозан; полі(вініловий спирт); ксантанову камедь; співполімери малеїнового ангідриду; полі(вінілпіролідон); крохмаль та полімери на основі крохмалю; мальтодекстрини; полі(2-етил-2- оксазолін); полі(етиленімін); поліуретан; гідрогелі; поперечно зшиті поліакрилові кислоти та 60 комбінації або суміші будь-яких із наведених вище.
Деякі переважні піддані ерозії гідрофільні полімери, придатні для утворення покриття, підданого ерозії, являють собою полі(етиленоксид), гідроксипропілметилцелюлозу і комбінації полі(етиленоксиду) та гідроксипропілметилцелюлози. Полі(етиленоксид) застосовується в даному документі для позначення лінійного полімеру незаміщеного етиленоксиду. Молекулярна маса полімерів полі(етиленоксиду) може знаходитися в діапазоні від приблизно 107 дальтон до приблизно 107 дальтон. Діапазон значень переважної молекулярної маси полімерів полі(етиленоксиду) становить від приблизно 2 х 105 до 2 х 105 дальтон і комерційно доступний від Те ЮОом/ Спетіса! Сотрапу (Мідленд, штат Мічиган) під назвою "Водорозчинні смоли
ЗЕМТАУА РОЇ МОХ М", марка згідно з МЕ (національний формуляр). Якщо застосовують поліетиленоксид із більш високими значеннями молекулярної маси, то також включають інші гідрофільні речовини, такі як солі або види цукру, подібні до глюкози, сахарози або лактози, які сприяють ерозії або розпаданню даного покриття.
Лікарська форма зі сповільненим вивільненням може являти собою пігулку з механізмом вивільнення, таку як капсула ЕпіепопФ або капсула, чутлива до рН, яка може вивільняти лікарський засіб через попередньо заданий проміжок часу, або у разі якщо вона одержує сигнал, який може бути переданий, або як тільки вона покидає шлунок.
Кількість сполуки за даним винаходом у складі може варіювати в межах усього діапазону, використовуваного фахівцями в даній галузі техніки. Як правило, склад буде містити на основі вмісту у відсотках за вагою (ваг. 90) приблизно 0,01-99,99 ваг. 95 сполуки формули (Ї) у перерахунку на загальний вміст, при цьому решта являє собою одну або декілька придатних фармацевтичних допоміжних речовин. В одному варіанті здійснення сполука наявна на рівні приблизно 1-80 ваг. 9.
Сполуки за даним винаходом можна застосовувати в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами під час лікування захворювань або станів, для яких можуть бути корисними сполуки за даним винаходом або інші лікарські засоби, якщо комбінація лікарських засобів разом більш безпечна або більш ефективна, ніж будь-який лікарський засіб окремо.
Такий інший(-ї) лікарський(-ї) засіб(і-оби) може(можуть) вводитися звичайно застосовуваним шляхом і у звичайній кількості одночасно або послідовно зі сполукою за даним винаходом. Коли сполука за даним винаходом застосовується одночасно з одним або декількома іншими
Зо лікарськими засобами, переважною є фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі, що містить такі інші лікарські засоби та сполуку за даним винаходом. Однак комбінована терапія також може включати види терапії, за яких сполука за даним винаходом та один або декілька інших лікарських засобів вводять за різними схемами, що перекриваються. Також мається на увазі, що під час застосування в комбінації з одним або декількома іншими активними інгредієнтами сполуки за даним винаходом та інші активні інгредієнти можуть застосовуватися в більш низьких дозах, ніж у разі застосування кожного з них окремо.
Відповідно, фармацевтичні композиції за даним винаходом також включають такі, що містять один або декілька інших активних інгредієнтів, додатково до сполуки за даним винаходом.
Вищевказані комбінації включають комбінації сполуки за даним винаходом не тільки з однією іншою активною сполукою, але також із двома або більше активними сполуками.
Подібно сполуки за даним винаходом можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами, які застосовуються в разі попередження, лікування, контролю, полегшення або зниження ризику виникнення захворювань або станів, для яких застосовуються сполуки за даним винаходом. Такі інші лікарські засоби можна вводити звичайно застосовуваним шляхом і у звичайній кількості одночасно або послідовно зі сполуками за даним винаходом. Коли сполука за даним винаходом застосовується одночасно з одним або декількома іншими лікарськими засобами, переважно фармацевтична композиція, така як продукт, що являє собою комбінований лікарський засіб, що містить такі інші лікарські засоби додатково до сполуки за даним винаходом. Відповідно, фармацевтичні композиції за даним винаходом також включають такі, що містять також один або декілька інших активних інгредієнтів, додатково до сполуки за даним винаходом. Вагове співвідношення сполуки за даним винаходом і другого активного інгредієнта може варіювати і буде залежати від ефективної дози кожного інгредієнта. Як правило, використовують ефективну дозу кожного з них.
Якщо суб'єкт страждає від аутоїмунного захворювання, запального захворювання або алергічного захворювання або знаходиться в групі ризику виникнення таких захворювань, то сполуку формули (І) та/або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати з одним або декількома з наступних терапевтичних засобів у будь-якій комбінації: імунодепресантами (наприклад, такролімусом, циклоспорином, рапаміцином, метотрексатом, циклофосфамідом, бо азатіоприном, меркаптопурином, мікофенолатом або ЕТУ720), глюкокортикоїдами (наприклад,
преднізоном, кортизону ацетатом, преднізолоном, метилпреднізолоном, дексаметазоном, бетаметазоном, триамцинолоном, беклометазоном, флудрокортизону ацетатом, дезоксикортикостерону ацетатом, альдостероном), нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (наприклад, саліцилатами, арилалкановими кислотами, ш 2- арилпропіоновими кислотами, М-ариламінобензойними кислотами, оксикамами, коксибами або сульфоанілідами), Сох-2-специфічними інгібіторами (наприклад, валдекоксибом, целекоксибом або рофекоксибом), лефлуномідом, ауротіоглюкозою, ауротіомалатом, аурофіном, сульфасалазином, гідроксихлорхініном, міноцикліном, ТМЕ-альфа зв'язувальними білками (наприклад, інфліксимабом, етанерцептом або адалімумабом), абатацептом, анакінрою, інтерфероном-бета, інтерфероном-гамма, інтерлейкіном-2, вакцинами проти алергії, антигістамінами, антилейкотриенами, бета-агоністами, теофіліном або антихолінергічними засобами.
Якщо суб'єкт страждає від В-клітинного проліферативного захворювання або знаходиться в групі ризику виникнення В-клітинного проліферативного захворювання (наприклад, плазмаклітинна мієлома), то можна здійснювати лікування суб'єкта з використанням сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі в будь-якій комбінації з одним або декількома іншими протираковими засобами. У деяких варіантах здійснення один або декілька протиракових засобів являють собою проапоптозні засоби. Приклади протиракових засобів включають без обмеження будь-яке з наступного: госипол, генасенс, поліфенол Е, хлорофузин, повністю транс-ретиноєва кислота (АТКА), бріостатин, апоптоз-індукувальний ліганд, пов'язаний із фактором некрозу пухлини (ТКАЇМ), 5-аза-2'-дезоксицитидин, повністю транс- ретиноєва кислота, доксорубіцин, вінкристин, етопозид, гемцитабін, іматиніб (Сіеемес"мМ), гелданаміцин, 17-М-аліламіно-17-деметоксигелданаміцин (17-ААС), флавопіридол, І У294002, бортезоміб, трастузумаб, ВАХ 11-7082, РКС412 або РО184352, ТахоІ"М, що також називається "паклітаксел", який являє собою широко відомий протираковий лікарський засіб, що діє шляхом покращення та стабілізації утворення мікротрубочок, і аналоги Тахо! М, такі як Тахоїеге М, Також було показано, що сполуки, які мають основний таксановий скелет як загальну структурну ознаку, характеризуються здатністю затримувати клітини на фазах ((52-М завдяки стабілізованим мікротрубочкам і можуть застосовуватися під час лікування раку в комбінації зі
Зо сполуками, описаними в даному документі.
Додаткові приклади протиракових засобів для застосування в комбінації зі сполукою формули (І) та/або її фармацевтично прийнятною сіллю включають інгібітори мітоген- активованого протеїнкіназного передавання сигналу, наприклад, ШО126, РОО8О59, РО184352,
РООЗ25901, АВАУ-142886, 58239063, 5РБОО125, ВАМ 43-9006, вортманін або 1294002; інгібітори ЗУК; інгібітори тток і антитіла (наприклад, ритуксан).
Інші протиракові засоби, які можна застосовувати в комбінації зі сполукою формули (1) та/або її фармацевтично прийнятною сіллю, включають адріаміцин, дактиноміцин, блеоміцин, вінбластин, цисплатин, ацивіцин; акларубіцин; акодазолу гідрохлорид; акронін; адозелезин; альдеслейкін; алтретамін; амбоміцин; аметантронацетат; аміноглютетимід; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназу; асперлін; азацитидин; азетепу; азотоміцин; батимастат; бензодепу; бікалутамід; бісантрену гідрохлорид; біснафіду димезилат; бізелезин; блеоміцину сульфат; бреквінар натрію; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцину гідрохлорид; карзелезин; цедефінгол; хлорамбуцил; циролеміцин; кладрибін; криснатолу мезилат; циклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; даунорубіцину гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуаніну мезилат; діазиквон; доксорубіцин; доксорубіцину гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифену цитрат; дромостанолону пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітину гідрохлорид; елсамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцину гідрохлорид; ербулозол; езорубіцину гідрохлорид; естрамустин; естрамустин фосфат натрію; етанідазол; етопозид; етопозиду фосфат; етоприн; фадрозолу гідрохлорид; фазарабін; фенретинід; флоксуридин; флударабіну фосфат; фторурацил; фторцитабін; фосквідон; фостриецин натрію; гемцитабін; гемцитабіну гідрохлорид; гідроксисечовину; ідарубіцину гідрохлорид; іфосфамід; ілмофозин; інтерлейкін І (у тому числі рекомбінантний інтерлейкін І або пІ2), інтерферон альфа-га; інтерферон альфа-2р; інтерферон альфа-п1; інтерферон альфа-п3; інтерферон бета-їа; інтерферон гамма-16; іпроплатин; іринотекану гідрохлорид; ланреотидацетат; летрозол; лейпролідацетат; ларозолу гідрохлорид; лометрексол натрію; ломустин; лозоксантрону гідрохлорид; мазопрокол; майтансин; мехлоретаміну гідрохлорид; мегестролацетат; меленгестролацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрію; метоприн; метуредепу; мітиндомін; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомалцин; мітоміцин; 60 мітоспер; мітотан; мітоксантрону гідрохлорид; мікофенолову кислоту; нокодазол; ногаламіцин;
ормаплатин; оксисуран; пегаспаргазу; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцину сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрону гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрію; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазину гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцину гідрохлорид; піразофурин; рибоприн; роглетимід; сафінгол; сафінголу гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрію; спарзоміцин; спірогерманію гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміцин; текогалан натрію; тегафур; телоксантрону гідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепу; тіазофурин; тирапазамін; тореміфену цитрат; трестолонацетат; трицирибіну фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелін; тубулозолу гідрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфін; вінбластину сульфат; вінкристину сульфат; віндезин; віндезину сульфат; вінепідину сульфат; вінгліцинату сульфат; вінлейрозину сульфат; вінорелбіну тартрат; вінрозидину сульфат; вінзолідину сульфат; ворозол; зеніплатин; зиностатин; зорубіцину гідрохлорид.
Інші протиракові засоби, які можна застосовувати в комбінації зі сполукою формули (1) та/або її фармацевтично прийнятною сіллю, включають 20-епі-1,25-дигідроксивітамін 03; 5- етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкін; антагоністи АГІ-ТК; алтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінову кислоту; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст р; антагоніст Об; антарелікс; антидорсалізуючий морфогенетичний протеїн-1; антиандроген, карцинома передміхурової залози; антиестроген; антинеопластон; антисенсові олігонуклеотиди; афідиколін гліцинат; модулятори генів, що зумовлюють апоптоз; регулятори апоптозу; ауринову кислоту; ага-СОР-ОІ-РТВА; дезаміназу аргініну; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину І; баланол; батимастат; антагоністи ВСК/АВІ; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні бета-лактаму; бета-алетин; бетакламіцин В; бетулінову кислоту; інгібітор БЕОБЕ; бікалутамід; бісантрен; бісазиридинілспермін; біснафід; бістратен А; бізелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін сульфоксимін; кальципотриол; кальфостин С; похідні камптотецину; канарипокс 1-2; капецитабін; карбоксамідамінотриазол; карбоксиамідотриазол;
СаВезі М3; САКМ 700; інгібітор, одержаний із хрящової тканини; карзелезин; казеїнкіназні
Зо інгібітори (ІСО5); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорини; хлорхіноксаліну сульфонамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин
А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабін окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазиквон; дидемнін В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; 9- діоксаміцин; дифенілсопіромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин ЗА; ебселен; екомустин; едельфозин; едреколомаб; ефломітин; елемен; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналог естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозиду фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флостерон; флударабін; фтордаунорубіцину гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолінію тексафірин; галію нітрат; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гемцитабін; інгібітори синтезу глутатіону; гепсульфам; херегулін; гексаметилен бісацетамід; гіперицин; ібандронову кислоту; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломастат; імідазоакридони; іміквімод; імуностимулювальні пептиди; інгібітор рецептора інсуліноподібного фактора росту 1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; йобенгуан; йододоксорубіцин; іпомеанол-4; іроплакт; ірсогладин; ізобенгазол; ізогомогаліхондрин В; ітазетрон; джасплакінолід; кахалалід ЕЕ; ламеларин-М триацетат; ланреотид; лейнаміцин; ленограстим; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; інгібіторний фактор, пов'язаний із лейкозом; лейкоцитарний альфа- інтерферон; лейпролідвжестрогенепрогестерон; лейпрорелін; левамізол; ларозол; аналог лінійного поліаміну; ліпофільний дисахаридний пептид; ліпофільні платинові сполуки; лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; ловастатин; локсорибін; луртотекан; лютецій тексафірин; лізофілін; літичні пептиди; майтансин; маностатин
А; маримастат; мазопрокол; маспін; інгібітори синтезу матрилізину; інгібітори синтезу матриксної металопротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназу; метоклопрамід; інгібітор МІЕ; міфепристон; мілтефозин; міримостим; незбіжну дволанцюгову РНК; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; фактор росту фібробластів - майтотоксин сапорин; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональне антитіло, хоріонічний гонадотропін 60 людини; монофосфорилліпід АК клітинної стінки мікобактерії; мопідамол; інгібітор гена численної лікарської стійкості; препарат на основі гена-супресора 1 численних пухлин; протираковий засіб на основі іприту; мікапероксид В; екстракт клітинної стінки мікобактерії; міріапорон; М-ацетилдиналін; М-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксоняпентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронову кислоту; нейтральну ендопептидазу; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксидів азоту; нітроксидний антиоксидант; нітрулін; Об-бензилгуанін; октеотид; окіценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондасетрон; ондасетрон; орацин; індуктор цитокінів для перорального застосування; ормаплатин; осатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; палауамін; пальмітоїлризоксин; памідронову кислоту; панакситриол; паноміфен; парабактин; пазеліптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентосан полісульфат натрію; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпін гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор активатора плазміногена; комплекс платини; платинові сполуки; комплекс платина-триамін; порфімер натрію; порфіроміцин; преднізон; пропіл-біс-акридон; простагландин 92; інгібітори протеасом; імуномодулятор на основі протеїну А; інгібітор протеїнкінази С; інгібітори протеїнкінази С з мікроскопічних водоростей; інгібітори протеїнтирозинфосфатази; інгібітори пурин-нуклеозидфосфорилази; пурпурини; піразолоакридин; кон'югат піридоксильованого гемоглобіну та поліоксиетилену; антагоністи габ ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори; фарнезилпротеїнтрансферази гав; інгібітори гав; інгібітор гає-САР; деметильований ретеліптин; етидронат ренію Ке 186; ризоксин; рибозими; ретинамід Б.5й1Б6.11; роглетимід; рохітукін; ромуртид; роквінімекс; рубігінон В1; рубоксил; сафінгол; саїнтопін; ЗагоМи; саркофітол А; сарграмостим; міметики 5аії 1; семустин; одержаний із клітини, що старішає, інгібітор 1; сенсові олігонуклеотиди; інгібітори передання сигналу; модулятори передання сигналу; одноланцюговий антиген-зв'язаний білок; сизофуран; собузоксан; оборокаптат натрію; фенілацетат натрію; солверол; соматомедин-зв'язаний білок; сонермін; спарфозинову кислоту; спікаміцин 0; спіромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін; інгібітор диференціювання стовбурових клітин; інгібітори ділення стовбурових клітин; стрипіамід; інгібітори синтезу стромелізину; сульфінозин; суперактивний антагоніст вазоактивного інтестинального пептиду; сурадисту; сурамін; свайнсонін; синтетичні глікозаміноглікани; талімустин; тамоксимен
Зо метіодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрію; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; темозоломід; теніпозид; тетрахлордекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; міметик тромбопоетину; тималфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; гормон, що стимулює роботу щитовидної залози; етилетіопурпурин олова; тирапазамін; титаноцен біхлорид; топсентин; тореміфен; тотипотентний фактор стовбурових клітин; інгібітори трансляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; тропісетрон; туростерид; інгібітори тирозинкінази; тирфостини; інгібітори ВС; убенімекс; інгібіторний фактор росту урогенітального синуса; антагоністи урокіназного рецептора; вапреотид; варіолін В; векторну систему, еритроцити, генну терапію; веларезол; верамін; вердини; вертепорфін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин; ворозол; занотерон; зеніплатин; зиласкорб і зиностатин стималамер.
Ще одні протиракові засоби, які можна застосовувати в комбінації зі сполукою формули (І) та/або її фармацевтично прийнятною сіллю, включають алкілувальні засоби, антиметаболіти, природні продукти або гормони, наприклад, азотисті іприти (наприклад, мехлоретамін, циклофосфамід, хлорамбуцил тощо), алкілсульфонати (наприклад, бусульфан), нітрозосечовини (наприклад, кармустин, ломустин тощо), або триазени (декарбазин тощо).
Приклади антиметаболітів включають без обмеження аналог фолієвої кислоти (наприклад, метотрексат) або аналоги піримідину (наприклад, цитарабін), аналоги пурину (наприклад, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин).
Приклади природних продуктів, застосовуваних у комбінації зі сполукою формули (І) та/або її фармацевтично прийнятною сіллю, включають без обмеження алкалоїди барвінку (наприклад, вінбластин, вінкристин), епіподофілотоксини (наприклад, етопозид), антибіотики (наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, блеоміцин), ферменти (наприклад, І -аспарагіназу) або модифікатори біологічної відповіді (наприклад, інтерферон альфа).
Приклади алкілувальних засобів, які можна застосовувати в комбінації зі сполукою формули () та/або її фармацевтично прийнятною сіллю, включають без обмеження азотисті іприти (наприклад, мехлоретамін, циклофосфамід, хлорамбуцил, мелфалан тощо), етиленімін і метилмеламіни (наприклад, гексаметилмеламін, тіотепа), алкілсульфонати (наприклад, бусульфан), нітрозосечовини (наприклад, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин тощо) або триазени (декарбазин тощо). Приклади антиметаболітів включають без обмеження аналог фолієвої кислоти (наприклад, метотрексат) або аналоги піримідину (наприклад, фторурацил, флоксуридин, цитарабін), аналоги пурину (наприклад, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин).
Приклади гормонів і антагоністів, застосовуваних у комбінації зі сполукою формули (І) та/або її фармацевтично прийнятною сіллю, включають без обмеження адренокортикостероїди (наприклад, преднізон), прогестини (наприклад, гідроксипрогестерону капроат, мегестролу ацетат, медроксипрогестерону ацетат), естрогени (наприклад, дієетилстилбестрол, етинілестрадіол), антиестроген (наприклад, тамоксифен), андрогени (наприклад, тестостерону пропіонат, флуоксиместерон), антиандроген (наприклад, флутамід), аналог гонадотропін- вивільнювального гормону (наприклад, лейпролід). Інші засоби, які можна застосовувати в способах і композиціях, описаних у даному документі, для лікування або попередження раку, включають координаційні комплекси платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин), антрацендіон (наприклад, мітоксантрон), заміщену сечовину (наприклад, гідроксисечовину), метилгідразинове похідне (наприклад, прокарбазин), супресивний засіб для кори надниркових залоз (наприклад, мітотан, аміноглютетимід).
Приклади протиракових засобів, які діють шляхом зупинки клітин на фазах с52-М за допомогою стабілізованих мікротрубочок та які можна застосовувати в комбінації зі сполукою за даним винаходом, що являє собою інгібітор ВТК, включають без обмеження наступні лікарські засоби, що продаються, та лікарські засоби на стадії розроблення: ербулозол (також відомий як
В8-55104), доластатин 10 (також відомий як 0 5-10 ії МЗО-376128), мівобулін ізетіонат (також відомий як СІ-980), вінкристин, М5С-639829, дискодермолід (також відомий як ММР-ХХ-А-296),
АВТ-751 (АБройї, також відомий як Е-7010), альториртини (такі як альториртин А і альториртин
С), спонгістатини (такі як спонгістатин 1, спонгістатин 2, спонгістатин З, спонгістатин 4, спонгістатин 5, спонгістатин 6, спонгістатин 7, спонгістатин 8 і спонгістатин 9), цемадотину гідрохлорид (також відомий як Г0-103793 ії М5С-0-669356), епотилони (такі як епотилон А, епотилон В, епотилон С (також відомий як дезоксиепотилон А або дЕроА), епотилон О (також називається КО5-862, ЗЕроВ і дезоксиепотилон В), епотилон Е, епотилон Е, М-оксид епотилону
В, М-оксид епотилону А, 16-азаепотилон В, 21-аміноепотилон В (також відомий як ВМ5-310705), 21-гідроксиепотилон Ю (також відомий як дезоксиепотилон Е і аЕроє), 26-фторепотилон), ауристатин РЕ (також відомий як МЗС-654663), соблідотин (також відомий як Т2Т-1027), І 5- 4559-Р (Рпаптасіа, також відомий як І 5-4577), І 5-4578 (Рпаптасіа, також відомий як І 5-477-Р),
І 5-4477 (Ріпаптасіа), І 5-4559 (Рпапттасіа), ВРА-112378 (Амепії5), вінкристину сульфат, 0272-3358 (Оаїсні), ЕВ-182877 (Еціізаула, також відомий як УУ5-98858), 115-164 (ТаКеда), 15-198 (ТаКеда),
КАВ-2 (Угорська академія наук), В5Е-223651 (ВА5Е, також відомий як І-Х-651 і ГЦ 0-223651),
ЗАН-49960 (ПіПу/Момапів), 502-268970 (І Шу/Момайів), АМ-97 (Аппад/Куомжа НакКо), АМ-132 (Апптад), АМ-138 (Аттад/Куоуа Накко), ІЮМ-5005 (Іпаепа), криптофіцин 52 (також відомий як І У- 355703), АС-7739 (Аіпотоїо, також відомий як АМЕ-8063А і С5-39.НСЇ), АС-7700 (Аіпотоїйо, також відомий як АМЕ-8062, АМЕ-8062А, С5-39-ІЇ-5егНСІ і КРКЕ-258062А), вітилевуамід, тубулусин А, канадензол, центауреїдин (також відомий як МЗС -106969), Т-138067 (Тшагік, також відомий як Т-67, ТІ -138067 та ТІ-138067), СОВВА-1 (Інститут Паркера Хьюза, також відомий як
БОБ-261 ї М/НІ-261), НІО (Університет штату Канзас), НІб (Університет штату Канзас), онкоцидин Аї (також відомий як ВТО-956 і ОІМЕ), 0ОЕ-313 (Інститут Паркера Хьюза), фіджианолід В, лаулімалід, 5РА-2 (Інститут Паркера Хьюза), З5РА-1 (Інститут Паркера Хьюза, також відомий як 5РІКЕТ-Р), 3--ААВИ (цитоскелет/мі. Школа медицини на горі Синай, також відомий як МЕ-569), наркозин (також відомий як М5С-5366), наскапін, О-24851 (Авіа Медіса), А- 105972 (АББо), геміастерлін, 3-ВААВИ (цитоскелет/Мі. Школа медицини на горі Синай, також відомий як МЕ-191), ТМРМ (Університет штату Аризона), ванадоцену ацетилацетонат, Т-138026 (Тшиїагік), монзатрол, інаноцин (також відомий як М5С-698666), 3-ТААВЕ (цитоскелет/Мі. Школа медицини на горі Синай), А-204197 (Аррої), Т-607 (ТиїагікК, також відомий як Т-900607), АРІ- 115781 (Амепіїх), елеутеробіни (такі як дезметилелеутеробін, дезацетилелеутеробін, ізоелеутеробін А і 2-елеутеробін), карибеозид (Сагіраеозіде), карибеолін, галіхондрин В, О- 64131 (Авіа Медіса), О-68144 (Авіа Медіса), діазонамід А, А-293620 (Арроїй), МРІ-2350 (Мегеибв), такалонолід А, ТОВ-245 (Амепіїв), А-259754 (АБроОї, діозостатин, (-)-фенілагістин (також відомий як МЗСІ -9626037), 0-68838 (Авіа Медіса), 0-68836 (Аза Меадіса), міосеверин В, 0-43411 (Хепіагіх, також відомий як 0-81862), А-289099 (Аррощш, А-318315 (Аррой), НТІ-286 (також відомий як ЗРА-110, трифторацетатна сіль) (Уууеїй), 0-82317 (7епіагів), О-82318 (7епіагів), 50- 12983 (МС), ресверастатин натрію фосфат, ВРК-ОУ-007 (Національний дослідницький інститут охорони здоров'я) і З51-250411 (Запоїї).
Якщо суб'єкт страждає від тромбоемболічного порушення або знаходиться в групі ризику виникнення тромбоемболічного порушення (наприклад, інсульту), то лікування суб'єкта можна 60 здійснювати із застосуванням сполуки формули (І) у будь-якій комбінації з одним або декількома іншими протитромбоемболічними засобами. Приклади протитромбоемболічних засобів включають без обмеження будь-який із наступного: тромболітичні засоби (наприклад, альтеплаза, аністреплаза, стрептокіназа, урокіназа або тканинний активатор плазміногена), гепарин, тинзапарин, варфарин, дабігатран (наприклад, дабігатрану етексилат), інгібітори фактора Ха (наприклад, фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, ОХ-9065а, отаміксабан,
ЇМ517717 або мЖММ150), тиклопідин, клопідогрель, С5-747 (прасугрель, 1640315), ксимелагатран або ВІВК 1048.
Приклади
Наступні приклади одержання сполук формули (І) і проміжних сполук (еталонні приклади) наведені для того, щоб дозволити фахівцям у даній галузі техніки більш ясно зрозуміти та застосувати на практиці даний винахід. Їх не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг даного винаходу, а тільки як його ілюстрації та представлення. Лінія як при вуглеці алкену в сполуках, представлених нижче, означає, що сполуки виділені у вигляді неідентифікованої суміші (Е)- і (2)-ізомерів.
Еталонний приклад 1
Синтез трет-бутил-(В, Е)-3-(4-«(диметиламіно)метилен)аміно)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/піперидин-1-карбоксилату
Зк
М
Ь,
Со
МО
Ї (в) - я ах
Стадія 1
СІ
(Ф) МН» М МО» и МО ТЕА , Фе їі
ОМЕ МН
М сс М. вос Ф
М. во
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2,4-дихлор-З3-нітропіридин (8 г, 41,45 ммоль, 1,00 екв.), М, М-диметилформамід (50 мл), трет-бутил-(Н)-3З-амінопіперидин-1-карбоксилат (8,3 г, 41,44 ммоль, 1,00 екв.) і ТЕА (6,29 г, 62,16 ммоль, 1,50 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за 25"С. Одержаний у результаті розчин розводили Нео, екстрагували за допомогою етилацетату та органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали насиченим хлоридом натрію, і висушували над безводним сульфатом натрію, і концентрували. Залишок завантажували на колонку із силікагелем та елюювали етилацетатом/петролейним етером (1:1) з одержанням 8 г (51 95) трет-бутил-(Н)-3-((2-хлор-3- нітропіридин-4-іл)аміно)піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Коо)
Стадія 2 о с ва щ г їх би сх я МО Г. рн 1.
Ше св р ; шт а я ке й не Й й г задня у дя те подання ОН о що
Хо РОН, ТЕКА, нагрівання зі Ї ! ЗВОр НИМ желелильниконм Й МН
М. ї ї
Вос АЖ, см.
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали трет-бутил-(Н)-3-(2-хлор-З-нітропіридин-4- іл)аміно)дпіперидин-1-карбоксилат (8 г, 22,42 ммоль, 1,00 екв.), ізопропанол (100 мл), біс((4- метоксифеніл)метиліамін (5,78 г, 22,46 ммоль, 1,00 екв.) і ТЕА (2,955 г, 29,20 ммоль, 1,30 екв.).
Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за 95 "С. Реакційну суміш охолоджували та концентрували під вакуумом. У результаті одержували 12 г (92 95) трет-бутил- (8)-3-(2-(біс(4-метоксибензил)аміно)-З-нітропіридин-4-іл)аміно)піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія З о о
С С іс, а ще
АТ» У ке Її во, соні Меонеті, ЩЕ А ще
ХА Ж
С ЩЕ
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали трет-бутил-(Н)-3-(2-(біс(4- метоксибензил)аміно)-3З-нітропіридин-4-ілламіно)піперидин-1-карбоксилат (10 г, 17,31 ммоль, 1,00 екв.), АСОН/МеонН (1:1,100 мл) та Ре (9,69 г, 173,04 ммоль, 10,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за 25 "С і потім концентрували під вакуумом.
Значення рН розчину доводили до 8,0-9,0 за допомогою бікарбонату натрію. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою дихлорметану та органічні шари промивали за допомогою бікарбонату натрію, фільтрували та висушували над безводним сульфатом натрію, потім концентрували під вакуумом з одержанням 8,8 г (92,8 95) трет-бутил-(Н)-3-(З-аміно-2- (біс(4-метоксибензил)аміно)піридин-4-іл)аміно)піперидин-і-карбоксилату у вигляді жовтого масла.
Стадія 4 о о
СОІ, СНЗСМ, 7096
ХХ. ЗК
Н ще | -о
МН ак
М-в
ФІ С
Вос
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали трет-бутил-(Н)-3-((З-аміно-2-(біс(4- метоксибензил)аміно)піридин-4-іл)аміно)піперидин-1-карбоксилат (12 г, 19,72 ммоль, 1,00 екв., 90 96), СНІСМ (100 мл) і СОІ (5,336 г, 32,91 ммоль, 1,50 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за 80 "С. Реакційну суміш охолоджували та концентрували.
Залишок завантажували на колонку із силікагелем та елюювали етилацетатом/петролейним етером (1:5) з одержанням 11 г (89 95) трет-бутил-(Н)-3-(4-Ібіс(4-метоксифеніл)метилі|аміно|-2- оксо-1Н, 2Н, ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/упіперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтого твердого масла.
Стадія 5 о7
МН ох
М ТЕАСНоСІі? У-о щі М - - н лат (в) Мм'се
ШІ
М МН
Сью
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали трет-бутил-(Н)-3-(4-Ібіс((4- метоксифеніл)метиліаміно|-2-оксо-1Н, ен, ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин- 1- карбоксилат (1,5 г, 2,61 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (30 мл) і трифтороцтову кислоту (30 мл).
Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 4 год. за 50 "С. Значення рН розчину доводили до 9 за допомогою бікарбонату натрію. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою дихлорметану та органічні шари об'єднували і висушували над безводним сульфатом натрію. Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом з одержанням 0,45 г (73,7 95) (Н)-4-аміно-1-(піперидин-3-іл)-1,3-дигідро-2Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 6 х сез 014 екво, Гадюка НИ: й
МО Восі екв ій шоп) 0 ДН
МО хо Маббббекауютї гол, ща в вро КІ
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали (К)-4-аміно-1-(піперидин-3-іл)-1,3-дигідро-2Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-он (1 г, 4,29 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан/Нго (1:1, 50 мл), ВосгО (1,03 г, 4,72 ммоль, 1,03 екв.) і карбонат натрію (1,5 г, 14,15 ммоль, 1,50 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 1 год. за 25 "С, потім екстрагували за допомогою дихлорметану та органічні шари об'єднували. Одержаний у результаті органічний шар промивали водою та насиченим хлоридом натрію і потім концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем та елюювали дихлорметаном/метанолом (30:1) з одержанням 1,2 г (84 Фо) трет-бутил-(Н)-3-(4-аміно-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин- 1- карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 7 з
М
МН
? н щ хх
Я У-о 0 ОМЕОМА, у М ---Ж---- втіх | -о сви;
С
М-Вос
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-(Н)-3-(4-аміно-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/піперидин-1-карбоксилат (6,5 г, 19,50 ммоль, 1,00 екв.) і ОМЕ-ОМА (50 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 1 год. при 40 "С ії потім концентрували під вакуумом. Одержану в результаті суміш потім розчиняли за допомогою
СНеСіг і промивали сольовим розчином. Органічні шари об'єднували та концентрували під вакуумом і промивали гексаном. Тверді речовини збирали шляхом фільтрації з одержанням 5,0289 г (6695) трет-бутил-(В, Е)-3-(4-«(диметиламіно)метилен)аміно)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/піперидин-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини.
ЇС-М5 маса/заряд: 389,2 (М--1)
Еталонний приклад 2
Синтез 4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(ЗА)-піперидин-3-іл|-1Н, 2Н, ЗН-імідазо|4,5-с|піридин- 2-ону
Оо-РА
МН 7
Со -о
ОМ
(З
Стадія 1 ра о7 о
Оо-Р
РИ, ВН 0
М ОН М
- М не М (в) МО М" о о
І, 0 ФІ 0 вх вх
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали трет-бутил-(Н)-3-(4-Ібіск((4- метоксифеніл)метиліаміно|-2-оксо-1Н, ен, ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин- 1- карбоксилат (10 г, 17,43 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (100 мл), (4-феноксифеніл)/боронову кислоту (7,5 г, 35,04 ммоль, 2,00 екв.), ТЕМРО (3 г, 19,20 ммоль, 1,10 екв.) і ТЕА (7 г, 69,18 ммоль, 4,00 екв.), Сщ(ОАс)»2 (1,6 г, 8,81 ммоль, 0,50 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за 25 "С за тиску навколишнього середовища в атмосфері кисню.
Додавали (4-феноксифеніл)боронову кислоту (7,5 г, 35,04 ммоль, 2,00 екв.) та забезпечували реакцію одержаного у результаті розчину протягом ночі за 25 "С. Залишок завантажували на колонку із силікагелем та елюювали етилацетатом/петролейним етером (1:3) з одержанням 1,5 го (1295) трет-бутил-(Н)-3-(4-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-1Н, 2Н, ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6 от
Оо-РА
О-Рп
МН
----з- мМ - о ; | )-о ск
М-Вос
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали трет-бутил-(Н)-3-(4-Ібіск((4- метоксифеніл)метилі|аміно|-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-1Н, ен, ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- іл)упіперидин-1-карбоксилат (5 г, 6,07 ммоль, 1,00 екв., 9095), дихлорметан (80 мл) і трифтороцтову кислоту (80 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 5 год. за 50 "С. Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом. Значення рН розчину доводили до 9 за допомогою бікарбонату натрію. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою дихлорметану та органічні шари об'єднували та висушували над безводним сульфатом натрію. Залишок завантажували на колонку із силікагелем та елюювали дихлорметаном/метанолом (30:1) з одержанням 1 г (41 95) 4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(ЗНА)- піперидин-3-іл|-1Н, 2Н, ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад 1
Синтез (К)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідроїмідазо|4,5-с|Іпіридин-1- іл)упіперидин-1-карбоніл)-4,4-диметилпент-2-еннітрилу о-Ри
МН. З
М М ро зим о 7
М
ЇЇ СМ
Стадія 1
Оо-Р
Оо-Ри см МН» З нн мя им (6)
МНь Ї оре
М ----
МО о НАТИ, ТЕА, ОМЕ о
СМ
МН
У круглодонну колбу об'ємом 10 мл поміщали 4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(ЗА)-піперидин-
З-ілІ-ТН, 2Н, ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2-он (79 мг, 0,20 ммоль, 1,00 екв.), М, М-диметилформамід (2 мл), ТЕА (0,082 мл, 1,50 екв.), НАТИ (113 мг, 0,30 ммоль, 1,50 екв.) і 2-ціано-4,4-диметилпент- 2-енову кислоту (46 мг, 0,30 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 2,5 год. за кімнатної температури та потім гасили шляхом додавання води.
Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою дихлорметану та органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом Ргер-НРІ С за наступних умов (2Ж-Апаі)узеНРІ С-ЗНІМАБАЦІ(НРІ С-10)): колонка Сетіпі-МХ С18 АХАЇ
Раскед, 21,2 х 150 мм 5 мкм 11 нм; рухома фаза - вода з 0,05 9ТЕРА ії АСМ (20,0 95 АСМ до 50,0 9о за 8 хв.); детектор 254 нм, з одержанням 50 мг (47 95) указаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 маса/заряд: 537,2 (М--1)
Приклад 2
Синтез (К)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідроїмідазо|4,5-с|Іпіридин-1- іл)упіперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)пент-2-еннітрилу о-Рі
МН» а
М М в);
Ор»
Ох
М
Й СМ т іч -ю
Стадія 1
ЗМУ ОН ні,
В Кк с но м ! ц
М о) М
МО У-о -- ффз яьжх « Я - - 5 (я5 щю3 ( --т
У М мМ о
ТЕА,ТЕМРО,СЩОАС)», | -
СНЬСІ»,М5(4А),О» ск;
М-Вос
М-Вос
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали трет-бутил-(В, Е)-3-(4- ((диметиламіно)метилен)аміно)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1- карбоксилат (200 мг, 0,51 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (20 мл), ТЕА (208 мг, 2,06 ммоль, 4,00 екв.),
ТЕМРО (88,5 мг, 0,57 ммоль, 1,10 екв.) і Си(ОАс)» (46,7 мг, 0,26 ммоль, 0,50 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 0,5 год. за 25"С. Додавали (4- феноксифеніл)боронову кислоту (220 мг, 1,03 ммоль, 2,00 екв.) та забезпечували реакцію одержаного в результаті розчину протягом ночі за 25 "С. Залишок завантажували на колонку із силікагелем та елюювали дихлорметаном/етилацетатом (5:1) з одержанням 150 мг (52 95) трет- бутил-(НВ)-3-І4-КЕ)-Кдиметиламіно)метиліденіаміно|-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-їН, 2Н, /ЗНн- імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|піперидин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 2 о; У, от у о-к
ЗЩ лк Ї -
ЩО У
Крот чол М ЧИМ, ! Ї НОЇ. дюксав чн ди
Ал вин у ДА,
Го г чем рн (З
Є кових ше я Во В
У круглодонну колбу об'ємом 25 мл поміщали трет-бутил-(3НА)-3-І4-КЕ)-
Кдиметиламіно)метиліден|аміно|-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-1Н, 2Н, ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-1- іл|Іпіперидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,27 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (6 мл) і хлороводень (3 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за 502 С. Реакційну суміш гасили за допомогою води. Значення рН розчину доводили до 9 за допомогою бікарбонату натрію. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою дихлорметану:сНзОН-10:1 та органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали хлоридом натрію й органічні шари об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем та елюювали дихлорметаном/метанолом (30:11) з одержанням 80 мг (74 95) 4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-
КЗА)-піперидин-3-іл|-ІН, 2Н, ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія З
Оо-Р Оо-Р мМ в) Ме х-о ЗЖЗБЗБИЗБЖЗБЗБ5Б0З2 Зно
М НАТИ,ТЕА, ОМЕ же М
Ох» а;
СМ
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(ЗА)-піперидин-
З-ілІ-ТН, 2Н, ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2-он (2 г, 4,98 ммоль, 1,00 екв.), М, М-диметилформамід (20 мл), 2-ціанооцтову кислоту (402,5 мг, 4,73 ммоль, 0,95 екв.), НАТИ (2,84 г, 7,47 ммоль, 1,50 екв.) ії ТЕА (1,51 г, 14,92 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури та потім гасили за допомогою води. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою етилацетату й органічні шари об'єднували.
Органічний шар промивали насиченим хлоридом натрію, висушували над безводним 5О0 сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем з дихлорметаном/метанолом (30:1) з одержанням 1,3 г (56 Ус) 3-(3А)-3-(4-аміно-2- оксо-3-(4-феноксифеніл)-1Н, ен, ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпіперидин-1-іл|-3- оксопропанонітрилу у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 4
З ще В С Ба ве , нний 5 о -я ню ІК
МН; ее НМ ВН у щ Ї М ню нин ; Ї дей шо и ТМВСЮНІСьОЯяЬ ие ней т зч й х З
З т І вах. іч ту Я і їх га х г с М - м і: М іще шу М Хосе у
А од -єм
Я я й
Гоян у Ще
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 3-((3А)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)- 1Н, 2Н, ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпіперидин-1-іл|-3-оксопропанонітрил (800 мг, 1,71 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (20 мл), 2-метил-2-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл|пропаналь (1,0875 г, 5,12 ммоль, 3,00 екв.), ТМЗСІ (922 мг, 8,49 ммоль, 4,97 екв.) і піролідин (0,607 г). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури. Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали за допомогою
Ргер-ТІС, потім очищали за допомогою Ргер-НРІС за наступних умов (22-АпаїузеНРІ С-
ЗНІМАБЯЦІ(НРІ С-10)): колонка Сетіпі-МХ С18 АХАЇ Раскейд, 21,2 х 150 мм 5 мкм 11 нм; рухома фаза - вода з 0,05 9ТЕА і АСМ (20,0 95 АСМ до 40,0 95 за 10 хв.); детектор УФ 254 нм), з одержанням 0,478 г (42 95) указаної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С-М5 маса/заряд: 663,3 (М'-1).
Приклад З
Синтез (К)-1--1-акрилоїлпіперидин-3-іл)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2(ЗН)-ону о-Р
МН» в
М М
(в) ср я,
М х.
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали (К)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(піперидин-
З-іл)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он (150 мг, 0,37 ммоль, 1,00 екв.), ОСМ-СНЗОН (6 мл), ТЕА (113 мг, 1,12 ммоль, 3,00 екв.). Після цього здійснювали додавання по краплях проп-2- еноїлхлориду (40,1 мг, 0,44 ммоль, 1,20 екв.) під час перемішування за 0 С протягом 5 хв.
Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 2 год. за 0 "С. Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем із дихлорметаном/метанолом (30:1). Неочищений продукт (100 мг) очищали за допомогою Ргер-
НРІ С за наступних умов (колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, колонка 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза - вода з 0,05 9ТРА їі АСМ (25,0 95 АСМ до 45,0 95 за 8 хв.). Одержували 54,5 мг продукту,
що являє собою (К)-1-(1-акрилоїлпіперидин-3-іл)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2(ЗН)-он, у вигляді білої твердої речовини. І! С-М5 маса/заряд: 465,2 (Ма-1)
Приклад 4
Синтез (К)-4-аміно-1-(1-(бут-2-иноїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2(ЗН)-ону о-Рі
Мне 7
М М
(в)
Ср
Ой й
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали (К)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(піперидин-
З-іл)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он (150 мг, 0,37 ммоль, 1,00 екв.), М, М-диметилформамід (15 мл), бут-2-инову кислоту (31,42 мг, 0,37 ммоль, 1,00 екв.), НАТО (213,2 мг, 0,56 ммоль, 1,50 екв.), ТЕА (113,4 мг, 1,12 ммоль, 3,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 50 мл води. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою З х 50 мл дихлорметану та органічні шари об'єднували. Одержану у результаті суміш промивали за допомогою 50 мл сольового розчину. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем із дихлорметаном/метанолом (30:11). Неочищений продукт (100 мг) очищали за допомогою Ргер-НРІ С, як описано у прикладі 3, з одержанням 86,5 мг (50 95) (В)-4-аміно-1-(1-(бут-2-иноїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону у вигляді білої твердої речовини. І! С-М5 маса/заряд: 468,2 (М-.н1).
Приклад 5
Синтез //(К)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- іл)упіперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)упент-2-еннітрилу о-Ри
Мне 7
М М
(в) ср
Сх
М
ЇЇ СМ
М--
Стадія 1
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали гідрохлорид метил-2-(піперидин-4- іл)уацетату (10 г, 51,63 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (100 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв. за 0 "С. Потім додавали триєетиламін (15,65 г, 154,66 ммоль, З екв.), ВосгО (12,4 г, 56,82 ммоль, 1,1 екв.). Забезпечували реакцію одержаного в результаті розчину під час перемішування протягом додаткових 14 год. за 25 "С. Значення рН розчину
Зо доводили до 7,0 за допомогою лимонної кислоти (З 95). Одержану в результаті суміш промивали за допомогою 2 х 100 мл води і 2 х 100 мл насиченого водного сольового розчину. Залишок завантажували на колонку із силікагелем з етилацетатом/петролейним етером (1:10). У результаті одержували 10 г (75,295) трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетил)піперидин- 1- карбоксилату у вигляді безкольорового масла.
Стадія 2
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали ГОА (46,7 мл, 3,00 екв., тетрагідрофуран (80 мл), трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилат (8 г, 31,1 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв. за -78 70.
Потім додавали СНзі (22 г, 155 ммоль, 5,00 екв.). Забезпечували реакцію одержаного в результаті розчину під час перемішування протягом додаткової 1 год. за -78 "С. Додавали додаткову кількість І БА (46,7 мл, 3,00 екв.) за -78 "С і через 0,5 год. додавали СНзі (22 г, 155 ммоль, 5,00 екв.). Реакційну суміш перемішували 16 год. за к. т. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 200 мл МНАСІ. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою 2 х 200 мл етилацетату та органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали за допомогою 2 х 200 мл води і 2 х 200 мл насиченого хлориду натрію. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі за допомогою етилацетату/петролейного етеру (1:35). У результаті одержували 6 г (68 95) трет-бутил-4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-іл)піперидин- 1-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія З
У 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали ГіАЇНА (1,6 г, 42,2 ммоль 4,00 екв.), тетрагідрофуран (50 мл), трет-бутил-4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-іл)піперидин- 1- карбоксилат (З г, 10,5 ммоль, 1,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом
З год. за -78 "С. Реакційну суміш нагрівали до 0 "С. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 1,6 мл води, потім додавали 1,6 мл 15 95 Маон з наступним додаванням 4,8 мл Н2О.
Тверді речовини фільтрували з одержанням 1,5 г (8395) 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4- іл)упропан-1-олу у вигляді рожевого масла.
Стадія 4
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали оксалілдихлорид (440 мг, 3,47 ммоль, 1,20 екв.), дихлорметан (50 мл) за -78 "С, поміщений у ОМ5О (684 мг, 8,75 ммоль, 3,00 екв.), 2- метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл/упропан-1-ол (500 мг, 2,92 ммоль, 1,00 екв.), ТЕА (1,48 г, 14,6 ммоль, 5,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв. за -78 70.
Зо Забезпечували реакцію одержаного в результаті розчину під час перемішування протягом додаткових 2 год. за 25 "С. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання води. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою дихлорметану, і органічні шари об'єднували, і висушували над безводним сульфатом натрію, і концентрували під вакуумом. У результаті одержували 385 мг (8895) 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-ілупропаналю у вигляді жовтого масла.
Стадія 5
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали (К)-3-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)- 2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-1-іл)піперидин-1-іл)-3-оксопропанонітрил (100 мг, 0,19 ммоль, 1,00 екв., 90 90), дихлорметан (50 мл), 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл/упропаналь (108 мг, 0,57 ммоль, 3,00 екв.), ТМЗСІ (115 мг, 1,01 ммоль, 5,00 екв., 95 95), піролідин (75,8 мг, 1,01 ммоль, 5,00 екв., 95 90). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 16 год. за к. т.
Неочищений продукт очищали за допомогою Ргер-НРІ С за наступних умов (колонка Сетіпі-МХ
С18 АХАЇ Раскеай, 21,2 х 150 мм 5 мкм 11 нм; рухома фаза - вода з 0,05 95 ТРА ї АСМ (20,0 95
АСМ до 50,0 90 за 8 хв.); детектор 254 нм. У результаті одержували 15,5 мг (12 Ов) (Н)-2-(3-(4- аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин- 1- карбоніл)-4-метил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)упент-2-еннітрилу у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С-М5 маса/заряд: 620,3 (М'-1).
Приклад 6
Синтез //(К)-2-(3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- іл)упіперидин-1-карбоніл)-6-гідрокси-4-(2-гідроксиетил)гекс-2-еннітрилу о-РА
М М
Фе; 0-й
М їЇ СМ он но
Стадія 1
У З-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували та підтримували в інертній атмосфері азоту, НМРА (6,0 мл) і ГА (16,8 ммоль) у сухому ТНЕ (20 мл) за -78 "С обробляли за допомогою ацетонітрилу (690 мг, 16,8 ммоль). Розчин перемішували протягом 30 хв. і додавали по краплях (2-брометокси)(трет-бутил)удиметилсилан (3,4 г, 14,3 ммоль) у ТНЕ (15 мл).
Перемішування продовжували протягом 2 год., після чого додавали другу порцію ГА (16,8 ммоль у 20 мл ТНЕ). Розчин перемішували протягом 30 хв. і додавали по краплях (2- брометокси)(трет-бутилудиметилсилан (3,4, 14,3 ммоль) у ТНЕ (15 мл). Забезпечували продовження реакції протягом 2 год. Додавали насичений водний МНАСІ і забезпечували досягнення суміші кімнатної температури. Додавали дієтиловий етер, фази розділяли та водний шар екстрагували за допомогою діетилового етеру. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над Ма2504 і концентрували. За допомогою колонкової хроматографії діоксид кремнію, петролейний етер| одержували безкольорове масло (3,2 г, 53 об).
Стадія 2
У З-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували та підтримували в інертній атмосфері азоту, поміщали 4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(2-Ктрет- бутилдиметилсиліл)окси|етил|бутанонітрил (1 г, 2,80 ммоль, 1,00 екв.) у толуолі (15 мл).
Додавали ОІВАІГ-Н (1 М) (3,36 мл, 1,20 екв.) за -78"С та одержаний у результаті розчин перемішували протягом 1 год. за -78 "С у бані з рідким азотом. Додавали воду (0,7 мл) та забезпечували досягнення суміші к. т. Додавали водний Маон (0,7 мл, 4 М) і перемішування продовжували протягом 15 хв. Додавали воду (2,1 мл) і суспензію перемішували протягом додаткових 15 хв. Суміш висушували над Ма2504 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки із силікагелем із РЕ/ЕА (20:1). У результаті одержували 900 мг (8995) 4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-2-(2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етил|бутаналю у вигляді безкольорового масла.
Стадія З
У пробірку об'ємом 8 мл поміщали 3-((3А)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-1Н, 2Н, ЗН-
Зо імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпіперидин-1-іл|-3-оксопропанонітрил (150 мг, 0,32 ммоль, 1,00 екв.), 4-
ІКтрет-бутилдиметилсиліл)окси|-2-2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етилбутаналь (346 мг, 0,96 ммоль 3,00 екв.), ТМЗСЇІ (173 мг, 1,59 ммоль, 5,00 екв.), піролідин (114 мг, 1,61 ммоль, 5,00 екв.), дихлорметан (2 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом З год. за к. т.
Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем із дихлорметаном/метанолом (30:1). У результаті одержували 120 мг (46 95) 2-
ІКЗА)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-1Н, 2Н, ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|піперидин-1- іл|карбоніл|-6-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-4-(2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етилі|гекс-2- еннітрилу у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4
У круглодонну колбу об'ємом 25 мл поміщали 2-((38)-3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)- 1Н, 2Н, ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|піперидин-1-ілІікарбоніл|-6-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|- 4-(2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етилі|гекс-2-еннітрил (120 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.,, трифтороцтову кислоту (1 мл), дихлорметан (5 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 2 год. за к. т. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого бікарбонату натрію. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою 3 х 20 мл ОСМ/Меон (10:1) та органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали насиченим хлоридом натрію. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою Ргер-ТІ С із використанням ром/меон (15:11). Неочищений продукт очищали за допомогою Ргер-НРІ С за наступних умов (колонка Айапіїх Ргер ТЗ ОВО, 197150 мм 5 мкм 10 нм; рухома фаза - вода з 0,1 95 БА і месм (20,0 96 МесмМ до 50,0 95 за 10 хв.); детектор 254 нм. У результаті одержували 7,9 мг (9 Фо) (Н)-2- (3-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1- карбоніл)-6-гідрокси-4-(2-гідроксиетил)гекс-2-еннітрилу у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 маса/заряд: 583,2 (М'-1).
Приклад 7
Синтез /(Н)-2-(3-(4-аміно-3-(4-(2,6-дифторфенокси)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-1-іл)/піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)упент-2-еннітрилу
Е. 43
Е
МН»
М М
Фах;
ОО
М
У
М не фі
Стадія 1
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували та підтримували в атмосфері 02, поміщали Сц(ОАс)2 (6,96 г, 38,3 ммоль, 1,00 екв.), піридин (15,2 г, 192 ммоль, 5,00 екв.) і молекулярні сита 4А (5 г) у дихлорметані (100 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв. і потім додавали 2,6-дифторфенол (5 г, 38,4 ммоль, 1,00 екв.) і (4-бромфеніл)боронову кислоту (15,4 г, 76,6 ммоль 2,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за к. т. Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом.
Залишок завантажували на колонку із силікагелем та елюювали петролейним етером. У результаті одержували 5,5 г (50 95) 2-(4-бромфенокси)-1,3-дифторбензолу у вигляді жовтого масла.
Стадія 2
У З-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували і підтримували в інертній атмосфері азоту, поміщали 2-(4-бромфенокси)-1,3-дифторбензол (5,5 г, 19,3 ммоль, 1,00 екв.) у тетрагідрофурані (100 мл). Додавали 2,5 М розчин пВиї і в гексані (11,6 мл, 1,50 екв.) за -78 С, ї одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв., і потім додавали триметилборат (4,03 г, 38,8 ммоль, 2,00 екв.). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до к. т. і одержаний у результаті розчин перемішували протягом З год. за к. т. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання хлороводню (2 М). Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою З х
Зо 150 мл етеру й органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали за допомогою 1 х 200 мл хлориду натрію (насиченого) Суміш висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем із дихлорметаном/метанолом (50:1). У результаті одержували 2,15 г (45 Фо) (4-(2,6- дифторфенокси)фенілі|боронової кислоти у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія З
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, яку продували та підтримували в атмосфері 02, поміщали (КБ, Е)-трет-бутил-3-(4-«((диметиламіно)метилен)аміно)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/піперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,29 ммоль, 1,00 екв.), ТЕА (521 мг, 5,15 ммоль, 4,00 екв.), СщОАс)2 (117 мг, 0,64 ммоль, 0,50 екв.), ТЕМРО (221 мг, 1,41 ммоль, 1,10 екв.) ії М5(4А) (500 мг) у дихлорметані (50 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв. і потім додавали (4-(2,6-дифторфенокси)феніл|броронову кислоту (644 мг, 2,58 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем із дихлорметаном/метанолом (30:1). У результаті одержували 490 мг (КК, Е)-трет-бутил-3-(4-«((диметиламіно)метилен)аміно)-2-оксо-3-(4- феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упіперидин-і-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 4
До розчину (КБ, Е)-трет-бутил-3-(4-((диметиламіно)метилен)аміно)-2-оксо-3-(4- феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоксилату (490 мг, 0,83 ммоль, 1,00 екв.) у 30 мл діоксану додавали 15 мл хлороводню (12 М). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом З год. за 85 "С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання бікарбонату натрію (нас.). Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою З х 100 мл ОСМ/Меон (10:11) та органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали за допомогою 1 х 100 мл хлориду натрію (нас.). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. У результаті одержували 360 мг (100 95) 4-аміно-3-(4--2,6-дифторфенокси)феніл|-1-(ЗА)-піперидин-3-іл|-1Н, 2Н, ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-ону у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 5
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл поміщали 4-аміно-3-(4-(-2,6-дифторфенокси)феніл|-1- (ЗА)-піперидин-3-іл|-ТЇН, 2Н, ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-он (360 мг, 0,82 ммоль, 1,00 екв.), 2- ціанооцтову кислоту (70 мг, 0,82 ммоль, 1,00 екв.), НАТО (470 мг, 1,24 ммоль, 1,50 екв.), ТЕА (250 мг, 2,47 ммоль, 3,00 екв.), М, М-диметилформамід (10 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 2 год. за к. т. Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою дихлорметану й органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали за допомогою 6 х 100 мл води. Суміш висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем із дихлорметаном/метанолом (30:1). У результаті одержували 260 мг (63 Фо) (1)-3-(3-(4-аміно-3-(4- (2,6-дифторфенокси)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)піперидин-1-іл)-3- оксопропанонітрилу у вигляді коричневої твердої речовини.
Згідно із протоколом на стадії 4 прикладу 2 одержували (К)-2-(3-(4-аміно-3-(4-(2,6- дифторфенокси)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/піперидин-1-карбоніл)-4- метил-4-(4-(оксетан-з3-іл)піперазин-1-іл)пент-2-еннітрил. І С-М5 маса/заряд: 699,2 (М'-1)
Приклад 8
Синтез /(К)-2-(3-(4-аміно-3-(4-(2,3-дифторфенокси)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)пент-2-еннітрилу во
Е
Е
-5
М М
Со» в;
М та
М
М зо іч -Ою
Стадія 1
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували та підтримували в атмосфері 02, поміщали Сц(ОАс)2 (6,96 г, 38,3 ммоль, 1,00 екв.), піридин (15,2 г, 192 ммоль, 5,00 екв.) і молекулярні сита 4А (5 г) у дихлорметані (100 мл). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв. і потім додавали 2,3-дифторфенол (5 г, 38,43 ммоль, 1,00 екв.) і (4-бромфеніл)боронову кислоту (15,4 г, 76,6 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом ночі за к. т. Одержану в результаті суміш концентрували під вакуумом.
Залишок завантажували на колонку із силікагелем із петролейним етером. У результаті одержували 3,17 г (2995) 1-(4-бромфенокси)-2,3-дифторбензолу у вигляді безкольорового масла.
Стадія 2
У З-горлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл, яку продували і підтримували в інертній атмосфері азоту, поміщали 1-(4-бромфенокси)-2,3-дифторбензол (3,17 г, 11,12 ммоль, 1,00 екв.) у тетрагідрофурані (100 мл). Додавали 2,5 М розчин пВигі (6,7 мл, 1,50 екв.) за -78 С, і одержаний у результаті розчин перемішували протягом 30 хв., і потім додавали триметилборат (2,32 г, 22,3 ммоль, 2,00 екв.). Одержаний у результаті розчин перемішували протягом З год. за
Кк. т. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання НС (2 М). Одержаний у результаті розчин екстрагували за допомогою З х 150 мл етеру й органічні шари об'єднували. Одержану в результаті суміш промивали за допомогою 1 х 200 мл хлориду натрію (нас.). Суміш висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок завантажували на колонку із силікагелем із дихлорметаном/метанолом (50:1). У результаті одержували 1 г (36 95)
І4-(2,3-дифторфенокси)фенілі|боронової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
Згідно з протоколами, описаними у прикладі 2, але з використанням 1Ц|4-(2,3- дифторфенокси)феніл|Іборонової кислоти одержували вказану в заголовку сполуку. І! С-М5 маса/заряд: 699,2 (М'-1).
Приклад 9
Синтез (К)-2-(3-(4-аміно-3-(3-фтор-4-феноксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)пент-2-еннітрилу о
Е
Мне
М М
Ор 8,
М
Ж не фі
Згідно з протоколами, описаними у прикладі 7, але з використанням (3-фтор-4- феноксифеніл)боронової кислоти одержували вказану в заголовку сполуку з використанням способів, описаних у прикладі 2. | С-М5 маса/заряд: 681,4(М-1).
Приклад 10
Синтез (К)-2-(3-(4-аміно-3-(2-фтор-4-феноксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)пент-2-еннітрилу о
Мне З
Е а М
М
Се 9,
М м не фі
Згідно з протоколами, описаними у прикладі 7, але з використанням (2-фтор-4- феноксифеніл)боронової кислоти (одержаної, як описано в міжнародній заявці Мо 2012158764 згідно з РСТ, 22 листопада 201) одержували вказану в заголовку сполуку. ЇС-М5 маса/заряд: 681,2 (М-Н1).
Приклад 11
Синтез /(5)-2-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- ілуметил)піролідин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)пент-2-еннітрилу
Оо-РА
МН» о
М М
Фа
М м
М
-- Ме й СИ о)
Стадія 1
До розчину 2,4-дихлор-3-нітропіридину (5 г, 25,9 ммоль) у ОМЕ (50 мл) додавали ЕМ (5,2 г, 51,8 ммоль) і (5)-трет-бутил-2-(амінометил)піролідин-і-карбоксилат (5,4 г, 27,2 ммоль).
Одержану в результаті суміш перемішували за к. т. протягом ночі, потім фільтрували та фільтрат концентрували до сухого стану. Залишок обробляли за допомогою води (150 мл) та екстрагували за допомогою ОЮОСМ (30 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (40 мл), висушували над Маг25О4 і концентрували до сухого стану. Одержані в результаті 6,9 Г (5)-трет-бутил-2-((2-хлор-З-нітропіридин-4-іл)аміно)метил)піролідин-1- карбоксилату застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2
До розчину (5)-трет-бутил-2-((2-хлор-З-нітропіридин-4-іл)аміно)метил)піролідин-1- карбоксилату (6,9 г, 19,4 ммоль) в іІ-РГОН (100 мл) додавали біс(4-метоксибензил)амін (7,5 г, 29,1 ммоль) і ТЕА (5,9 г, 58,2 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до к. т. суміш концентрували до сухого стану. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 5:1 до 2:1) з одержанням 4,4 Г (5)-трет-бутил-2-((2-(біс(4-метоксибензил)аміно)-З-нітропіридин-4- іл)аміно)метил)піролідин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія З
До розчину (5)-трет-бутил-2-((2-(біс(4-метоксибензил)аміно)-З-нітропіридин-4- іллуаміно)метил)піролідин-1-карбоксилату (4,4 г, 7,6 ммоль) в ЕЮН (100 мл) додавали МНАСІ (2,0 г, 38,1 ммоль) і НгО (10 мл) з наступним додаванням партіями порошку 2п (2,5 г, 38,1 ммоль) під час перемішування. Одержану в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. перед фільтруванням через целіт. Фільтрат концентрували з одержанням залишку, який повторно розчиняли у воді (50 мл) та екстрагували за допомогою етилацетату (100 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (400 мл), висушували над Ма?5О., концентрували з одержанням 2,9 г (5)-трет-бутил-2-((3-аміно-2-(біс(4- метоксибензил)аміно)піридин-4-іл)яаміно)метил)піролідин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії.
Стадія 4
Зо До розчину (5)-трет-бутил-2-((3-аміно-2-(біс(4-метоксибензил)аміно)піридин-4- іл)аміно)метил)піролідин-1-карбоксилату (2,9 г, 5,3 ммоль) у безводному ацетонітрилі (30 мл) додавали порціями СО (2,6 г, 15,9 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. перед концентруванням з одержанням залишку, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з РЕ: ЕЮАс-2: 1 з одержанням 2,6 г (5)-трет-бутил-2- ((4-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії.
Стадія 5
До розчину (5)-трет-бутил-2-(4-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату (7 г, 12,2 ммоль) у безводному ОСМ (100 мл) додавали СщОАсС)» (2,2 г, 12,4 ммоль), ТЕМРО (2,1 г, 13,4 ммоль), молекулярні сита 4А (20 г) і ЕБМ (20 г, 196 ммоль) із наступним додаванням порціями 4-феноксифенілборонової кислоти (10,5 г, 48,9 ммоль) під час перемішування. Суміш перемішували за к. т. протягом 78 год. в атмосфері ОО». Розчинник концентрували і залишок очищали за допомогою колонки із силікагелем із РЕ: ЕюФАс-2: 1 з одержанням (5)-трет-бутил-2-((4-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-ілуметил)піролідин-1- карбоксилату (3,2 г, 36 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 5 (5)-Трет-бутил-2-((4-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)метил)піролідин-1-карбоксилат (2 г, 2,7 ммоль) розчиняли в ТРА (10 мл) і перемішували за к. т. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та залишок розводили
НгО (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Водну фазу доводили до значення рнН-13 водним Ммаон, і екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 100 мл), і органічну фазу концентрували з одержанням 870 мг (5)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2(ЗН)-ону, який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 6
До розчину (5)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин- 2(ЗН)-ону (200 мг, 0,5 ммоль) у ОМЕ (10 мл) за 0 "С додавали ЕМ (150 мг, 1,5 ммоль), 2- ціанооцтову кислоту (47 мг, 0,55 ммоль) і НАТИи (284 мг, 0,75 ммоль). Після перемішування бо протягом 30 хв. за 0 "С реакційну суміш вливали у воду (20 мл) та екстрагували за допомогою
ЕТАс (30 мл двічі), органічну фазу концентрували та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою РЕ: ЕЮАсС-1: 1 з одержанням 70 мг (5)-3-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- ілуметил)піролідин-1-іл)-3-оксопропанонітрилу у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 7
До розчину (5)-3-(2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5- с|піридин-1-іл)уметил)піролідин-1-іл)-3-оксопропанонітрилу (80 мг, 0,17 ммоль), 2-метил-2-(4- (оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)упропаналю (72 мг, 0,34 ммоль) і піролідину (120 мг, 1,7 ммоль) у
ОСМ (2 мл) за кімнатної температури повільно додавали по краплях хлор(триметил)силан (69 мг, 0,68 ммоль). Після 30 хв реакційну суміш розводили ОСМ (20 мл) і промивали водн. МанНСОЗ (20 мл). Органічний шар висушували над безводним Ма2504, фільтрували і концентрували з одержанням неочищеного залишку, який очищали за допомогою Ргер-ТІ С з одержанням (5)-2- (2-(4-аміно-2-оксо-3-(4-феноксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5-с|піридин- 1- ілуметил)піролідин-1-карбоніл)-4-метил-4-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)пент-2-еннітрилу у вигляді білої твердої речовини (10 мг, 9 95). | 0-М5 маса/заряд: 662,8 (Ма-1).
Приклад 12
Синтез //(5)-1-(1-акрилоїлпіролідин-2-іл)уметил)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-2(ЗН)-ону о-Р
МН» в
М рай М в) оре о (Ф)
До розчину (5)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин- 2(ЗН)-он (200 мг, 0,17 ммоль) і ОІРЕА (129 мг, 1,0 ммоль) у ОСМ (2 мл) повільно додавали по краплях акрилоїлхлорид (45 мг, 0,50 ммоль) за 0 "С. Після 30 хв реакційну суміш розводили
ОСМ (20 мл) і промивали водн. МаНсСоОз (20 мл). Органічний шар висушували над безводним
Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного залишку, який очищали за допомогою Ргер-ТІ!С з одержанням 70 мг (5)-1-(1-акрилоїлпіролідин-2-іл)метил)-4-аміно-3-(4- феноксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону у вигляді білої твердої речовини. І/С-М5 маса/заряд: 455,9 (М'-1).
Приклад 13
Синтез (5)-4-аміно-1-(1-(бут-2-иноїл)піролідин-2-іл)уметил)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-
Зо імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону о-Рп
Мне о
М рай М -о жи М п (о;
До розчину (5)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин- 2(ЗН)-ону (200 мг, 0,17 ммоль) і ОІРЕА (129 мг, 1,0 ммоль) у ОСМ (10 мл) повільно додавали по краплях бут-2-иноїлхлорид (50 мг, 0,50 ммоль) за 0С. Через 0,5 год. реакційну суміш розводили ОСМ (20 мл) і промивали водн. МанНсСоОз (20 мл). Органічний шар висушували над безводним Ма»5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного залишку, який очищали за допомогою Ргер-ТІ С з одержанням 50 мг (5)-4-аміно-1-((1-(бут-2-иноїл)піролідин-2- ілуметил)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 маса/заряд: 467,9 (М'-1).
Приклад 14
Синтез (К)-4-аміно-1-(1-(2-фторакрилоїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-2(ЗН)-ону
Оо-Р
Мне 7
М М
Со 5; ще
Е
До розчину (К)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1-(піперидин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)- ону (154 мг, 0,38 ммоль, 1,0 екв.) у 2 мл ОМЕ додавали діїзопропілетиламін (0,2 мл, 1,1 ммоль).
Додавали 2-фторпроп-2-енову кислоту (51,8 мг, 0,580 ммоль) із наступним додаванням НАТО (97 мг, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 1 год. речовину очищали безпосередньо за допомогою Ргер НРІС (Зпітайд2и, колонка С18; рухома фаза - вода з 0,05 96 ТЕА ї АСМ (10 Фо до 90 95 протягом 20 хв.). Очищені фракції розводили насиченим бікарбонатом натрію та ОСМ і шари розділяли. Органічний шар висушували за допомогою МоБзО»:, фільтрували та концентрували. Його розчиняли в мінімальній кількості води й ацетонітрилу та ліофілізували з одержанням 65 мг (К)-4-аміно-1-(1-(2-фторакрилоїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону у вигляді білої твердої речовини. Ї/С-М5 маса/заряд: 474,1 (М-.н1).
Біологічні приклади
Приклад 1
Аналіз ферментативної активності ВТК
Для вимірювання інгібування кіназної активності ВТК сполукою за даним винаходом застосовували аналіз активності кінази Саїїрег (Саїйрег І йе Зсіепсе5, Хопкінтон, штат
Массачусетс). Серійні розведення досліджуваних сполук інкубували з рекомбінантною ВТК людини (0,5 НМ), АТР (16 мкМ) і фосфоакцепторним пептидним субстратом ЕАМ-
СЕЕРІ ММ/У5ЕРАККК-МН: (1 мкМ) за кімнатної температури протягом З год. Потім реакцію
Зо переривали за допомогою ЕОТА, кінцева концентрація 20 мМ, і фосфорильований продукт реакції оцінювали кількісно на Саїїрег ЮОезКіор Ргоїйег (СаїЇйрег ГарсСпір 3000). Відсоток інгібування розраховували для кожного розведення сполуки, а також розраховували концентрацію, яка приводила до 50 95 інгібування. Це значення представлене як ІСв5о. Нижче представлені ІСво для деяких сполук за даним винаходом. (2) 77111176 | 00059 2 щ 111178... 002392 1117178... 00078 2 щ бо
711160 | 00024 2 77777766 | 0002
Приклад 2
Вимірювання зайнятості ВТК у мононуклеарних клітинах периферичної крові людини.
Ефективність сполук щодо інгібування активності ВТК можна виміряти шляхом утворення зв'язку між сполуками та мішенню у мононуклеарних клітинах периферичної крові людини (РВМС), що містять ВТК. Ступінь зайнятості ВТК вимірювали після обробки клітин сполуками та визначення незайнятих ВТК шляхом зв'язування для визначення зайнятості (К, Е)-М-(2-(4-(4-(3- (4-аміно-3-(2-фтор-4-феноксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-оксобут- 2-ен-1-іл)піперазин-1-іл)етил)-3-(5,5-дифтор-7,9-диметил-5Н-414,514-дипіроло|1,2-с:21-
ЧІ1,3,2|діазаборинін-2-іл/упропанаміду як зонда.
Коротко кажучи, кров людини одержували від здорових добровольців та розподіляли по 5 мл кожного зразка в 9 окремих пробірок об'ємом 15 мл. Серійне розведення сполуки, що підлягає дослідженню щодо ефективності, додавали таким чином, щоб значення кінцевої концентрації починалися з 10 мкМ та виконували серійні розведення у З рази загалом за 9 серійних розведень. Забезпечували взаємодію сполук із кров'ю протягом 1 год. Потім виділяли
РВМС з кожної пробірки з використанням РісоїІ. Виділені РВМС потім повторно суспендували в 1 мл середовища КРМІ1640 і зонд для визначення зайнятості додавали до концентрації 1 мкм для кожного зразка протягом 1 год. РВМС промивали, лізували та оцінювали за допомогою
ЗО5-РАСЕ. Застосовували флуоресцентну візуалізацію в гелі для вимірювання ступеня інгібування зонда для визначення зайнятості ВТК шляхом зв'язування з ВТК. Після цього загальний уміст ВТК у кожному зразку визначали за допомогою вестерн-блотингу з використанням антитіла до ВТК (ВО Віозсіепсе, Мо за кат. 611117).
Даний аналіз також модифікували для вимірювання тривалості зв'язування ВТК у РВМС. У даному випадку сполуку концентрацією 2 мкМ додавали до цільної крові людини протягом 1 год.
РВМС виділяли за допомогою РісоїЇї, промивали і повторно суспендували в середовищі протягом або 4 год., або 18 год. за 37 "С. Зонд для визначення зайнятості додавали до концентрації 1 мкМ для кожного зразка протягом 1 год. і потім визначали зайнятість ВТК способом, аналогічним описаному вище.
Приклад З
Блокування експресії СОб69 у зразках цільної крові людини
Зо Активація В-клітинного рецептора приводить до підвищеної активності ВТК, мобілізації кальцію й активації В-клітин (див. Нопідбега І..А., єї. аі!., Ргос Маї! Асай 5сі ОО 5 А. 107:13075-80. 2010). Було показано, що інгібітори ВТК блокують активацію В-клітин, що вимірюється за допомогою експресії СОб69 (див. Кагр, Н., єї. аї., Іппірбйіоп ої ВТК м/йнп АМІ -292 Ттапвіаге5 ю
Ргоїесіїме Асіїмйу іп Апіта! Модеї5 ої АПпештайюїій Айийф»в5. ІпПаттаїйоп Незеагсп Авззосіайоп
Мееїіпа, Зері, 2010). Як міра активності ВТК у цільній крові використовували експресію СОб9, яка відбувалася після активації В-клітин. Аліквоти цільної крові попередньо інкубували із серійними розведеннями досліджуваної сполуки протягом ЗО хв. з наступною активацією з використанням антитіла до ДМ (Раб'2 кози, 50 мкг/мл). Зразки інкубували протягом ночі за 37 "С і потім забарвлювали міченим за допомогою РЕ антитілом до СО20 і міченим за допомогою
АРС антитілом до СОб69 (ВО РІагтіпдеп) протягом 30 хв. згідно з інструкціями виробника. Потім цільну кров лізували та клітини, відібрані за експресією СО20, кількісно оцінювали щодо експресії СО6О за допомогою ЕАС5. Відсоток інгібування розраховували на основі ОМ5О- контролю для відсутності інгібування та будували у вигляді графіка функції концентрації досліджуваної сполуки, з якої розраховували значення ІСбо.
Приклад 4
Інгібування колаген-індукованого артриту в миші
Інгібування колаген-індукованого артриту в мишей (тсСІА) являє собою стандартну тваринну модель захворювання для ревматоїдного артриту. Попередні дослідження показали, що інгібування ВТК ефективне в разі блокування тсіА (див. Нопідбега ІГ.А,, єї. аї!., Ргос Маї! Асай сі 00 5 А. 107:13075-80. 2010). Починаючи в день 0, мишам ОВАЛ вводили емульсію колагену типу ІЇ у повному ад'юванті Фрейнда. Мишам повторно проводили ін'єкцію через 21 день для синхронізації розвитку захворювання. Після розвитку легкого захворювання тварин вводили в дослідження та рандомізували. Уведення дози здійснювали пероральним шляхом, як правило, один раз на день протягом 11 днів із досліджуваною сполукою або дексаметазоном (0,2 мг/кг) як контролю. Одна група одержувала тільки середовище-носій. Клінічне оцінювання (0-4) здійснювали на основі ступеня набряку і тяжкості артриту. Оцінки для всіх чотирьох лап у сумі максимально становили 16. Антитіла до колагену і загальний Ід вимірювали у випадку кожної тварини за допомогою Еїїза наприкінці дослідження (Воїдег ВіоРац, Вопцідег, СО).
Приклад 5
Відновлення кіназної активності під час діалізу для оцінки необоротного ковалентного зв'язування відносно оборотного ковалентного зв'язування.
Сполуку та/або її фармацевтично прийнятну сіль за даним винаходом у концентрації, яка в 10 разів перевищує значення її ІСво, додавали до розчину протеїнкінази (5 нМ) у буфері, що містить 20 мМ Нерез |рнН 7,5І, 5 мМ Мас», 0,01 9о Тийоп Х-100 і 1 мМ дитіотреїтолу. Через 60 хв. за 22 7С реакційні суміші переносили в касету для діалізу (0,1-0,5 мл Зііде-А-І угет, МУСО 10 кДа, Ріегсе) та піддавали діалізу щодо 1 л буфера (20 мМ Нерез |ІрнН 7,51, 5 мМ Масі», 0,01 95
Тип Х-100, 1 мм дитіотреїтолу) за 22 "С. Буфер для діалізу заміняли два рази на день до кінця експерименту. Аліквоти відбирали з діалізних касет кожні 24 год. та аналізували щодо протеїнкіназної активності. Кіназну активність для кожного зразка нормували щодо контролю
ОМ5О для даного моменту часу і виражали як середнє ж 50. Спостерігали, що кіназна активність відновлювалася під час діалізу у випадку сполуки за даним винаходом, де Ка являє собою ціано, і не відновлювалася у випадку сполуки за даним винаходом, де Ве являє собою водень або фтор.
Приклад 6
Мас-спектральний аналіз
Протеїнкіназу, яка інгібується сполукою та/або фармацевтично прийнятною сіллю за даним винаходом, можна піддавати мас-спектральному аналізу для оцінки утворення постійних необоротних ковалентних адуктів. Придатні аналітичні способи дослідження інтактних повних білкових або пептидних фрагментів, утворених у разі розщеплення протеїнкінази трипсином, широко відомі з рівня техніки (див. ІГірюп, Магу 5., ЦіЦапа, Раза-Тоїїс, Ед5. Маз55 5ресітотеїгу ої
Ргоївіп5 апа Реріїде5, Меїйоде апа Ртгоїосоїє, Бесопі Еаййіоп. Нитапа Ргевз5. 2009). За допомогою таких способів ідентифікують постійні необоротні ковалентні білкові адукти шляхом спостереження масового піка, який відповідає масі контрольного зразка плюс маса необоротного адукту. Два таких способи описані нижче.
Мас-спектральний аналіз інтактної повної кінази
Спосіб
Протеїнкіназу (5 мкМ) (таку як ВТК) інкубували зі сполукою за даним винаходом (25 мкМ, 5 екв.) протягом 1 год. за кімнатної температури в буфері (20 мМ Нерез |ІрнН 8,01, 100 мм масі, 10
Зо ММ Масіг). Також одержували контрольний зразок, який не містив сполуку за даним винаходом.
Реакцію завершували додаванням рівного об'єму 0,495 мурашиної кислоти та зразки аналізували за допомогою рідинної хроматографії (колонка для білків Місгоїгар С18 І(Міспгот
Віогезоцйгсев5|, 595 Месм, 0,2 96 мурашина кислота, 0,25 мл/хв.; при елююванні 9595 МесмМ, 0,2 96 мурашиною кислотою) і спільної Е5БІ мас-спектрометрії (СТ Ргетіеєг, Умаїег5). Значення молекулярної маси протеїнкінази та будь-яких адуктів можна визначати з використанням деконволюційного програмного забезпечення Маз5/ упх (див. заявки на патенти М/О2014 011900 і РСТ/І52010/048916).
Результати. Мас-спектрометричний аналіз високого розрізнення інтактної протеїнкінази, такої як ВТК, яка інгібується сполукою за даним винаходом, де Ка являє собою ціано, буде виявляти спектр, аналогічний для кінази за відсутності інгібітора (наприклад, контрольного зразка). Новий пік у мас-спектрі, що відповідає молекулярній масі кінази плюс молекулярна маса сполуки, утворюватися не буде. Навпаки, мас-спектрометричний аналіз високого розрізнення інтактної протеїнкінази, яка інгібується сполукою за даним винаходом, де Ка являє собою водень або фтор, буде виявляти утворення нового піка (наприклад, піка, не наявного в контрольному зразку без інгібітора) у мас-спектрі, що відповідає молекулярній масі кінази плюс молекулярна маса необоротного кіназного інгібітора. На основі цього експерименту для фахівця у даній галузі техніки буде очевидний необоротний білковий адукт.
Мас-спектральний аналіз розщеплення кінази трипсином
Спосіб
Білок (10-100 пкмоль) інкубували зі сполукою та/"або фармацевтично прийнятною сіллю за даним винаходом (100-1000 пкмоль, 10 екв.) протягом З год. перед розщепленням трипсином.
Йодацетамід можна застосовувати як алкілувальний засіб після інкубування з використанням сполуки. Також одержували контрольний зразок, в якому не використовували сполуку та/або фармацевтично прийнятну сіль за даним винаходом. Для розщеплень за допомогою трипсину 1 мкл аліквоту (3,3 пкмоль) розводили за допомогою 10 мкл 0,1 95 ТЕА перед проведенням тісго
С18 р Тірріпд безпосередньо на мішені МАО! із застосуванням альфа-ціано-4- гідроксикоричної кислоти як десорбційної матриці (5 мг/моль у 0,1 95 ТРАсацетонітрилі 50:50) або синапінової кислоти як десорбційної матриці (10 мг/моль у 0,1 95 ТЕРАсацетонітрилі 50:50) (див. РСТ/ОЗ2010/048916).
Результати. Мас-спектрометричний аналіз високого розрізнення триптичних фрагментів кінази, яка інгібується сполукою та/"або фармацевтично прийнятною сіллю за даним винаходом, де Ке являє собою ціано, буде виявляти спектр, аналогічний для кінази за відсутності інгібітора (наприклад, контрольного зразка). Не буде ознак будь-яких модифікованих пептидів, які не наявні в контрольному зразку. На основі цього експерименту для фахівця в даній галузі техніки буде очевидно, що стійкі необоротні білкові адукти відсутні.
Навпаки, мас-спектрометричний аналіз із високим розрізненням триптичних фрагментів кінази, яка інгібується сполуками за даним винаходом, де К? являє собою водень або фтор, буде виявляти спектр, який містить модифіковані пептиди, які не наявні в контрольному зразку.
На основі цього експерименту для фахівця в даній галузі техніки будуть очевидні необоротні білкові адукти. Крім того, на основі точної схеми фрагментації з використанням мас- спектрометричного аналізу та М5-М5, може бути визначена послідовність модифікованого пептиду шляхом визначення цистеїнового залишку, який являє собою сайт ковалентної модифікації.
Приклад 7
Визначення часу утримування лікарський засіб-кіназа
Наступне являє собою протокол, який можна використовувати для визначення того, чи виявляє сполука повільну або несуттєву швидкість дисоціації від ВТК, таку як зазвичай буде спостерігатися в разі утворення ковалентного зв'язку між сполукою і мішенню. Показниками повільної дисоціації є здатність сполуки, що становить інтерес, блокувати зв'язування високоафінної флуоресцентної маркерної молекули з активним сайтом кінази, як визначається із застосуванням резонансного перенесення енергії флуоресценції з часовим розрізненням (ТК-
ЕКЕТ). Експеримент проводили в буфері, що складається з 50 мМ Нерев, рН 7,5, 10 мМ Масі», 0,01 90 Тип Х-100 і 1 мМ ЕСТА.
Першою стадією даної процедури було інкубування 500 НМ ВТК (Іпмігодеп, Мо за кат.
РМ3587) з використанням 1,5 мкМ сполуки за даним винаходом протягом 30 хв. в об'ємі, що становить 10 мкл. Потім суміш розводили в 5 разів шляхом додавання 40 мкл буфера. Потім 10 мкл об'єму розведеного розчину кінази/сполуки вносили в лунку 384-лункового планшета малого об'єму (такого як ОСгеїіпег, Мо за кат. 784076). Для дослідження оборотності взаємодії
Зо зв'язування кінази-сполуки одержували конкурентний розчин, який містить як високоафінний флуоресцентний маркер, так і антитіло, з'єднане з європієм. У випадку ВТК конкурентний розчин містив 1,5 мкМ Тгасег 178 (Іпмігодеп, Мо за кат. РУ5593), що являв собою патентований високоафінний ліганд із ВТК, з'єднаний із флуорофором Аїехагіцог 647. Конкурентний розчин також містив 80 нМ антитіла до полігістидину, з'єднаного з європієм (Іпмйгодеп, Мо за кат.
РМУБ5596), яке розроблено для зв'язування полігістидинової мітки для очищення у ВТК.
Після додавання 10 мкл конкурентного розчину в планшет Сгеіїпег суміш інкубували протягом однієї години або довше для забезпечення часу для дисоціації нековалентних інгібіторів і зв'язування високоафінного маркера. Слід очікувати, що ковалентні інгібітори та інгібітори, що повільно дисоціюють, будуть блокувати зв'язування маркера, тоді як нековалентні інгібітори, що швидко дисоціюють, не будуть. Зв'язування маркера з ВТК виявляли із застосуванням ТК-ЕКЕТ між фрагментом європію антитіла до гістидину та АїІехагіног 647 групи
Тгасег 178. Зв'язування оцінювали із застосуванням приладу РегКіп ЕІтег Епмізіоп (модель 2101), обладнаного фільтрами і дзеркалами, сумісними з експериментами ТК-ЕКЕТ типу /АМСЕ. За одержаними даними будували графік у вигляді відсоткової частки сигналу, одержаного за відсутності конкурентної сполуки. Фоновий сигнал одержували за допомогою виключення ВТК з реакційної суміші. Якщо сполука є необоротним ковалентним інгібітором, то утворення зв'язку маркера з мішенню буде повністю заблоковано протягом усього експерименту. Якщо сполука є оборотним ковалентним інгібітором, то маркер буде зв'язуватися з мішенню, оскільки сполука дисоціює від мішені. У разі тривалих вимірювань діапазон зайнятості для сполук, розкритих у даному документі, за 1, 6 їі 24 год. вимивання показаний нижче.
Сполука в таблиці ! до зайнятості за Сполука в таблиці І Фо зайнятості за сполук, наведеній : ще . вище 1, 6 і 24 год. сполук, наведеній вище 1, 6 і 24 год.
Тв 1 82,199 10 77,985 70,975 49,145 93,602 95,906 2 85,49 12 96,44 65,826 90,847 з 171 | з 1
З 58,519 13 83,963 46,073 49,152 90,005 91,481 4 66,344 14 76,396 18,2 22,922 93,773 91,927 83103 15 85,356 57,488 50,188 94,404 96,326 86,64 16 97,673 67,505 102,07 61,932 81,247 7 -1,3946 17 78,623 -12,344 74,144 93,335 93,065 89,195 18 73,513 80,873 31,704 93,363 70,733 31,4
Приклад 8
Оборотність зв'язування 5 Наступний підхід розроблений для визначення того, чи утворює сполука необоротний ковалентний або оборотний ковалентний зв'язок зі своїми мішенями. Реакційні суміші одержували з білюоювою мішенню за більш високої концентрації, ніж концентрація сполук, що становлять інтерес. Як необоротні, так і оборотні ковалентні сполуки зв'язували мішень, та їхній уміст у розчині зменшувався. Потім реакційні суміші обробляли з утворенням порушень, включаючи як денатурацію з використанням 5 М гідрохлориду гуанідину, так і розщеплення трипсином, які порушують правильне укладання мішені. Було виявлено, що порушення повертало оборотні ковалентні сполуки в розчин у результаті дисоціації від мішені, тоді як необоротні ковалентні сполуки залишались зв'язаними з мішенню. Концентрацію сполуки в розчині оцінювали як перед, так і після порушення із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (ВеРХ) у комбінації з тандемною мас-спектрометрією. Із застосуванням даної методики можна продемонструвати, що вміст необоротної ковалентної сполуки за даним винаходом, де Ка являє собою водень або фтор, зменшувався у розчині як в нативному, так і порушеному стані, тоді як вміст сполук, розкритих у даному документі, де Кг являє собою ціано, зменшувався у складеному стані, але вони повертались у розчин після порушення мішені, що свідчить про те, що такі сполуки утворюють оборотний ковалентний зв'язок.
Приклади складів
Наступне являє собою ілюстративні фармацевтичні склади, що містять сполуку формули (1).
Склад у вигляді таблетки
Наступні інгредієнти ретельно перемішують та пресують у таблетки з однією насічкою.
Інгредієнт Кількість на таблетку няння аа
Сполука за даним винаходом 400
Кукурудзяний крохмаль 5о0
Кроскармелоза натрію 25
Лактоза 120
Стеарат магнію 5
Склад у вигляді капсули
Наступні інгредієнти ретельно перемішують та завантажують у желатинові капсули з твердою оболонкою.
Інгредієнт Кількість на капсулу
МГ
Сполука за даним винаходом 200
Лактоза, висушена розпиленням 148
Стеарат магнію 2
Ін'єкційний склад
Сполука за даним винаходом (наприклад, сполука 1) у 295 НРМС, 195 Тмееп 80 у деіонізованій воді, рН 2,2 з М5А, один раз на день до щонайменше 20 мг/мл
Викладений вище винахід був описаний більш докладно з метою ілюстрації та прикладу, для цілей ясності та розуміння. Отже, слід розуміти, що наведений вище опис передбачається як ілюстративний, а не обмежувальний. Отже, обсяг даного винаходу слід визначати, не беручи до уваги наведений вище опис, а слід визначати, беручи до уваги наступну додану формулу винаходу, разом із повним обсягом еквівалентів, яким надається правова охорона в межах такої формули винаходу.

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): Х-Аг 2 Ма ву МН» У в ух М . М КО й 0) у якій А ї 22 незалежно являють собою водень, алкіл, алкокси, галогеналкіл або галоген; Х являє собою -О-; Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси та гідрокси; А являє собою -СНЗ-, де КЗ являє собою водень, алкіл, циклопропіл, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, алкокси або ціано; У являє собою зв'язок або алкілен; Зо кільце 27 являє собою гетероциклоаміногрупу, необов'язково заміщену одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, гідрокси, алкокси та фтору; В» являє собою групу формули (Її) або (ім): ва в? ви ; д-- Ге) (Ф) і (Ф) , () або ; (м) де
Ве являє собою водень або фтор, кожен Ег? являє собою водень або алкіл та Ве являє собою водень; та/або її рармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень.
3. Сполука за п. 1 або 2 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де -Х-Аг приєднаний до атома вуглецю у положенні 4 фенільного кільця, при цьому атом вуглецю фенільного кільця, приєднаний до М кільця циклосечовини, знаходиться в положенні 1.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! і К? незалежно являють собою водень або галоген.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце 7 являє собою піперидиніл, де атом вуглецю у положенні З піперидинільного кільця приєднаний до атома азоту кільця циклосечовини та У являє собою зв'язок.
6. Сполука за п. 5 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де стереохімічна структура при атомі вуглецю піперидинілу, приєднаному до атома азоту циклосечовини, являє собою (К).
7. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 6 та/або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою групу формули (І).
8. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається 3: В)-1-(1-акрилоїлпіперидин-3-іл)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-ону (8)-4-аміно-1-(1-(бут-2-иноїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)- он (5)-1-(1-акрилоїлпіролідин-2-ілуметил)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)- ону (5)-4-аміно-1-((1-(бут-2-иноїл)піролідин-2-іл)уметил)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2(ЗН)-ону та (А)-4-аміно-1-(1-(2-фторакрилоїл)піперидин-3-іл)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2(ЗН)-ону та/або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука (К)-1-(1-акрилоїлпіперидин-3-іл)-4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2(ЗН)-он та/або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку та/або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-9 ії фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
11. Сполука та/або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-9 для застосування у способі лікування захворювання, вибраного з аутоїмунного захворювання, запального захворювання, гетероїмунного захворювання, тромбоемболічного захворювання та раку у ссавця, який потребує цього.
12. Сполука та/або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 11, де захворювання являє собою гострий некротичний геморагічний лейкоенцефаліт, гострий розсіяний енцефаломієліт, Зо аутоїмунне захворювання внутрішнього вуха (АІЕО), аутоїмунну ретинопатію, аксональну та нейрональну невропатію, хронічну запальну демієлінізуючу поліневропатію (СІОР), форми демієлінізуючої невропатії, хворобу Девіка (оптиконевромієліт), експериментальний алергічний енцефаломієліт, синдром Гієна-Барре, синдром Ламберта-Ітона, хронічну хворобу Меньєра, міастенію гравіс, нейроміотонію, опсо-міоклональний синдром, неврит зорового нерва, паранеопластичну мозочкову дегенерацію, периферичну нейропатію, перивенозний енцефаломієліт, синдром неспокійних ніг, синдром м'язової скутості, симпатичну офтальмію, синдром Такаясу, темпоральний артеріїт/гігантоклітинний артеріїт, поперечний мієліт, розсіяний склероз, вегетосудинну дистонію, вікову макулодистрофію (вологу і суху), трансплантацію рогівки, енцефаліт, менінгіт, васкуліт або системний червоний вовчак (51 Е).
13. Сполука та/або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 11, де захворювання являє собою ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, вовчак, увеїт, міастенію гравіс, аутоіїмунну гемолітичну анемію з тепловими антитілами, гранулематоз Вегенера, хворобу Шегрена, сухість очей, спричинену хворобою Шегрена, та сухість очей, не спричинену хворобою Шегрена, псоріаз, пухирчатку, кропив'янку або астму.
14. Сполука та/або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 11, де рак являє собою дифузну В- клітинну великоклітинну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лімфоцитарну лімфому, хронічний лімфоцитарний лейкоз, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (5/3), множинну мієлому, В-клітинну неходжкінську лімфому, лімфоплазмоцитарну лімфому/макроглобулінемію Вальденстрема, лімфому маргінальної зони селезінки, плазмоклітинну мієлому, плазмоцитому, екстранодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, нодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, мантійноклітинну лімфому,
медіастинальну (тимусну) В-клітинну великоклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-клітинну великоклітинну лімфому, первинну випотну лімфому, лімфому/лейкоз Беркітта або лімфогранулематоз.
15. Застосування сполуки або її (Е)- або (2)-ізомеру та/або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-9 для виготовлення лікарського препарату для інгібування ВТК у ссавця, який потребує цього.
16. Застосування сполуки або її (Е)- або (2)-ізомеру та/або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-9 для виготовлення лікарського препарату для лікування аутоіїмунного захворювання, запального захворювання, гетероіїмунного захворювання, тромбоемболічного захворювання або раку у ссавця, який потребує цього.
17. Застосування за п. 16, де захворювання являє собою гострий некротичний геморагічний лейкоенцефаліт, гострий розсіяний енцефаломієліт, аутоїмунне захворювання внутрішнього вуха (АІЕБ), аутоіїмунну ретинопатію, аксональну та нейрональну невропатію, хронічну запальну демієлінізуючу поліневропатію (СІОР), форми демієлінізуючої невропатії, хворобу Девіка (оптиконевромієліт), експериментальний алергічний енцефаломієліт, синдром Гієна-Барре, синдром Ламберта-Ітона, хронічну хворобу Меньєра, міастенію гравіс, нейроміотонію, опсо- міоклональний синдром, неврит зорового нерва, паранеопластичну мозочкову дегенерацію, периферичну нейропатію, перивенозний енцефаломієліт, синдром неспокійних ніг, синдром м'язової скутості, симпатичну офтальмію, синдром Такаясу, темпоральний артеріїт/гігантоклітинний артеріїт, поперечний мієліт, розсіяний склероз, вегетосудинну дистонію, вікову макулодистрофію (вологу і суху), трансплантацію рогівки, енцефаліт, менінгіт, васкуліт або системний червоний вовчак (51 Е).
18. Застосування за п. 16, де захворювання являє собою ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, вовчак, увеїт, міастенію гравіс, аутоіїмунну гемолітичну анемію з тепловими антитілами, гранулематоз Вегенера, хворобу Шегрена, сухість очей, спричинену хворобою Шегрена, та сухість очей, не спричинену хворобою Шегрена, псоріаз, пухирчатку, кропив'янку або астму.
19. Застосування за п. 16, де рак являє собою дифузну В-клітинну великоклітинну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лімфоцитарну лімфому, хронічний лімфоцитарний лейкоз, В- клітинний пролімфоцитарний лейкоз, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (5, множинну Зо мієлому, В-клітинну неходжкінську лімфому, лімфоплазмоцитарну лімфому/макроглобулінемію Вальденстрема, лімфому маргінальної зони селезінки, плазмоклітинну мієлому, плазмоцитому, екстранодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, нодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, мантійноклітинну лімфому, медіастинальну (тимусну) В-клітинну великоклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-клітинну великоклітинну лімфому, первинну випотну лімфому, лімфому/лейкоз Беркітта або лімфогранулематоз.
UAA201712794A 2015-06-03 2016-06-02 Інгібітори тирозинкінази UA124090C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562170547P 2015-06-03 2015-06-03
US201562271689P 2015-12-28 2015-12-28
PCT/US2016/035588 WO2016196840A1 (en) 2015-06-03 2016-06-02 Tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124090C2 true UA124090C2 (uk) 2021-07-21

Family

ID=56118090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201712794A UA124090C2 (uk) 2015-06-03 2016-06-02 Інгібітори тирозинкінази

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20180162861A1 (uk)
EP (3) EP3303334B1 (uk)
JP (2) JP6646072B2 (uk)
KR (1) KR102552653B1 (uk)
CN (2) CN106459049B (uk)
AU (2) AU2016270973B2 (uk)
CA (1) CA2987335A1 (uk)
CL (2) CL2017003073A1 (uk)
CO (1) CO2017012947A2 (uk)
CR (1) CR20170593A (uk)
DK (1) DK3303334T3 (uk)
DO (1) DOP2017000279A (uk)
EA (1) EA039006B1 (uk)
ES (1) ES2878030T3 (uk)
HK (1) HK1252378A1 (uk)
HR (1) HRP20211249T1 (uk)
HU (1) HUE055419T2 (uk)
IL (2) IL255946A (uk)
LT (1) LT3303334T (uk)
MX (2) MX2017015470A (uk)
MY (1) MY190548A (uk)
PE (1) PE20180521A1 (uk)
PH (1) PH12017502203A1 (uk)
PL (1) PL3303334T3 (uk)
PT (1) PT3303334T (uk)
RS (1) RS62290B1 (uk)
SG (1) SG10201912443XA (uk)
SI (1) SI3303334T1 (uk)
TN (1) TN2017000501A1 (uk)
TW (2) TWI732765B (uk)
UA (1) UA124090C2 (uk)
WO (1) WO2016196840A1 (uk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150044271A1 (en) 2012-02-27 2015-02-12 O-Ray Pharma, Inc. Solid drug implants for intracochlear delivery of therapeutics for the treatment of otic disorders
CN104822681B (zh) 2012-09-10 2018-01-30 普林斯匹亚生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
JP6581506B2 (ja) 2013-11-29 2019-09-25 株式会社ダイゾー 内容物収容容器、それを用いた内容物収容製品、吐出製品および吐出装置
JP6504548B2 (ja) 2014-02-21 2019-04-24 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤の塩および固体形態
ES2843323T3 (es) 2014-12-18 2021-07-16 Principia Biopharma Inc Tratamiento de pénfigo
WO2016196840A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
CN105753863B (zh) * 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
EP3414234B1 (en) * 2015-10-14 2022-06-29 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
IL293621B2 (en) 2016-06-29 2023-09-01 Principia Biopharma Inc Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(oxane-3-yl)piperazine-1-yl)penta-2-ananitrile
CN109790164B (zh) * 2016-07-25 2022-01-25 内尔维亚诺医疗科学公司 作为胆碱激酶抑制剂的嘌呤和3-去氮杂嘌呤类似物
EP3585789A1 (en) * 2017-02-24 2020-01-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20210113568A1 (en) * 2018-04-27 2021-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASE COMPRISING COMPOUND HAVING Btk INHIBITORY ACTIVITY AS ACTIVE INGREDIENT
KR20210038877A (ko) 2018-07-25 2021-04-08 노파르티스 아게 Nlrp3 인플라마좀 억제제
CA3224945A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
CN112689637B (zh) * 2018-09-13 2023-11-10 橘生药品工业株式会社 咪唑并吡啶酮化合物
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN113045484B (zh) * 2019-12-27 2024-01-26 南京药石科技股份有限公司 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的制备方法
CN113149891B (zh) * 2020-01-07 2024-02-02 南京药石科技股份有限公司 一种2-氨基-2-（1-甲基-4-哌啶基）乙醇的制备方法
KR20220130179A (ko) 2020-01-20 2022-09-26 젠자임 코포레이션 재발성 다발성 경화증(rms)에 대한 치료용 티로신 키나제 저해제
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
MX2022012248A (es) * 2020-03-30 2022-10-27 Igia Pharmaceuticals Inc Formulacion pediatrica de inhibidores de tirosina quinasa.
JP2023537357A (ja) 2020-08-14 2023-08-31 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用
JP2023550591A (ja) 2020-11-02 2023-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＥＧＦＲ阻害薬としての置換１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］及び誘導体
CA3201936A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Minhua Chen Crystal form of tolebrutinib and preparation method thereof
JP2024501247A (ja) * 2020-12-23 2024-01-11 ジェンザイム・コーポレーション ４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン誘導体およびその塩
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
WO2022218430A1 (zh) * 2021-04-16 2022-10-20 南京明德新药研发有限公司 咪唑并吡啶类化合物及其应用
EP4328226A1 (en) * 2021-04-23 2024-02-28 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Tolebrutinib crystal form, amorphous form, preparation method therefor and use thereof
EP4342468A1 (en) * 2021-05-21 2024-03-27 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Tolebrutinib salt and crystal form thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
WO2022257845A1 (zh) 2021-06-11 2022-12-15 苏州科睿思制药有限公司 Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途
WO2023280132A1 (zh) * 2021-07-06 2023-01-12 苏州晶云药物科技股份有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物的晶型及其制备方法
US11793820B2 (en) * 2021-09-24 2023-10-24 Chadwick Donaldson Dry powder foamable formulations for delivery of medicaments through the mucosa
TW202334146A (zh) 2021-12-21 2023-09-01 美商健臻公司 （ｒ）－１－（１－丙烯醯基哌啶－３－基）－４－胺基－３－（４－苯氧基苯基）－１ｈ－咪唑並［４，５－ｃ］吡啶－２（３ｈ）－酮及其衍生物的晶型
WO2023172663A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of tolebrutinib and of tolebrutinib salts
US20230399313A1 (en) * 2022-06-10 2023-12-14 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Biological activities of 5-(2-(4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)ethyl)-5-azaspiro[2.4]-heptan-7-ol crystalline, phosphoric acid salt and its enantiomers
WO2023244587A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Genzyme Corporation Methods of making tolebrutinib
WO2023249980A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Genzyme Corporation Methods of making modified btk inhibitors
WO2024006406A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Genzyme Corporation Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis and myasthenia gravis
TW202406550A (zh) 2022-08-03 2024-02-16 瑞士商諾華公司 Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑
US20240173313A1 (en) 2022-10-11 2024-05-30 Genzyme Corporation Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis
WO2024099242A1 (zh) * 2022-11-07 2024-05-16 天津征程医药科技有限公司 氘代的氨基吡啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809918A (en) 1955-10-17 1957-10-15 Victor M Hermelin Sustained release pharmaceutical preparations
DE2010416B2 (de) 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
US3760984A (en) 1971-09-29 1973-09-25 Alza Corp Osmotically powered agent dispensing device with filling means
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US3952741A (en) 1975-01-09 1976-04-27 Bend Research Inc. Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US7244744B2 (en) 2001-11-01 2007-07-17 Icagen, Inc. Piperidines
US20060045822A1 (en) 2004-09-01 2006-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Plasma polymerization for encapsulating particles
CA2580343A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Imidazoquinoline compounds
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
EP2029597A4 (en) 2006-05-31 2011-11-23 Univ California purine analogs
TW200804383A (en) 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
EP2530083B1 (en) 2006-09-22 2016-04-27 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN102713618B (zh) 2009-09-16 2015-07-15 新基阿维罗米克斯研究公司 蛋白激酶复合物和抑制剂
US7718662B1 (en) * 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
LT2578585T (lt) * 2010-05-31 2016-10-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinono darinys kaip btk kinazės inhibitorius
WO2012158785A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
PL2710005T3 (pl) * 2011-05-17 2017-07-31 Principia Biopharma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej
MX355728B (es) * 2011-05-17 2018-04-27 Univ California Inhibidores de cinasas.
ES2601219T3 (es) * 2011-11-29 2017-02-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clorhidrato de derivado de purinona
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
WO2013191965A1 (en) 2012-06-18 2013-12-27 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases
RU2679130C2 (ru) 2012-07-11 2019-02-06 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
CN104822681B (zh) * 2012-09-10 2018-01-30 普林斯匹亚生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
US20140142099A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Principia Biopharma Inc. Purinone Derivatives as Tyrosine Kinase Inhibitors
US8957080B2 (en) * 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2016196840A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN105753863B (zh) 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
EP3414234B1 (en) 2015-10-14 2022-06-29 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TWI810582B (zh) 2023-08-01
CN106459049A (zh) 2017-02-22
EP4112618A1 (en) 2023-01-04
WO2016196840A1 (en) 2016-12-08
TWI732765B (zh) 2021-07-11
PL3303334T3 (pl) 2021-11-08
CN106459049B (zh) 2020-11-27
IL255946A (en) 2018-01-31
EP3303334B1 (en) 2021-06-02
ES2878030T3 (es) 2021-11-18
US20210171526A1 (en) 2021-06-10
HK1252378A1 (zh) 2019-05-24
US9688676B2 (en) 2017-06-27
RS62290B1 (sr) 2021-09-30
EA039006B1 (ru) 2021-11-19
LT3303334T (lt) 2021-07-12
EA201792529A1 (ru) 2018-05-31
JP6985433B2 (ja) 2021-12-22
SG10201912443XA (en) 2020-02-27
TN2017000501A1 (en) 2019-04-12
HRP20211249T1 (hr) 2021-11-12
JP6646072B2 (ja) 2020-02-14
US20230151012A1 (en) 2023-05-18
CL2017003073A1 (es) 2018-06-08
IL279258A (en) 2021-01-31
PE20180521A1 (es) 2018-03-14
AU2020203447A1 (en) 2020-06-11
CA2987335A1 (en) 2016-12-08
US20180162861A1 (en) 2018-06-14
KR20220146657A (ko) 2022-11-01
AU2020203447B2 (en) 2021-04-01
IL279258B (en) 2022-04-01
CO2017012947A2 (es) 2018-03-28
PH12017502203A1 (en) 2018-06-11
CN113149983B (zh) 2024-03-29
EP3912979A1 (en) 2021-11-24
CR20170593A (es) 2018-05-14
MX2021006571A (es) 2022-08-25
DOP2017000279A (es) 2018-04-15
TW202210478A (zh) 2022-03-16
CN113149983A (zh) 2021-07-23
DK3303334T3 (da) 2021-06-28
MX2017015470A (es) 2018-08-15
EP3303334A1 (en) 2018-04-11
JP2018516935A (ja) 2018-06-28
CL2019002150A1 (es) 2019-11-29
MY190548A (en) 2022-04-27
PT3303334T (pt) 2021-07-02
BR112017025850A2 (pt) 2018-08-14
AU2016270973B2 (en) 2020-05-14
KR102552653B1 (ko) 2023-07-07
AU2016270973A1 (en) 2018-01-18
SI3303334T1 (sl) 2021-09-30
KR20180021730A (ko) 2018-03-05
US20170129890A1 (en) 2017-05-11
JP2020073561A (ja) 2020-05-14
HUE055419T2 (hu) 2021-11-29
TW201713654A (zh) 2017-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124090C2 (uk) Інгібітори тирозинкінази
US11155544B2 (en) Heterocycle comprising tyrosine kinase inhibitors
US11939320B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
CA2874461C (en) Formulations containing reversible covalent compounds
CN106456652B (zh) Btk抑制剂的盐和固体形式
CN108349985A (zh) 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
MX2015005422A (es) Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton.
KR102666352B1 (ko) 티로신 키나제 억제제
BR112017025850B1 (pt) Compostos inibidores de tirosina quinase, seus usos e composição farmacêutica
KR20240070721A (ko) 티로신 키나제 억제제